CH639069A5 - Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von racemischen a-Aminonitrilen der allgemeinen Formel I

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(i)

worin

Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, auf optisch aktive Enantiomere.

Die Trennung von racemischen a-Aminonitrilen auf entsprechende optisch aktive Enantiomere ist die bedeutendste und wirtschaftlich rationellste Phase bei Synthesen von optisch aktiven a-Aminosäuren, insbesondere bei der Synthese von p-Hydroxy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydroxy-phenyl-glycin, 3,4-Dihydroxy-phenyl-alanin (DOPA) und a-Methyl-3,4-di-hydroxy-phenyl-alanin (Methyl-DOPA), welche wichtige

Zwischenverbindungen in der chemisch-pharmazeutischen Industrie sind [Synthese von Methyl-DOPA: G. Stein, H.A. Bronner und K. Pfister, J. Am. Chem. Soc. 77,700 (1955); antihypertonische Wirksamkeit von Methyl-DOPA: A. 5 Sjoerdsma und S. Udenfriend, Biochem. Pharmacol. 8,164 (1961)]. -

Bei der Gewinnung von optisch aktiven a-Aminosäuren weist das Verfahren der Vortrennung der entsprechenden racemischen a-Aminonitrilen und einer weiteren chemischen io Umsetzung der isolierten diastereoisomeren Salze in entsprechende, optisch aktive a-Aminosäuren einen bedeutenden wirtschaftlichen und technologischen Vorteil im Vergleich mit Verfahren auf, bei welchen die Trennung von racemischen a-Aminosäuren in die entsprechenden optisch aktiven 15 a-Aminosäuren ausgeführt wird, insbesondere darum, weil man rationeller das zweite (nicht aktive) Diastereoisomere des jeweiligen a-Aminonitrils nützlich verwenden und es durch Racemisierung in alkalischen Medien erneut in das entsprechende D,L-Aminonitril überführen kann. Eine Ra-20 cemisierung des unerwünschten optisch aktiven Enantiome-ren der entsprechenden a-Aminosäure ist überhaupt nicht ausführbar, demgemäss führt ein derartiges Verfahren zu wesentlich verminderten Ausbeuten bei der gesamten Synthese und ist einem Verfahren, welches auf der Vortrennung 25 von racemischen Aminonitrilen basiert, technologisch unterlegen.

Es wurde nun gefunden, dass man nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren die racemischen a-Aminonitrile auf technologisch vorteilhafte Weise in ent-30 sprechende optisch aktive Enantiomere wie folgt auftrennen kann:

Man behandelt racemische a-Aminonitrile mit (—)-Man-delsäure in einem System aus Alkanol/C^-Kohlenwasser-stoff, um ein racemisches Gemisch aus diastereoisomeren D-35 und L-(—)-Mandelsäuresalzen zu erhalten, welches man mit einer Alkanol/C^-Kohlenwasserstoff-Mischung mazeriert, um ein D- bzw. L-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure zu gewinnen, wonach man die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit einem geeigneten chlorierten aliphati-40 sehen Kohlenwasserstoff extrahiert und anschliessend in eine stabile Form, vorzugsweise ein Hydrochlorid oder ein Acylderivat, überführt.

Das D-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure wird ge-45 wohnlich mit Ammoniak racemisiert und rückgeführt.

Die Trennung von racemischen Aminonitrilen in organischen Lösungsmitteln, gemäss der vorliegenden Erfindung, stellt in jeder Beziehung einen technologischen Vorteil gegenüber der Auftrennung von L,D-Aminonitrilen mittels an-50 derer optisch aktiven Reagenzien in wässerigen Medien dar, insbesondere weil man die erwähnten organischen Lösungsmittel auf einfache Weise regenerieren kann.

Bei der Reaktion mit (—)-Mandelsäure und bei der Mass zerierung wird als Medium vorzugsweise eine Mischung aus Äthanol und Petroläther verwendet. Während der Reaktion mit (—)-Mandelsäure sollte normalerweise die Temperatur im Bereich von 0 bis —10 °C gehalten werden, während die Mazerierungstemperatur von +15 bis 4- 30 °C betragen soll-60 te.

Die Mazerierung des gewonnenen ausgefällten racemischen Salzes mittels Alkanol/C^g-Kohlenwasserstoff resultiert im Auflösen des entsprechenden diastereoisomeren L-Aminonitrilsalzes der (—)-Mandelsäure, während das D-65 Aminonitrilsalz in Kristallform verbleibt. Die Neutralisierung des L-Salzes mit Ammoniak, die nachfolgende Extraktion mit Chloroform und schliesslich die Ausfällung mittels Salzsäure ergeben in der Regel das entsprechende L-(+)-

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Aminonitril-Hydrochlorid • Monohydrat der allgemeinen Formel II

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cn ch2-c-r3.h2o nh2.hci

(II)

worin R1; R2 und R3 die bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen.

Das L-Aminonitril kann auch in der Form des stabileren L-Acylaminonitrils der allgemeinen Formel III

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R>jO

cn ch0-c-r, nhcor*

(iii)

worin R1; R2 und R3 die bei Formel I definierten Bedeutungen aufweisen, während R4 für ein C^-Alkyl steht, isoliert werden.

Die L-Acyl-aminonitrile werden beispielsweise durch Reaktionen von entsprechenden L-Aminonitrilen mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Acetanhydrid, in chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise in Chloroform, gewonnen.

Das unlösliche D-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure wird gewöhnlich mittels einer wässerigen Ammoniaklösung racemisiert und das regenerierte D,L-Aminonitril rückgeführt.

Durch die Hydrolyse des jeweiligen L-Aminonitril • Hydrochlorid • Monohydrats und des L-Acetyl-aminonitrils ist die L-Form der Aminosäuren zugänglich.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt werden.

Beispiel 1

17,6 g (0,08 Mol) D,L-Amino-(3,4-dimethoxy-benzyl)-propionitril (D,L-Aminonitril) und 12,5 g (0,082 Mol) (—)-Mandelsäure werden in 100 ml Äthanol gelöst, anschliessend mit 200 ml Petroläther versetzt und 5 Minuten unter Rück-fluss erwärmt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter Rühren bis zu — 5 °C gekühlt. Es wird noch 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, dann wird der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit je 20 ml Petroläther gewaschen. Es werden 25,45 g (86% der Theorie) eines Gemisches der Stereoisomersalze, [a]D20 = —61,65° (c = 2, in Methanol), erhalten. Das derart gewonnene Salz wird 4 Stun-5 den bei 23 °C in 300 ml einer Petroläther/Äthanol-Mischung (2:1) mazeriert.

Der Niederschlag wird abfiltriert und es werden 13 g (43,7% der Theorie) des D-Aminonitrilsalzes der (—)-Man-delsäure, [a]D20 = —66,35° (c = 2, in Methanol) erhalten, io Das Filtrat, welches das gelöste L-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure enthält, wird mit 100 ml Petroläther versetzt, dann wird es bis zu — 5 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Das abgeschiedene diastereo-isomere Salz wird abfiltriert und in 100 ml Wasser suspen-i5 diert, anschliessend mit 25 ml Chloroform versetzt, auf 0 bis 5 °C abgekühlt und der pH-Wert von 6,9 wird mittels 6n Ammoniak eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird zweimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird tropfenweise zu 20 20 ml gekühlter 6n Salzsäure bei 0 bis 5 °C im Laufe von 10 Minuten gegeben. Die Reaktionssuspension wird 2 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wird mit 10 ml kühlem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 7,7 g (35% der Theorie) L-(+)-25 Aminonitril • Hydrochlorid • Monohydrat, [a]D20 = 4-10,5° (c = 2, in Methanol), erhalten.

Beispiel 2

13 g des D-Aminonitrilsalzes der (—)-Mandelsäure wer-30 den in 20 ml 12n Ammoniak suspendiert und 30 Minuten auf 50 °C erwärmt. Danach wird das Gemisch auf 0 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Es werden 7,4 g (42% der Theorie) D,L-35 Aminonitril, Schmp. 84 bis 86 °C, erhalten.

Beispiel 3

Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das L-Aminonitril in Chloroformlösung aus 25,45 g des Gemisches der Stereo-40 isomersalze gewonnen. Diese Lösung wird mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und das Chloroform wird abdestilliert. Die Raktionslösung wird 5 Minuten auf 100 °C erwärmt und anschliessend im Laufe von 30 Minuten auf 10 °C abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle des L-Acetylaminonitrils wer-45 den abfiltriert und zweimal mit je 5 ml Isopropanol gewaschen. Es werden 7,15 g (34% der Theorie) des Produktes, Schmp. 138 bis 141 °C und [a]D20 = —30,2° (c = 2, in Methanol), erhalten.

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Claims (5)

1. 639069
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das D-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure mit Ammoniak racemisiert und rückführt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Trennung von racemischen a-Aminonitrilen der allgemeinen Formel I

   r,

   ^0

   cn ch2-c-r:

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   (i)

   worin

   Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

   R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, und

   R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, auf optisch aktive Enantiomere, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische a-Aminonitrile mit (—)-Man-delsäure in einem System Alkanol/C^g-Kohlenwasserstoff behandelt, um ein Gemisch aus diastereoisomeren D- und L-(—)-Mandelsäuresalzen zu erhalten, welches mit einer Al-kanol/C^g-Kohlenwasserstoff-Mischung mazeriert wird, um ein D- bzw. L-Aminonitrilsalz der (—)-Mandelsäure zu gewinnen, anschliessend die L-Form neutralisiert, das anfallende Produkt mit einem geeigneten chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff extrahiert und in eine stabile Form überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit (—)-Mandelsäure bei 0 bis —10 °C ausgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mazerierung bei einer Temperatur von +15 bis +30°C stattfindet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die stabile Form des Endproduktes ein Hydrochlorid oder ein Acylderivat ist.