KR840001034B1 - 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법
본 발명은 중추신경계 자극제로서 유용한 디하이드로 니코틴산 유도체, 특히 신규의 다음 일반식(I)의 1-에틸-1,4-디하이드로-3-(2-나프틸)-4-옥소니코틴산, 이의 에스테르와 알칼리금속, 알칼리토금속 및(임의로 치환된) 암모늄염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
상술한 C1-5-알킬그룸은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 3급부틸 등의 직쇄 또는 측쇄, 그룹일수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 상응한는 1,4,5,6-테트라하이드로니코틴산 또는 이의 에스테르를 5,6 위치에서 탈수소화하고 필요한 경우 수득된 산을 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 (임의로 치환된)암모늄염으로 전환시키거나, 전술한 산을 C1-6-알칸올로 에스테르화하거나, 수득된 에스테를 검화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 테트라하이드로니코틴산이나 이의 에스테르의 탈수소화 반응은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 또는 테트라클로로-1,4-벤조퀴논(클로라닐) 등의 치환된 벤조퀴논을 사용하여 염화메틸렌, 벤젠 또는 디옥산등의 불활성용매내에서, 실온 내지 반응혼합물의 환류온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 일반적으로 치환된 벤조퀴논 용액을 일반식(Ⅱ)의 테트라하이드로니코틴산 또는 이의 에스테르의 용액에 적가하는데 이때 등몰량이 반응되도록 주의하여야 한다. 무색의 출발물질을 사용하는 경우 반응혼합물이 색을 띠는 것으로서 반응의 종말점을 쉽게 알 수 있다. 반응생성물을 통상의 방법에 의해 반응혼합물로부터 유리시키고, 예를 들면 재결정 또는 크로마토그라피법에 의해 정제한다.
일반식(Ⅰ)의 산(R=수소)의 에스테리화 및 이의 염으로의 전환 및 일반식(Ⅰ)의 메틸에스테르(R=메틸)의 산으로의 검화는 공지의 방법으로 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 다음의 반응도식에 따라 2-나프틸 알데히드로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질 및 구조식(Ⅲ)의 화합물은 신규의 물질들이며 본 발명의 일부에 속한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약물학적으로 활성이 있다. 특히 본 화합물은 중추신경계를 자극하는 활성이 있으며 급성독성이 적음을 특징으로 한다. 따라서, 예를 들어 1-에틸-1,4-디하이드로-6-(2-나프틸)-4-옥소니코틴산은 거의 동일한 LD50을 가지면서 노미펜신보다 우수하며 또한 거의 동일한 활성 강도를 가지면서 d-암페타민과 d-메트암페타민에 비하여 현저히 낮은 LD50을 갖는 이점이 있다(참조 : 표 1).
Figure kpo00003
Figure kpo00004
[표 1]
Figure kpo00005
1)Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 217,118-130(1975).
따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 활성 성분을 즉시 또는 서서히 방출되게 하는 약제학적 제제의 형태로, 중추신경계를 자극시키는데 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경구 또는 비경구 투여에 적절한 유기 또는 무기 불활성 담체물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 석유, 젤리등과 혼합한 형태로 함유한다. 이 액제학적 제제는 고체형(예 : 정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀제), 반고체형(예 : 연고제) 또는 액체형(예 : 용액제, 현탁제 또는 유제)으로 제조할 수 있다. 필요한 경우, 이 약제학적 제제는 멸균시킬 수 있으며/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제등의 추가의 보조제, 방향증진제, 삼투압 조절용염 또는 완충제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제의 제조는 본 분야의 전문가에게는 익숙한 방법으로, 즉 활성성분을 치료적 투여에 적합한 비독성 불활성 담체물질과 혼합하고 이 혼합물을 적절한 생약의 형태로 제조하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1일 체중 ㎏당 100㎍ 내지 10㎎의 양으로 투여할 수 있다.
다음 실시예로서 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
12g(38.8밀리몰)의 메틸 2-[(에틸아미노)-메틸렌]-5-(2-나프틸)-3-옥소-4-펜테노에이트를 100㎖의 디메틸포름아미드에 녹이고 이 용액을 150℃에서 4시간동안 교반시킨다. 60℃, 고진공에서 용매를 증발시키면, 12g의 암적색의 점성오일이 수득되며, 이를 60㎖의 톨루엔에 용해시킨다. 이 용액을 환류가열시키고, 10.6g(42.6밀리몰)의 클로라닐을 50㎖의 톨루엔에 현탁시킨 현탁액을 서서히 적가한다. 수득된 혼합물을 에틸아세테이트로 처리하고 빙냉시킨 3N 염산으로 3회 추출한다. 산 추출물을 냉각시키면서 4N 수산화나트륨을 사용하여 pH6으로 하고 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기추출물을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건전시킨후 증발시키면 10g의 갈색 오일이 생성된다 이것을 에테르/메탄올에서 결정화하면 8.7g(73 %)의 1-에틸-1,4-디하이드로-6-(2-나프틸)-4-옥소니코틴 산 메틸 에스테르가 무색 결정상으로 수득된다.
융 점 : 138 내지 139℃.
3.8g의 1-에틸-1,4-디하이드로-3-(2-나프틸)-4-옥소니코틴산 메틸에스테르를 10㎖의 메탄올에 용해시키고 이 용액을 20㎖의 1N 수산화나트륨으로 처리한다. 15분간 실온에서 교반한 후 이 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 수성상을 냉각시키면서 1N 염산으로 중화시킨다. 침전된 유리산을 흡인 여과하고 냉수와 에테으로 세척한 후 에탄올/염화메틸렌으로부터 재결정시킨다. 3.1g(85.5%)의 1-에틸-1,4-디하이드로-3-(2-나프틸)-4-옥소니코틴산이 무색 결정상으로 수득된다.
융 점 : 209 내지 210℃.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
25g(0.16몰)의 1-나프틸알데하이드 및 78g(0.165몰)의 2-메톡시-3-(메톡시카보닐)-알릴트리페닐포스포늄 브로마이드를 200㎖의 염화메틸렌에 녹인 용액에 실온에서 교반시키면서 84㎖의 50% 수산화나트륨을 적가한다. 실온에서 3시간, 40℃에서 1시간동안 교반시키면 상이 분리된다. 수성상은 염화메틸렌으로 2회 추출하고 유기상은 합하여 물로 중성이 되도록 세척한다. 황산나트륨상에서 건조시킨후 용매를 증발시키면 점성의 담황색오일이 수득되는데 이는 부분적으로 세척한다. 이 혼합물을 에테르/에틸아세테이트로 침출하고 증발시킨 후 메탄올부터 재결정시킨다. 29.4g(68.5 %)의 메틸-3-메톡시-5-(2-나프틸)-2,4-펜타디에노에이트가 무색의 결정으로 수득된다.
융 점 : 94 내지 96℃.
23.5g(87.7밀리몰)의 메틸 3-메톡시-5-(2-나프틸)-2,4-펜타디에노에이트를 500㎖의 메탄올에 녹인 용액을 50㎖의 진한 염산으로 처리한다. 실온에서 약 3분간 교반시키면 백색 결정상의 생성물이 침전되는데 이것을 여과하여 냉수로 세척한 후 염화메틸렌중에 용해시킨다. 유기상을 빙냉시킨 포화 중탄산나트륨용액으로 2회 추출시키고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 결정성 잔사를 메탄올로부터 재결정시키면 20.8g(93%의 메틸-5-(2-나프틸)-3-옥소-4-펜테노에이트가 무색 결정상으로 수득된다.
융 점 : 94 내지 96℃.
9g(35.4밀리몰)의 에틸 5-(2-나프틸)-3-옥소-4-펜테노에이트 및 4.7g( 39밀리몰)의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 100㎖의 톨루엔중에 용해시키고 이 용액을 60℃에서 22시간동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시킨후 증발시키면 10g의 암적색 점성오일이 수득된다. 이것을 100g의 에틸아민올 1ℓ의 톨루엔에 녹인 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시키고 증발시켜 조생성물이 수득되면 이를 칼럼크로마토그라피[실리카겔, 염화메틸렌/메탄올(19 : 1, v/v)]에 의하여 정제한다. 에테르/펜탄으로부터 재결정시키면 6.0g(55%)의 메틸 2-[(에틸아미노)-메틸렌]5-(2-나프틸)-3-옥소-4-펜테노에이트가 연한 황색의 결정형으로 수득된다.
융 점 : 80 내지 82℃.
[실시예 2]
다음 성분을 함유한 중량 120㎎ 또는 500㎎의 정제는 공지의 방법으로 제조한다.
Figure kpo00006

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 1,4,5,6-테트라하이드로니코틴산 또는 이의 에스테르를 5,6-위치에서 탈수소화함을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 1-에틸-1,4-디하이드로-6-(2-나프틸)-4-옥소니코틴산 및 이의 에스테르와 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051142A (en) * 1976-05-24 1977-09-27 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
EP0001041A3 (en) * 1977-07-27 1979-06-27 Sandoz Ag Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof

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