FI58134B - FRUIT PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1- (L - (-) - NY-AMINO-ALFA-HYDROXIBUTYRYL) -KANAMYCIN A - Google Patents
FRUIT PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1- (L - (-) - NY-AMINO-ALFA-HYDROXIBUTYRYL) -KANAMYCIN A Download PDFInfo
- Publication number
- FI58134B FI58134B FI309/74A FI30974A FI58134B FI 58134 B FI58134 B FI 58134B FI 309/74 A FI309/74 A FI 309/74A FI 30974 A FI30974 A FI 30974A FI 58134 B FI58134 B FI 58134B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- kanamycin
- amino
- nitrobenzaldehyde
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ESF^l [B] (11)KUULUTUSjULKAISU ς β - ffiTA LJ '' UTLÄGG N I NGSSKRI FT JO I 04ESF ^ l [B] (11) NOTICE OF PUBLICATION ς β - ffiTA LJ '' UTLÄGG N I NGSSKRI FT JO I 04
Patent meddelat ^ (51) Kv.ik?/irta.3 0 07 H 15/22Patent issued ^ (51) Kv.ik? /Irta.3 0 07 H 15/22
SUOMI—FINLAND (21) 309MFINLAND — FINLAND (21) 309M
(22) HakmnlipUv·—AnseicnlApdaf 05.02.7^ (23) AlkupUv·—GIM|h«ttd«g 05.02.7^(22) HakmnlipUv · —AnseicnlApdaf 05.02.7 ^ (23) AlkupUv · —GIM | h «ttd« g 05.02.7 ^
(41) Tullut lulklMlul — Bllvlt affuntllg 08.08.7U(41) Tullut lulklMlul - Bllvlt affuntllg 08.08.7U
P»«wtti. )i nkisterihallitus (44) Nlhtiyiklipwwo jt kullMulktlemP »« wtti. ) i nkisterihallitus (44) Nlhtiyiklipwwo et al. kullMulktlem
Patent· och ragistorstyralsan AmMcm utiacd och uti^krtftm public·™* 29.08.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuelltuu*—8«flrd prlorltut 07.02.73 USA(US) 330377 " (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Richard Henry Schreiber, Canastota, New York, John Gerard Keil, Manlius, New York, USA(US) (7M Oy Kolster AbPatent and ocheristyristor AmMcm utiacd och uti ^ krtftm public · ™ * 29.08.80 (32) (33) (31) Requested preference * —8 «flrd prlorltut 07.02.73 USA (US) 330377" (71) Bristol-Myers Company , 3 ^ 5 Park Avenue, New York, NY 10022, USA (72) Richard Henry Schreiber, Canastota, New York, John Gerard Keil, Manlius, New York, USA (7M Oy Kolster Ab
(5*0 Menetelmä l-/L-(-)-^-amino-&-hydroksibutyryyli7-kanamysiini A:n valmistamiseksi - Förfarande för framställning av l-/L-(-)-^-amino-o(-hydro)d~ butyryl7-kanamycin A(5 * 0 Process for the preparation of 1- / L - (-) - β-amino-N-hydroxybutyryl-7-kanamycin A - Preparation of 1 - / L - (-) - β-amino-o (-hydro) d ~ butyryl7-kanamycin A
Keksinnön kohteena on menetelmä l-<j/L-(-)-')*-amino-iY-hydroksibutyryyli^-kana-mysiini A:n valmistamiseksi, jolla on kaava:The invention relates to a process for the preparation of 1- (L - (-) - ') * - amino-1-hydroxybutyryl-4-kanamycin A of the formula:
CH NHCH NH
HO-- 2 2 , HO—*—^ 0HO-- 2 2, HO - * - ^ 0
HO f NHHO f NH
' VK'VK
h2n \ / f °h2n \ / f °
/ \\ / HO-CH/ \\ / HO-CH
H0 \ / CH, 0 l 2H0 \ / CH, 0 l 2
CVNH2 IVCVNH2 IV
2 581342 58134
Kanamysiini A:ssa, jolla on kaava 6’ U. ch2-nh2 H0—v l H0 3^τ/\ /2^ HO rl' m2 6" ^ ho^-E! H0 y7^ v vAx../ HO I/ on neljä primääristä amiinifunktiota molekyylin 1-, 3_, 6'- ja 3"-asemissa. On osoitettu, että 6'-amiinifunktio on reaktiivisin ja 1-amiinifunktio on toiseksi reaktiivisin käsiteltäessä elektrofiilisellä aineella. Sekä 3_ että 3"-asema ovat vähemmän reaktiivisia kuin joko 1- tai β’-amiinifunktio, mutta ne reagoivat antaen alhaisen ^-määrän ei-toivottuja asyloituja aineita* l-/L-(-)-}^amino-<?(-hydroksihutyryyli7-kanamysiini A:n (BB-K8) valmistus tunnetaan FI-patenttijulkaisusta 56 388. Tässä julkaisussa esitetyn menetelmän mukaisesti BB-K8:n saanto on kuitenkin sangen alhainen. Esimerkissä 2 BB-K8:aa saatiin 552 mg (l9,2 % ).Tuote sisälsi kuitenkin BB-K8 vain 560 pg/mg (puhtausaste 56 %). Kun tuote puhdistettiin, saatiin 98 mg 96-$:isen puhdasta tuotetta, mikä vastaa 96-#:isen BB-K8:n kokonaissaantoa 3,85 %. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä 96~i:isen puhdasta BB-K8:aa saadaan, kuten jäljempänä olevista esimerkeistä ilmenee, 19,2 % :n saannolla eli viisinkertaisella saannolla.Kanamycin A in formula 6 'U. ch2-nh2 H0 — vl H0 3 ^ τ / \ / 2 ^ HO rl' m2 6 "^ ho ^ -E! H0 y7 ^ v vAx ../ HO I / has four primary amine functions at the 1-, 3-, 6'- and 3 "positions of the molecule. It has been shown that the 6'-amine function is the most reactive and the 1-amine function is the second most reactive when treated with an electrophilic substance. Both the 3 'and 3' positions are less reactive than either the 1- or β'-amine function, but they react to give a low amount of undesired acylated substances * 1- / L - (-) -} ^ amino - <? ( The preparation of -hydroxyhutyryl-7-kanamycin A (BB-K8) is known from FI patent publication 56 388. However, according to the method described in this publication, the yield of BB-K8 is rather low: In Example 2, 552 mg (19.2 mg) of BB-K8 were obtained However, the product contained only 560 pg / mg BB-K8 (56% purity) and the product was purified to give 98 mg of pure product 96- $, corresponding to a total yield of 96- # BB-K8 3, By the process of the present invention, 96 [mu] l of pure BB-K8 is obtained, as can be seen from the examples below, in a yield of 19.2%, i.e. a five-fold yield.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 58134 3 A. kaavanThe process according to the invention is characterized in that 58134 3 A. of formula
H OH O
HO- CH2-N-^-CH2-*6H5HO- CH2-N - ^ - CH2- * 6H5
HO—OHO-O
n !>__ Γη2 / ^-NH2 ho-i^Vh / ^ /S / HO Λ / (/ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:3, edullisesti moo-lisuhteessa noin 1:U„ 4-nitrobentsaldehydin, hentsaldehydin, ^-metoksibentsaldehydin tai pivalaldehydin kanssa, edullisesti lt-nitrobentsaldehydin kanssa, alemmassa alka-nolissa, edullisesti absoluuttisessa etanolissa, korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, noin 2-b tunnin ajan, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava H 0 0Ho -N-C-O—CH.-C^H,.The compound according to n!> __ Γη2 / ^ -NH2 ho-i ^ Vh / ^ / S / HO Λ / (/) is reacted in a molar ratio of at least 1: 3, preferably in a molar ratio of about 1: U to 4-nitrobenzaldehyde, -methoxybenzaldehyde or pivalaldehyde, preferably lt-nitrobenzaldehyde, in a lower alkanol, preferably absolute ethanol, at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, for about 2-b hours to form a compound of formula H O-OH-CH.- C ^ H ,.
H0~>. 2 2 6 5 - \ ^ 0 HO —^\H0 ~>. 2 2 6 5 - \ ^ 0 HO - ^ \
TM IIITM III
HO ^ 0--v z HO—N-T\\ / ^—z HO —^CHgOH / / HO \ / 0 581 34 it jossa Z on „ / \ u CH- H / \ h , 3 -N=C-f 0—OCH- tai -N=C-C-CH j \ / -3 * -3 --' CH3 B. Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vähintään moolisuhteessa 1:1, edullisesti moolisuhteessa 1:1,2, L-(-)-y-bentsyylioksikaxbonyyliamino-ry-hydroksivoihappo-N-hydroksisukkinimidiesterin kanssa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, lämpötilavälillä 0°C - noin 50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan ja jäännös hydrataan, edullisesti Pd/C-ka-talysaattorin läsnäollessa, liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä ja veden kanssa sekoittuvaa liuotinta, edullisesti dioksaani-vesi-seoksessa 1:1, jossa on katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi.HO ^ 0 - vz HO — NT \\ / ^ —z HO - ^ CHgOH // HO \ / 0 581 34 it where Z is „/ \ u CH- H / \ h, 3 -N = Cf 0 — OCH - or -N = CC-CH 3 / -3 * -3 - 'CH 3 B. The compound of formula III is reacted in a molar ratio of at least 1: 1, preferably in a molar ratio of 1: 1.2, L - (-) - y- with benzyloxycarbonylamino-ry-hydroxybutyric acid N-hydroxysuccinimide ester in an organic solvent, preferably dimethylformamide, at a temperature between 0 ° C and about 50 ° C, preferably at room temperature, the solvent is removed and the residue is hydrogenated, preferably in the presence of a Pd / C catalyst, in a solvent system water and a water-miscible solvent, preferably in a 1: 1 dioxane-water mixture with a catalytic amount of glacial acetic acid, to give a compound of formula IV.
Kaavan II mukaisen lähtöaineen valmistus on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 56 388.The preparation of the starting material of formula II is described in FI patent publication 56,388.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kaavan IV mukainen yhdiste on arvokas anti-bakteriaalinen aine, eläinten rehun lisäaine, terapeuttinen aine. Se on erityisen arvokas käsiteltäessä gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektiotauteja. Kaavan IV mukaisen yhdisteen antibakteerisia ja terapeuttisia ominaisuuksia on käsitelty FI-patenttijulkaisussa 56 388.The compound of formula IV prepared according to the invention is a valuable antibacterial agent, an animal feed additive, a therapeutic agent. It is particularly valuable in the treatment of infectious diseases caused by gram-positive and gram-negative bacteria. The antibacterial and therapeutic properties of the compound of formula IV are discussed in FI patent publication 56,388.
Esillä olevan keksinnön eräässä edullisessa toteutusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 3-6 moolin kanssa aldehydiä absoluuttisessa etanolissa, metanolissa, n-propanolissa, isopropano-lissa, n-butanoiissa, sek.-butanolissa, tert.-butanolissa tai näiden seoksissa lämpötilassa 50°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä 2-10 tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi; ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 1,3 moolin kanssa L-( -)-Jf-bent syylioksikarbonyyliamino-e^hydroksivoihappo-N-hydroksi-mer ipihka-happoimidiesteriä dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliasetamidissa, propyleeniglykolidimetyylieetterissä, etyleeniglykolidimetyylieetterissä tai di-oksaanissa, lämpötilavälillä noin 10°C - noin 35°C, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-, platina-, rodium-, Raney-nikkeli-, rutenium- tai nikkelikatalyytin läsnäollessa, liuotinjärjestelmässä, joka sisältää vettä ja dioksaania, tetrahydrofuraania tai etyleeniglykolidimetyylieetteriä, katalyyttisen jääetikkamäärän läsnäollessa kaavan IV mukaisen yhdisteen 5 58134 muodostamiseksi.In a preferred embodiment of the present invention for the preparation of a compound of formula IV A. one mole of a compound of formula II is reacted with 3-6 moles of aldehyde in absolute ethanol, methanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert in.-butanol or mixtures thereof at a temperature between 50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture for 2-10 hours to form a compound of formula III; and B. one mole of a compound of formula III is reacted with 1.3 moles of L- (-) - N-Benzyloxycarbonylamino-ε-hydroxybutyric acid N-hydroxy-succinic acid imide in dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylacetamide, ethylethyl ether, propylene glycol, propylene glycol -oxane, at a temperature between about 10 ° C and about 35 ° C, the solvent is removed in vacuo and the residue is hydrogenated in situ with hydrogen in the presence of palladium, platinum, rhodium, Raney nickel, ruthenium or nickel catalyst in a solvent system containing water and dioxane , tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether in the presence of a catalytic amount of glacial acetic acid to form compound 5 of formula IV 58134.
Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 3,5-i+,5 moolin kanssa p-nitrobentsaldehydiä tai bentsaldehydiä absoluuttisessa etanolissa, metanolissa, n-propanolissa tai isopropanolissa suunnilleen palautusjäähdytys-lämpötilassa noin 2-k tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Z on H --- H --.In a more preferred embodiment, to prepare a compound of formula IV A. one mole of a compound of formula II is reacted with 3,5-1.5 moles of p-nitrobenzaldehyde or benzaldehyde in absolute ethanol, methanol, n-propanol or isopropanol at approximately reflux temperature for about 2-k for 1 hour to form a compound of formula III wherein Z is H --- H -.
-N=C~y ^—N02 tai -N=C-v" \ ; ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan 1,1 - ^ noin 1,3 moolin kanssa L-(-)-^-bentsyylioksikarbonyyliamino-c3(-hydroksivoihappo-N- hydroksimeripihkahappoimidiesteriä dimetyyliformamidissa suunnilleen huoneen lämpötilassa ainakin 5 tunnin ajan, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-hiilellä-katalyytin läsnäollessa dioksaanin ja veden 1:1-seoksessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.-N = C-y ^ -NO 2 or -N = Cv "; and B. one mole of the compound of formula III is reacted with 1.1 - ^ - about 1.3 moles of L - (-) - ^ - benzyloxycarbonylamino-c3 (-hydroxybutyric acid N-hydroxysuccinimide ester in dimethylformamide at about room temperature for at least 5 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is hydrogenated in situ with hydrogen in the presence of palladium on carbon in a 1: 1 mixture of dioxane and water in a catalytic amount of glacial acetic acid. to form a compound.
Edullisimmassa suoritusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A. yksi mooli kaavan II mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin U moolin kanssa p-nitrobentsaldehydiä absoluuttisessa etanolissa suunnilleen palautus-jäähdytyslämpötilassa noin 2-h tunnin ajan kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Z on H _ -N=C-/ ja B. yksi mooli kaavan III mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan noin 1,2 moolin kanssa L-(-)-^-bentsyylioksikarbonyyliamino-of-hydroksivoihappo-N-hydroksi- - meripihkahappoimidiesteriä dimetyyliformamidissa, suunnilleen huoneen lämpötilassa ainakin 5 tuntia, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös hydrataan in situ vedyllä palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa dioksaanin ja veden 1:1-seoksessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä jääetikkaa, kaavan IV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.In a most preferred embodiment, to prepare a compound of formula IV A. one mole of a compound of formula II is reacted with about U moles of p-nitrobenzaldehyde in absolute ethanol at about reflux for about 2 hours to form a compound of formula III wherein Z is H -N = C- and B. one mole of the compound of formula III is reacted with about 1.2 moles of L - (-) - N-benzyloxycarbonylamino-of-hydroxybutyric acid N-hydroxy-succinic acid imide ester in dimethylformamide at about room temperature for at least 5 hours, solvent is removed in vacuo and the residue is hydrogenated in situ with hydrogen in the presence of a palladium-on-carbon catalyst in a 1: 1 mixture of dioxane and water in the presence of a catalytic amount of glacial acetic acid to form a compound of formula IV.
Tämän keksinnön yhteydessä tarkoitetaan termillä alempi alkyyli suoraket-juista tai haarautunutta alkyylitähdettä, jossa on 1-6 hiiltä. Alempi alkanoli on tyydytetty suoraketjuinen tai haarautunut alkoholi, joka sisältää 1-6 hiiliatomia ja yhden OH-funktion, 6 58134In the context of the present invention, the term lower alkyl means a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbons. The lower alkanol is a saturated straight-chain or branched alcohol containing 1 to 6 carbon atoms and one OH function, 6 58134
Esimerkki 1 1-/l-( -)-y-aroino-ofhyclroksibutyryyli7~kanamysiini A:n (IV) valmistus 5,0 g (4,91 millimoolia) 6'-N-karbobentsoksi-1,3,3"-tri-p-nitrobentsaali-kanamysiini A liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF) 24°C:ssa. 2,064 g ( 5,895 millimoolia) L-(- )-7'-bentsyylioksikarbonyyliamino-c<-hydroksi-voihappo-N-hydroksimeripihkahappoimidiesteriä liuotettiin 20 ml:aan DMF 24°C:ssa ja lisättiin hitaasti, samalla voimakkaasti hämmentäen, Schiff'in emäksen (lii) liuokseen T5 minuutin kuluessa. Liuosta hämmennettiin 24°:ssa yön yli. Käyttäen vesihöyryejektorin avulla aikaansaatua tyhjöä liuos kuivattiin äkkiä noin 40°C:ssa. Se kuivattiin sen jälkeen äkkiä uudestaan 100 ml:n kanssa metanolia, jolloin saatiin viskoosista öljyä. Öljy liuotettiin 100 ml:aan dioksaani/vesi (lrl)-seosta ja liuokseen lisättiin 10 ml jääetikkaa. Liuos hydrattiin 500 ml:n Parr'in pullossa 2,5 g:n kanssa 5 $:ista 2Example 1 Preparation of 1- [1- (-) - γ-amino-ofhydroxybutyryl] -kanamycin A (IV) 5.0 g (4.91 mmol) of 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3 "-tri p-Nitrobenzal-kanamycin A was dissolved in 50 ml of dimethylformamide (DMF) at 24. 2.064 g (5.895 mmol) of L - (-) - 7'-benzyloxycarbonylamino-c <-hydroxybutyric acid N-hydroxysuccinimide ester were dissolved. To 20 ml of DMF at 24 ° C and added slowly, with vigorous stirring, to a solution of Schiff's base (lii) over T5 minutes, the solution was stirred overnight at 24 ° C. Using a vacuum created by a water vapor ejector, the solution was suddenly dried at about 40 ° C. C. It was then abruptly dried again with 100 ml of methanol to give a viscous oil, the oil was dissolved in 100 ml of dioxane / water (lrl) and 10 ml of glacial acetic acid was added to the solution, and the solution was hydrogenated in 500 ml of Parr. in a bottle with 2.5 g for $ 5 2
Pd/C (valmistaja: Engelhard Industries) 3,15 kg/cm H^-paineessa 4 tuntia o 2 24 C:ssa. Paineen kokonaisalenema tänä aikana (suljettu pullo) oli 6,1 kg/cm ^ mukaanluettuna ajoittaiset uudelleen paineenalaiseksi saattamiset. Seos suodatettiin piimaalevyn läpi, joka sen jälkeen pestiin 3 x 50 ml :11a 50 $:ista, dioksaani-vesiliuosta. Yhdistetylle suodokselle suoritettiin äkkikuivatus ja se tislattiin aseotrooppisesti n-butanolin (100 ml) kanssa ja lopuksi suoritettiin äkkikuivatus toistuvasti metanolin kanssa, jolloin saatiin viskoosista öljyä. Se liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja kaadettiin hitaasti 100 ml:aan kylmää (5-10°C) dietyylieet-teriä samalla voimakkaasti hämmentäen. Sen jälkeen kun saatua suspensiota oli hämmennetty 1/2 tuntia jääkylvyssä, koottiin sakka suodattamalla ja kuivattiin välittömästi tyhjöeksikaattorissa P^O^:n yläpuolella. Tuoteseos painoi 4,9620 g: TUO (ohutkerroskromatografia) osoitti, että se koostui pääasiallisesti kaavan IV mukaisesta yhdisteestä, kanamysiini A:sta ja vähäisistä määristä di- ja trisubstituoitua kanamysiini A ja sisälsi 4-amino-2-hydroksivoihappoa.Pd / C (manufactured by Engelhard Industries) at 3.15 kg / cm H 2 for 4 hours at 24 ° C. The total pressure drop during this time (sealed bottle) was 6.1 kg / cm 2 including intermittent repressurizations. The mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, which was then washed with 3 x 50 mL of $ 50, aqueous dioxane. The combined filtrate was quenched and azeotroped with n-butanol (100 mL) and finally quenched repeatedly with methanol to give a viscous oil. It was dissolved in 30 ml of methanol and slowly poured into 100 ml of cold (5-10 ° C) diethyl ether while stirring vigorously. After stirring the resulting suspension for 1/2 hour in an ice bath, the precipitate was collected by filtration and dried immediately in a vacuum desiccator over P 2 O 3. The product mixture weighed 4.9620 g: TUO (thin layer chromatography) showed that it consisted mainly of the compound of formula IV, kanamycin A and minor amounts of di- and trisubstituted kanamycin A and contained 4-amino-2-hydroxybutyric acid.
Eri fraktiot erotettiin käyttämällä 40 x 100 mm:n suuruista lasiputkea, joka 011 täytetty "Amberlite IRC-50"-hartsilla (Rohm & Haas) (NH^ -muoto, tyyppi I, 100/200 mesh’iä)j hartsikerroksen korkeus oli noin 9Ö0 mm. Pylvään päälle kaadettiin 4,600 g raakaa seosta liuotettuna 15 ml:aan vettä. Pylväs eluoitiin eri väke-vyisillä liuoksilla HgChsta 2-n ammoniakkiliuokseen, ja eluaatti koottiin 15 ml:n fraktioina. Kaiken kaikkiaan koottiin 295 fraktiota, jonka jälkeen pylväs pestiin 1,5 litralla 3-n NH^OH. Fraktiot yhdistettiin sen jälkeen optisten kiertymisarvojen ja niistä lyofiloimalla eristettyjen kiinteiden aineiden perusteella.The various fractions were separated using a 40 x 100 mm glass tube filled with 011 Amberlite IRC-50 resin (Rohm & Haas) (NH 4 form, type I, 100/200 mesh) and the height of the resin layer was about 9Ö0 mm. 4,600 g of the crude mixture dissolved in 15 ml of water were poured onto the column. The column was eluted with different concentrations of HgCl 2 in 2N ammonia solution, and the eluate was collected in 15 ml fractions. A total of 295 fractions were collected, after which the column was washed with 1.5 liters of 3N NH 4 OH. The fractions were then pooled based on optical rotation values and solids isolated by lyophilization.
T 58134T 58134
Fraktio Koostumus Paino Korjaus koko Biokoe^ ^ Saanto n:o grammoja raakapainoon % grammoja 120-150 kana A ltl65U 1,257 809 U2,6 ?) 201-22U BB-K29 0,U0 0,i*3 22Ö-2U1 BB-K8 0,6523 0,7036 786-1013^ 19,2^ ^Kbe suoritetaan viljelemällä Bacillus subtil is-kantaa agar-levyllä standardi-olosuhteissa (tunnettu määrä antibioottia suodatinpaperikiekolla) ja toistamalla koe käyttäen määritettävää näytettä suodatinpaperikiekolla. Estovyöhykkeen koko ilmoit-- taa antibiootin suhteellisen määrän.Fraction Composition Weight Correction size Bioassay ^ ^ Yield No. grams to raw weight% grams 120-150 chicken A ltl65U 1,257 809 U2,6?) 201-22U BB-K29 0, U0 0, i * 3 22Ö-2U1 BB-K8 0 , 6523 0.7036 786-1013 ^ 19.2 ^ ^ Kbe is performed by culturing the Bacillus Subtil is strain on an agar plate under standard conditions (a known amount of antibiotic on a filter paper disc) and repeating the experiment using the sample to be determined on a filter paper disc. The size of the inhibition zone indicates the relative amount of antibiotic.
2) BB-K29 on muuten sama kuin ΒΒ-Κδ paitsi, että BB-KÖ:n 1-asemassa oleva substituent-ti on BB-K29:ssä 3-asemassa.2) BB-K29 is otherwise the same as ΒΒ-Κδ except that the substituent in the 1-position of BB-KÖ is in the 3-position in BB-K29.
3 ^Kolmen levykokeen keskiarvo, - standardipoikkeama.3 ^ Mean of three plate tests, - standard deviation.
h)B)
Jos arvo lasketaan talteenotetuile kana A:lle, niin muuttuminen BB-K8:ksi (IV) oli 33,5 %.If the value is calculated for the recovered chicken A, then the conversion to BB-K8 (IV) was 33.5%.
Tässä kokeessa oli suhde ΒΒ-Κδ/kana A 0,l5.In this experiment, the ratio ΒΒ-Κδ / chicken A was 0.15.
Tästä prosessista talteenotetun kaavan IV mukainen yhdiste on identtinen autenttisen tuotteen kanssa, joka on saatu FI-patenttijulkaisussa 56 388 kuvatulla menetelmällä. Sp. 19U0 (hajoaa) +85° (c = 2, H^O). Suhteellinen vaikutus B. subtilis'ta vastaan (agar-levy) = 960 ^ig/mg (standardi: kanamysiini A vapaa emäs). Analyysi:The compound of formula IV recovered from this process is identical to the authentic product obtained by the method described in FI patent publication 56,388. Sp. 19 U0 (decomposes) + 85 ° (c = 2, H 2 O). Relative activity against B. subtilis (agar plate) = 960 μg / mg (standard: kanamycin A free base). Analysis:
Lasketut arvot kaavalle: C22Hi+3N5®l3*^H2C°3: C* 1^0,62; H, 6,68; N, 9,87 Saadut arvot: C, 1*0,21; 39,79; H, 6,96, 6,87; N, 9,37, 9,^9.Calculated for C22H13 + 3N5®13 * ^ H2Cl3: C * 1 ^ 0.62; H, 6.68; N, 9.87 Found: C, 1 * 0.21; 39.79; H, 6.96, 6.87; N, 9.37, 9, ^ 9.
Lähtöaineena käytetty 6' -N-karbobent soksi-1,3,3" -tri-p-nitrobent saalikana-mysiini A (lii) valmistettiin seuraavasti: 9,0 g (il*,5 millimoolia) 6'-karbobentsoksikanamysiini A suspendoitiin 500 ml:aan absoluuttista etanolia 2k°C:ssa ja suspensioon lisättiin 8,79^5 g — (58,2 millimoolia) p-nitrobentsaldehydiä. Seos kuumennettiin palautusjäähdytys- lämpötilaan, jolloin se muuttui kirkkaaksi, keltaiseksi liuokseksi. Kuumennusta jatkettaessa alkoi muodostua valkoista kiinteätä ainetta. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, sen jälkeen seos jäähdytettiin ja tuote suodatettiin ja pestiin vähäisellä määrällä absoluuttista etanolia. Saanto oli lk,0 g (9^,5 %) valkoista, kiteistä kaavan III mukaista yhdistettä, sp. 233-23l+°C (ei -korjattu). Analyysi:The starting 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3 "-tri-p-nitrobenzanalanine A (lii) was prepared as follows: 9.0 g (μl, 5 mmol) of 6'-carbobenzoxycanamycin A were suspended in 500 To the suspension was added 8.79 ^ 5 g of - (58.2 mmol) of p-nitrobenzaldehyde, and the mixture was heated to reflux, whereupon it turned into a clear, yellow solution. The mixture was heated to reflux for 3 hours, then cooled and the product was filtered and washed with a small amount of absolute ethanol to give 1.0 g (9.5%) of a white crystalline compound of formula III, mp 233-23 L + ° C. (not corrected) Analysis:
Lasketut arvot kaavalle: C^H^N^O^: C, 55,^6; H, 5,05; N, 0,63.Calculated values for: C ^ H ^ N ^ O ^: C, 55, ^ 6; H, 5.05; N, 0.63.
Saadut arvot: C, 55,39; H, 5,08; N, 9,60.Found: C, 55.39; H, 5.08; N, 9.60.
Esimerkki 2 ΒΒ-Κδ:n valmistus 6'-N-karbobentsoksi-1.3.3"-tribentsaali-kanamysiini A:sta (so. bentsaldehydi-tri-Schiff-emäs) 1*,0 g (5,531 mmoolia) 6' -N-karbobent soksi-1,3,3" -tr ibent saali-kanamysiini 8 58134 A:ta liuotettiin sekoittaen 2U°C:ssa 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 1,1*3 g (1+,072 mmoolia) L(-)-)T-bentsyylioksikarbonyyliamino-o<rhydroksivoihappo-N-hydrosukkinimidiesteriä 15 ml :ssa dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin 2l+°C:ssa 16 tuntia, reaktioseos laimennettiin sitten yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä ja haihdutettiin tyhjössä (1*0°C). Saatu viskoosinen öljy liuotettiin 100 ml:aan dioksaani-vesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 10 ml jääetikkaa, ja hydrattiin 3 tuntia 5~$:isen palladiumhiilen (1,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin, liuos haihdutettiin tyhjössä (1+5°C) ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan metanolia. Tuote (3,67 g) saatiin seostamalla 1000 ml: 11a etyylieetteriä, suodattamalla ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa P^O^:n yllä.Example 2 Preparation of ΒΒ-Κδ from 6'-N-carbobenzoxy-1.3.3 "-tribenzal-kanamycin A (i.e. benzaldehyde tri-Schiff base) 1 *, 0 g (5.531 mmol) 6'-N -carbobenzoxy-1,3,3 "-tribental-kanamycin 8 58134 A was dissolved with stirring at 2 ° C in 50 ml of dimethylformamide. A solution of 1.1 * 3 g (1 +, 072 mmol) of L (-) -) - T-benzyloxycarbonylamino-o-hydroxybutyric acid N-hydrosuccinimide ester in 15 ml of dimethylformamide was added dropwise over 30 minutes. Stirring was continued at 21 ° C for 16 hours, then the reaction mixture was diluted with an equal volume of water and evaporated in vacuo (1 ° C). The resulting viscous oil was dissolved in 100 ml of a dioxane-water mixture (50:50) supplemented with 10 ml of glacial acetic acid and hydrogenated for 3 hours in the presence of 5 ~ palladium on carbon (1.0 g). The catalyst was removed, the solution was evaporated in vacuo (1 + 5 ° C) and the residue was dissolved in 75 ml of methanol. The product (3.67 g) was obtained by mixing with 1000 ml of ethyl ether, filtering and drying in a vacuum desiccator over P 2 O 3.
Saadun tuotteen analyysi suoritettiin ohutkerroskromatografisesti silika-geelilevyillä liuot insysteenillä CHCl^/CH^OH/NH^OH/H^O (1:1+:2:1) ja bioautograafi-menetelmällä käyttäen B. subtilis-viljelmää agar-levyillä (pH 8).Analysis of the obtained product was performed by thin layer chromatography on silica gel plates with the solvent insystene CHCl 3 / CH 2 OH / NH 2 OH / H 2 O (1: 1+: 2: 1) and by bioautography using B. subtilis culture on agar plates (pH 8 ).
Edellä valmistetun tuotteen differentiaalibiokokeen tulokset B. subtilis ja E. coli kannoilla osoittivat tuotteen sisältävän 33,91 % reagoimatonta kanamysiini A:ta ja 15,89 % BB-K8:aa.The results of a differential bioassay of the product prepared above in B. subtilis and E. coli strains showed that the product contained 33.91% unreacted kanamycin A and 15.89% BB-K8.
Lähtöaineena käytetty 6’-N-karbobentsoksi-1,3,3"—tribentsaalikanamysiini A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6'-N-karbobentsoksi-l,3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.The starting 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3 "-tribenzalanamycin A was prepared analogously to the preparation of 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3" -tri-p-nitrobenzalanamycin A described in Example 1.
Esimerkki 3 BB-K8:n valmistus 61 -N-karbobentsoksi-1.3.3"-tripivalaldehydi-kanamysiini- A-Schiff-emäksestä 0,5 g (0,5^68 mmoolia) 6' -N-karbobentsoksi-l,3,3"-tripivalaldehydi-kanamysii-ni-A-Schiff-emästä liuotettiin 2l+°C :ssa tetrahydrofuraanin (10 ml) ja veden (l ml) seokseen. Liuokseen lisättiin tipoittain noin minuutin aikana sekoittaen 2U°C:ssa liuos, jossa oli 0,2299 g (0,6562 mmoolia) L(-)-^-bentsyylioksikarbonyyli-amino-o(-hydroksivoihappo-N-hydroksisukkinimidiesteriä 3,0 ml:ssa tetrahydrofuraania. 16 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjössä (1*0°C), saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan dioksaanivesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 2,0 ml jääetikkaa ja hydrattiin 2 tunnin ajan 23°C:ssa 5~#:isen palladiumhiilen (100 mg) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin, liuos haihdutettiin tyhjössä (1+5°C), ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Tuote (0,1*90 g) saatiin saostamalla 500 ml:lla etyylieetteriä, suodattamalla ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa :n yllä.Example 3 Preparation of BB-K8 from 61-N-carbobenzoxy-1.3.3 "-tripivalaldehyde-kanamycin A-Schiff base 0.5 g (0.5-68 mmol) of 6'-N-carbobenzoxy-1,3 The 3 "-tripivalaldehyde-kanamycin A-Schiff base was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (10 ml) and water (1 ml) at 2 ° C +. A solution of 0.2299 g (0.6562 mmol) of L (-) - N-benzyloxycarbonylamino-o (-hydroxybutyric acid N-hydroxysuccinimide ester, 3.0 ml) was added dropwise to the solution over about 1 minute with stirring at 2 ° C: After 16 hours the solution was evaporated in vacuo (1 * 0 ° C), the residue obtained was dissolved in 50 ml of an aqueous mixture of dioxane (50:50) with an additional 2.0 ml of glacial acetic acid and hydrogenated for 2 hours at 23 ° C. in the presence of palladium on carbon (100 mg) The catalyst was removed, the solution evaporated in vacuo (1 + 5 ° C) and the residue dissolved in 10 ml of methanol The product (0.1 * 90 g) was obtained by precipitation with 500 ml of ethyl ether. , by filtration and drying in a vacuum desiccator over.
Tuotteen analyysi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 11 käyttäen ohutkerros-kromatografiaa, bioautografiaa ja differentiaalibiokoetta. Viimeksimainittu osoitti 9,61* %:n muuttumista BB-K8:ksi ja tuotteen sisältävän 27,38 % reagoimatonta kanamysiini A :ta.Analysis of the product was performed as in Example 11 using thin layer chromatography, bioautography and differential bioassay. The latter showed a conversion of 9.61 *% to BB-K8 and the product contained 27.38% unreacted kanamycin A.
Lähtöaineena käytetty 6’ -N-karbobentsoksi-1,3,3" -tr ipivalald ehyd ikanamys iin i A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6 ’-N-karbobentsoksi-l,3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.The starting 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3 "-tripivalaldehyde amine A was prepared analogously to the 6'-N-carbobenzoxy-1,3,3" -tri-p-nitrobenzanalamycin A described in Example 1. with manufacturing.
9 581 349,581 34
Esimerkki h BB-K8:n valmistus 6'-N-karbobentsoksi-1.3.3"-tri-p-metoksibentsaali-Schiff- emäs-kanamysiini-A:sta 0,5 g (0,5139 mmoolia) 6,-N-kar'bobentsoksi-lt3,3"_tri-p-metoksi'bentsa8ili-kanamysiini A:ta liuotettiin 2L°C:ssa tetrahydrofuraanin (20 ml) ja veden (2 ml) seokseen. Liuokseen lisättiin noin 1 minuutin kuluessa sekoittaen 2l+°C:ssa liuos, jossa oli 0,216 g (0,6l6T mmoolia) L(-i-.y-bentsyylioksikarbonyyliamino-c^hydroksi-voihappo-N-hydroksisukkinimidiesteriä 6,0 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatkettiin 2i+°C:ssa 16 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä (i*0°C) ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dioksaanivesiseosta (50:50), jossa oli lisänä 2,0 ml jääetikkaa. Liuosta hydrattiin 5-$:isen palladiumhiilen (100 mg) läsnäollessa 2t°C:ssa 2 tuntia. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä (U5°C ). Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia. Tuote (0,LUo? g) saatiin saostamalla 500 ml :11a etyylieetteriä 2kc 5C:ssa ja kuivaamalla tyhjöeksikkaattorissa P20^:n yllä.Example h Preparation of BB-K8 from 6'-N-carbobenzoxy-1.3.3 "-tri-p-methoxybenzal-Schiff-base-kanamycin-A 0.5 g (0.5139 mmol) of 6, -N- Carbobenzoxy-β3,3-tri-p-methoxy-benzazil-kanamycin A was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) and water (2 ml) at 2 ° C. A solution of 0.216 g (0.616 T mmol) of L (-1H-benzyloxycarbonylamino-β-hydroxy-butyric acid N-hydroxysuccinimide ester in 6.0 ml of tetrahydrofuran was added to the solution over a period of about 1 minute with stirring at 2 ° C. Stirring was continued at 21 ° C for 16 hours, the solution was evaporated in vacuo (i * 0 ° C) and the residue was dissolved in 50 ml of a mixture of aqueous dioxane (50:50) with an additional 2.0 ml of glacial acetic acid. in the presence of palladium on carbon (100 mg) at 2 ° C for 2 hours The mixture was filtered and the filtrate evaporated in vacuo (U5 ° C) The residue was dissolved in 10 ml of methanol to give the product (0.1000 g) by precipitation in 500 ml. ethyl ether at 2 kc at 5 ° C and drying in a vacuum desiccator over P 2 O 4.
Tuotteen analyysi suoritettiin samoin kuin esimerkissä 11 käyttäen ohutkerros-kromatografiaa, bioautografiaa ja differentiaalibiokoetta. Viimeksimainitun mukaan reagoimatonta kanamysiini A:ta oli 23,89 % ja konversio BB-K8:ksi oli 17,^3 %.Analysis of the product was performed as in Example 11 using thin layer chromatography, bioautography and differential bioassay. According to the latter, unreacted kanamycin A was 23.89% and the conversion to BB-K8 was 17.3%.
Lähtöaineena käytetty 61-N-karbobentsoksi-1,3,3”-tri-p-metoksibentsaalikana-mysiini A valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun 6·-N-karbobentsoksi-1, 3,3"-tri-p-nitrobentsaalikanamysiini A:n valmistuksen kanssa.The starting 61-N-carbobenzoxy-1,3,3 ”-tri-p-methoxybenzalanamycin A was prepared analogously to the 6 · -N-carbobenzoxy-1,3,3" -tri-p-nitrobenzalanamycin A described in Example 1. with manufacturing.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33037773A | 1973-02-07 | 1973-02-07 | |
US33037773 | 1973-02-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI58134B true FI58134B (en) | 1980-08-29 |
FI58134C FI58134C (en) | 1980-12-10 |
Family
ID=23289488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI309/74A FI58134C (en) | 1973-02-07 | 1974-02-05 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 1- (L - (-) - FI-AMINO-ALPHA-HYDROXIBUTYRYL) -KANAMYCIN A |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS575797B2 (en) |
CA (1) | CA1021329A (en) |
CH (1) | CH593994A5 (en) |
DK (1) | DK141910B (en) |
FI (1) | FI58134C (en) |
HU (1) | HU170378B (en) |
NL (1) | NL182962C (en) |
SE (1) | SE417971B (en) |
SU (1) | SU667142A3 (en) |
YU (1) | YU30674A (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5342038B2 (en) * | 1973-11-19 | 1978-11-08 | ||
JPS5910360B2 (en) * | 1975-01-24 | 1984-03-08 | 萬有製薬株式会社 | Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative |
IT1139844B (en) * | 1981-11-25 | 1986-09-24 | Corvi Mora Paolo | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMIKACINA |
-
1974
- 1974-01-29 JP JP1152474A patent/JPS575797B2/ja not_active Expired
- 1974-02-04 DK DK59374AA patent/DK141910B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-04 NL NLAANVRAGE7401517,A patent/NL182962C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-05 FI FI309/74A patent/FI58134C/en active
- 1974-02-06 HU HUBI488A patent/HU170378B/hu unknown
- 1974-02-06 CA CA191,868A patent/CA1021329A/en not_active Expired
- 1974-02-06 SU SU741992760A patent/SU667142A3/en active
- 1974-02-07 CH CH171774A patent/CH593994A5/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-07 YU YU00306/74A patent/YU30674A/en unknown
- 1974-02-07 SE SE7401669A patent/SE417971B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU667142A3 (en) | 1979-06-05 |
NL182962B (en) | 1988-01-18 |
DK141910C (en) | 1980-11-24 |
YU30674A (en) | 1982-02-28 |
HU170378B (en) | 1977-06-28 |
CA1021329A (en) | 1977-11-22 |
SE417971B (en) | 1981-04-27 |
JPS49102644A (en) | 1974-09-27 |
NL182962C (en) | 1988-06-16 |
DK141910B (en) | 1980-07-14 |
NL7401517A (en) | 1974-08-09 |
JPS575797B2 (en) | 1982-02-01 |
CH593994A5 (en) | 1977-12-30 |
FI58134C (en) | 1980-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0149493B1 (en) | N-acyl derivatives of the ll-e33288 antitumor antibiotics | |
GB1598705A (en) | 3-de-o-methylfortimicins | |
CN100497338C (en) | 4-methyl-7-oxy-1-azabicyclo [3.2.0] hepta-2-olefin-2-carboxylic acid derivative preparation method | |
EP0328000A2 (en) | Indolocarbazole derivatives, process for their preparation and medicines containing same | |
Argoudelis et al. | New amino acids from Streptomyces | |
CA1150285A (en) | Aminoglycosides, process for production thereof, and use thereof | |
NZ227113A (en) | Synthesis of amikacin | |
FI58134B (en) | FRUIT PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 1- (L - (-) - NY-AMINO-ALFA-HYDROXIBUTYRYL) -KANAMYCIN A | |
CS257292B2 (en) | Production method of amikacine | |
Kuroda et al. | FR-900130, A NOVEL AMINO ACID ANTIBIOTIC II. ISOLATION AND STRUCTURE ELUCIDATION OF THE ACETYL DERIVATIVE OF FR-900130 | |
DE3217547C2 (en) | ||
US4009328A (en) | Aminoglycoside 66-40C, method for its manufacture, method for its use as an intermediate in the preparation of known antibiotics and novel antibacterials | |
JPH0344398A (en) | Antifungal and antibiotic substance r106 derivative | |
EP0072531A1 (en) | Derivatives of cyclophosphamide, process for their preparation and their use | |
KR900001076B1 (en) | Process for the preparation of n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2,2-dihydroxy ethaneamide | |
GB1594786A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
CA1046513A (en) | Antibiotic derivatives | |
CA1285936C (en) | 3-acylamino-3-deoxyallose derivatives | |
Burns et al. | Components for tethered bilayer membranes: Synthesis of hydrophilically substituted phytanol derivatives | |
DE2458921B2 (en) | N- (2-HYDROXY-4-AMINOBUTYRYL) DERIVATIVES OF THE ANTIBIOTIC XK-62-2, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
FI60217B (en) | FRAME FOR THE FRAMSTATION OF AV 1- (L - (-) - NY-AMINO-ALPHA-HYDROXIBUTYRYL) CANANYCIN A | |
CN113773240B (en) | Preparation method of gemifloxacin side chain compound | |
GB1589954A (en) | Everninomicin derivatives and their preparation | |
CN101704778A (en) | Method for preparing 4-hydroxyl yrrolidone-2-acetamide | |
DE69614030T2 (en) | Production and use of 7 - ((2-carbo-alkoxy-1-methylethenyl) amino) -3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |