SU420177A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА

1

Изобретение относитс  к области получени  новых производных хиназолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и обладают новыми дл  данного р да соединений лекарственными свойствами .

Предлагают основанный на известной реакции способ получени  производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина , общей формулы I

. CO(CH2)nR

где R - диметиламино-, диэтиламино-, морфолино- или пиперидинорадикал;

R - водород, метил или фенилрадикал;

R - метил или фенилрадикал, незамещенный или замещенный атомами хлора или брома , метильной или метоксильной группой;

п - целое число 1 или 2; или их солей, заключающийс  в том, что соответствующее производное хиназолина формулы II

где R, R и п имеют приведенные выше значени , а X - реакционноспособный остаток сложного эфира, например хлор или /г-толуолсульфонат , подвергают взаимодействию с соединением формулы III

H-R

III

где R имеет приведенные выше значени , с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известными приемами.

Реакцию взаимодействи  соединений формулы II с соединени ми формулы П1 осуществл ют обычно посредством кип чени  в бензоле . В качестве св зывающего выдел ющуюс  в процессе реакции кислоту рекомендуетс  использовать избыток амина формулы III, Исходный тетрагидрохиназолин формулы И получают путем ацилировапи  тетрагидрохин азолина формулы IV где R и R имеют приведенные выше значени , посредством галоидацила формулы V На1-СО(СН.)„,(V) где Hal - галоген, предпочтительно хлор, а X имеет приведенные выше значени . Тетрагидрохиназолин соответствуюш;ий формуле IV может быть получен -посредством циклизации 2-аминобензамида формулы VI CONH-B где R имеет приведенные выше значени , при помощи диэтилацетал  формальдегида ацетальдегида или бензальдегида, в зависимости от значени  R в формуле IV. Пример 1. 1-Морфолиноацетил-3-фенил-4оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиназолин Смесь из 300 г (1 моль) 1-хлорацетил-З-фенил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 87 г ( 2,2 моль) морфолина нагревают с обратным холодильником в 3000 мл безводного бензола. После охлаждени  смесь фильтруют и собирают твердый продукт, состо щий из 1 моль хлоргидрата морфолина. Бензольный фильтрат извлекают 2000 мл 0,5 н. раствора сол ной кислоты, после чего основание освобождают путем обработки сол нокислого экстракта 10%-ным водным раствором углекислого натри . Отфильтрованное основание сушат и кристаллизуют из изопропилового спирта, ацетона или этилацетата. Выход 211 г (60 вес. %). Дл  того, чтобы превратить основание в хлоргидрат, мож-но растворить его в стехиометрическом количестве полунормального раствора сол ной кислоты, отфильтровать и сконцентрировать в вакууме при 35-40°С до не420177 большого объема. Можно также растворить основание в смеси бензола и эфира, подкисл   раствор с помош,ыо этанольного раствора сол ной кислоты, дать отсто тьс  за ночь и отделить твердый хлоргидрат. Исходный 1-хлорацетил - З-фенил-4 - оксо1 ,2,3,4-тетрагидрохиназолин может быть получен следующим образом. В смесь из 224 г (1 моль) З-фенил-4-оксо1 ,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 152 г (1,1 моль) безводного углекислого кали  в 2500 мл диоксана или ацетона, нагретого на вод ной бане при размешивании, добавл ют по капл м 113 г (1 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают на вод ной бане еш.е 15 мин, -после чего разбавл ют водой и твердый продукт отдел ют н кристаллизуют из этанола. Выход 220 г (73 вес. %). Пример 2. 1-Морфолиноацетил-2-метил-3фенил-4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохинолин. Получают аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что исходным соединением служат 314 г (1 моль) 1-хлорацетил-2-метил-3-фенил4-оксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиназолина. Дл  того, чтобы получить основной хиназолин , следует также применить способ, описанный в примере 1, но в качестве исходного продукта следует брать 238 г (1 моль) 2-метил-Зфенил-4-оксо - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолина. Это новое соединение может быть приготовлено следуюш,им образом. Раствор из 212 г (1 моль) 2-аминобензанилида в 1750 мл кип ш,его этанола подкисл ют спиртовым раствором сол ной кислоты до по влени  окраски конго-красного, после чего в смесь добавл ют 236 г (2 моль) диэтилацетал  уксусного альдегида, и нагревают ее с обратным холодильником в продолжение 4 час. Затем раствор разбавл ют 1750 мл воды н отстаивают ночь. Отсто вшийс  продукт отдел ют и кристаллизуют из этанола. Выход 150 г (63 вес. %), т. пл. 166-169°С. Найдено, %: С 75,65; Н 6,08; N 11,65. C.sHuNsO. Вычислено, %: С 75,60; Н 5,92; N 11,76. Мол. вес 238,28. В табл. 1 приведены значени  радикалов, труктурных формул и точки плавлени  проуктов , полученных аналогично описанным ыше примерам. Обозначени  R, R и R сответствуют значени м приведенным в формуе I. В табл. 2 приведены результаты элементарого анализа полученных соединений

Таблица i

8

Продолжение табл. 1

Примечание: друга  кристаллическа  форма

Таблица 2 11 В табл. 3 приведены точки плавлени  и анализ 12 исходных хиназолинов формулы Таблица 3

Предмет изобретени 

Способ получени  производных хиназоли«а общей формулы I

-N К

СО(СН2)дК

где R - диметиламино-, диэтиламино-, морфолино- или пиперидинорадикал;

R - водород, метил или фенилрадикал;

R -метил, фенил или фенил, замещенный атомами хлора или брома, метильной или метоксильной группой;

п - целое число 1 или 2; или их солей, отличающийс  тем, что соединени  формулы II

СО(СНг)пХ

где R, R и л имеют приведенные выше значени , а X - реакционноспособпый остаток сложного эфира, например хлор или л-толуолсульфонат , подвергают взаимодействию с соединени ми формулы III

III

H--R

где R имеет приведенные выще значени , с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известными приемами,