CS203092B2 - Method of preparing substituted purines - Google Patents

Method of preparing substituted purines Download PDF

Info

Publication number
CS203092B2
CS203092B2 CS755957A CS595775A CS203092B2 CS 203092 B2 CS203092 B2 CS 203092B2 CS 755957 A CS755957 A CS 755957A CS 595775 A CS595775 A CS 595775A CS 203092 B2 CS203092 B2 CS 203092B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
amino
formula
alkyl
compound
Prior art date
Application number
CS755957A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard J Schaeffer
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10402412&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS203092(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to CS773124A priority Critical patent/CS203094B2/cs
Priority to CS773125A priority patent/CS203095B2/cs
Publication of CS203092B2 publication Critical patent/CS203092B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká substituovaných purinů a jejich farmaceuticky vhodných solí a způsobů jejich přípravy. Přesněji se vynález týká
9- (2-hy droxy ethoxymethy 1) derivátů purinů, jako je adenin, guanin, thioguanin a 2,6-diaminopurin, a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin. V roce 1971 Schaeffer aj. (J. Med. Chem. 14, 367 /1971/ uvedli syntézy několika purinových acyklických nukleosidů při studiu interakcí enzymu adenosindeaminasy se substrátem. 9-(2-hydroxyethoxymethyl) adenin byl uveden a byla měřena jeho aktivita jako substrátu s adenosindeaminázou.
Bylo nyní nalezeno, že substituované puriny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku nebo síry a R1, R2, R3, R4 a R6 jsou různé substituenty, mají antivorový účinek proti různým třídám DNA a RNA virů, a to při pokusech jak in vitro, tak in vivo. Zejména jsou tyto sloučeniny účinné proti cytomegalovirus, adenovirus, zejména adenovirus 5, rhinovirus, Mengo virus a Sindbia virus. Jsou zejména účinné proti vakcinia a herpes v’rům, včetně simplex zoster a varicella u savců, které způsobují nemoci jako jsou například herpetické keratitis u králíků a herpetická encephalitido u myší. Kromě toho jsou použitelné pro léčení infekční mononukleosy.
Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných purinů obecného vzorce I,
CW
(I) (i) kde
X je atom síry nebo kyslíku,
R1 je atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupína s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo· azidoskupina,
R2 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo· azidoskupina,
R3 je atom vodíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem nebo· cyklický alkyl · až s 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo· fenyl,
R4 je atom vodíku, hydroxyl, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, .
R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž jestliže X je atom kyslíku a R2, R3, r4 a R6 jsou atomy vodíku, R1 není aminoskupina nebo methylaminoskupina, přičemž také jestliže R2 je atom vodíku, R1 není atom chloru, nebo· jejích solí, zejména farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II,
kde
R1, · R2, R3, ·· R4, R6 a X mají výše uvedený význam · a Y je chránící skupina, jako· alifatický · · nebo · · aromatický acyl nebo acylmethyl, odštěpuje .. chránící skupina Y hydrolysou nebo· hydrogenolysou, a· popřípadě se .získaný produkt acyluje, a jestliže produktem reakce je báze, · převede se·· popřípadě · ··sloučenina vzorce · I na sůl s kyselinou, cnebo, je-li produktem sůl, převede se tato na bázi nebo jinou sůl.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I definované výše, kde
X je atom kyslíku,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo azidoskupina,
R2 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo· azidoskupina,
R3 je atom vodíku, · nerozvětvený nebo· rozvětvený alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cyklický alkyl až s 8 atomy uhlíku, hydro·xyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenyl,
R4 je atom vodíku nebo hydroxyl,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž jestliže R2 je atom vodíku, R1 není atom chloru, nebo jejich soli, zejména farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny vzorce I definované výše, kde
X je · atom kyslíku,
R1 je atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku
R2 je aminoskupina, jsou nejvýhodnější a bylo nalezeno, že jsou vysoce aktivní.
Výhodným atomem halogenu je atom chloru. Soli, které jsou zejména vhodné pro terapeutické použití, jsou soli · s farmaceuticky vhodnými organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, octová, malonová nebo p-toluensulfonová, jakož i soli s farmaceuticky vhodnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová.
Při způsobu podle vynálezu se etherický řetězec v poloze 9 chrání na konci chránicí skupinou Y, která může být esterem, například acyloxyskupinou nebo arylmethoxyskupinou, například benzyloxyskupinou. V prvém případě acylová skupina může být alifatická, například acetyl, nebo aromatická, například benzoyl, přičemž oba typy acylových skupin se mohou odštěpit mírnou alkalickou hydrolysou. Obecně · pro odštěpení chránících skupin stačí zahřívání s vodným methylaminem.
Arylmethoxylové chránicí skupiny, · jako je benzyloxyskupina, se odstraňují hydrogenolysou, a to· buď katalyticky, jako například vodíkem nebo· Raneyovým niklem nebo palladiem na uhlí, nebo chemicky, jako· například sodíkem v kapalném ·· amoniaku. Jesliže se použije sodík · v kapalném amoniaku, používá se přebytek amoniaku jako rozpouštědlo. Pro· katalytickou hydrogenolysu je výhodným rozpouštědlem alkanol, i- ·když se také může použít celá · řada · inertních, · to jest nehalogenovaných a nesulfidických nebo merkaptoskupinu · obsah lajících · rozpouštědel, která rozpouštějí · acylem chráněný substrát, jako· jsou například rozpouštědla, jako je benzen, tetrahydrofuran nebo· dio-. xan.
Při jiné metodě se solvolytické odstraňování chránících skupin může provádět ve stejnou dobu, jako se provádí náhrada odstupující Skupiny purinového kruhu, například halogenu, například reakcí s kapalným amoniakem. V tomto případě se odstupující skupina na purinovém jádru nahradí za aminoskupinu ve stejnou dobu, jako se provede odštěpení chránicí skupiny postranního řetězce.
Podle dalšího · rysu se vynález týká farma203092 ceutických směsí nebo preparátů obsahujících sloučeninu vzorce I, kde X je atom síry nebo kyslíku, R1 je atom halogenu, hydroxyskupina, thioskupína, alkoxyskupina, azidoskupina, alkylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, R2 je atom vodíku, atom halogenu, amimoskupina nebo azidoskupina, R3 je atom vodíku, alkyl s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklický alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxyalkyl nebo fenyl, R4 je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkyl, R5 je hydroxyskupina, R6 je atom vodíku, alkyl, kde alkylskupina R6 má od 1 do 8 atomů uhlíku a ve všech ostatních případech alkylsubstituenty mají od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Podle určitého rysu obsahuje farmaceutická směs sloučeninu vzorce I v účinné jednotkové dávkové formě.
Výraz ,,jednotková dávková forma“ znamená předem stanovené protivirové množství, které je dostatečně účinné proti, virovým organismům in vivo. Farmaceuticky vhodné nosiče jsou materiály použitelné pro účely aplikace léčiv, které mohou být pevné, kapalné nebo plynné a které jsou jinak inertní- farmaceuticky vhodné a snášenlivé s aktivními složkami.
Tyto farmaceutické směsi se mohou aplikovat parenterálně, orálně, používat ve formě čípků nebo pesarů, aplikovat topikálně ve formě mastí, krémů nebo aerosolů, prášků nebo jako kapky do očí nebo nosu apod., a to v závislosti na tom, zda se má léčit vnitřní, nebo vnější infekce.
Pro vnitřní infekce se směs aplikuje orálně nebo parenterálně v dávce vypočtené na formu volné báze, od 0,1 do 250 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 1,0 do 50 miligramů na kg hmotnosti savce, a používá se u lidí v jednotkové dávkové formě, která se aplikuje několikrát za den v množství od 1 do 250 mg na jednotkovou dávku.
Pro orální aplikaci jemné prášky nebo granule mohou obsahovat ředidla, dispersní a/nebo povrchově aktivní činidla a mohou se aplikovat jako nálevy ve vodě nebo v sirupu, v kapslích nebo oplatkách v suchém stavu nebo jako nevodné roztoky nebo suspense, které mohou obsahovat ještě suspendační činidla, jako tablety, které mohou obsahovat pojidla a mazadla, nebo ve formě vhodné suspense ve vodě nebo v sirupu. Tam, kde se to požaduje a je nutné, mohou preparáty obsahovat chuťová, konservační nebo suspendační, zahušťovací nebo emulgační činidla. Výhodnou formou jsou tablety a granule, které mohou být potaženy.
Pro parenterální aplikaci nebo pro aplikaci kapkami, například při očních infekcích, může být sloučenina aplikována ve formě vodného roztoku v množství asi od 0,1 do 10 °/o, s výhodou od 0,1 do l'%, s výhodou 0,2 % hmot./obj. Roztok může ještě obsahovat antioxidační látky, pufry apod.
Alternativně pro infekci očí nebo jiných vnějších tkání, jako jsou ústa a kůže, aplikuje se na infikovanou část těla pacienta topikálně ve formě masti nebo krému. Sloučeniny mohou být podávány ve formě mastí, například v základu pro mast, který je rozpustný ve vodě nebo v krému, například ve formě oleje v základu pro krém rozpustném ve vodě, a to v koncentraci od 0,1 do 10 %, s výhodou od 0,3 do 3 °/o, s výhodou 1 % hmot./obj.
Ze sloučenin vzorce I jsou nejvýhodnější 9-(2-hydroxyethoxymethyl )guamin (R1 = = OH, R2 = NH2) a 2-<amino-9-(2-hydroxyethoxymethyljadenin, zejména pro svou vysokou antivirovou aktivitu proti virům herpes. Dále sloučeniny 2-amino-6-chlor-9- [ (2-benzoyloxyethoxy ]methyl jpurin,
9- (2-benzoy loxyethoxymethyl)guanin,
9- (3-hydroxypropoxymethyl) guanin, 2-amLno-6-methylthio-9- (2-hydroxyethoxy methyl jpurin,
9- [ 2- (3-karboxypropionyloxy) ethoxymethyl] guanin,
9- (2-acetoxyethoxymethyl) -2,6-diaminopurln,
6-chlor-9-ethylthiomethylpurin, 9-ethylthiomethyladenin, g-ethylthiomethylů-rnethylaminopurin vykazují vysoký účinek proti virům herpes a vaccmia.
Ještě podle dalšího rysu se vynález týká způsobu léčení virových infekcí u savců, který zahrnuje aplikaci účinného antivirového množství, definované výše, substituovaného purinu vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Aplikace se s výhodou provádí topikálně, orálně nebo parenterálně.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
9- [2-Hydroxyethoxymethyl) adenin (I; ri = NH2, R2 = H)
Roztok 6-chlor-9- (2-benzoyloxyethoxymethyl) purinu [50 g) a amoniaku (31 g) v methanolu (120 ml) se zahřívá v tlakové nádobě 18 hodin na 95 C. Vzniklá pevná látka se rozmělní nejprve ve vodě a po vysušení v chloroformu. Pevný 9-(2-hydroxyethoxymethyl) adenin se oddělí a vodný promývací roztok se několikrát extrahuje chloroformem. Vodné extrakty se smísí se silně bazickým iontoměničem a pak se po filtraci odpaří к suchu. Zbylá pevná látka se spojí s látkou z rozmělňovacího stupně a krystaluje se z isopropanolu. Získá se 22 g (70 % teor e) bílého 9-(2-hydroxyethoxymethyl )adeninu bodu tání 199,5 až 200 °C.
Příklad 2
2-Chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenin
Ί
Postupem podle příkladu 1 se 2,6-dichlorpurin kondensuje s l-benzoyloxy-2-chlor-methoxyethanem a získá se 41% výtěžek 2,6-dichlor-9- (2-b e nz o у loxye thoxy me tli yl) purinu bod tání 121 až 125 °C. Ten se zpracuje postupem podle příkladu 2 a současnou -amonolysou 6-chlorskupiny a benzoyloxyskupiny se získá 2-chlor-9-hydroxyethoxymethyljadenln v 94% výtěžku bodu tání 188 až 190 °C po krystalisaci z isopropanolu.
Příklad 3
9- (2-Hydroxyeth'oxy methyl jguanin [I; R1 = OH, R2 = NH2)
Směs guaninu [2,0 g), síranu amonného [1,5 g) a hexameehyldisilazanu [126 g) se zahřívá k bodu varu přes noc v atmosféře dusíku. Přebytek hexamet:hyldisilazanu se oddestiluje za sníženého tlaku. Suchý benzen [10 ml) se přidá k zbylému Oleji a síran amonný se -odfiltruje. K tomuto· roztoku se přidá triethyl-amin (4 ml) a roztok 2-benzoyloxyethoxymeehylchloridu (2,8 g) v bezvodém benzenu (15 ml) a směs se zahřívá k varu přes noc v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařováku za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 95 % ethanolu. Roztok se zahřívá na parní lázni 30 minut a proběhne hydrolysa silylskupin. Ethanol se pak odpaří a zbylá pevná látka se promyje vodou, filtruje se a vysuší. Krystalisací z methanolu a pak z vody (zbylý guanin je nerozpustný v horkých rozpouštědlech a -odstraní se -filtrací), získá se 9-(2-benzoyloxyct]hoxymettlyl jguanin (0,58 g, 14 % teorie) bodu tání 222 až 226 °C. Posledně - uvedená kondensace tris-(trimethylsilyl)guaninu s 60% přebytkem 2-benzoyloxyethoxymethylchloridu poskytla 32% výtěžek 9- (2-be nzoy loxye ehoxym e eth у 1) guaninu.
9- (2-Benzzy loxyethoxymethy l ) guanin (0,58 g) a - methanol (80 -ml) nasycený amoniakem se zahřívá v tlakové nádobě 16 hodin při 80 °C. Reakční «směs se vyjme z tlakové nádoby a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se promyje etherem a pak krystaluje z methanolu. Získá se 9- (2-hydroxyethoxymethyl jguanin (0,31 g, 75% teorie), bodu - ' tání 256,5 až 257 °C.
Příklad 4
9-(2-Hydroxyethoxymethyl) thioguanin (I, R1 = SH, R2 = NH2)
Thiomočovina (0,28 g) se přidá k vroucímu roztoku 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyllpurl·nu (1,27 g) v isopropanolu (40 ml). Reakční směs se zahřívá k varu 1,5 hodiny a pak se ochladí. Získaný 9- (2-be nzo у lox ye Шох у mme^y l ) thioguanin (0,58 g) b. t. 199 až 202 °C se odfiltruje, přidá se k 40 ml vodného -amoniaku (asi 7N) a směs se pak zahřívá 10 minut na parní láz ni a pak míchá přes noc při teplotě místnosti. Voda a amoniak se -odstraní ve vakuu a odparek se rozmělní s acetonem a pak etherem·, aby se odstranil benzamid. Zbylá pevná látka se dvakrát překrystaluje z vody a získají se žluté krystaly 9-(2-hydroxyethoxymethyl )-thioguaninu (0,26 g, b. t. 251 až 254 °C).
P ř í k 1 a d 5
Příprava 2-amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adentnu
2,6-Dichlor-9-(2-benzoytOhoethexymethyljpurin, 10 g, azid sodný 3,5 g, a 54 ml směsi 1: 1 (ob j/-ob j) ethanolu a vody se zahřívá za míchání 3,5 - hodiny na 110 až 120 °C. Chromatografie reakční směsi na tenké vrstvě ukazuje, že reakce je dokončena. Chlazením přes -noc olej ztuhne a přefiltruje se,promyje ethanolem a vodou a překrystaluje z ethanolu. Sloučenina se získá v kvantitativním výtěžku a má bod tání 124 až 125 °C. Sloučenina je nestálá ve vodné bázi a je citlivá na sluneční světlo.
1,2 g 2,6-diazido-9- - 2-benzoyloxyethoxymethyl Jpurinu se rozpustí ve 150 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu 1:1a roztok se umístí do Paarovy hydrogenační aparatury s obsahem 33 mg 10% palladia na uhlí, smočeného vodou, a třepe se 4,5 hodiny při tlaku vodíku 3,5 atm. Katalyzátor se -odfiltruje a dobře promyje vodou a methanolem. Chromatografie v tenké vrstvě ukazuje, že redukce je úplná. Roztok se odpaří k suchu a ve výtěžku 87 % se - získá 2,6-diaminomeziprodukt.
Zbytek se rozpustí v minimálním množství 40% vodného methylaminu a zahřívá -se 30 minut na parní lázni, -ochladí se a třikrát se extrahuje stejným objemem etheru. Etherické extrakty se znovu promyjí vodou a spojená vodná fáze se -odpaří -k suchu. Zbytek se překrystaluje z ethanolu a v 89 % výtěžku se získá 2-am’no-9-( 2-lhy(dгoxyethoxymettlyl )adenin bodu tání 182 až 183,5 °C.
Příklad 6
2-Amino-6-benzyloxy-9- ( 2-hydroxyethoxymethyl jpurin . Roztok benzylátu sodného v benzylalkoholu se připraví ze sodíku (2,58 g) a benzylalkoholu (28 ml). Roztok se zahřívá na 120 °C a během 10 minut se přidá 2-amino-6-chlor-9- (2-be n zoy loxy e Ш охуте Шу l) purin (3,47 g). Reakční směs se zahřívá za míchání přes noc na 120 až 130 °C. Pak se naleje do směsi ledu a vody. Vzniklá směs se extrahuje důkladně chloroformem. Vodná fáze se neutralizuje kyselinou octovou a získá se bílá sraženina, která se překrystaluje z methanolu a pak z vody, čímž -se v 50% výtěžku získá - analyticky čistý 2-amino-6-benzyloxy-9- (2-hy droxy e thoxyme yl) purin, bodu tání 291 až 292 °C (rozkl.).
Tato sloučenina se může redukčně štěpit, například vodítkem a palladiem na uhlí v methanolu, na 9- (2-hydroxyethoxymethy 1) guanin.
Příklad 7
9- (2-Hy droxy ethoxy methyl) guanin
2-Merkaptoethanol (0,75 ml) se rozpustí v 1M methanolickém methylátu sodném (7,5 ml) a přidá se к 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxymethoxymethy 1)purinu (0,89 g) v methanolu (150 ml). Reakční směs se zahřívá к varu v atmosféře dusíku po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zahřívá dvě hodiny na parní lázni, ochladí se a okyselí na pH 5,0 kyselinou octovou. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, dobře promyje ledovou vodou a etherem a potom se překrystaluje z methanolu, čímž se získá ve 45% výtěžku 9-(2-hydroxymethoxymethyl) guanin.
Příklad 8
9- (2-Hy droxy ethylthiomethyl) adenin
Podle metody Milese a Owena, J. Chem. Soc., 817 (1952), se připraví 2-acetoxyethanthiol. Během 1 a lA hodiny se ke směsi 2-merkaptoethanolu (78,1 g) a 10% roztoku kyseliny sírové v kyselině octové (3 ml) přidá acetanhydrid (102,1 g). Během přidávání se vnějším chlazením udržuje reakční teplota pod 40 °C. Po skončení přidávání acetanhydridu se reakční směs zahřívá jednu hodinu na 65 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. К reakční směsi se přidá ether (500 ml) a vzniklý roztok se promyje vodou (3 X 100 ml) a roztokem chloridu sodného (1 X 100 ml). Etherický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a kyselým uhličitanem sodným. Destilací ‘ se získá 2-acetoxyethanthiol (77,5 g), bod varu 57 až 67 °C při 10 Torr.
Do směsi 2-acetoxyethanthiolu (24,0 g) a paraformaldehydu (6,0 g) se pomalu za vnějšího chlazení zavádí po dobu tří hodin plynný chlorovodík. Přidá se chlorid vápenatý (25 g) a reakční směs se nechá stát 4 hodiny v lázni se solí a ledem. Přidá se methylenchlorid (200 ml), reakční směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za vyloučení vlhkosti. Zbylý olej se předestiluje a získá se 2-acetoxyethylchlormethylsulfid (18,5 g), bod varu 82 až 87 °C při 3 Torr.
Podle postupu (Schaeffer aj. J. Med. Chem. 14, 367 /1971/) se přidá 2-acetoxyethylchlormethylsulfid (3,37 g) ke směsi 6-chlorpurinu (3,09 g), triethylaminu (2,23 g) a dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se rQzpustí V Chloroformu (30 ml) a umístí se na kolonu florisilu (200 mg) v chloroformu. Elucí chloroformem se získá požadovaný produkt ve 2,1 litru eluátu (po vylití počátečních 300 ml). Rozpouštědlo se odpaří a vznikne olej. Přidá se ether a petrolether a směs se ochladí. Získá se 9-(2-acetoxyethylthiomethyl)-6-chlorpurin (1,4 g), bod tání 82 až 87 °C. Rekrystalisací z etheru se získají bílé krystaly bodu tání 89 až 91 °C.
9- (2-Acetoxyethylthiomethy 1) -6-chlorpurin (1,1 g) a amoniak (20 ml) se umístí do tlakové nádoby a 24 hodiny se zahřívá na 60 °C. Reakční směs se odstraní z tlakové nádoby a amoniak se nechá odpařit. Zbytek se rozmělní se studenou vodou, přefiltruje a promyje dostatečným množstvím studené vody. Vzniklý surový 9-(2-hydroxyethylthiomethyl) adenin (0,73 g) má bod tání 166 až
169,5 °C. Rekrystalisací z ethanolu se získají bílé destičky bodu tání 170 až 172 °C.
Příklad 9
9- [ 2- (3-Karboxypropionyloxy) ethoxymethyl] guanin
Směs 9- (2-hydroxyethoxymethyl)guaninu (0,25 g), anhydridu kyseliny jantarové (0,55 gramu) a pyridinu (50 ml) se za bezvodých podmínek zahřívá na parní lázni přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C, poslední stopy se odstraní azeotropicky s toluenem. Zbytek se rozmělní v acetonu a produkt se odfiltruje. Rekrystalisací z methanolu se získá 9-[2(3-karboxypropionyloxy) eth oxy methyl ] guanin, bodu tání 203 až 207 °C (spékání 190 °C) ve 44% výtěžku.
Příklad 10
9- (3-Hydroxypropoxymethyl jguanin
Benzoát sodný (96,32 g) v dimethylformamidu (690 ml) se zahřívá na 80 °C, přidá se l-chlor-3-hydroxypropan (63,06 g) během 15 minut. Teplota vystoupí na 135 °C a reakční směs se zahřívá tři hodiny na 135 až 175 °C. Filtrací se odstraní 38 g chloridu sodného (97 % teorie). Filtrát se částečně odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C. Zahuštěný filtrát se naleje do ledové vody a důkladně se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbylý olej se předestiluje na Vigreuxově koloně a získá se 3-benzoyloxy-l-propanol (85,2 g), bodu varu 124 až 132 °C při 0,055 Torr.
Roztokem 3-benzoyloxy-l-propanolu (15,02 gramu) a paraformaldehydu (2,49 g) v dichlormethanu (35 ml) se při 0 °C probublává po dobu jedné hodiny bezvodý chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C a ve výtěžku 92 % se získá surový 3-benzoyloxypropoxymethylchlorid, který se použije dále bez čištění.
Roztok trimethylsilylovaného guanlnu v benzenu (25 ml), připravený jako v příkladu 6 (z 2,0 g guaninu), obsahující triethylamin se zahřívá к varu a přidá se 3-benzoyloxypropoxymethylchlorid (2,96 g), rozpuštěný v benzenu (15 ml), během tří hodin, Reakční směs se zahřívá к varu v atmosféře dusíku přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a ke zbylému oleji se přidá 95% ethanol a methanol. Směs se zahřívá několik minut na parní lázni a rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Přidá se chloroform (200 ml) a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí v minimálním množství dimethylformamidu, přefiltruje se (čímž se odstraní veškerý guanin) a přidáním vody se znovu vysráží. Rekrystalisací z methanolu (s aktivním uhlím) se získá 9-{3-benzoyloxypropoxymethyl] guanin (0,94 g) jako světležlutá pevná látka, bodu tání 198 až 201 °C.
Směs 9- (3-benzoyloxypropoxymethyl) guaninu (0,5 g) a vodného 45% methylaminu (10 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Nadbytek methylaminu a voda se odpaří při teplotě pod 30 °C za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 9-(3-hydroxypropoxymethyl)guanin (0,24 g), bodu tání 223 °C (za opětného tuhnutí), jako polohydrát.
Příklad 11
9- (2-Hydroxyethoxymethyl) -2-methy lthioadenin
Směs 2,20 g (6,12 mmol) 9-(2-benzoyloxymethoxymethyl)-2-methylthioadeninu a 100 mililitrů 40% vodného methylaminu se zahřívá na parní lázni jednu hodinu za příležitostného míchání. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu. Vzniklý olej se propláchne pěti 40 ml dávkami horkého etheru a získá se pevná látka, výtěžek 1,31 g (84%), b. t. 174 až 176 °C. Krystalisací z ethanolu se získá analytický vzorek 9-(2-hydroxymethyl)-2-methylthioadeninu, [b. t. 175 až 176 °C, λ max (ε X IO3) (10 0/0 Et) pH 1 — 270 (16,7),
291 (inflex) (11,9),
H2O a pH 13—276 (15,2) nm;
2,49 (3H, S),
NHR (DMSO-de): 2,49,(3H, s),
3.55 (4H, S),
4,65 (1H, br, S),
5.55 (2H, S),
7,31 (2H,S), 8,15 (1H, S) S.
P ř í к 1 a d 12
9- (2-Hydroxyethoxymethyl) -6-merkaptopurin
9- (2-Hydroxyethoxymethyl )-6-merkaptopurln se připraví postupem popsaným v příkladu 11 (rozklad).
Příklad 13
9-(1-( 2-Hydr oxyethoxy) ethyl ] guanin
9-[ l-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]guanin se připraví postupem popsaným v příkladu 11 (b. t. > 260 °C).
Příklad 14
9- (4-Hy droxy-n-butoxy methyl) guanin
9- (4-Hydroxy-n-butoxymethyl) guanin se připraví postupem podle příkladu 11 (b. t. 234 °C).
Příklad 15
6-Dimethylamino-9-(2-hydroxypropoxy) -methylpurinhydrochlorid
6-Dimethylamino-9- (2-hydroxypropoxy) methylpurinhydrochlorid se připraví postupem podle příkladu 11 (b. t. 144 až 146 °C).
Příklad 16
9- (2-Hydrdxyethoxy methyl) -2-méthylthioademin
Směs 2,20 g (6,12 mmol) 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-2-methylthioadeninu a 100 ml 40% vodného methylaminu se zahřívá jednu hodinu na parní lázni za příležitostného míchání. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu. Vzniklý olej se promyje 40 ml dávkami horkého etheru a získá se pevná látka, výtěžek 1,31 g (84 %), b. t. 147 až 176 °C. Krystalisací z ethanolu se získá analytický vzorek 9- (2-hydroxyethoxymethy 1) -2-methylthioadeninu, b. t. 175 až 176 °C,
Amax (ε X IO3) (10% EtOH) pH 1-270 (16,7),
291 inflex) (1,9),
H2O a pH 13—276 (15,2) nm, NMR (DMSO-de): 2,49 (3H, S),
3.55 (4H, S), 4,65 (1H, br, S),
5.55 (2H, S), 7,31 (2H, S), 8,15 (1H, S)<5.
Analysa pro C9H13N5O2S: vypočteno:
42,34 C 5,13 H 27,43 N, nalezeno:
42,66 C, 5,10 H, 27,39 N.
Analysa pro C9H13N5O2S:
vypočteno: 42,34 C, nalezeno: 42,66 C, 5,13 H, 5,10 H, 27,43 N, 27,39 N.
Příklad 17
Olej ve vodném krémovém základu
9- (2-hydro'xyethoxfmethf 1)
guanin 5,0
lanolin, bezvodý 20,0
poly^^ojrbát 60 4,0
sorbitan monopalmitát 2,0
světlý kapalný parafín 4,0
propylenglykol 5,0
methy lhfdrIXfbenzoát 0,1
čištěná voda do 100,0
Příklad 18
Základ masti rozpustný ve vodě
2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl] adenin 0,5g glycerin 15,0g makrogol 300 20,0g polyethylenglykol 1500 64,5g
Příklad 19
Tableta — (celková váha 359 mg)
9- (2-hydro-xyethoxymethy 1) -
guanin 100 mg
laktosa 200 mg
škrob 50 mg
polyvinflpyrrolidIn 5 mg
stearát hořečnatý 4 mg
Příklad A
9-(2-sulf amoyloxyethoxyrnethyl) adenin
9- (2-Sulf amoyloxyethoxymethy 1) adenin se připraví postupem popsaným v příkladu 9 (b. t. 172 až 173,5 °C).
Příklad B
9-(2-( p-Fluo-rsulf ony lbenzami do) ethoxymethyl] adenin
Směs p- (f luorsulf onyl) benzoylchloridu (2,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), 9-(2-ammoethoxymethyl jadeninu (1,56 g) v tetrahydrofuranu, obsahující 10 °/o vody (100 ml) a triethylamin (1,15 g), se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se naleje do 200 ml vody, zalkalizuje se 5% kyselým uhličitanem sodným a třikrát extrahuje chloroformem s 10 % ethanolu. Spojené extrakty se odpaří a získá se bílá pevná látka, která se překrystaluje z ethanolu a získá se 9-(2-( p-f luorsulfonylbenzamido ') ethoxymethyljadenin (2,1 g), b. t. 201 až 202 °C.
Příklad C
9- (2-Broimicetamidoethoxymethyl) adeninhydrogenoxalát ·.
9- (2-Bromacetamídoethoxymethyl) adeninhydrogenoxalát se připraví způsobem popsaným v příkladu B, (b. t. 132 až 133 °C).
P říklad D
9- (2-N-Karbobenzoxyfenylalanylamido-1-ethoxymethyl) adenin
9- (2-N-Karbobenzoxyf enylalanylamido-1-ethoxymethyl) adenin se připraví postupem popsaným v příkladu B (b. t. 208 až 210 °C).
Příklad E
9- [ (2^N-Karbo0enzoxyfenylalcínylaInido-T -cyklopentylethoxy) methyl ] -6-dimethylrminopurin
9- [ (2-N-KarbobenzOxxfenylalanylamido‘-1-cykIopentylethoxy) methfl]-6-dimethylaminopurin se připraví postupem popsaným v příkladu B (b. t. 146 až 147 °C).
Příklad F
9- [ (2-N-Karbobenzoxyfeny lalanfla'mido-1<meéhylethoxy) methy l)-6-dimethylaminopurin
9- [ (2-N-Kai^bo benz-o-xyfen ylalanylamidomethyl ] -6-dimethylaminopurin se připraví postupem popsaným v příkladu B (b. . t. 149 až 152 °C).
Příklad G
9- [ (2-Fenylalanylamido-l-methflethoxf) methyl pB-dimethylaminopurin s 1/4 H2O
9- [ (2-fenylaIanylamido---methy lethoxy) methfl]-6-dimethylrminopurin s 1/4 H2O se připraví postupem podle příkladu B (b. t. 77 až 80 °C).
P říklad H
9- [ (2-Fenylalanylamido-l-fenylethoxy) methyl]-6-dimethylrm.mΏpurin s 1/4 H2O
9- [ (2-fenylalanylrmido-l-fenflethoxy )methyl.]-6-dimethylaminopurin s 1/4 H2O se připraví metodou popsanou v příkladu B (natává ~ 135 °C, taje 142 až 144 °C).
1S

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob přípravy substituovaných purinů obecného vzorce I, kde
    X je atom síry nebo kyslíku,
    R1 je atom halogenu, hydroxyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů nebo azidoskupina,
    R2 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo azidoskupina,
    R3 je atom vodíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem nebo cyklický alkyl až s 8 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo fenyl,
    R4 je atom vodíku, hydroxyl, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R6 je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž jestliže X je atom kyslíku a R2, R3, R4 a R6 jsou atomy vodíku, R1 není aminoskupina nebo methylaminoskupina, přičemž také jestliže R2 je atom vodíku, R1 není atom chloru, nebo jejích solí, zejména farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, (lil kde
    R1, R2, R3, R4, R6 а X mají výše uvedený význam a Y je chránící skupina, jako alifatický nebo aromatický acyl nebo arylmethyl, odštěpuje chránící skupina Y hydrolyseu nebo hydroigenolysou a popřípadě se získaný produkt acyluje, a jestliže produktem reakce je báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou nebo, je-Ц produktem isůl, převede se tato na bázi nebo; jinou sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, definovaného v bodě 1, kde X je atom kyslíku,
    R1 je aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyl nebo atom chloru,
    R2 je atom vodíku, aminoskupina, azidoskupina nebo atom chloru,
    R3 je atom vodíku, R4 je atom vodíku a
    R6 je atom vodíku, vyznačený tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II definovaného v bodě 1, kde R1, R2, R3, R4, R6 а X mají význam uvedený výše a Y má význam uvedený v bodě 1, odštěpuje chránící skupina Y hydrolysou nebo hydrogenolysou a jestliže produktem reakce je báze, převede se popřípadě sloučenina vzorce I na sůl s kyselinou nebo je-li produktem sůl, převede se tato na bázi nebo jinou sůl.
CS755957A 1974-09-02 1975-09-02 Method of preparing substituted purines CS203092B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS773124A CS203094B2 (cs) 1974-09-02 1977-05-12 Způsob přípravy substituovaných purinů
CS773125A CS203095B2 (cs) 1974-09-02 1977-05-12 Způsob přípravy substituovaných purinů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB38278/74A GB1523865A (en) 1974-09-02 1974-09-02 Purine compunds and salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203092B2 true CS203092B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=10402412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773087A CS203093B2 (en) 1974-09-02 1975-09-02 Method of preparing substituted purines
CS755957A CS203092B2 (en) 1974-09-02 1975-09-02 Method of preparing substituted purines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773087A CS203093B2 (en) 1974-09-02 1975-09-02 Method of preparing substituted purines

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4360522A (cs)
JP (1) JPS5154589A (cs)
AR (4) AR220299A1 (cs)
AT (1) AT354462B (cs)
AU (1) AU503160B2 (cs)
BE (1) BE833006A (cs)
BG (4) BG26536A4 (cs)
CA (1) CA1062257A (cs)
CH (7) CH626363A5 (cs)
CS (2) CS203093B2 (cs)
CY (1) CY1033A (cs)
DD (1) DD122092A5 (cs)
DE (1) DE2539963A1 (cs)
DK (1) DK146595C (cs)
ES (3) ES440631A1 (cs)
FI (1) FI60709C (cs)
FR (1) FR2282892A1 (cs)
GB (1) GB1523865A (cs)
HK (1) HK84379A (cs)
HU (1) HU176730B (cs)
IE (1) IE42282B1 (cs)
IL (1) IL48035A (cs)
KE (1) KE3002A (cs)
LU (1) LU73304A1 (cs)
MC (1) MC1068A1 (cs)
MY (1) MY8200191A (cs)
NL (1) NL175061C (cs)
NO (1) NO144216C (cs)
NZ (1) NZ178556A (cs)
RO (4) RO74276A (cs)
SE (1) SE428562C (cs)
SU (7) SU904523A3 (cs)
YU (4) YU39947B (cs)
ZA (1) ZA755574B (cs)
ZM (1) ZM12875A1 (cs)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146715A (en) 1975-08-27 1979-03-27 Burroughs Wellcome Co. 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
AU521577B2 (en) * 1977-02-24 1982-04-22 Wellcome Foundation Limited, The 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates
US4287188A (en) 1977-02-24 1981-09-01 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
KR830005852A (ko) * 1980-07-18 1983-09-14 미첼 페터 잭슨 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
JPS57102818A (en) * 1980-10-15 1982-06-26 Wellcome Found Treatment for fish virus diseases
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4355032B2 (en) * 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4603219A (en) * 1981-05-21 1986-07-29 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
MC1475A1 (fr) * 1981-08-11 1983-06-17 Wellcome Found Procede de preparation de derives de la purine a action anti-virale
AU564576B2 (en) * 1981-09-24 1987-08-20 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Purine derivatives
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
JPS59500317A (ja) * 1982-02-12 1984-03-01 シンテツクス　（ユー・エス・エイ）　インコーポレイテツド 抗ウイルス性組成物
SE8203856D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine ii
SE8203855D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine i
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
ZW22283A1 (en) * 1982-10-14 1985-05-22 Wellcome Found Antiviral compounds
US4649140A (en) * 1982-10-14 1987-03-10 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4745119A (en) * 1982-10-14 1988-05-17 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US5059604A (en) * 1982-10-14 1991-10-22 Burroughs Wellcome Co. 2-amino purine derivatives
US4612314A (en) * 1982-12-22 1986-09-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
ES520140A0 (es) * 1983-02-25 1984-04-01 Ind Farma Especial Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina.
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
JPS6023380A (ja) * 1983-06-24 1985-02-05 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテッド 抗ウイルス剤
US5684153A (en) 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
JPS6094992A (ja) * 1983-10-28 1985-05-28 Sankyo Co Ltd グリゼオ−ル酸誘導体
ZA848080B (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Warner Lambert Co Purine derivatives
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
US4918219A (en) * 1983-10-31 1990-04-17 Warner-Lambert Company Glycerine derivatives
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
IL74881A0 (en) * 1984-04-13 1985-07-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4636507A (en) * 1984-04-30 1987-01-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Host defense mechanism enhancement
JPH0625061B2 (ja) 1984-07-03 1994-04-06 ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド 抗ウイルス性化合物
EP0190123A1 (en) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulatory and anti-viral compound
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US5683990A (en) * 1985-03-16 1997-11-04 Glaxo Wellcome Inc. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
IL78643A0 (en) * 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0203736B1 (en) 1985-05-02 1989-11-23 The Wellcome Foundation Limited Antiviral compounds
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
IT1207507B (it) * 1985-10-21 1989-05-25 Baldacci Lab Spa Coniugato della 9-(2-idrossietossimetil)guanina con albumina umana lattosaminata, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono.
AU618723B2 (en) * 1986-10-06 1992-01-09 University Of Virginia Alumni Patents Foundation, The Use of an adenosine, hypoxanthine and ribose-containing solution for improved protection of the heart during surgery
US4916225A (en) * 1986-11-25 1990-04-10 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr 9-substituted guanines
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
US4829055A (en) * 1987-01-23 1989-05-09 Naficy Sadeque S Method of treatment for herpes infections of external tissues
US5565566A (en) * 1987-04-24 1996-10-15 Discovery Therapeutics, Inc. N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
US4835104A (en) * 1987-06-16 1989-05-30 Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US6306647B1 (en) 1987-06-16 2001-10-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing and purifying 2′,3′-dideoxynucleosides, and process for producing 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides
GB8725939D0 (en) * 1987-11-05 1987-12-09 Wellcome Found Therapeutic compounds
GB8719367D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
CA1302887C (en) * 1987-11-24 1992-06-09 Yves Langelier Combination of acyclovir or a derivative thereof and bacitracin
JPH01121424U (cs) * 1988-02-10 1989-08-17
GB8815241D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Antiviral combinations & compounds therefor
US5164395A (en) * 1988-06-27 1992-11-17 Burroughs Wellcome Co. Antiviral acetyl pyridine derivative or said acetyl pyridine derivative in combination with acyclovir
GB8816760D0 (en) * 1988-07-14 1988-08-17 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH02164881A (ja) * 1988-10-24 1990-06-25 Wellcome Found Ltd:The 治療用ヌクレオシド化合物
WO1990009178A1 (en) * 1989-01-31 1990-08-23 Whitby Research, Inc. N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9001886D0 (en) * 1990-01-26 1990-03-28 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
DE4008858A1 (de) * 1990-03-20 1991-09-26 Hoechst Ag Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2033447C (en) * 1990-12-31 1999-08-31 Robert Deziel Synergistic combination for treating herpes infections
US5580571A (en) * 1991-10-15 1996-12-03 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogues
US5879700A (en) * 1991-10-15 1999-03-09 Hostetler; Karl Y. Nucleoside analogue phosphates for topical use
CA2091732C (en) * 1992-07-08 1998-07-21 Anica Markovac A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine
DK169121B1 (da) 1992-09-09 1994-08-22 Gea Farmaceutisk Fabrik As Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf
EP0589335B1 (de) * 1992-09-24 2003-06-18 Hoechst Aktiengesellschaft N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
US6015573A (en) * 1993-05-12 2000-01-18 Hostetler; Karl Y. Nucleoside phosphate therapy for viral infection
IT1264599B1 (it) * 1993-06-14 1996-10-04 Solar Chem Sa Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina
US5567816A (en) * 1994-07-26 1996-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5840891A (en) * 1994-07-28 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5565565A (en) 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) * 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
IN179493B (cs) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
US5789589A (en) * 1996-04-22 1998-08-04 Drug Innovation & Design, Inc. Guanine analog phosphates
US6440980B1 (en) 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
US6031096A (en) * 1997-05-15 2000-02-29 Drug Innovation & Design, Inc. Acyclovir diester derivatives
US6180790B1 (en) 1997-05-15 2001-01-30 Drug Innovation And Design, Inc. Methods of preparing acyclovir prodrugs
CA2421026C (en) * 2001-10-16 2005-02-15 Avanir Pharmaceuticals Viral inhibition by n-docosanol
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
EP2336133A1 (en) * 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7078524B2 (en) 2002-11-22 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US20040200730A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Kyo Jibiki Hydrometallurgical copper recovery process
CN1968699B (zh) 2004-05-19 2010-12-15 爱密斯菲尔科技公司 阿昔洛韦制剂
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CA2644297A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Alt Solutions, Inc. Prevention and treatment of cancer and other diseases
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
GB201819418D0 (en) 2018-11-29 2019-01-16 Daniel Calladine Ltd Anti-viral compositions
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4146715A (en) * 1975-08-27 1979-03-27 Burroughs Wellcome Co. 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines

Also Published As

Publication number Publication date
SU858569A3 (ru) 1981-08-23
YU39947B (en) 1985-06-30
BG26389A3 (cs) 1979-03-15
JPS6147839B2 (cs) 1986-10-21
BG25094A3 (en) 1978-07-12
CY1033A (en) 1980-08-01
RO76939A (ro) 1981-06-22
AR220299A1 (es) 1980-10-31
LU73304A1 (cs) 1976-08-13
NZ178556A (en) 1978-09-25
AT354462B (de) 1979-01-10
HU176730B (en) 1981-04-28
CH623587A5 (cs) 1981-06-15
IL48035A (en) 1981-07-31
SE7509675L (sv) 1976-03-03
SU799664A3 (ru) 1981-01-23
CS203093B2 (en) 1981-02-27
FI752465A (cs) 1976-03-03
IE42282L (en) 1976-03-02
YU120082A (en) 1982-08-31
RO74276A (ro) 1981-06-26
AU503160B2 (en) 1979-08-23
YU120182A (en) 1982-08-31
SU686618A3 (ru) 1979-09-15
KE3002A (en) 1979-12-14
ATA676375A (de) 1979-06-15
FR2282892B1 (cs) 1980-04-25
NL7510342A (nl) 1976-03-04
YU40079B (en) 1985-06-30
ZA755574B (en) 1977-04-27
ES455978A1 (es) 1978-01-16
SE428562B (sv) 1983-07-11
AR220508A1 (es) 1980-11-14
US4360522A (en) 1982-11-23
FI60709C (fi) 1982-03-10
BG24815A3 (en) 1978-05-12
CH629206A5 (de) 1982-04-15
AU8445975A (en) 1977-03-10
DK392675A (da) 1976-03-03
SU751325A3 (ru) 1980-07-23
YU119982A (en) 1982-08-31
IL48035A0 (en) 1975-11-25
MC1068A1 (fr) 1976-05-21
CH629805A5 (de) 1982-05-14
GB1523865A (en) 1978-09-06
NO753009L (cs) 1976-03-03
SU700064A3 (ru) 1979-11-25
ZM12875A1 (en) 1977-09-21
US4294831A (en) 1981-10-13
HK84379A (en) 1979-12-14
AR212914A1 (es) 1978-11-15
SU904523A3 (ru) 1982-02-07
BE833006A (fr) 1976-03-02
MY8200191A (en) 1982-12-31
RO74274A (ro) 1981-09-24
CH628897A5 (de) 1982-03-31
ES455979A1 (es) 1978-01-16
YU40080B (en) 1985-06-30
DK146595B (da) 1983-11-14
BG26536A4 (cs) 1979-04-12
IE42282B1 (en) 1980-07-16
US4323573A (en) 1982-04-06
DE2539963A1 (de) 1976-03-18
NO144216B (no) 1981-04-06
NO144216C (no) 1981-07-15
FR2282892A1 (fr) 1976-03-26
AR220885A1 (es) 1980-12-15
CH626363A5 (cs) 1981-11-13
NL175061B (nl) 1984-04-16
ES440631A1 (es) 1977-06-16
CH626364A5 (cs) 1981-11-13
CH623586A5 (cs) 1981-06-15
DD122092A5 (cs) 1976-09-12
SE428562C (sv) 1985-11-18
RO74275A (ro) 1981-09-24
JPS5154589A (en) 1976-05-13
YU222075A (en) 1982-08-31
SU784777A3 (ru) 1980-11-30
NL175061C (nl) 1984-09-17
FI60709B (fi) 1981-11-30
CA1062257A (en) 1979-09-11
DE2539963C2 (cs) 1987-01-22
DK146595C (da) 1984-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS203092B2 (en) Method of preparing substituted purines
US4199574A (en) Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4146715A (en) 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines
EP1017394B1 (en) Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
US4287188A (en) Purine derivatives
US5929046A (en) Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
EP0215759A1 (en) Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
SK391891A3 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
CA2326357A1 (en) Cyclin dependent kinase inhibitors
JPS63297381A (ja) ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類
PL150841B1 (en) Purine compounds.
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
US4863927A (en) 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US5648489A (en) Syntheses of acyclic guanine nucleosides
CA1086316A (en) Purine acyclic nucleosides
GB1561380A (en) Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS203095B2 (cs) Způsob přípravy substituovaných purinů
KR830000709B1 (ko) 9-(하이드록시알킬) 푸린류의 제조방법
CS199665B2 (cs) Způsob přípravy 9-substituovaných purinů
CS199666B2 (cs) Způsob přípravy 9-substituovaných purinů
SI8211200A8 (sl) Postopek za pridobivanje 9-(2-hidroksi-etoksimetil)gvaninskih derivatov purina
KR20000051515A (ko) 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린