SU328581A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ-1,2,5,6ТЕТРАГИДРО-3-ПИРИДИЛМЕТИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,METHOD FOR OBTAINING COMPLEX ETHERS OF 1-ALKYL-1,2,5,6 TETRAHYDRO-3-PYRIDYLMETHYL CARBONIC ACID,

ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХTHEIR SALTS OR THEIR QUARTERLY AMMONIUM

СОЕДИНЕНИЙCONNECTIONS

Изобретение относитс  к области получени  новых соединений пиридинового р да.The invention relates to the field of the preparation of new compounds of the pyridine series.

Предлагаемый способ основан на известной реакции этерификации. Использование известного способа дл  получени  соединений р да тетрагидропиридина привело к получению новых сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-З-лиридилметилкарбоновой кислоты с высокой физиологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.The proposed method is based on the known esterification reaction. Using a known method for the preparation of compounds of the tetrahydropyridine series has resulted in the production of new 1-alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-lyridylmethylcarboxylic esters with high physiological activity, which can be used in the pharmaceutical industry.

Предлагаемый способ получени  сложных эфиров 1-алкил-1,2,5,6-тетрагидро-3 - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулыThe proposed method for the preparation of 1-alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethylcarboxylic acid esters of the general formula

Кз - водород, фенил, циклоалкил, или R2 и Rs вместе представл ют циклоалкил; R4 - фенил,Cs is hydrogen, phenyl, cycloalkyl, or R2 and Rs together represent cycloalkyl; R4 is phenyl,

их солей или их четвертичных аммониевых соединений заключаетс  в том, что соединению общей формулыtheir salts or their quaternary ammonium compounds consist in the fact that a compound of the general formula

СН2,CH2

RR

где RI имеет вышеуказанные значени , а X - гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыwhere RI is as defined above, and X is hydroxyl or halo, is reacted with a compound of the general formula

Iv.;Iv .;

R,-G-G-YR, -G-G-Y

зависимых от характера заместител  X и Y, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соответствующую соль известным способом.dependent on the nature of the substituents X and Y, followed by isolation of the target product as a base or transferring it to the corresponding salt in a known manner.

Пример 1. Сложный эфир 1-н-гексил-1,2, 5,6-тетрагидро-З-пиридилметилбензиловой кислоты .Example 1. Ester 1-n-hexyl-1,2, 5,6-tetrahydro-Z-pyridylmethylbenzyl acid.

19,7 г (0,1 моль} 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 26,6 г (0,11 моль} метилового эфира бензиловой кислоты последовательно раствор ют при 80°С в 100 мл абсолютного н-гептана. После добавки 1 мл раствора метилата натри  (4,6 г натри  в 100 мл метанола) смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и отщепленный метанол улавливают в водоотделителе . После переэтерификации раствор, имеющий температуру примерно 80°С, фильтруют над активным углем и сгущают в вакууме, который получают с помощью водоструйного насоса. Выход основани  37 г (73% от теории ) из изопропилового эфира с т. пл. 57- 58°С.19.7 g (0.1 mol} of 1-n-hexyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl carbinol and 26.6 g (0.11 mol} of methyl benzyl ester) are subsequently dissolved at 80 ° C in 100 ml of absolute n-heptane. After adding 1 ml of sodium methoxide solution (4.6 g of sodium in 100 ml of methanol), the mixture is heated under reflux for 2 hours and the separated methanol is collected in a water separator. After the transesterification, the solution has a temperature of about 80 ° C, filtered over active carbon and concentrated in a vacuum, which is obtained using a water-jet pump. Base output 37 g (73 % of theory) of isopropyl ether with mp 57-58 ° C.

Гидробромид (из спирта) имеет т. пл. 141 - 142°С, а бромметилат -т. пл. 205-206°С.Hydrobromide (from alcohol) has so pl. 141 - 142 ° C, and methyl bromide, m. square 205-206 ° C.

Исходное соединение 1-к-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинол получают следующим образом:The original compound 1-to-hexyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylcarbinol was prepared as follows:

а)22,5 г (0,1 моль} сложного метилового эфира 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты с т. кип. 90-93°С/0,01 мм в течение 1 час, перемешива , прикапывают к раствору 2,1 г (0,055 моль} литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного эфира. После 2 час нагревани  с обратным холодильником смесь охлаждают, тщательно разлагают 10 мл воды и перемешивают турбинной мешалкой 1 час. Эфирный раствор фильтруют, остаток несколько раз дополнительно промывают маленькими порци ми простого эфира, после чего сгущают фильтрат в вакууме при максимальной температуре 40°С. Сироповидный остаток дистиллируют в высоком вакууме. Получают 1-н-гексил-1,2,5,6-тетрагидро-З-пиридилкарбинол в виде бесцветного масла с т. кип. 115-120°С/0,5 М.М и выходом 16,5 г (84% от теории).a) 22.5 g (0.1 mol) of methyl 1-n-hexyl-1,2,5,6-tetrahydronicicotinic acid ester with m.p. 90-93 ° C / 0.01 mm for 1 hour While stirring, 2.1 g (0.055 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute ether are added dropwise. After 2 hours of heating under reflux, the mixture is cooled, thoroughly decomposed with 10 ml of water and stirred with a turbine mixer for 1 hour. The ether solution is filtered, the residue is washed several times it is additionally washed with small portions of ether, and then the filtrate is concentrated in vacuo at a maximum temperature of 40 ° C. The residue residue is distilled under high vacuum to give 1-n-hexyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl carbinol as a colorless oil with a bale boiling 115-120 ° C / 0.5 MM and a yield 16.5 g (84% of theory).

б)109,12 г (1 моль} 3-пиридилкарбинола и 17,3,33 г (1,05 моль} н-гексилбромида раствор ют в 400 мл метанола и 3 дн  нагревают до 60°С в закрытом сосуде. Затем в раствор, разбавленный 2,4 л метанола, в течение 50 мин при 15°С, перемещива , ввод т но порци м 62,4 г (1,65 моль} боргидрида натри . Реакционную смесь размешивают 75 мин, после чего сгущают в вакууме при температуре ванны 60°С. Остаток раздел ют на 1,5 л простого эфира и 550 мл воды и водную фазу снова встр хивают с 500 мл простого эфира. Соединенные эфирные фазы фильтруют над углем и после сушки сульфатом натри  сгущают под пониженным давлением. Получают 178,3 г (90,3% от теории) сырого 1- -гексил1 ,2,5,6-тетрагидро - 3 - пиридилкарбинола, который можно использовать без дальнейшей очистки дл  этерификации.b) 109.12 g (1 mol) of 3-pyridyl carbinol and 17.3.33 g (1.05 mol) of n-hexyl bromide are dissolved in 400 ml of methanol and heated to 60 ° C in a closed vessel for 3 days. Then, in a solution diluted with 2.4 l of methanol, transferring, for 50 minutes at 15 ° C, 62.4 g (1.65 mol} of sodium borohydride) were added in portions. The reaction mixture was stirred for 75 minutes, then concentrated in vacuo at the bath is 60 ° C. The residue is divided into 1.5 liters of ether and 550 ml of water and the aqueous phase is again shaken with 500 ml of ether.The combined ether phases are filtered over charcoal and after drying with sodium sulfate it is concentrated under reduced pressure to obtain 178.3 g (90.3% of theory) of crude 1-hexyl, 2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl carbinol, which can be used without further purification for esterification.

Пример 2. Сложный эфир 1-изоамил-1,2,Example 2. Ester 1-isoamyl-1,2,

5,6-тетрагидро-З-ниридилметилбензиловой кислоты .5,6-tetrahydro-3-neridylmethylbenzyl acid.

18,4 г (0,1 моль} 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-3-пиридилкарбинола и 10,2 г (0,1 моль абсолютного триэтиламина раствор ют в18.4 g (0.1 mol} 1-isoamyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl carbinol and 10.2 g (0.1 mol of absolute triethylamine are dissolved in

100 мл абсолютного бензола. Охлажда  раствор снаружи лед ной водой и перемешива  его 20 мин, к нему прикапывают раствор 26,5 г (0,1 моль} хлорида а,а-дифенил-а-хлорацетила в 100 мл абсолютного бензола. Перемешивание продолжают еще 1 час при комнатной температуре, после чего отсасывают от хлорида триэтиламмони  и раствор сгущают в вакууме. Масл нистый остаток кип т т в 200 мл дистиллированной воды. После образовани  прозрачного раствора (приблизительно через 3 мин} с 2 н. сол ной кислотой устанавливают значение , охлаждают его и несколько раз экстрагируют маленькими порци ми простого эфира. Водную фазу подщелачивают раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагируют каждый раз 50 мл простого эфира. После сушки поташом выпаривают эфир, полученное основание раствор ют в 60 мл спирта и спиртовой сол ной кислотой100 ml of absolute benzene. Cool the solution outside with ice water and stir it for 20 minutes, then a solution of 26.5 g (0.1 mol) of a, a-diphenyl-a-chloroacetyl chloride in 100 ml of absolute benzene is added dropwise. Stirring is continued for another 1 hour at room temperature then the triethylammonium chloride is sucked off and the solution is concentrated in vacuo. The oily residue is boiled in 200 ml of distilled water. After a clear solution has been formed (approximately 3 minutes later} with 2N hydrochloric acid, the value is established, it is cooled and several times extracted in small portions m and ether. The aqueous phase is made alkaline with sodium bicarbonate solution and extracted three times with 50 ml of ether each time. After drying with ether, the resulting base is dissolved in 60 ml of alcohol and with hydrochloric acid

(рН 3-4) перевод т его в гидрохлорид. Спиртовый раствор гидрохлорида фильтруют над углем и к нему прибавл ют простой эфир до начинающегос  мутнени . Выход гидрохлорида сложного эфира 1-изоамил-1,2,5,6-тетрагидро-З-ниридилметилбензиловой кислоты 19 г (43% от теории), т. пл. 151-152°С.(pH 3-4) translates it into hydrochloride. The alcoholic hydrochloride solution is filtered over charcoal and ether is added to the beginning of the turbidity. The yield of 1-isoamyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-niridylmethylbenzyl acid ester hydrochloride 19 g (43% of theory), so pl. 151-152 ° C.

Пример 3. Гидрохлорид сложного эфира 1-этил-1,2,5,6-тетрагидро-3 - пиридилметил-ациклопентил-а-фенилуксусной кислоты.Example 3. 1-ethyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-acyclopentyl-a-phenylacetic acid hydrochloride.

К раствору 14,1 г (0,1 моль} 1-этил-1,2,5,6тетрагидро-3-пиридилкарбинола в 10,2 г абсолютного триэтиламина в 100 лгл безводного бензола в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении прикапывают раствор 22,3 гTo a solution of 14.1 g (0.1 mol} 1-ethyl-1,2,5,6 tetrahydro-3-pyridylcarbinol in 10.2 g of absolute triethylamine in 100 lg anhydrous benzene for 30 minutes with stirring and cooling, the solution is added dropwise 22 , 3 g

(0,1 моль} хлорида tx-циклоцентил-а-фенилуксусной кислоты в 100 мл абсолютного бензола . Перемешивание продолжают еще 2 час при комнатной температуре, отсасывают от осажденного хлорида триэтиламмони  и бензольный раствор сгущают в вакууме. К остатку добавл ют воду, слабо подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и два раза экстрагируют незначительным количеством эфира. Кислый раствор подщелачивают бикарбонатом натри  и(0.1 mol} tx-cyclocentil-a-phenylacetic acid chloride in 100 ml of absolute benzene. Stirring is continued for another 2 hours at room temperature, sucked off from precipitated triethylammonium chloride and the benzene solution is concentrated in vacuo. To the residue is added water, slightly acid 2N hydrochloric acid and extracted twice with a small amount of ether. The acidic solution is made alkaline with sodium bicarbonate and

экстрагируют эфиром. Высущенный безводным сульфатом натри , эфирный раствор сгущают в вакууме и сырое основание обычным образом перевод т в гидрохлорид. Перекристаллизацией из ацетонитрила - эфира получают 23 г (63,4% от теории) аналитически чистой соли с т. пл. 166-168°С.extracted with ether. The solution was concentrated in anhydrous sodium sulfate, the ether solution was concentrated in vacuo, and the crude base was converted into hydrochloride in the usual manner. By recrystallization from acetonitrile-ether, 23 g (63.4% of theory) of analytically pure salt are obtained. 166-168 ° C.

Аналогично можно получить соединени  общей формулы I, указанные в таблице.Similarly, the compounds of general formula I indicated in the table can be obtained.

Предмет изобретени Subject invention

Способ получени  сложных эфиров 1-алкил1 ,2,5,6-тетрагидро-З - пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулыThe method of producing esters of 1-alkyl 1, 2,5,6-tetrahydro-3 - pyridylmethylcarboxylic acid of the general formula

/-RS/ -RS

СНгОС-СSNGOS-S

R.R.

о R4about r4

ние общей формулыgeneral formula

СН2Х,CH2X

RIRI

где RI имеет вышеуказанные значени , а X - гидроксил или галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыwhere RI is as defined above, and X is hydroxyl or halo, is reacted with a compound of the general formula

где RI - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил , фенилалкил;where RI is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenylalkyl;

R2 - водород, метил, гидроксил, хлор; RS-водород, фенил, циклоалкил, или Ra и Ra вместе представл ют циклоалкил; R4 - фенил,R2 is hydrogen, methyl, hydroxyl, chlorine; RS-hydrogen, phenyl, cycloalkyl, or Ra and Ra together represent cycloalkyl; R4 is phenyl,

их солей или их четвертичных аммонггевых соединений, отличающийс  тем, что соединеR .their salts or their quaternary ammonium compounds, characterized in that it is a compound.

Rb-C-C-Y RRb-C-C-Y R

где Rj-R4 имеют вышеуказанные значени , а Y - гидроксил, алкоксил, металл, в услови х, зависимых от характера заместителей X и Y, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соответствующую соль известным способом.where Rj-R4 is as defined above, and Y is hydroxyl, alkoxy, metal, under conditions dependent on the nature of the X and Y substituents, followed by isolation of the target product as a base or transferring it to the corresponding salt in a known manner.