SU328581A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ-1,2,5,6ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИЛМЕТИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,

ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относитс  к области получени  новых соединений пиридинового р да.

Предлагаемый способ основан на известной реакции этерификации. Использование известного способа дл  получени  соединений р да тетрагидропиридина привело к получению новых сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-З-лиридилметилкарбоновой кислоты с высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получени  сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-3 - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы

Кз - водород, фенил, циклоалкил, или R2 и Rs вместе представл ют циклоалкил; R4 - фенил,

их солей или их четвертичных аммониевых соединений заключаетс  в том, что соединению общей формулы

СН2,

R

где RI имеет вышеуказанные значени , а X - гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Iv.;

R,-G-G-Y

зависимых от характера заместител  X и Y, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соответствующую соль известным способом.

Пример 1. Сложный эфир 1-н-гексил-1,2, 5,6-тетрагидро-З-пиридилметилбензиловой кислоты .

19,7 г (0,1 моль} 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 26,6 г (0,11 моль} метилового эфира бензиловой кислоты последовательно раствор ют при 80°С в 100 мл абсолютного н-гептана. После добавки 1 мл раствора метилата натри  (4,6 г натри  в 100 мл метанола) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и отщепленный метанол улавливают в водоотделителе . После переэтерификации раствор, имеющий температуру примерно 80°С, фильтруют над активным углем и сгущают в вакууме, который получают с помощью водоструйного насоса. Выход основани  37 г (73% от теории ) из изопропилового эфира с т. пл. 57- 58°С.

Гидробромид (из спирта) имеет т. пл. 141 - 142°С, а бромметилат -т. пл. 205-206°С.

Исходное соединение 1-к-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинол получают следующим образом:

а)22,5 г (0,1 моль} сложного метилового эфира 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты с т. кип. 90-93°С/0,01 мм в течение 1 час, перемешива , прикапывают к раствору 2,1 г (0,055 моль} литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного эфира. После 2 час нагревани  с обратным холодильником смесь охлаждают, тщательно разлагают 10 мл воды и перемешивают турбинной мешалкой 1 час. Эфирный раствор фильтруют, остаток несколько раз дополнительно промывают маленькими порци ми простого эфира, после чего сгущают фильтрат в вакууме при максимальной температуре 40°С. Сироповидный остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-З-пиридилкарбинол в виде бесцветного масла с т. кип. 115-120°С/0,5 М.М и выходом 16,5 г (84% от теории).

б)109,12 г (1 моль} 3-пиридилкарбинола и 17,3,33 г (1,05 моль} н-гексилбромида раствор ют в 400 мл метанола и 3 дн  нагревают до 60°С в закрытом сосуде. Затем в раствор, разбавленный 2,4 л метанола, в течение 50 мин при 15°С, перемещива , ввод т но порци м 62,4 г (1,65 моль} боргидрида натри . Реакционную смесь размешивают 75 мин, после чего сгущают в вакууме при температуре ванны 60°С. Остаток раздел ют на 1,5 л простого эфира и 550 мл воды и водную фазу снова встр хивают с 500 мл простого эфира. Соединенные эфирные фазы фильтруют над углем и после сушки сульфатом натри  сгущают под пониженным давлением. Получают 178,3 г (90,3% от теории) сырого 1- -гексил1 ,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилкарбинола, который можно использовать без дальнейшей очистки дл  этерификации.

Пример 2. Сложный эфир 1-изоамил-1,2,

5,6-тетрагидро-З-ниридилметилбензиловой кислоты .

18,4 г (0,1 моль} 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 10,2 г (0,1 моль абсолютного триэтиламина раствор ют в

100 мл абсолютного бензола. Охлажда  раствор снаружи лед ной водой и перемешива  его 20 мин, к нему прикапывают раствор 26,5 г (0,1 моль} хлорида а,а-дифенил-а-хлорацетила в 100 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 1 час при комнатной температуре, после чего отсасывают от хлорида триэтиламмони  и раствор сгущают в вакууме. Масл нистый остаток кип т т в 200 мл дистиллированной воды. После образовани  прозрачного раствора (приблизительно через 3 мин} с 2 н. сол ной кислотой устанавливают значение , охлаждают его и несколько раз экстрагируют маленькими порци ми простого эфира. Водную фазу подщелачивают раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагируют каждый раз 50 мл простого эфира. После сушки поташом выпаривают эфир, полученное основание раствор ют в 60 мл спирта и спиртовой сол ной кислотой

(рН 3-4) перевод т его в гидрохлорид. Спиртовый раствор гидрохлорида фильтруют над углем и к нему прибавл ют простой эфир до начинающегос  мутнени . Выход гидрохлорида сложного эфира 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-З-ниридилметилбензиловой кислоты 19 г (43% от теории), т. пл. 151-152°С.

Пример 3. Гидрохлорид сложного эфира 1-этил-1,2,5,6-тетрагидро-3 - пиридилметил-ациклопентил-а-фенилуксусной кислоты.

К раствору 14,1 г (0,1 моль} 1-этил-1,2,5,6тетрагидро-3-пиридилкарбинола в 10,2 г абсолютного триэтиламина в 100 лгл безводного бензола в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 22,3 г

(0,1 моль} хлорида tx-циклоцентил-а-фенилуксусной кислоты в 100 мл абсолютного бензола . Перемешивание продолжают еще 2 час при комнатной температуре, отсасывают от осажденного хлорида триэтиламмони  и бензольный раствор сгущают в вакууме. К остатку добавл ют воду, слабо подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и два раза экстрагируют незначительным количеством эфира. Кислый раствор подщелачивают бикарбонатом натри  и

экстрагируют эфиром. Высущенный безводным сульфатом натри , эфирный раствор сгущают в вакууме и сырое основание обычным образом перевод т в гидрохлорид. Перекристаллизацией из ацетонитрила - эфира получают 23 г (63,4% от теории) аналитически чистой соли с т. пл. 166-168°С.

Аналогично можно получить соединени  общей формулы I, указанные в таблице.

Предмет изобретени 

Способ получени  сложных эфиров 1-алкил1 ,2,5,6-тетрагидро-З - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы

/-RS

СНгОС-С

R.

о R4

ние общей формулы

СН2Х,

RI

где RI имеет вышеуказанные значени , а X - гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где RI - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил , фенилалкил;

R2 - водород, метил, гидроксил, хлор; RS-водород, фенил, циклоалкил, или Ra и Ra вместе представл ют циклоалкил; R4 - фенил,

их солей или их четвертичных аммонггевых соединений, отличающийс  тем, что соединеR .

Rb-C-C-Y R

где Rj-R4 имеют вышеуказанные значени , а Y - гидроксил, алкоксил, металл, в услови х, зависимых от характера заместителей X и Y, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соответствующую соль известным способом.