SU799664A3 - Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил)гуАНиНА или ЕгО СОлЕй - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области органической химии, конкретно к гетероциклическим соединени м, к способу получени  замещенных пуриновых соединений и в частности 9-(2оксиэтоксиметил гуанина формулы 1 СЯзО СНзСтОИ или его солей Соединение 1 представл ет интерес как фармакологически активное соеди нение и может быть использовано в лекарственных препаратах. В частности , соединение активно против цитомегаловируса , аденовируса, как напри мер аденовируса 5, инфекционного моноуклеоза, риновируса, вируса Менго и вируса Синдбиса. Особенную активность про вл ет против коровьей оспы и вирусов пузырчатого лиша , включа  простейший зостер и варицеллу у млекопитающих,которые вызывают также заболевани ,как гирпетический кератит у кроликов и гипертический энцефалит у мышей. Ее соли, особенно удобные дл  терапевтического применени , представл ют собой соли органических кислот(молочна , уксусна ,  блочна  или п-.толуолсульфонова  кислота),а также соли минеральных кислот (сол на  или серна  кислота). Известен синтез нескольких пуриновых ациклических нуклеозидов при исследовании энзиматического взаимодействи  аденозин-деаминазы с субстратом . Б частности, описан 9-(2окси-этоксиметил ) аденин и измерена его субстратна  активность с аденозиндеаминазой fl. Цель изобретени  - .получение новых замещенных гуанина, обладающих ценнь ии свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  9- (2-окси-этоксиметил ) гуанина формулы 1 или его солей , заключающимс  в тйм, что 2-амино-9- (2-оксиэтоксиметил) аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Процесс провод т в водной сус пензии при З7с и начальном рН 7,0, Кроме того, получение фармацевтических составов или препаратов, содержащих соединение формулы 1, или их фармацевтически приемлемых солей осуществл ют вместе с фармацевтически приемлемым носителем дл  них. В отдельном виде фармацевтический состав содержит соединение формулы I в эффективной единице дозированной „ ,. термин эффективна  единица дозировки или эффективна  единица дозы ээначает заранее определенное протизовирусное количество соединени , достаточное дл  того, чтобы быть эффективным против вирусных 4икроэрганизмов in viviо.Фармацевтически лриемлемыми носител ми  вл ютс  вещества, пригодные дл  приема лекарства , они могут быть твердыми, кидкими или газообразными веществами , которые должны быть инерт:ыми 1римен тьс  в медицине и быть совместимыми с активными составными lacTHMH. Эти фармацевтические составы моут назначатьс  парентерально и )рально, использоватьс  в виде суппо шторий или пессарий, примен тьс  1аружно 3 виде мази, крема, аэрозол юрошка, или назначатьс  в виде гла ых или носовых капель и др., в зав :имости от того используетс  ли пре:арат .дл  лечени  внутренних или аружных вирусных инфекций. Дл  орального назначени  тонкоазмельченные порошки или гранулы мо ут содержать разбавл ющие, дисперирующие и/или поверхностно-активные генты и могут находитьс  в дозе жид ого лекарства, в воде или в сиропе капсулах или мешочках в сухом сото нии или в не водном растворе или успензии, в которую могут быть вклю ены св зывающие и смазочные вещест а , или в суспензии в воде или сироп огут быть включены, где это желаельно или необходимо, ароматизирую ие, консервирующие, суспендирующие агущаюаше или эмульгирующие агенты аблетки и гранулы  вл ютс  предпоч«тельными , они не могут быть покрыт 5ОЛСГЧКОЙ. Дл  парентерального назначени  ил п , назначени  в виде капель при, пазных инфекци х, соединени  могут а дитьс  в водном растворе при ко энтрации от 0,1 до 10%, более пред эчтительно от 0.,1 дс 7%, наиболее редпочтительно 0,2 вес./об%. Раство эжет содержать антиокислители, буэрные вещества и т.д. С другой стороны, при инфекцйонIX болезн х глаз или других наружix болезн х, например рта и кожи. на инфицированную часть тела пациента в виде наружной мази или крема. Соединени  могут находитьс  в мази, например, с водорастворимой основой дл  мази, или в креме, например, маслом в водной основе дл  крема, при концентрации от 0,1 до 7%, более предпочтительно 1 вес/об.%. Кроме того, предлагаетс  способ лечени  вирусных инфекций у млекопитающих , который включает назначение эффективного противовирусного количества замещенного пурина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Назначение  вл етс  предпочтительным дл  наружного применени  или дл  орального или перентерального использовани . Изобретение иллюстрируетс  примерами . Пример. 9-(2-оксиэтоксиметил ) гуанин., В раствор 0,22 г 2-аминог9-(2оксиэтоксиметил ) аденина в 30 мл воды ввод т суспензию диаминазы аденозина в водном растворе сульфата аммони  (0,44 мл, содержащих 4,4 мг фермента). Реакционную смесь с первоначальНЕ рН 7,0 нагревают 18 часов при 37 С, после чего рН и тонкослойна  хроматограмма (пластины силикагел , про вл емые системой из метанола-хлороформа 15-85%} указывают на единственный продукт/ отличающийс  от исходных . Реакционную смесь постепенно охлаждают на лед ной бане, образовавшийс  белый осадок отфильтровывают и тщательно промывают холод ной водой-. Продукт сушат при 100 С, 0,1 мм рт.ст. в течение 16 ч и получают 0,20 г. 9-{2-оксиэтоксиметил) гуанина, содержащего 1/4 Hj О, структура которого подтверждаетс  температурой плавлени , тонкослойной хроматограммой, УФ-, ЯМР- и масс-спектрами. После перекристаллизации из метанола получают , безводный 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин с т.пл. 256,5-257 С. Пример 2. Кремова  основа (масло в воде), г; 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин 5,0 Ланолин, безводный20,0 Полисорбат 604,0 Монопальмитат сорбитана2,0 Светлый жидкий парафин4,0 Пропиленгликоль5,0 Метилоксибензоато,1 Очищенна  водадо 100 П р и м е р 3. Таблетки (общий ;вес 359 мг) мг 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанин 100 .Лактоза200 Крахмал5 О ППЛИЯМ«ыггт-гг,.- изобретени 

Формула

Способ получени  9-(2-оксиэтоксиметил ) гуанина формулы

  ЛЛ/

СНгасНгСЯаОН

или его солей,3 аключающийс   в том,что 2-амино-9-(2-ОКСИЭТОК-; . симетил)аденин подвергают взаимодействию с энзимом диаминазы с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации:, прин тые во внимание при экспертизе 1. Howard J. Schaffег и др.Novel Substrate of Adenosine Deaminase,J . Med. Chem. 1971, IV, p. 367.

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина формулы жчЬ

   СНаОСНгСНгОН или его солей,з аключающийс я в том,что 2-амино-9-(2-оксиэток-. симетил)аденин подвергают взаимодействию с^; энзимом диаминазы с последующим выделением целевого продукта в свобод, ном виде или в виде соли.