SU1189341A3

SU1189341A3 - Способ получени 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами

Info

Publication number: SU1189341A3
Application number: SU843692005A
Authority: SU
Inventors: Кохрен Шнур Родни
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1983-01-17
Filing date: 1984-01-16
Publication date: 1985-10-30
Also published as: AU2328784A; IL70690A0; IE56842B1; KR870001267B1; PT77958A; JPH0329073B2; PL142152B1; HU191265B; ES8506663A1; IL70690A; YU6184A; CA1233470A; FI840155A0; DD216012A5; KR840007223A; NZ206845A; GR79763B; EP0117035A2; EP0117035A3; PH18882A

Abstract

.Способ получени 5-

Description

Изобретение относитс к органической химии, а именно к ,способу получени новых производных 5-(2-алкоксифенш1)тиазолидиндионов, или их основных солей с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктазу и понижающих уровень глюк зы в крови, которые могут найти при менение в медицине. Цель изобретени - получение новых производных 5-(2-алкоксифенил) т азолидиндионов или их основных соле с щелочными металлами, ингибирующих альдозоредуктазу и понижающих уровень глюкозы в крови, которые могут найти применение в медицине, Синтез исходных соединений. А. Метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-2-метоксифенил )ацетат. Смесь 5-(6-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона (2,20 г, 9,10 ммоль), водного гидроксида нат ри (5,4 мл 6н., 32,3 ммоль) и этанола (6 мл) нагревают на масл но бане с температурой 90 С в течение 24 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Черную реакционную смесь приливают 150 мл воды и рН водной смеси довод т до 2 путем добавлени 1н. НС1. Экстракци .подкисленного водного раствора простым диэтилэфиром (2x150 мл) с последующей промывкой комбинированного экстракта рассолом (2x200 мл), сушкой (MgS04) и концентрацией высушенного экстракта дает масло коричневого цвета. Расти рание масла в гексане (2x100 мл) да ( 0,69 г) твердое вещество темно-коричневого цвета, кислотную форму со динени заглави . Добавочную кислот выдел ют экстракцией подкисленного водного раствора этилацетатом (2 х X 200 мл). Извлеченные экстракты этилацетата промывают рассолом (1x100 мл), высушивают (MgS04) и концентрируют до получени масла. Растирание масла с гексаном (2х100м дает твердое вещество белого цвета (0,75 г). Комбинированньй продукт кислоты (1,40 г, 6,46 ммоль) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом (5,0 мл) при в течение 3ч, после чего избыток тионилхлорида уд л ют под низким давлением. Добавл ю метанол (5,0 мл) и раствор красного цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Затем добавл ют воду и получившийс раствор экстрагируют этилацетатом (2x100 мп). Экстракты перемешивают, промывают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натри (2 х X 50 мл), водой (1x50 мл) и рассолом (1x50 мл) и затем высушивают (MgSO). Концентрирование высушенного экстракта дает продукт заглави в виде коричневого масла (1,37 г). В. 2-Метил-4-хлоранизол. К суспензии 2-метокси-5-хлорбензальдегида (34,5 г, 0,202 моль) . в бис{2-гидроксиэтиловом)эфире (225 мл) добавл ют гидрат гидразина (17,7 г, 0,353 моль) и смесь нагревают на масл ной бане с температурой 125 С в течение 15 мин, затем охлаждают до и добавл ют растертьй в порошок гидроксид кали (15,5 г, 850, 0,24 моль). Смесь нагревают на масл ной бане с температурой 165 С в течение 30 мин. После того, как она остыла до комнатной температуры, ее приливают к воде (600 мл) и водньй раствор подкисл ют добавлением 6н. НС1. Экстракци раствора кислоты четыреххлористым углеродом (4x100 мл) с последующей промывкой извлеченных экстрактов.рассолом (1x100 мл), сушкой (MgS04), и концентрированием в вакууме дает чистое в зкое масло, которое кристаллизуют при добавлении небольшого объема простого петролейного эфира и охлаждении в лед ной ванне. Белые кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход 24,7 г (78%), т.пл. 33-37 0. . С. 5-Хлор-2-метокси-3-метилбенз альдегид. Четыреххлористый титан (21,6 г, 0,114 моль) добавл ют к раствору 2-метил-4-хлора:1изола (9 г, 0,057 моль) в хлористом метилене при . Затем добавл ют простой метиловьЕй эфир 1 ,1-дихлорметил (7,24 г, 0,063 моль) по капл м в течение трех минут и реакционную смесь перемешивают при в течение 30 мин. Реакцию останавливают путем осторожного смешивани смеси с воДой (600 мл). Органический слой сепарируют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл). Комбинированный органический слой и экстракты промывают рассолом, высушивают (MgS04) и концентрируют под низким давлением 3 от твердого вещества бледно-желтого цвета (10,1 г). Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии в испарительной колонне диаметром 80 мм с силикагелем 230-400 меш. Элюированние колонки смесью гексан - простой эфир (90/10) дает продукт заглави (3,65 г), т.пл. 92-94°С. D,Альфа-окси-(2-метокси-3-метил -5-хлорбензил)цианид. К раствору бисульфата натри (676 мг, 6,50 ммоль) в воде (6 мл) при добавл ют 5-хлор-2-метокс -3-метилбензальдегида (10 г, 5,42 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч, охлаждают до и до бавл ют простой эфир (6 мл). К реак ционной смеси по капл м добавл ют цианид натри (292 мг, 5,96 ммоль) в воде (6 мл) при перемещивании. Реакционную смесь перемащивают в течение 2 ч, за это врем температу ра смеси поднимаетс до комнатной температуры. Сепарируют слой просто го эфира и водную фазу экстрагируют простым эфиром (2x50 мл). Смещанные эфирные экстракты высушивают (MgS04 и концентрируют, что дает 970 мг (84%) циангидринового продукта, который непосредственно используют дл приготовлени соответствующей кислоты. E.Альфа-окси-альфа-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенил )уксусна кислота . Циангидрин, форма приготовлени (970 мг, 4,58 ммоль), в растворе муравьиной кислоты (3,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем его приливают к воде (50 мл) рН довод т до 14 путем добавлени 6 и. раствора NaOH и затем экстрагирую этилацетатом (2x100 мл). Основной водньй раствор подкисл ют до рН 1 путем добавлени 6н. НС1, затем экстрагируют этилацетатом (2x100 мл Извлеченные экстракты высущивают (MgSO) и концентрируют, чтобы получить твердое вещество темнокоричневого цвета (800 мг, 73%), которое,промывают гексаном и высушивают . Его превращают в метил-альф -хлор-альфа-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенил )ацетат путем процедуры хлооировани этерификации формы 414 приготовлени А. Продукт используют непосредственно, чтобы получить тиазолидин-2,4-дионпримера 4. Аналогично по ггучают исходные соединени дл синтеза тиазолиндионов примеров 1-3. Пример 1. 5-(6-Хлор-2-метоксифенил )тиазолидин-2,4-дион. Смесь метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-2-метоксифенил )ацетата (1,37 г. 5,5 ммоль), тиомочевины (0,84 г, 10,0 ммоль) и этанола (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. К смеси добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту (4 мл) и продолжают перегонку с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавл ют еще 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перегон ют еще в течение 16 ч Желтый раствор охлаждают до комнатной температуры и переливают в ,150 мл воды. Целевой продукт вьщел ют с помощью экстракции водной смеси этилацетатом (2x150 мл). Экстракт промывают водой (1x150 мл) и сол ным раствором (1.50 мл), затем высушивают (MgSO) и концентрируют в вакууме до получени коричневого масла ( 0,91 г). Растирание масла к гексане (50 мл) дает твердое вещество, которое практически перекристаллизовывают из смеси этанол:вода (1:1). Получают твердое вещество белого цвета (0,0719 г), т.пл. 195-197 С. Соединени , приведённые в табл. 1. получают подобным же образом из соответствующего метил-альфа-хлор-альфа- (2-алкоксифенил)ацетата. -Пример 5. Соли натри продуктов примеров 1-4 готов т путем растворени упом нутого соединени в воде, содержащей эквивалентное количество в мол х гидроксида натри , затем смесь высушивают. Таким образом получают натриевую соль соответствующего тиазолидиндиона в форме аморфного порошка, который свободно раствор етс в воде. Активность альдозоредуктазы ( AR 1) определ ют обычными методами, гипоглицемическую активность - согласно тесту на толерантность глюкозы (GTT) с использованием альбиносов самцов крысы. Животных содержат без пищи в течение 28-24 ч. Далее их взвешивают, регистрируют и раздел ют на группы по п ть или шесть

Claims

,Способ получения 5-(2-алкоксифенйл)тиазолидиндионов общей формулы

</- (2-алкок сифенил) -ч/-хлоруксусной кислоты общей формулы

С1

-сн-соов,

он

(И)

где К, X и У имеют указанные значения;

В -С₁.₊ - алкил,

подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде инертного растворителя при температуре кипения реакционной смеси, и образующийся 5-(2-алкоксифенил)-2-имчнотиазолидин-4-он формулы

общей

(.«)

он

где К-С^^ - алкил;

X - фтор, хлор или бром;

У - водород или С_и_₄ - алкил,

или их основных солей с щелочными металлами, отличающийся тем, что сложный алкильный эфир

ОН

где К, X и У имеют указанные чения,

подвергают гидролизу водньм раствором минеральной кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде основной соли с щелочным металлом.

зна1 1189341
2