SU667142A3 - Method of producing 1-/l (-)-gamma-amino-alphaoxybutyryl/-kanamycin a - Google Patents
Method of producing 1-/l (-)-gamma-amino-alphaoxybutyryl/-kanamycin aInfo
- Publication number
- SU667142A3 SU667142A3 SU741992760A SU1992760A SU667142A3 SU 667142 A3 SU667142 A3 SU 667142A3 SU 741992760 A SU741992760 A SU 741992760A SU 1992760 A SU1992760 A SU 1992760A SU 667142 A3 SU667142 A3 SU 667142A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- water
- amino
- mol
- benzyloxycarbonylamino
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
3 нованнй 111иффа осуществл ют Г,0-1,3мол рным количеством Н-оКсиСукцинимидного эфира L-(-)- у -бензилоксикарбониламино-е --оксимасл ной кислоты в среде диметилформамида (ДМФА). При мер 1. Получение L-(-)- J -бенэилоксикарбониламино- о --оксимасл ной кислоты. 7,4 г (0,062 моль) L-(-)-у-амино -оС- рксимасл ной кислогы прибавл ют раствору 5,2 г (0,13 моль) гидрата окиси натри в 50 мл воды, при перемешивании и 0-5°С за 0,5 ч п Уйк1Ш- вают 11,7 г (0,068 моль) карбобензоксихлорида и перемешивают 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь промывают 50 мл эфира, подкисл ют до рН 2 разбавленной сол ной кйслотой иэкстрагируют 4 X 80 мл эфира. Экстракты объедин ют, промывают небольшим объемом,насыщёйноге раство ра хлорида натри ,сушат над безводны сульфатом натри и фильтрует. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из бензолаи получают 11,6 г (74%) бесцветных пластинчатых кристаллов , т.пл. 78,5-79,. Вычислено,%: С 56,91; Н 5,97; N 5,53. С,2 Н,5 N05 Найдено,%: С 56,66; Н 5,97; N 5,47. м е р 2. Получение сложно го эфира М-оксисукцинимида L-(-)- -бензилоксикарбониламино-. -оксимас а ной.кислоты. Раствор 10,6 г (0,042 моль) соед нени полученного в примере 1 и 4,8 г (0,042 моль) Ы-оксисук1|ннимид в 200 мл этилацетата охласждают до , прибавл ют 8,6 г (0,042 моль) дициклогексилкарбодиимида, выдер сивгцот в течение ночи в холодильнике у дициклогексилмочевину отфильтровыйа вают, фильтрат упаривают до объема мл в вакууме, бесцветные кристал лы отфильтровывают и получают 6,4 г продукта, Т.Ш1. 121-122,. Фильтрат выпариваютдосуха в вакууме , остаток пробивают 20 мл смеси бензол-н-гексан и выдел ют дополнительное количество целевого со единери ,Общий выход 13,4 г (92%); оС J- 1,5 (, хлороформ), а ВачнсЛено,%8 С 54,85; Н 5,18; N 8,00. Найдено,%: С 54,79; 54,70; Н 5,2 5,20; N 8,14; 8,12. П р .и мер 3. Получение N-(бен зил ок си к арбонилок си) су кци ними да. 23 г (0,2 моль) N-оксисукцинимид раствор ют.в picTBOpe 9 г (0,22 мол гидрата окиси натри в 200 мл воды, при перемесоиванйи и охлаждении водо прикапывают 34 г (0,2 моль) карбр667142 бензоксихлорида и перемешив.ают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают врдой и сушат на воздухе. Выход 41 г (82%) . После перекристаллизации смеси из бензол-н-гексан (10:1) получают бесцветные призмы, т.пл. , Пример 4. Получение 6-карбобензоксиканамицина А. Раствор 42,5 г (90 ммоль) канамицина А (в форме свободного основани ) в 450 мл воды и 500 мл ДМФА охлаждают до температуры ниже 0°С и энергично перемещййают, в течение ч прикапывают раствор 2,4 г (90 ммоль) N- (бензилоксикарбонилокси)-сукцинимида в 500 мл ДМФА, перемешивают при (-10) в течение ночи и при комнатной температуре в течение дн и выпаривают в вакууме при температуре ниже 5ос. Масл нистый остаток раствор ют в смеси 500 мл воды и 500 мл бутанола, фильтруют, бутанольный и водный слой обрабат;ывамт водой, насыщенной бутанолом (2 X 500 мл), и бутанолом, насыщенным водой (2 X 500 мл), соответственно , с применением метода, сходного с противоточной экстракцией. (Три водных сло объедин ют и выпаривают досуха в вакууме.К масл нистому, остатку, часть которого Кристаллизуетс при выдерживании при комнатной температуре/ приба1вл ют 1рО мл метанола , который раствор ет масло и отдел ет егр таким образом от кристаллов . После прибавлени v3ОО мл этанола смеси выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и кристаллическую массу отфильтровывают. Продукт (44 г) содержит небольшое количест1во канамицина А по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) в системе н-пропанол-пиридин-уксусна КйСЛЬта - врда (15:10:3:12) при про влении нингидрином. Сырой продукт раствор ютв300 мл води и хроматографируют на колонке (диаметр 30 мм) со смолой CG-50 в NHt-форме (500 мл) элюиру 0,1 н. раствором гидрата окиси аммони и собира фракции по 10 мл. Фракции 10-110 объедин ют и выпаривают досуха в вакууме, прлуча 24,6 г (45%) бесцветного б-м арбобензоксиканамицина А, который начинает ШаййТббЯ и опрашиватьс при 204с и разлагаетс при 212°С с выделением газа, tl06(, вода) . При тех на силикагеле F 254 и про влений нингидрином в системе н-пропанрл-пирйдин-уксусна кислота вода (10:10:3:12); ацетон-уксусна кислота - вода (20:6:74); хлороформ-метанол-концентрированный раствор идрата окиси аммони .- вода (1:4:2 :1) и метилацетат-н-пропанол-кОйёнт1 йрованный раствор гидрата окиси ёилмонй (45 :105 ; 60) дл 6-кар13 nov1nIffs are carried out with G, 0-1.3 molar amounts of L-(-) - y -benzyloxycarbonylamino-e-hydroxybutyric acid L-(-) - y -benzyloxycarbonylamino acid in dimethylformamide (DMF). Example 1. Preparation of L - (-) - J -beneyloxycarbonylamino-o-hydroxybutyric acid. 7.4 g (0.062 mol) of L - (-) - y-amino-oC-x-butyric acid was added to a solution of 5.2 g (0.13 mol) of sodium hydroxide in 50 ml of water, with stirring and 0-5 ° C for 0.5 hours p Uyk1Sh- 11.7 g (0.068 mol) of carbobenzoxychloride and stirred for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture is washed with 50 ml of ether, acidified to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with 4 X 80 ml of ether. The extracts are combined, washed with a small volume, saturated with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is crystallized from benzene and 11.6 g (74%) of colorless lamellar crystals are obtained, m.p. 78.5-79 ,. Calculated,%: C 56.91; H 5.97; N 5.53. C, 2 H, 5 N05 Found; C, 56.66; H 5.97; N 5.47. measure 2. Preparation of M-oxysuccinimide ester L - (-) - -benzyloxycarbonylamino. -oxime and Noah. Acids. A solution of 10.6 g (0.042 mol) of the compound obtained in Example 1 and 4.8 g (0.042 mol) of N-hydroxysuc1nimide in 200 ml of ethyl acetate is cooled to 8.6 g (0.042 mol) of dicyclohexylcarbodiimide is added; overnight in the fridge at dicyclohexylurea is filtered, the filtrate is evaporated to a volume of ml in vacuo, colorless crystals are filtered off and 6.4 g of product are obtained, T.Sh1. 121-122, The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is punched with 20 ml of a mixture of benzene-n-hexane and an additional amount of the desired compound is isolated. Total yield 13.4 g (92%); оС J- 1.5 (, chloroform), and VacncLeno,% 8 С 54.85; H 5.18; N 8.00. Found,%: C 54.79; 54.70; H 5.2 5.28; N 8.14; 8.12. And measure 3. Preparation of N- (benzyl oxide to arbonyl x)) succium to them yes. 23 g (0.2 mol) of N-oxysuccinimide are dissolved. In picTBOpe 9 g (0.22 mol of sodium hydroxide in 200 ml of water, 34 g (0.2 mol) of benzoxychloride carbr667142 are added dropwise with stirring and cooling. ay at room temperature overnight. The precipitate is filtered off, washed with silica gel and dried in air. Yield 41 g (82%). After recrystallization of the mixture from benzene-n-hexane (10: 1), colorless prisms are obtained, mp., Example 4. Preparation of 6-carbobenzoxycanamycin A. A solution of 42.5 g (90 mmol) of kanamycin A (in the form of the free base) in 450 ml of water and 500 ml of DMF is cooled to a temperature below 0 ° C and move vigorously, a solution of 2.4 g (90 mmol) of N- (benzyloxycarbonyloxy) -succinimide in 500 ml of DMF is added dropwise in an hour, and stirred at (-10) overnight and at room temperature for days and evaporated in vacuo at a temperature below 5 ° C. The oily residue is dissolved in a mixture of 500 ml of water and 500 ml of butanol, filtered, the butanol and water layer is treated, and water is saturated with butanol (2 x 500 ml) and butanol saturated with water (2 X 500 ml), respectively, using a method similar to countercurrent extraction y. (The three aqueous layers are combined and evaporated to dryness in vacuo. To an oily residue, a part of which crystallizes on standing at room temperature / 1 pO ml of methanol is added, which dissolves the oil and thus separates epr from the crystals. After adding v3OO ml the ethanol mixtures are kept at room temperature overnight and the crystalline mass is filtered off. The product (44 g) contains a small amount of kanamycin A according to thin layer chromatography (TLC) in the n-propanol-pyridine-acetic KieSlta system - time yes (15: 10: 3: 12) when developing by ninhydrin. The crude product is dissolved in 300 ml of water and chromatographed on a column (diameter 30 mm) with CG-50 resin in NHt form (500 ml) with elution with 0.1N solution ammonium hydroxide and collecting fractions of 10 ml each. Fractions 10-110 are combined and evaporated to dryness in vacuo to give 24.6 g (45%) of colorless white arbobenzoxycanamycin A, which begins to Shayytbbya and interrogated at 204s and decomposed at 212 ° C with gas, tl06 (, water). With those on silica gel F 254 and manifestations of ninhydrin in the system n-propanl-pyridine-acetic acid water (10: 10: 3: 12); acetone-acetic acid - water (20: 6: 74); Chloroform-methanol-concentrated ammonium hydroxide solution. - water (1: 4: 2: 1) and methyl acetate-n-propanol-ointhene solution of yelmonium oxide hydrate (45: 105; 60) for 6-car1
5 бооензоксиканамицина A и канамицина А величина R| составл ет 0,42 (главна ), 0,33 (незначительна ) и 0,04; 0,24 и 0,1,4; 0,76 и 0,50 и 0,22 (об наружение по реакции с антроном-сер ной кислотой) и 0,04 (обнаружение по реакции с антроном-серной кислотой ) соответственно / Конечный продукт содержит небольшие количества двух примесей (по дан ных тех в одной из указанных систем растворителей). Пример 5. Получение L-(-)- -амино-с --оксймасл ной кислоты. 5,0 г амбутирозина А кип т т 1ч с обратным холодильником с 160 мл/ 0,5 н.раствора гидрата окиси натрИ . Гидролизат нейтрализуют 6 и.сол ной кислотой и хроматографируют на колонке со CG-50 в NH.-форме% Целевую кислоту элюируют водой и сушат в1амораживаниём. Получают кристаллический продукт, .т.пл. 212,5-214,, Пример 6. Получение L-(-)-j4 -амино-oL-оксимасл ной кислоты. К paCTBiopy 25 г (0,1 моль) 2-окси / -- ФтаЛимидомаСл ной кислоты в 200 мл этанола прибавл ют раствор 29 г (0,1 кюль) дегидроабиетиламина в 130 мл этанола, энергично BfiTpSxff вают 1 мин и выдерживают 5 ч при ком натной температуре. Тонкие игольчатые кристаллы 6тфильтровывайт , промывают 50 мл эта ;нола и сушаг на воздухе. Получают 30,1 г (56%) диастерёомё ра соли дегидроабиетиламина, т.гш. 93-94 С; 15 (,5, мета;нод ). .. После перекристаллизации ,из 300 м этанола получают 23,2 г (43%) чистого 1,-сС-окси- -фталимидобутирата дегидроабиетиламмони , т. пл. 94-9 +10,8 (,5, метанол) . Дальнейша кристаллизаци не приводит К изменению температуры плавлени и о{.д . Вычислено,%: С 69,64; Н 8,02; N 5,07. C32H42N205-H20 Найдено,%: С 69,58; Н 8,08; N 5,07. :к раствору 1,5 г (0,014 моль) карбоната натри .в 40 мл воды прибав л ют 5,3 г (0,01 моль) L-oC-окси-у -фталимидобутирата дегидроабиетил аммони и 60-МЛ эфира., энергично перемешивают до полного растворени . Эфирный слой отдел ют. Водный слой промываю 2 х 20 мл эфира и выпаривают до объема 15 мл в вакууме, прибавл ют 10 мл концентрированной сол ной кислоты и кип т т с об эатным холодильником в теченй1ё 10 ч. После охлаждени фталевую кислоту отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в 10 мл воды и выпаривают досуха. Эту опера6 цию повтор ют два раза дл удалени избытка сол ной кислоты. Остсоощийс сироп раствор ют в 10 мл воды и фильтруют дл удалени небольшого количества фталевой кислоты . Фильтрат пропускают через колонку со смолой IR-120 в Н -форме (1 см х X 35 см). Колонку промывают 300 мл воды и элюируют 1 н.раствором гидрата окиси аммони , собира фракции по 15 мл. Фракции, дающие положительную ре .акцию на нингидрйн (10-16), объедин ют и выпаривают в вакууме, получа сироп, который постепенно кристаллиэуетс . Кристаллы растирают с этанолом , отфильтровывают и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,78 г (66%) целевого продукта, т.пл. 206-20700; (оС -29 « (,5, вода) . ИК-спектр продукта идентичен .ИКспектру образца, полученного из ам ,бутирЬзиНа,1 Пример 7. Получение 6-карбобензокси-1 ,3,3-три-п-нитробензальканамицина А. . 9,0 г (14,5 ммоль) 6-карбобензоксиканамицйна А суспендируют в 500 мл ;абсЬлютного э Шолапри и прибавл ют 8,7945 г (58,2 ммоль) п-нитробензальдегида , нагревают до температуры кипени с обратнь1м холодильником , наблюда -образование прозрачного желтого раствора с последующим быстрым выделением белого твердого вещества. -, Смесь кип т т 3 ч с обратным холодильником , охлаждают, продукт отфильтровывают и промывают небольшим объёмом абсолютного этанола. Выход белого кристаллического вещества 14,0 г (94,5%), т.пл. 233234°С . Вычислено,%: С 55,46; Н 5,05; N 9,63. . С4-/К51ЩО э Найдено,%: С 55,39; Н 5,08; N9., 60. Пример 8. Получение (-)-З -амино-еС-Оксибутирил -канамицина А. 5,0 г (. ммоль) 6-карбобензокси-1 ,3,3-три-п-нитробензальканамицина А раствор пот в 50 мл ДМФА при . 2,064 г (5,895 ммоль) сложного эфира N-оксисукцйнимида L-(-)- -бензилоксикарбониламино- oit--оксимасл ной кислоты раствор ют в 20 мл ДМФА при и медленно прибавл ют при энергичном перемешивании к приготовленному pacTlBOpy оснований Шиффа в течение 75 мин, перемешиваютв течение ночи при 24°С. В вакууме, создаваемом паровым эжектором, раствор мгновенно испар т при , затем мгновенно5 buoenzoksikanamitsin A and kanamycin A magnitude R | is 0.42 (main), 0.33 (minor) and 0.04; 0.24 and 0.1.4; 0.76 and 0.50 and 0.22 (detection by reaction with anthron-sulfuric acid) and 0.04 (detection by reaction with anthron-sulfuric acid), respectively / The final product contains small amounts of two impurities (according to those in one of these solvent systems). Example 5. Preparation of L - (-) - - amino - with - oxybenzoic acid. 5.0 g of ambutirosine A is boiled for 1 h under reflux with 160 ml / 0.5 N sodium hydroxide solution. The hydrolyzate is neutralized with 6 and hydrochloric acid and chromatographed on a column with CG-50 in the NH.-form% The target acid is eluted with water and dried by freezing. A crystalline product is obtained, mp. 212.5-214 ,, Example 6. Preparation of L - (-) - j4 -amino-oL-hydroxybutyric acid. A solution of 29 g (0.1 kg) of dehydroabiethylamine in 130 ml of ethanol was added to paCTBiopy 25 g (0.1 mol) of 2-hydroxy / - PhtaLimid-HCl acid in 200 ml of ethanol, vigorously with BfiTpSxff for 1 minute and kept for 5 hours at room temperature. Thin needles 6filter filter, washed with 50 ml of this; nola and dried in air. 30.1 g (56%) of dihydroabiethylamine salt are obtained, dihydroabiethylamine, tg. 93-94 C; 15 (, 5, meta; node). .. After recrystallization, 23.2 g (43%) of pure 1, -cC-hydroxy-phthalimidobutyrate dehydroabiethylammonium, m.p. 94-9 +10.8 (, 5, methanol). Further crystallization does not lead to a change in the melting point and o {.e. Calculated,%: C 69.64; H 8.02; N 5.07. C32H42N205-H20 Found: C, 69.58; H 8.08; N 5.07. : To a solution of 1.5 g (0.014 mol) of sodium carbonate. In 40 ml of water was added 5.3 g (0.01 mol) of L-oC-hydroxy-y-ammonium dehydroabiethyl ammonium and 60-ml ether., vigorously mix until dissolved. The ether layer is separated. The aqueous layer was washed with 2 x 20 ml of ether and evaporated to a volume of 15 ml in vacuo, 10 ml of concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was heated under reflux for 10 h. After cooling, the phthalic acid was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo, the residue dissolved in 10 ml of water and evaporated to dryness. This operation is repeated two times to remove excess hydrochloric acid. The remaining syrup is dissolved in 10 ml of water and filtered to remove a small amount of phthalic acid. The filtrate is passed through a column of IR-120 resin in the H-form (1 cm x X 35 cm). The column was washed with 300 ml of water and eluted with 1N ammonium hydroxide solution, collecting 15 ml fractions. The fractions giving a positive reaction to ninhydrin (10-16) are combined and evaporated in vacuo to give a syrup, which gradually crystallizes. The crystals are triturated with ethanol, filtered and dried in a vacuum desiccator. Obtain 0.78 g (66%) of the desired product, so pl. 206-20700; (оС -29 "(, 5, water). The IR spectrum of the product is identical. Spectrum of a sample obtained from amber, butyrina, 1 Example 7. Preparation of 6-carbobenzoxy-1, 3,3-tri-p-nitrobenzalkanamycin A. 9.0 g (14.5 mmol) of 6-carbobenzoxyanamic A are suspended in 500 ml; absolute e Sholapri and 8.7945 g (58.2 mmol) of p-nitrobenzaldehyde are added, heated to boiling point with a reflux condenser, the observed formation a clear yellow solution, followed by a quick release of a white solid. - The mixture is boiled for 3 hours under reflux, cooled, and KT is filtered off and washed with a small volume of absolute ethanol. The yield of a white crystalline substance is 14.0 g (94.5%), mp 233234 ° C. Calculated,%: C 55.46; H 5.05; N 9.63 C4- / K51CHO e Found,%: C 55.39; H 5.08; N9., 60. Example 8. Preparation of (-) - 3 -amino-eC-Oxybutyryl-canamycin A. 5.0 g ( . mmol) 6-carbobenzoxy-1, 3,3-tri-p-nitrobenzalkanamycin A sweat solution in 50 ml of DMF at 2.064 g (5.895 mmol) of N-oxysuccinimide ester L - (-) - -benzyloxycarbonylamino-oit-- hydroxybutyric acid is dissolved in 20 ml of DMF with and slowly added with vigorous stirring to prepare pacTlBOpy Schiff bases for 75 min, stirred overnight at 24 ° C. In the vacuum created by the steam ejector, the solution is instantly evaporated at, then instantly
испар ют ,при прибавлении 100 мл метанола .evaporated by addition of 100 ml of methanol.
Пблученное в зкое масло раствор ют в 10Q МПсмеси дирксан-вода (Isl), прибавл ют 10 мл лед ной уксусной кислоты, помещают в скл нку Парра объемом 500 мл, ввод т 2,5 г 5%-ного паллади на угле (по Энгельгардту) и гидрируют 4 ч при давлении водорода 3105 Н/м и температуре . Общее падение давлени в течёние этого периода времени (при закрытой скл нке) составл ет 6003 Н/м2, включа периодическое повышение давлени . The irradiated viscous oil is dissolved in 10Q MU mixtures of dirxane-water (Isl), 10 ml of glacial acetic acid is added, placed in a Parr volume of 500 ml, 2.5 g of 5% palladium on carbon (Engelhardt ) and hydrogenated for 4 hours at a hydrogen pressure of 3105 N / m and a temperature. The total pressure drop over this period of time (with the bottle closed) is 6003 N / m2, including a periodic increase in pressure.
Смесь фильтруют через слой диатомитовой земли, промывают ее 3 х 50 мл 50%-нога водного диоксана.The mixture is filtered through a layer of diatomaceous earth, washed with 3 x 50 ml of 50% aqueous dioxane.
Объединенные фильтраты мгновенно испар ют дл перевода продукта в твердое состо ние и подвергают азертропноА отгонке с 100 мл н-бутаНола, после чего мгновенно испар ют с метанолом , получа в зкое масло, которое раствор 1от в 30 мл метанола и медлен;но выпивают в 1000 мл ходсдного ( ) эфира при энергичном перемешива иий ...--.The combined filtrates are instantly evaporated to transfer the product to a solid state and are subjected to azerotropic distillation with 100 ml of n-buta-Nol, and then immediately evaporated with methanol to obtain a viscous oil, which is dissolved in 30 ml of methanol and slowly, but is drunk in 1000 ml of ether () ether with vigorous stirring ...--.
Перемешивгиот образовавшуюс суспензию 0,5 ч в лед ной байе, осадок отфильтровывают и сразу же сушат в вак ум-зксикаторе над п тирйИсьЮ фосфора.After stirring the resulting suspension for 0.5 hours in ice buy, the precipitate is filtered off and immediately dried in a vacuum cleaner over phosphorus.
Получают 4,9620 г продукта, кото-, рый по данным тех состоит в осиовном из цёлейогр соединени , канамицина А, 4-аминЬ-2-оксимасл ной кислоты и дов ди- и тризамещенного канамицина А.4.9620 g of product are obtained, which, according to the data of those, consists in osnova of cellei compound, kanamycin A, 4-amino-2-hydroxybutyric acid, and dosages of di- and tri-substituted kanamycin A.
В стекл нную коло11ку 100 i с амберлитом 1RC-40 в NHf -форме {тип 1, размер частиц 100/200 меш, высота сло смолы 960 мм) загружают 4,600 г продукта, растворенного в 15 мл воды, элюирукзт градиентным способом сначала водой, затем 2 н, раствором гидрата окиси . Собирают 295 фракций, промывают колонку 1,5 л 3 н.раствора гидрата окиси аммони . Фракции, однородные по величине с р, объедин ют и лиофилизируют .A glass sponge 100 i with amberlite 1RC-40 in NHf-form {type 1, particle size 100/200 mesh, height of resin layer 960 mm) is charged with 4,600 g of product dissolved in 15 ml of water, eluting with a gradient method first with water, then 2 N, hydroxide solution. Collect 295 fractions. Wash the column with 1.5 L of 3N ammonium hydroxide solution. Fractions homogeneous in size with p are pooled and lyophilized.
Т.пл. (разл.) {€Л.е +85 (, вЪда).M.p. (decomp.) {€ Le +85 (, WEDA).
Вычислено,%: С 40,62; Н 6,68f N 9,87.Calculated,%: C 40.62; H 6.68f N 9.87.
С2гН4з%о з2НгСОС2гН4з% о з2НгСО
Найдено,%1 С 40,21 39,79; Н 6,96; 6, 9,37; 9,49.Found,% 1 C 40.21 39.79; H 6.96; 6, 9.37; 9.49.
Пример 9. Получение моносульфата 1- L- (-) - -акмио-оС-оксибутирил -канаМицина А.Example 9. Obtaining monosulfate 1- L- (-) - -acmo-oC-hydroxybutyryl-KanMitsina A.
1 моль (-)-f -амино- сс-оксибутирил -канамицина А раствор ют в 1-3 л воды, фильтруют, охлаждают при переме11швании добавл ют 1 моль серной кислоты,.растворенной в 500 мл воды, перемешивают 30 мин, прибавл ют холодный этанол До начала осаждени кристаллов, которые отфильт ровывгиот..1 mol of (-) - f -amino-c-hydroxybutyryl-kanamycin A is dissolved in 1-3 l of water, filtered, cooled with stirring, 1 mol of sulfuric acid dissolved in 500 ml of water is added, stirred for 30 minutes, added cold ethanol Prior to the deposition of crystals that are filtered out ..
Пример 10. Получение дисульфата (-)- -амико-оС-оксибутирил )-канамицина А.Example 10. Obtaining disulfate (-) - -amic-oC-hydroxybutyryl) -canamycin A.
35 г (-) --j--амино-оС-оксибутирил )-канамицина А (в форме тригидрата монобикарбоната) раствор ют35 g of (-) --j - amino-oC-hydroxybutyryl) -canamycin A (in the form of monobicarbonate trihydrate) are dissolved
в 125 мл деионизированной воды (рН «9,0) . Довод т рН до 7-7,5 путем прибавлени 50%-ной (объем/объем) серной кислоты.in 125 ml of deionized water (pH "9.0). The pH is adjusted to 7-7.5 by the addition of 50% (volume / volume) sulfuric acid.
Добавл ют 8,5 г активированногоAdd 8.5 grams of activated
древесного угл и перемешивают 0,5 ч при , уголь отфильтровывают и промывают 40 мл воды. Промывные воды прибавл ют к фильтрату, подкисл ют до рН 2-2,6 при помощи 50%-ной (объем/объем ) серной кислоты, наблюда выделение большого количества двуокиси углерода.Раствор обезгаживают в вакууме при переманивании в течение 20 мин, прибавл ют 8,5 г древес- ного угл , перемешивают 0,5 ч при , уголь отфильтровывают и промывают 35 мл деионизированной воды. Промывные вода прибавл ют к фильтрату , подкисл ют до рН 1-1,3 при помопш 50%-ной (объем/объем) серной кислоты, прибавл ют при быстром перемешивании за 10 мин к 600-800 мл метанола (3-4 объема метанола), перемешивают 5 мин при рН 1-1,3, пропускают сквозь сито (100 меш), перемешивают 2 мин и твердому веществу дают осесть в Течение 5 мин. Большую часть верхнего сло жидкости декантируют . Оставшийс шлам отфильтровывают , прокЕлвгиот 200 мл метанола иcharcoal and stirred for 0.5 h at, the coal is filtered off and washed with 40 ml of water. The washings are added to the filtrate, acidified to a pH of 2-2.6 with 50% (volume / volume) sulfuric acid, a large amount of carbon dioxide is observed. The solution is degassed under vacuum for 20 minutes, added 8.5 g of charcoal, stirred for 0.5 h at, the carbon is filtered off and washed with 35 ml of deionized water. Wash water is added to the filtrate, acidified to a pH of 1-1.3 with the aid of 50% (volume / volume) sulfuric acid, added with rapid stirring in 10 minutes to 600-800 ml of methanol (3-4 volumes of methanol ), stirred for 5 minutes at a pH of 1-1.3, passed through a sieve (100 mesh), stirred for 2 minutes and the solid was allowed to settle for 5 minutes. Most of the upper liquid layer is decanted. The remaining sludge is filtered off, proElvigot 200 ml of methanol and
5 сушат в вакууме при и течение 24 ч. Выход г1морфногр дисульфата 32-34 г дл моногидрата ot J2j) +74,75. Продукт разлагаетс при 22р-223« С.5 is dried under vacuum for 24 h. The yield of g1 morphic disulfate is 32-34 g for monohydrate ot J2j) +74.75. The product decomposes at 22 p-223 ° C.
Q Элементный анализ приведен дл сухого вещества.Q Elemental analysis is given for dry matter.
Найдено,%: С 32,7; ;33,52 32,3; N 8,78; 8,7; 8,2; 8,8; S 8,75; 8,9; 7,8; 8,85,Found,%: C 32.7; ; 33.52 32.3; N 8.78; 8.7; 8.2; 8.8; S 8.75; 8.9; 7.8; 8.85,
Вычислено,; С 33,5; N8,97;Calculated; C 33.5; N8.97;
S 8,2.S 8,2.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33037773A | 1973-02-07 | 1973-02-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU667142A3 true SU667142A3 (en) | 1979-06-05 |
Family
ID=23289488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU741992760A SU667142A3 (en) | 1973-02-07 | 1974-02-06 | Method of producing 1-/l (-)-gamma-amino-alphaoxybutyryl/-kanamycin a |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS575797B2 (en) |
CA (1) | CA1021329A (en) |
CH (1) | CH593994A5 (en) |
DK (1) | DK141910B (en) |
FI (1) | FI58134C (en) |
HU (1) | HU170378B (en) |
NL (1) | NL182962C (en) |
SE (1) | SE417971B (en) |
SU (1) | SU667142A3 (en) |
YU (1) | YU30674A (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5342038B2 (en) * | 1973-11-19 | 1978-11-08 | ||
JPS5910360B2 (en) * | 1975-01-24 | 1984-03-08 | 萬有製薬株式会社 | Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative |
IT1139844B (en) * | 1981-11-25 | 1986-09-24 | Corvi Mora Paolo | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMIKACINA |
-
1974
- 1974-01-29 JP JP1152474A patent/JPS575797B2/ja not_active Expired
- 1974-02-04 DK DK59374AA patent/DK141910B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 NL NLAANVRAGE7401517,A patent/NL182962C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-05 FI FI309/74A patent/FI58134C/en active
- 1974-02-06 HU HUBI488A patent/HU170378B/hu unknown
- 1974-02-06 CA CA191,868A patent/CA1021329A/en not_active Expired
- 1974-02-06 SU SU741992760A patent/SU667142A3/en active
- 1974-02-07 CH CH171774A patent/CH593994A5/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 YU YU00306/74A patent/YU30674A/en unknown
- 1974-02-07 SE SE7401669A patent/SE417971B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL182962B (en) | 1988-01-18 |
DK141910C (en) | 1980-11-24 |
YU30674A (en) | 1982-02-28 |
HU170378B (en) | 1977-06-28 |
FI58134B (en) | 1980-08-29 |
CA1021329A (en) | 1977-11-22 |
SE417971B (en) | 1981-04-27 |
JPS49102644A (en) | 1974-09-27 |
NL182962C (en) | 1988-06-16 |
DK141910B (en) | 1980-07-14 |
NL7401517A (en) | 1974-08-09 |
JPS575797B2 (en) | 1982-02-01 |
CH593994A5 (en) | 1977-12-30 |
FI58134C (en) | 1980-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0111058B1 (en) | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
SU628813A3 (en) | Method of producing amides of 5-oxypropylamino-2,4,6-triiodoisophtalic acid | |
US5138084A (en) | Process for the preparation of 4-o-phosphates of dopamine and dopamine derivatives | |
US3032585A (en) | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine | |
SU646913A3 (en) | Method of produding 4,epi-6, oxydaunomicine hydrochloride | |
JPS6055506B2 (en) | Novel ω-aminocarboxylic acid amide and its production method | |
SU667142A3 (en) | Method of producing 1-/l (-)-gamma-amino-alphaoxybutyryl/-kanamycin a | |
SU648082A3 (en) | Metho of obtaining amino acid deriva]ves, their salts, racemates or optically active antipodes | |
SU458131A3 (en) | The method of obtaining cipher bases of 7-amino-3-desatzfetoxycephalosporanic acid | |
US2538764A (en) | Acylamido-phenylpropanediols | |
SU558644A3 (en) | The method of obtaining imidazoles or their salts | |
Fischer et al. | Peptide derivatives containing two trifunctional amino acids | |
US3869505A (en) | DL-2-(4-hydroxyphenyl)-glycine-N,O-diacetate and salts | |
SU650507A3 (en) | Method of obtaining glycoside antibiotics or their hydrochlorides | |
KR910004175B1 (en) | Preparation of a pharmaceutically active pyridazine derivative | |
JPH0127079B2 (en) | ||
US3005854A (en) | Process of producing dl-threo-l-phenyl-2-nitro propane-1, 3-diol | |
US3073816A (en) | Process of producing 21-orthophosphates of steroids and the 21-diamide orthophosphate intermediates therefor | |
US2966484A (en) | Chemical compounds | |
US3049551A (en) | Novobiocin intermediate and process therefor | |
US2857375A (en) | Streptomycin and dihydrostreptomycin salts and method of recovering and purifying streptomycin and dihydrostrep tomycin by means thereof | |
SU487884A1 (en) | Method for preparing 0- (acylaminoacyl) -4-pyridinaldoximes | |
US3048592A (en) | G-ethyl-io-cbloro-deserpidine anb | |
JP2770357B2 (en) | Method for producing nucleoside derivative | |
US3362959A (en) | Production of (-)-2-dehydroemetine and intermediates employed therein |