JPS5910360B2 - Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative - Google Patents
Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1−N−〔L−(−)−γ−アミノーα−ヒド
ロキシプチリル〕一カナマイシンAの実質的に効率の向
上した製造改良法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improved process for the production of 1-N-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]monokanamycin A with substantially increased efficiency.
本発明は1−N−〔L−(−)−γ−アミノーα−ヒド
ロキシブチリル〕一カナマイシンA(■)の製造におい
て(^ 溶媒中、6’−N−(ベンジルオキシカルボニ
ル)カナマイシンA(I)の1モルを少くとも3モルの
芳香族アルデヒドもしくは脂肪族アルデヒドにより処理
して6’−N−(ベンジルオキシカルボニル)カナマイ
シンAシッフ塩基(■)を製造し(鶏 溶媒中、0〜5
0℃の範囲の温度において、1モルの化合物(■)に、
触媒量の1−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、
0.3〜1.5モルのシンクロヘキシルカルポジイミド
もしくは1−エチルー3−(N−N−ジメチルアミノプ
ロピル)一カルボジイミドにより0.3〜1.5モルの
L−(一)−γ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ
−α−ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に酸により処理
して1−N−〔L−(−)−に−(ベンジルオキシカル
ボニル)アミノーα−ヒドロキシプチリル〕−6’−N
−(ベンジルオキシカルボニル)カナマイシンA(■)
を製造し(0溶媒中、金属触媒の存在下、化合物()を
水素により加水素分解して化合物()を製造する連続的
工程を特徴とする1−N−〔L−(一)−γ−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシンAの製造改良
法に関する。The present invention relates to the production of 1-N-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (■) (6'-N-(benzyloxycarbonyl)kanamycin A () in a solvent). 1 mole of I) is treated with at least 3 moles of aromatic or aliphatic aldehyde to produce 6'-N-(benzyloxycarbonyl)kanamycin A Schiff base (■) (0-5 in a solvent).
At a temperature in the range of 0°C, 1 mol of compound (■)
In the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole,
0.3 to 1.5 mol of synchhexylcarpodiimide or 1-ethyl-3-(N-N-dimethylaminopropyl)-carbodiimide can be added to 0.3 to 1.5 mol of L-(1)-γ-(benzyl oxycarbonyl)amino-α-hydroxybutyric acid and then treated with acid to give 1-N-[L-(-)--(benzyloxycarbonyl)amino-α-hydroxybutyryl]-6'-N
-(benzyloxycarbonyl)kanamycin A (■)
(1-N-[L-(1)-γ) characterized by a continuous process of producing compound () by hydrogenolyzing compound () with hydrogen in a solvent in the presence of a metal catalyst. -Amino-
This invention relates to an improved method for producing α-hydroxybutyryl]-kanamycin A.
本発明に云うシツフ塩基としては、トリーアリリデンシ
ツフ塩基を示す。The Schiff base referred to in the present invention is a triarylidene Schiff base.
1−N−〔L−(−)−γ−アミノ−α−ヒドロキシブ
チリル〕一カナマイシン誘導体の一つであるアミカシン
(AnlllalLCin)はカナマイシンAの半合成
誘導体に該当し、特にカナマイシン耐性菌に著効を示す
医薬品として重要である。Amikacin (AlllalLCin), which is one of the 1-N-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl] monokanamycin derivatives, is a semisynthetic derivative of kanamycin A, and is particularly effective against kanamycin-resistant bacteria. It is important as a drug that shows efficacy.
カナマイシンAは分子の1・3・6′および?位に4箇
のアミノ基を有する。これらのアミノ基にアシル化剤を
反応させた場合、6′−アミノ基が最も反応性が大きい
ことが知られ、1−アミノ基が第二に反応性が大きく、
3−および3″−アミノ基は共に1−または6′−アミ
ノ基のいずれよりも反応性が小さいことが確認されてい
る(文献;川口、内藤、中川、藤沢;ジヤーナル・オブ
・アンチビオテク、第25巻、第695頁〜708頁、
1972年)。従つてカナマイシンAを出発物質として
アミカシンを合成するに&ζ先づカナマイシンAの6′
−アミノ基を適当な保護基で保護し、続いてL−(−)
−r一保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸のカルボキシル
基に関する活性誘導体を反応させてアミカシンを化学合
成する。6′−N−アシルカナマイシン誘導体は既に本
発明者らにより出願中の方法(日本特許出穎番号昭49
−127133)によつて製造することができる。Kanamycin A has molecules 1, 3, 6' and ? It has four amino groups in the positions. When these amino groups are reacted with an acylating agent, it is known that the 6'-amino group has the highest reactivity, and the 1-amino group has the second highest reactivity.
It has been confirmed that both 3- and 3″-amino groups are less reactive than either 1- or 6′-amino groups (Literature; Kawaguchi, Naito, Nakagawa, Fujisawa; Journal of Antibiotics, Vol. Volume 25, pages 695-708,
(1972). Therefore, when amikacin is synthesized using kanamycin A as a starting material, the 6' of kanamycin A is
-Protect the amino group with a suitable protecting group, followed by L-(-)
Amikacin is chemically synthesized by reacting an active derivative of the carboxyl group of -r-monoprotected amino-α-hydroxybutyric acid. 6'-N-acyl kanamycin derivatives have been prepared by a method already pending by the present inventors (Japanese Patent Application No. 1973).
-127133).
L−(−)−r一保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸のカ
ルボキシル基に関する活性誘導体はアミノ基に対して強
い反応性を有しているので、これを65−N−アシルカ
ナマイシン誘導体に作用させた場合、L−(−)−r一
保護アミノ一α−ヒドロキシ酪酸が導入される位置は、
1−アミノ基が第一ではあるが、3−および?−アミノ
基とも反応して望ましくないアシル化物を生ずる。Since the active derivative of L-(-)-r monoprotected amino-1α-hydroxybutyric acid with respect to the carboxyl group has strong reactivity with amino groups, it was allowed to act on the 65-N-acyl kanamycin derivative. In this case, the position where L-(-)-r monoprotected amino monoα-hydroxybutyric acid is introduced is
Although the 1-amino group is primary, the 3- and ? - also reacts with amino groups to produce undesirable acylation products.
これらの望ましくいよアシル化物の生成はアミカシンの
製造の効率を著しく低減せしめ、アミカシンの工業的製
造にとつて極めて不利益をまねく。従つて本発明者らの
共同研究者らにより、分子中他のアミノ基より1−アミ
ノ基のアシル化を選択的にめざす方法(日本特許出願番
号昭47一69188、特開昭48−34856)、も
しくは分子中のアミノ基をシツフ塩基とすることにより
効率の向上をめざす方法(日本特許出願番号昭49−1
1524号、特開昭49−102644)が提出された
が、必らずしも満足すべき方法とは云い難い。The formation of these undesirable acylated products significantly reduces the efficiency of amikacin production and is extremely disadvantageous for the industrial production of amikacin. Therefore, the present inventors and co-researchers have developed a method that aims to selectively acylate the 1-amino group over other amino groups in the molecule (Japanese Patent Application No. 1971-69188, JP-A-48-34856). Alternatively, a method aiming at improving efficiency by converting the amino group in the molecule into a Schiff base (Japanese Patent Application No. 1986-1)
No. 1524, Japanese Unexamined Patent Publication No. 49-102644) was proposed, but it cannot be said that the method is necessarily satisfactory.
本発明者は1−N−〔L−(−)−γ−アミノ−α−ヒ
ドロキシブチリル〕一カナマイシン誘導体の製造効率を
向上させることを目的とし、諸種の研究・検討を行つた
ところ、(A)溶媒中、1モルの化合物(1)を少くと
も3モルの芳香族アルデヒドにより処理して化合物()
を製造し(B)溶媒中、0〜50℃の範囲の温度におい
て1モルの化合物()に、触媒量の1−ヒドロキベンズ
トリアゾールの存在下、0.3〜1.5モルのシンクロ
ヘキシルカルボジイミドもしくは1−エチル−3−(N
−N−ジメチルアミノプロピル)一カルボジイミドによ
0.3〜1.5モルのL−(−)−r−(ベンジルオ
キシカルボニル)アミノ−d−ヒドロキシ酪酸を反応せ
しめ、次に酸により処理して化合物()を製造し(0溶
媒中、金属触媒の存在下、化合物()を水素により加水
素分解して化合物()を製造する連続的工程を特徴とす
る1−N−〔L−(−)−γ−アミノ−α−ヒドロキシ
ブチリル〕−カナマイシンA()の製造法が本発明の目
的を達成せしめることを発見し、本発明を完成するに至
つた。The present inventor conducted various studies and examinations with the aim of improving the production efficiency of 1-N-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl] monokanamycin derivatives, and found that ( A) Treating 1 mol of compound (1) with at least 3 mol of aromatic aldehyde in a solvent to form compound ()
(B) 0.3 to 1.5 mol of synchlorohexylcarbodiimide in the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole to 1 mol of compound () in a solvent at a temperature in the range of 0 to 50°C. or 1-ethyl-3-(N
-N-dimethylaminopropyl)-carbodiimide with 0.3 to 1.5 mol of L-(-)-r-(benzyloxycarbonyl)amino-d-hydroxybutyric acid, and then treated with acid. 1-N-[L-(- The present inventors have discovered that the process for producing γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A () achieves the object of the present invention, and has completed the present invention.
本発明の方法は水、アセトン、テトラハイドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン、ピリジン、プロピレングリコー
ルジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合溶媒よりなる群から選択される
溶媒中、0〜50℃の範囲の温度、好適には15〜25
℃において、1モルの化合物()に、触媒量、好適には
0.01〜1モル、最も好適には0.05〜0.2モル
の1−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、0.3
〜1.5モル、好適には0.5〜1モルのシンクロヘキ
シルカルボジイミドもしくは1−エチル−3−(N−N
−ジメチルアミノプロピル)一カルボジイミドにより、
0.3〜1.5モル、好適には0.5〜1モルのL−(
−)−r−アシルアミノ−d−ヒドロキシ酪酸を反応せ
しめ、次に鉱酸により加水分解することを特徴とする化
合物()の製造法である。The method of the present invention includes water, acetone, tetrahydrofuran,
in a solvent selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, dioxane, pyridine, propylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether or a mixed solvent thereof at a temperature in the range of 0 to 50 °C, preferably 15 to 25 °C.
0.3 to 1 mole of compound () in the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole, preferably from 0.01 to 1 mole, most preferably from 0.05 to 0.2 mole, at °C.
~1.5 mol, preferably 0.5 to 1 mol of synchhexylcarbodiimide or 1-ethyl-3-(N-N
-dimethylaminopropyl)-carbodiimide,
0.3 to 1.5 mol, preferably 0.5 to 1 mol of L-(
-)-r-Acylamino-d-hydroxybutyric acid is reacted and then hydrolyzed with a mineral acid.
更に本発明の方法は
(A)水、メタノール、エタノール、プロパノール、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、ジエチルエーテ
ル、メチレンクロライド、クロロホルム、あるいはそれ
らの混合溶媒よりなる群から選択される溶媒中、好適に
は水とメタノールの混合溶媒もしくは水とメチルイソブ
チルケトンの混合溶媒中、O〜100℃の範囲の温度、
好適には20〜50℃において、1〜10時間、1モル
の化合物(1)を、3〜6モル好適には3〜5モルの芳
香族アルデヒド、好適にはベンズアルデヒド、ヒドロキ
シベンズアルデヒド、メトキシベンズアルデヒドもしく
はハロゲノベンズアルデヒドにより処理して化合物()
を製造し(8)水、アセトン、テトラハイドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン、ピリジン、プロピレングリコー
ルジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合溶媒よりなる群から選択される
溶媒中、0〜50℃の範囲の温度、好適には15〜25
℃において、1モルの化合物()に、触媒量、好適には
0.01〜1モル、最も好適には0.05〜0.2モル
の1−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、0.3
〜1.5モル、好適には0.5〜1モルのシンクロヘキ
シルカルボジイミドもしくは1−エチル−3−(N−N
−ジメチルアミノプロピル)一カルボジイミドにより、
0.3〜1.5モル、好適には0.5〜1モルのL−(
−)一r−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ一α−
ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に鉱酸により加水分解
して化合物()を製造し(Q水とテトラハイドロフラン
、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、プロ
ピレングリコールジメチルエーテル、およびエチレング
リコールジメチルエーテルよりなる群から選択される水
一水混和性溶媒系中、パラジウム、白金、ロジウム、ラ
ネーニツケル、ルテニウムおよびニツケルよりなる群か
ら選択される金属触媒、好適にはパラジウム炭素の存在
下、水素により加水素分解して化合物()を製造する連
続的工程を特徴とする1−N−〔L−(−)一r−アミ
ノ−d−ヒドロキシブチリル〕一カナマイシンAの製造
改良法である。Furthermore, the method of the present invention comprises (A) a solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, propanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, butyl acetate, benzene, diethyl ether, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof; in the selected solvent, preferably a mixed solvent of water and methanol or a mixed solvent of water and methyl isobutyl ketone, at a temperature in the range of 0 to 100 °C,
Preferably at 20-50°C, for 1-10 hours, 1 mol of compound (1) is added to 3-6 mol, preferably 3-5 mol of an aromatic aldehyde, preferably benzaldehyde, hydroxybenzaldehyde, methoxybenzaldehyde or Compound () treated with halogenobenzaldehyde
(8) water, acetone, tetrahydrofuran,
in a solvent selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, pyridine, propylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether or a mixed solvent thereof at a temperature in the range of 0 to 50 °C, preferably 15 to 25 °C.
0.3 to 1 mole of compound () in the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole, preferably from 0.01 to 1 mole, most preferably from 0.05 to 0.2 mole, at °C.
~1.5 mol, preferably 0.5 to 1 mol of synchhexylcarbodiimide or 1-ethyl-3-(N-N
-dimethylaminopropyl)-carbodiimide,
0.3 to 1.5 mol, preferably 0.5 to 1 mol of L-(
-)-r-(benzyloxycarbonyl)amino-α-
Hydroxybutyric acid is reacted and then hydrolyzed with mineral acid to produce the compound () (Q water and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, propylene glycol dimethyl ether, and ethylene glycol). Hydrogen in the presence of a metal catalyst selected from the group consisting of palladium, platinum, rhodium, Raney nickel, ruthenium and nickel, preferably palladium on carbon, in a water-water miscible solvent system selected from the group consisting of dimethyl ether. This is an improved method for producing 1-N-[L-(-)-r-amino-d-hydroxybutyryl]-kanamycin A, which is characterized by a continuous process of producing compound () by hydrogenolysis.
本発明の方法に用いる6′−N−アシルカナマイシ誘導
体としては、6′−N−アシルカナマイシンAおよび6
′−N−アシルカナマイシンBを挙げることができる。The 6'-N-acyl kanamycin derivatives used in the method of the present invention include 6'-N-acyl kanamycin A and 6
'-N-acylkanamycin B may be mentioned.
本発明の方法に従つて得られる反応物、例えば含水テト
ラハイドロフラン中、6′−N−アシルカナマイシンシ
ツフ塩基()を、触媒量の1−ヒドロキシベンズトリア
ゾールの存在下、L−(−)一r−アシルアミノ−α−
ヒドロキシ酪酸およびシンクロヘキシルカルボジイミド
により処理し、次に鉱酸により加水分解して得られる反
応物は、化合物()、化合物()の位置異性体、ポリア
シル化物および未反応の化合物(1)の混合物であるが
、これらの混合物は本発明者らが既に出願中の方法(特
開昭49−127951、昭和49年12月7日)即ち
合成吸着樹脂(例えば三菱ハイポーラスポリマーHP−
208)を用いる方法により相互に分離することができ
る。A reactant obtained according to the process of the invention, for example 6'-N-acylkanamycin Schiff base () in aqueous tetrahydrofuran, is added to L-(-)-1 in the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole. r-acylamino-α-
The reaction product obtained by treatment with hydroxybutyric acid and synchlohexylcarbodiimide followed by hydrolysis with mineral acid is a mixture of compound (), positional isomer of compound (), polyacylated product, and unreacted compound (1). However, these mixtures can be prepared using a method that the present inventors have already applied for (Japanese Unexamined Patent Publication No. 127951/1971, December 7, 1972), that is, synthetic adsorption resins (for example, Mitsubishi High Porous Polymer HP-
208) can be used to separate them from each other.
反応混合物を分離するには、他にイオン交換樹脂を用い
る方法が挙げられるが、特に有利とはいえない。分離さ
れた未反応の化合物(1)は1−N一〔L−(一)−r
−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕一カナマイシン誘
導体合成の中間原料体として次の反応に循環して用いる
ことができる。分離された異性体およびポリアシル化物
は本発明者らが既に出願の方法(日本特許出願番号昭4
9−022369号(特開昭50−112334号))
によりアルカリ加水分解してアシル基を除き、生物活性
を有するカナマイシンAもしくはカナマイシンBに戻す
ことができ、1−N−〔L−(−)一γ−アミノ−α−
ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の合成原料
として用いることができる。本発明の方法が1−N−〔
L−(−)−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕一
カナマイシン誘導体の製造の効率を向上せしめる事実を
明示する目的で、アミカシンを製造する際、本発明の方
法により得られる反応物に含まれる各成分を、三菱ハイ
ポーラスポリマーHP−208により分離し、次に分離
された各成分を、アミカシン(塩基)未反応化合物()
および回収一硫酸カナマイシンAとして採取し、それら
の収率を調べたところ表−1の通りであつた。Another method for separating the reaction mixture is to use an ion exchange resin, but this method is not particularly advantageous. The separated unreacted compound (1) is 1-N-[L-(1)-r
-amino-α-hydroxybutyryl] can be recycled and used in the next reaction as an intermediate raw material for the synthesis of kanamycin derivatives. The separated isomers and polyacylated products were obtained using a method already applied by the present inventors (Japanese Patent Application No. 4).
No. 9-022369 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 112334/1989))
The acyl group can be removed by alkaline hydrolysis and returned to biologically active kanamycin A or kanamycin B.
It can be used as a raw material for the synthesis of hydroxybutyryl]-kanamycin derivatives. The method of the present invention is 1-N-[
L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl] is included in the reactant obtained by the method of the present invention when producing amikacin, for the purpose of demonstrating the fact that it improves the efficiency of the production of kanamycin derivatives. Each component is separated using Mitsubishi High Porous Polymer HP-208, and each separated component is then treated with amikacin (base) unreacted compound ().
The recovered kanamycin monosulfate A was collected, and the yields were as shown in Table 1.
表−1の結果から明らかなように
本発明の方法が、カナマイシンの1−アミノ基にL−(
−)−γ−アミノ−α−ヒドロキシ酪酸を著しく多く導
入せしめた結果、1−N−〔L−(−)−r−アミノ−
α−ヒドロキシブチリル〕−カナマイシン誘導体の製造
の効率を著しく向土せしめたことが実証された。As is clear from the results in Table 1, the method of the present invention applies L-(
-)-γ-Amino-α-hydroxybutyric acid was introduced in a significantly large amount, resulting in 1-N-[L-(-)-r-amino-
It has been demonstrated that the efficiency of the production of α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivatives has been significantly improved.
更に本発明の方法に従えば、未反応化合物()およびカ
ナマイシンの相当量が回収されるので、1−N−〔L−
(−)−r−アミノ−d−ヒドロキシブチリル〕一カナ
マイシン誘導体の製造の効率の向上に役立つことも実証
された。続いて実施例を挙げて本発明の方法を詳細に説
明するが、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。Furthermore, according to the method of the present invention, a considerable amount of unreacted compound ( ) and kanamycin are recovered, so that 1-N-[L-
(-)-r-amino-d-hydroxybutyryl] monokanamycin derivatives has also been demonstrated to be useful in improving the efficiency of production. Next, the method of the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例
6′−N−ペンジルオキシカルボニルーカナマイシンA
の製造一硫酸カナマイシンA253f(カナマイシンA
O.4l3モルを含有)を水11に懸濁し、これにトリ
エチルアミン120aを加えることにより、カナマイシ
ンAを遊離塩基として溶解した。Reference Example 6'-N-penzyloxycarbonyllucanamycin A
Production of kanamycin monosulfate A253f (kanamycin A
O. Kanamycin A was dissolved as the free base by suspending 4l3 mol) in water 11 and adding triethylamine 120a to it.
パラ(ベンジルオキシカルボニルオキシ)安息香酸84
y(0.31モル)を、カナマイシン溶液に、30分間
費して徐々に加え、この間トリエチルアミン60m1′
C−PH9.8〜10.0、温度20〜25℃に保持し
ながら攪拌した。更に室温、2時間攪拌したあと、一夜
室温に放置しtら反応液を希硫酸によりPH9に修正し
たあと、メタノール21および種晶を加え、30〜35
℃、30分間ゆつくり撹拌することにより一硫酸カナマ
イーシンAの結晶を析出させた。Para(benzyloxycarbonyloxy)benzoic acid 84
y (0.31 mol) was slowly added to the kanamycin solution over a period of 30 minutes, during which time 60 ml of triethylamine
C-PH was maintained at 9.8 to 10.0 and the temperature was maintained at 20 to 25°C while stirring. After further stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was left at room temperature overnight and the pH was adjusted to 9 with dilute sulfuric acid, and methanol 21 and seed crystals were added to adjust the pH to 30-35.
By gently stirring the mixture at ℃ for 30 minutes, crystals of kanamycin A monosulfate were precipitated.
続いてメタノール0.651を加え、20〜24℃にお
いて、5時間ゆつくり攪拌することにより十分晶出を行
い、更に室温一夜放置した。Subsequently, 0.651 g of methanol was added, and the mixture was slowly stirred at 20 to 24° C. for 5 hours to effect sufficient crystallization, and the mixture was further left at room temperature overnight.
析出した一硫酸カナマイシンAの結晶を戸別し、ケーキ
を75%メタノール水で洗つた。The precipitated crystals of kanamycin monosulfate A were separated from each other, and the cake was washed with 75% methanol water.
含水メタノール性のF液および洗液を合し、65一N−
ベンジルオキシカルボニル−カナマイシンAの含水メタ
ノール溶液3.81がえられた。Combine the water-containing methanol F solution and the washing solution, and add 65-N-
3.81 g of a hydrous methanol solution of benzyloxycarbonyl-kanamycin A was obtained.
実施例 16′−ベンジルオキシカルボニル−1●3・
3I−トリサリチリデンーカナマイシンAの製造参考例
において得られた6′−N−ベンジルオキシカルボニル
−カナマイシンAの含水メタノール溶液1.91を希硫
酸によりPH8.2に修正したあと、室温において、サ
リチルアルデヒド60m1を加え、更に種晶を加え、3
時間攪拌を行つた。Example 16'-benzyloxycarbonyl-1●3.
Production of 3I-trisalicylidene-kanamycin A 1.91 of the hydrous methanol solution of 6'-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin A obtained in Reference Example was corrected to pH 8.2 with dilute sulfuric acid, and then at room temperature. Add 60ml of salicylaldehyde, add seed crystals,
Stirring was carried out for an hour.
一夜室温に放置した。析出した淡黄色結晶をf取し、ケ
ーキを75%メタノール水で洗つたあと50〜55℃に
おいて温風乾燥したところ6′−ベンジルオキシカルボ
ニル−1・3・3″一トリサリチリデンーカナマイシン
Al2O7がえられた。It was left at room temperature overnight. The precipitated pale yellow crystals were collected, and the cake was washed with 75% methanol water and dried with warm air at 50 to 55°C, resulting in 6'-benzyloxycarbonyl-1,3,3''-trisalicylidene-kanamycin. Al2O7 was obtained.
融点:177〜180℃、比旋光度:〔d〕青℃+25
.87(Cl、ジオキサン)実施例 2
6′−ベンジルオキシカルボニル−1・3・?一トリベ
ンジリデンーカナマイシンAの製造参考例において得ら
れた6′−N−ベンジルオキシカルボニル−カナマイシ
ンAの含水メタノール溶液1.91を、減圧蒸発により
メタノールを除いた。Melting point: 177-180°C, specific rotation: [d] Blue°C +25
.. 87 (Cl, dioxane) Example 2 6'-benzyloxycarbonyl-1.3.? Production of Tribenzylidene-Kanamycin A 1.91 g of the water-containing methanol solution of 6'-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin A obtained in Reference Example was evaporated under reduced pressure to remove methanol.
残留物を水で希釈して全容を2.51とし、メチルイソ
ブチルケトン0.51を加え、ベンズアルデヒド60m
1を加え、室温において3時間激しく攪拌した。析出し
た白色沈澱を沢取し、ケーキをメチルイソブチルケトン
洗いおよび水洗いを行つたあと、50〜55℃において
温風乾燥したところ、6′−ベンジルオキシカルボニル
−1・3・?−トリベンジリデン−カナマイシンAll
OVがえられた。分解点:194〜198℃、比旋光度
:〔α〕甘℃+35:(Cllメタノール)、全窒素:
6.1%実施例 3
アミカシンの製造
6′−ベンジルオキシカルボニル−1・3・j−トリサ
リチリデンーカナマイシンAlOOf7(0.1074
モル)をテトラハイドロフラン1.140m1と水80
m1の混合溶媒に溶解した。The residue was diluted with water to a total volume of 2.51 ml, 0.51 ml of methyl isobutyl ketone was added, and 60 ml of benzaldehyde was added.
1 was added and stirred vigorously at room temperature for 3 hours. The precipitated white precipitate was collected, and the cake was washed with methyl isobutyl ketone and water, and then dried with warm air at 50 to 55°C. As a result, 6'-benzyloxycarbonyl-1.3.? -tribenzylidene-kanamycin All
I got the OV. Decomposition point: 194-198°C, Specific rotation: [α] Sweet°C + 35: (Cll methanol), Total nitrogen:
6.1% Example 3 Production of amikacin 6'-benzyloxycarbonyl-1,3,j-trisalicylidene-kanamycin AlOOf7 (0.1074
1.140 ml of tetrahydrofuran and 80 ml of water
It was dissolved in ml of mixed solvent.
続いてL−(−)−γ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−α−ヒドロキシ酪酸27.2f(0.1074モル
)と1−ヒドロキシベンズトリアゾール1.35tを加
えて溶解せしめ均一溶液とした。これにシンクロヘキシ
ルカルボジイミド24.3t(0.118モル)をテト
ラハイドロフラン300m1に溶解した溶液を、20℃
において激しく撹拌しながら6.5時間に亘つてゆつく
り加えた。更に20℃で16時間撹拌を継続した。反応
液に水500m1を加え、希塩酸によりPHl.5に修
正し、1時間攪拌することにより酸加水分解を行つた。
析出の結晶(シンクロヘキシル尿素)を沢別したあと、
沢液のテトラハイドロフランを減圧蒸発により留去した
。残留物中に再び析出する結晶(シンクロヘキシル尿素
)を沢別し、結晶ケーキを水洗およびメチルイソブチル
ケトン洗いを行つた。沢液、水洗およびメチルイソブチ
ルケトン洗いを合し、更にメチルイソブチルケトン30
0m1を加えてから室温、30分間撹拌した。分液によ
り水層と有機溶媒層に分離し、水層に溶存のメチルイソ
ブチルケトンを減圧蒸発により除き、残留物を水で希釈
して全容を2000dとした。析出物(少量)を沢去し
たあと、沢液を、PH2において、三菱ハイポーラスポ
リマーHP一2082.51の充填された塔に下降式、
Sv=1の流速で通液し、続いて塔を水6000m1で
洗つた。塔の通過液および洗液に未反応の6″−ベンジ
ルオキシカルボニル−カナマイシンAが認められたので
、この区分を集め、シツフ塩基として回収したところ6
−ベンジルオキシカルボニル−1・3・?一トリサリチ
リデンーカナマイシンAl8.27(18.2%)がえ
られた。塔に吸着された反応生成物は、塔に0.02規
定塩酸々性37.5%メタノール水溶液7.51.0.
02規定塩酸々性60%メタノール水溶液51および0
.2規定塩酸酸性メタノール溶液3.51を順次流すこ
とにより溶離される。37.5%メタノール水溶液で溶
離される区分に、化合物()が認められた。Subsequently, 27.2 f (0.1074 mol) of L-(-)-γ-benzyloxycarbonylamino-α-hydroxybutyric acid and 1.35 t of 1-hydroxybenztriazole were added and dissolved to form a homogeneous solution. A solution of 24.3 t (0.118 mol) of synchhexylcarbodiimide dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran was added to this at 20°C.
The mixture was added slowly over 6.5 hours with vigorous stirring. Stirring was continued for an additional 16 hours at 20°C. 500 ml of water was added to the reaction solution, and the PHL. 5 and stirring for 1 hour to perform acid hydrolysis.
After separating the precipitated crystals (synchrohexyl urea),
Tetrahydrofuran in the slurry was distilled off by evaporation under reduced pressure. The crystals (synchrohexyl urea) precipitated again in the residue were separated, and the crystal cake was washed with water and methyl isobutyl ketone. Combine the wash liquor, water washing and methyl isobutyl ketone washing, and add 30 ml of methyl isobutyl ketone.
After adding 0 ml of the mixture, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was separated into an aqueous layer and an organic solvent layer by liquid separation, methyl isobutyl ketone dissolved in the aqueous layer was removed by evaporation under reduced pressure, and the residue was diluted with water to give a total volume of 2000 d. After removing the precipitate (a small amount), the slurry was lowered to a tower filled with Mitsubishi High Porous Polymer HP-2082.51 at pH 2.
The liquid was passed through at a flow rate of Sv=1, and the column was subsequently washed with 6000 ml of water. Unreacted 6''-benzyloxycarbonyl-kanamycin A was found in the column flow and washing liquid, so this fraction was collected and recovered as Schiff's base.
-benzyloxycarbonyl-1.3.? Monotrisalicylidene-kanamycin Al 8.27 (18.2%) was obtained. The reaction product adsorbed in the column is charged with 0.02N hydrochloric acid 37.5% methanol aqueous solution 7.51.0.
02 Normal hydrochloric acidic 60% methanol aqueous solution 51 and 0
.. It is eluted by sequentially flowing 3.5 liters of 2N hydrochloric acid acidic methanol solution. Compound () was observed in the section eluted with 37.5% methanol aqueous solution.
60%メタノール水溶液により溶離される区分には化合
物()の位置異性体、メタノールにより溶離される区分
にはポリアシル化物がそれぞれ認められるので、これら
の区分を合し、アンモニア水で中和したあと、減圧蒸発
によりメタノールを除き、残留物を更に真空で濃縮した
あと、水酸化ナトリウムを加えて4規定水酸化ナトリウ
ム溶液とし、80〜95℃に加熱を3時間続けてアルカ
リ加水分解を行つた。The positional isomer of compound () was found in the fraction eluted with 60% methanol aqueous solution, and the polyacylated product was found in the fraction eluted with methanol, so these fractions were combined, and after neutralization with aqueous ammonia, Methanol was removed by evaporation under reduced pressure, and the residue was further concentrated in vacuo, and then sodium hydroxide was added to make a 4N sodium hydroxide solution, followed by alkaline hydrolysis by continuing heating at 80 to 95° C. for 3 hours.
この処理により化合物()の位置異性体およびポリアシ
ル化物はカナマイシンAに戻されたので、水解液を中和
したあと、慣用のカナマイシンAの採取工程により一硫
酸カナマイシンA(結晶)17r(26.4%)が回収
された。化合物()を含む37.5%メタノール水溶離
区分は、アンモニア水でPH3.5に修正したあと、減
圧蒸発によりメタノールを除き、更に真空で濃縮し濃縮
液250WLIをえた。By this treatment, the positional isomer and polyacylated product of compound () were returned to kanamycin A, so after neutralizing the aqueous solution, the conventional kanamycin A collection process was carried out to obtain kanamycin monosulfate (crystal) 17r (26.4 %) were recovered. The 37.5% methanol-water eluted fraction containing compound () was adjusted to pH 3.5 with aqueous ammonia, methanol was removed by evaporation under reduced pressure, and further concentrated in vacuo to obtain 250 WLI of a concentrated solution.
これにメタノール250TfLeを加え、10%パラジ
ウム炭素5tを加え、水素気流下、16時間攪拌するこ
とにより加水素分解を行つた。加水素分解液のメタノー
ルを減圧蒸発により除いたあと、残留物に水を加えて3
00dの水溶液(PH6.8)とした。この溶液をアン
バーライトCG−508(アンモニウムタイプ)300
dの塔へ流すことによりアミカシンを樹脂に吸着させた
。To this was added 250 TfLe of methanol, 5 tons of 10% palladium on carbon, and the mixture was stirred for 16 hours under a hydrogen stream to perform hydrolysis. After removing methanol from the hydrolysis solution by evaporation under reduced pressure, water was added to the residue and 3
An aqueous solution (PH6.8) of 00d was prepared. Add this solution to Amberlite CG-508 (ammonium type) 300
Amikacin was adsorbed onto the resin by flowing it into the column d.
塔は水洗(900TIL1)および0.3規定アンモニ
ア水溶液(1200m0で洗つたあと、0.5規定アン
モニア水溶液(3000d)を下降式、SV=0.5で
流すことにより、アミカシンを溶離させる。溶離された
アミカシン水溶液を真空で濃縮しシロツプ状とした。こ
れにメタノールを約4倍容加えることによりアミカシン
(塩基)を晶出せしめた。f過により結晶ケーキを取り
、80%メタノール水で洗い、真空乾燥したところ、白
色結晶性粉末のアミカシン22.7fがえられた。生物
検定 880μ7力価/T!9(収率31.8%)水分
測定 (カールフイツシヤ一法)6.0%実施例 4ア
ミカシンの製造
6′−ベンジルオキシカルボニル−1・3・?−トリサ
リチリデンーカナマイシンAlOOV(0.1074モ
ル)をテトラハイドロフラン1140dと水80WLt
の混合溶媒に溶解し、続いてL−(−)−γ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシ酪酸19f(
0.075モル)と1−ヒドロキシベンズトリアゾール
1Vを加えて溶解せしめ均一溶液とした。After washing the column with water (900 TIL1) and 0.3 N ammonia aqueous solution (1200 m0), amikacin is eluted by flowing a 0.5 N ammonia aqueous solution (3000 d) in a descending manner at SV = 0.5. The amikacin aqueous solution was concentrated in vacuo to form a syrup. About 4 times the volume of methanol was added to this to crystallize amikacin (base). The crystal cake was removed by filtration, washed with 80% methanol water, and concentrated in vacuo. When dried, amikacin 22.7f was obtained as a white crystalline powder.Bioassay 880 μ7 titer/T!9 (yield 31.8%) Moisture measurement (Karl Fischer method) 6.0% Example 4 Preparation of amikacin 6'-benzyloxycarbonyl-1,3-?-trisalicylidene-kanamycin AlOOV (0.1074 mol) was mixed with 1140 d of tetrahydrofuran and 80 WLt of water.
L-(-)-γ-benzyloxycarbonylamino-α-hydroxybutyric acid 19f (
0.075 mol) and 1 V of 1-hydroxybenztriazole were added and dissolved to form a homogeneous solution.
シンクロヘキシルカルボジイミド17f7(0.082
5モル〉をテトラハイドロフラン300m1に溶解した
溶液を、前記の均一溶液に、20℃において激しく撹拌
しながら3時間に亘つてゆつくり加えた。更に20〜3
0℃で16時間撹拌を継続した。反応液を、実施例3中
段および下段の方法と同様に処理、および分離精製を行
つて化合物()の区分から白色結晶性粉末のアミカシン
18.75tがえられた。Synchhexylcarbodiimide 17f7 (0.082
A solution prepared by dissolving 5 moles of 5 moles in 300 ml of tetrahydrofuran was slowly added to the homogeneous solution at 20° C. over 3 hours with vigorous stirring. Another 20-3
Stirring was continued for 16 hours at 0°C. The reaction solution was treated and separated and purified in the same manner as in the middle and lower rows of Example 3 to obtain 18.75 t of amikacin as a white crystalline powder from the compound ().
生物検定 897μr力価/η(収率26.7%)水分
測定 (カールフイツシヤ一法)6.0%未反応区分か
ら、−シツフ塩基として回収したところ6′−ベンジル
オキシカルボニル−1・3・3″−トリサリチリデンー
カナマイシンA35.2f7(収率35.2%)がえら
れた。Bioassay 897μr titer/η (yield 26.7%) Moisture measurement (Karl Fischer method) From the 6.0% unreacted fraction, recovered as -Schiff base, 6'-benzyloxycarbonyl-1.3. 3''-trisalicylidene-kanamycin A35.2f7 (yield 35.2%) was obtained.
化合物()の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンAlOf7(15%)が回収され
た。Kanamycin monosulfate AlOf7 (15%) was recovered from the positional isomer and polyacylated fractions of compound ().
実施例 5
アミカシンの製造
6′−ベンジルオキシカルボニル−1・3・3″−トリ
ベンジリデン−カナマイシンA88.2f7(0.1モ
ル)をテトラハイドロフラン900m1と水45dの混
合溶媒に溶解し、続いてL−(一)−r−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−d−ヒドロキシ酪酸25.3y(
0.1モル)と1−ヒドロキシベンズトリアゾール1.
5tを加えて溶解し均一溶液とした。Example 5 Production of amikacin 6'-benzyloxycarbonyl-1,3,3''-tribenzylidene-kanamycin A88.2f7 (0.1 mol) was dissolved in a mixed solvent of 900 ml of tetrahydrofuran and 45 d of water, and then L-(1)-r-benzyloxycarbonylamino-d-hydroxybutyric acid 25.3y(
0.1 mol) and 1-hydroxybenztriazole 1.
5t was added and dissolved to form a homogeneous solution.
シンクロヘキシルカルボジイミド20.6f(0.1モ
ル)をテトラハイドロフラン200dに溶解した溶液を
、前記の均一溶液に、10〜15℃において激しく撹拌
しながら5時間に亘つてゆつくり加えた。A solution of 20.6f (0.1 mol) of synchhexylcarbodiimide dissolved in 200d of tetrahydrofuran was slowly added to the above homogeneous solution over 5 hours at 10-15°C with vigorous stirring.
更に20〜30℃で、16時間攪拌を継続した。反応液
を、実施例3中段および下段の方法と同様の処理および
分離・精製を行つて化合物()の区分から白色結晶性粉
末のアミカシン20.3rがえられた。Stirring was continued for further 16 hours at 20-30°C. The reaction solution was treated, separated and purified in the same manner as in the middle and lower rows of Example 3 to obtain amikacin 20.3r as a white crystalline powder from the compound ().
生物検定 886μt力価/7V(収率30.8%)水
分測定 (カールフイツシヤ一法)6.6%未反応物区
分からシツフ塩基として回収したところ6仁ベンジルオ
キシカルボニル−1・3・3I一トリベンジリデンーカ
ナマイシンA22t(25%)がえられた。Bioassay 886μt titer/7V (yield 30.8%) Moisture measurement (Karl Fischer method) 6.6% Recovered as Schiff's base from the unreacted fraction Tribenzylidene-kanamycin A22t (25%) was obtained.
化合物()の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンAl3.7f7(カナマイシンA
lO.75fを含有;回収率22.2%)が回収された
。Kanamycin monosulfate Al3.7f7 (kanamycin A
lO. 75f; recovery rate 22.2%) was recovered.
実施例 6
アミカシンの製造
6′−ベンジルオキシカルボニル−1・3・3″−トリ
ベンジリデン−カナマイシンA88.27(0.1モル
)をテトラハイドロフムン925m1と水507!12
の混合溶媒に溶解し、続いてL−(−)一γ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−α−ヒドロキシ酪酸22.8
t(0.09モル)と1−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル1fを加えて溶解し均一溶液とした。Example 6 Preparation of amikacin 6'-benzyloxycarbonyl-1,3,3''-tribenzylidene-kanamycin A88.27 (0.1 mol) was mixed with 925 ml of tetrahydrofum and 507.12 ml of water.
and then L-(-)-1γ-benzyloxycarbonylamino-α-hydroxybutyric acid 22.8
t (0.09 mol) and 1-hydroxybenztriazole 1f were added and dissolved to form a homogeneous solution.
シンクロヘキシルカルボジイミド18.5t(0.09
モル)のテトラハイドロフラン溶液200m1を前記の
均一溶液に、15〜20℃において激しく攪拌しながら
4時間に亘つてゆつくり加えた。Synchhexylcarbodiimide 18.5t (0.09
200 ml of a solution of mol) in tetrahydrofuran was slowly added to the homogeneous solution over 4 hours at 15-20° C. with vigorous stirring.
更に25〜30℃で24時間攪拌を継続した。Stirring was continued for further 24 hours at 25-30°C.
反応液を、実施例3中段および下段の方法と同様の処理
および分離・精製を行つて化合物()の区分から白色結
晶性粉末のアミカシン18tがえられた。生物検定 9
04μ7力価/η(収率28%)水分測定 (カールフ
イツシヤ一法)5%未反応物区分からシツフ塩基として
回収したところ6′−ベンジルオキシカルボニル−1・
3・?トリベンジリデン−カナマイシンA267(28
%)がえられた。The reaction solution was treated, separated and purified in the same manner as in the middle and lower rows of Example 3 to obtain Amikacin 18t as a white crystalline powder from the compound (). Bioassay 9
04μ7 titer/η (yield 28%) Moisture measurement (Karl Fischer method) 6'-benzyloxycarbonyl-1.
3.? Tribenzylidene-kanamycin A267 (28
%) was obtained.
化合物()の位置異性体およびポリアシル化物の区分か
ら一硫酸カナマイシンAl4.l5f7(23%)が回
収された。Kanamycin monosulfate Al4. l5f7 (23%) was recovered.
Claims (1)
シブチリル〕−カナマイシンA(IV)の製造において(
A)溶媒中、6′−N−(ベンジルオキシカルボニル)
カナマイシンA( I )の1モルを少なくとも3モルの
芳香族アルデヒドにより処理して6′−N−(ベンジル
オキシカルボニル)−カナマイシンAシッフ塩基(II)
(シツス塩基は−1・3・3″−トリ−ベンジリデンシ
ツフ塩基および−1・3・3″−トリ−サリチリデンシ
ツフ塩基を意味する)を製造し、(B)溶媒中、0〜5
0℃の範囲の温度において1モルの化合物(II)に、触
媒量の1−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、0
.3〜1.5モルのジシクロヘキシルカルボジイミドも
しくは1−エチル−3−(N−N−ジメチルアミノプロ
ピル)−カルボジイミドにより、0.3〜1.5モルの
L−(−)−γ−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ
−α−ヒドロキシ酪酸を反応せしめ、次に酸により処理
して1−N−〔L−(−)−γ−(ベンジルオキシカル
ボニル)アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−6′−N
−(ベンジルオキシカルボニル)カナマイシンA(III
)を製造し、ついで(C)溶媒中、金属触媒の存在下、
化合物(III)を水素により加水素分解して化合物(IV
)を製造する連続的工程を特徴とする1−N−〔L−(
−)−γ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−カナマ
イシンAの改良された製造法。[Scope of Claims] 1 In the production of 1-N-[L-(-)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A (IV) (
A) 6'-N-(benzyloxycarbonyl) in solvent
One mole of kanamycin A (I) is treated with at least 3 moles of aromatic aldehyde to form 6'-N-(benzyloxycarbonyl)-kanamycin A Schiff base (II).
(Sits base means -1,3,3''-tri-benzylidene Schiff base and -1,3,3''-tri-salicylidene Schiff base), (B) in a solvent, 0 to 5
To 1 mole of compound (II) at a temperature in the range of 0° C., in the presence of a catalytic amount of 1-hydroxybenztriazole, 0° C.
.. 0.3 to 1.5 mol of L-(-)-γ-(benzyloxycarbonyl ) amino-α-hydroxybutyryl and then treated with acid to give 1-N-[L-(-)-γ-(benzyloxycarbonyl)amino-α-hydroxybutyryl]-6′-N
-(benzyloxycarbonyl)kanamycin A (III
), then (C) in a solvent in the presence of a metal catalyst,
Compound (III) is hydrolyzed with hydrogen to produce compound (IV
) characterized by a continuous process for producing 1-N-[L-(
An improved method for producing -)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin A.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50009700A JPS5910360B2 (en) | 1975-01-24 | 1975-01-24 | Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50009700A JPS5910360B2 (en) | 1975-01-24 | 1975-01-24 | Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5186445A JPS5186445A (en) | 1976-07-29 |
JPS5910360B2 true JPS5910360B2 (en) | 1984-03-08 |
Family
ID=11727495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50009700A Expired JPS5910360B2 (en) | 1975-01-24 | 1975-01-24 | Improved production method of 1-N-[L-(1)-γ-amino-α-hydroxybutyryl]-kanamycin derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5910360B2 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49102644A (en) * | 1973-02-07 | 1974-09-27 |
-
1975
- 1975-01-24 JP JP50009700A patent/JPS5910360B2/en not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS49102644A (en) * | 1973-02-07 | 1974-09-27 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5186445A (en) | 1976-07-29 |
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