SU1577700A3

SU1577700A3 - Способ получени 9-оксимных производных эритромицина А

Info

Publication number: SU1577700A3
Application number: SU853878949A
Authority: SU
Inventors: Ватанабе Ксиаки; Моримото Сигео; Гои Масами; Митсукути Морихиро; Адати Гасаки; Накагами Дзози; Асака Тосифуми; Эгути Тадаси; Сота Каору
Original assignee: Тайсе Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1990-07-07
Also published as: FI851376A0; ATE44384T1; PT80237B; FI851376L; FI77250C; GEP19960318B; ES541898A0; ZA852349B; JPH053475B2; EP0158467B1; DE3571323D1; EP0158467A3; JPS60214796A; AU4037885A; EP0158467A2; AR240833A1; AU567803B2; DK172481B1; KR910007572B1; KR850007434A

Abstract

Изобретение касаетс производных эритромицина А, в частности получени 9-оксимных производных эритромицина А, примен емых в качестве антисептиков или полупродуктов дл их синтеза. Цель - создание новых полупродуктов дл синтеза 6-0-метильных производных эритромицина. Дл получени соединений общей ф-лы I используют соединение ф-лы II: @ где R 1-C 1-C 3-алкил, бензил (он может быть замещен метокси, NO 2, моно-или дигалоидом), нафтилметил, метилтиометил, 1, 2, 2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил

R 2-H, бензилоксикарбонил

R 3-метил, бензилоксикарбонил при условии, что R 2≠H, когда R 3-метил. Соединение II подвергают оксимированию гидроксиламином в присутствии имидазола при их мол рном соотношении 1:5::5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2-х дней. Затем провод т обработку полученного вещества галоидпроизводным ф-лы III:R 1-X, где X-галоген, в присутствии КОН, или NAOH, или гидрида натри при их мол рном соотношении 1:(1,08-2):(0,93-1,5) в среде ацетона, или тетрагидрофурана, или диметилформамида при температуре от комнатной до 0°С в течение 15 мин - 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NAOH при их мол рном соотношении 1:(1 @ 5):(0,8 @ 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использовано гидрид натри ) в среде растворител - смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном или с 1,2-диметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в течение 40 мин - 5 ч. Полученный таким образом продукт позвол ет селективно получать 6-0-метильные производные эритромицина А(с выходом до 90,2% против 80% в известном случае).

Description

Изобретение относитс к химии антибиотиков , конкретно к способу получени новых 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

-В3

RlON Л

9Н3ОСН3

снз -Лен

СН3

нзСн5сГ6.

о

;хгон

Н3СО СК3

з

(I)

де R( - низший 0,,-Сд-алкил, бензиль- на группа, незамещенна или замещенна метоксигруппой,

25

нитрогруппой, одним или дву- 20 м атомами галоида, нафтил- метильна группа, метилтию- метильна группа, 1,2,2-три- хлорэтоксиметильна группа, бензилоксиметильна группа, бензгидрильна группа; R - атом водорода или бензилок- сикарбонильна группа, при условии, что R2 не вл етс атомом водорода, когда R 30 представл ет собой метил полупродуктов в синтезе 6-0- метилэритромицинов, используемых в качестве антисептиков или промежуточных соеди- 35 нений дл их синтеза. Цель изобретени - разработка спооба получени новых 9-оксимных прозводных эритромицина А, применение которых в синтезе позволит повысить 40 селективность получени 6-0.-метильных роизводных эритромицина. , Пример 1. Получение 2 тО,3 - Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ы диметил- эритромицин А 9-оксим.45

К 300 мл сухого метанола ддбавл - ют 49,4 г (0,05 моль) г 2-0,3 -N- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицина А, 17,4 г (0,25 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 18,73 г JQ (0,275 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть растворител упаривают, остаток приливают к 700 мл насыщенного водного раство- -, ра бикарбоната натри , и смесь экстрагируют дважды 500 мл этилацетата. Эти этилацетатные слои объедин ют, трижды промывают 300 мл насыщенного

0

5

0 0 35 40 45

JQ -,

водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Раствор упаривают с целью перекристаллизации из смеси хлороформа и пет- ролейного эфира, с целью получени 34$6 г (69,3%) целевого соединени . Т.пл. 149-151°С.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; N 2,79.

C52.Hr8N2G,T

Найдено,%: С 61,97; Н 7,58;N 2,72.

Пример 2. Получение 2/-0,3/- Ы-бис(бензилоксикарбонил)-К-диметил- эритромицин А (мета-нитробензил)- .

В 30 мл ацетона раствор ют 5 г (0,005 моль) 2-0,3 НИ-бис(бензилок- сикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-оксима, 0,94 г (0,0054 моль) мета- нитробензилхлорида и добавл ют 0,362 г (0,0054 моль) 85%-чого порошкообразного гидрата окиси кали , смесь перемешивают в течение 2 ч.

Растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , и смесь трижды экстрагируют 150 мл этилацетата. Слои органического растворител объедин ют , промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают, а полученный таким путем неочищенный продукт очищают с помощью силикагелевой колоночной (р пределительной) хроматографии (Вако гель С-200, вырабатываемый Джуниа- ку Кл.). Смесь бензола и этилацета в отношении 3:1 используют в качес ве растворител дл элюировани с i лучением 4,79 г (83,3%) целевого со динени , которое затем подвергают гь рекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 108-ПО°С.

По аналогичной технологии получают следующие соединени :

2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-метилок- сим), т.пл. 118-1210G;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-этилок- сим), т.пл. 112-114°С;

2-0,3 -N-бис(бенэилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-иэопро- пилоксим), т.пл. 103-105°С;

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-(0-пара-ме- токсибензилоксим), т.пл,, 100-102 С;

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-демртилэритромицин А (мета- хлорбензил)оксим, т.пл. 99-100°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (1-наф- тилметил)оксим, т.пл. 187-189°С.

Пример 3. Получение ,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-Ц-деметил- эритромицин А (пара-бромбензил)OKCHMj .

В 80 мл ацетона раствор ют 20,0 г (0,02 моль) 2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил )-11-деметил эритромицин А 9- оксима, 6,0 г (0,024 моль) бромистого пара-бромбензила и добавл ют 1,23 г (0,0186 моль) порошка 85%-ного гидрата окиси кали и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре .

По технологии примера 2 получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира с получением 21,3 (91,0%) целевого соединени . Т.пл. 100-102°С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединени :

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин A 9-Q)-(H-npo- пилоксим) , т.пл. 109-111°С;

2 -О, 3 -N-бис-(бензилоксикарбонил) - N-деметилэри тромицин А (пара- хлорбензил)оксимЗ, т.пл. 127-130°С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (2,4-ди- хлорбензил)оксим, т.пл. 94,5-96°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9-Јо-(пара- нитробензил)оксим |, т.пл. 119-121 С.

Пример 4. Получение 2-0,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-М-диметил- эритромицин А (метоксиметил)ок- сима.

В 20 мл тетрагидрофурана раствор ют 1 г (0,001 моль) 2-0,3 -Н-бис- (бензил оксикарбонил )-1 1-деметилэритро- мицина А 9-оксима и 0,1 мл (0,0012 моль) простого метилхлормети- лового эфира, добавл ют 68 мг (0,0012 моль) 50%-ного гидрида натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.

По завершении реакции смесь разбавл ют с помощью 100 мл этилацетата и к содержимому добавл ют 100 мл воды . Органический слой отдел ют, про- | мывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водные

раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани растворител полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением си- ликагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона и в соотношении 10:1-5;1 в качестве растворител дл элюировани ) , и подвергают перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана с получением 590 мг (56,7%) целевого соединени в виде кристаллов. Т.пл. 101-104 С.

ИК (): 2420, 1745, 1735, 1700.

ЯМР (СПС13)Ј: 344 (ЗН, 6-ОСН3К Аналогично получают следующие соединени :

0 2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (метил- тиометил)оксим, т.пл. 101-104°С;

2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (2,2,25 трихлорэтоксиметил)оксим), т.пл. 108- lll°C; p

21-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А (бензилок симетил)оксим |, т.пл. 122-124 С.

0 Пример 5. Получение 2 -0,3 - N-бис (бензилоксикарбонил)-деметнл- эритромицин А 9-(0 бензилоксима).

В 159 мл сухого 1 -диметилформа- с мида раствор ют 20,06 г (0,02 моль) 2-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-М- деметилэритромицин А 9-оксима, и 3,37 г (0,026 моль) хлористого бензила , к содержимому добавл ют 1,25 г Q (0,03 молв) 60%-кого гидрида натри и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционный раствор приливают к 600 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Смесь подвергают экстракции один раз 300 мл этилацетата , и второй раз 200 мл того же растворител . Этилацетатный слой промывают трижды 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с использованием си- ликагелевой колоночной хроматографии Арт. 7734 фирмы Мерк Ко, смесь этил- ацетата и н-гексана в соотношении 1:2-1:1 в качестве растворител дл элюировани ), с получением 17,92 г (80,2%) целевого соединени , которое

0

5

затем подвергают перекристаллизации из этилацетата и петролейного эфира.

Вычислено, %: С 64,82; Н 7,74; N 2,56.

Cs,He4NzO,4

Найдено, %: С 64,41; Н 7,56; № 2,64.

U ыа

(см ): 3450, 1750,

10

гель С-200, смесь этилацетата и н-гек Сана в соотношении 2:1 в качестве растворител дл элюировани ). Фракции характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением RY 0,21 (тонкослойный пластинчатый си- ликагель, 60 F 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:1 в качестве про вл ющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 3,0 г того же вещества, которое вл етс целевым соединением в примере 1

15

Kf ха

20

30

ИК J макс 1735, 1700.

ЯМР (С1)С1,)Ј: 4,96-5,24 (6Н), 7,20-7,50 (15Н).

13С ЯМР (CDC1,)Ј: 26,6 (С8), 171,1 (С), 33,1 (С10), 18,5 (8-СН,), 14,6 (Ю-СН3). Т.пл. 105-107°С.

2 -0,3 -Ц-бис(бензилоксикарбонил)- N-деметилэритромицин А 9- 0-бензгид ролоксим);

2 -0,(2 метоксиэтокси)метил- оксим, т.пл. 99-104 С.

Пример .6. Получение 2-0,з Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ц-деметилэритромицин А (орто-хлорбензил)- 25 соединени из примера 1 в хлороформе оксима.

В 60 мл Ц М-диметилформамида раствор ют 13 г (0,013 моль) 2;-0,3 -бис- (бензилоксикарбонил)-Ы-деметилэритромицин А 9-оксима и добавл ют 2,30 г (0,014 моль) орто-хлорбензилхлорида и 0,941 г (0,014 моль) 85%-ного гидрата натри в виде порошка с охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2ч.

После завершени реакции смесь приливают к 400 мл воды, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы дополнительно промывают 10 мл 10%-ного водного раствора этанола и сушат с получением 14,02 г (96,1%) целевого соединени в виде кристаллов, которые подвергают перекристаллизации из смеси э-тилацетата и н-гексана. Т.пл. 1П-113°С.

ИК If Telte (): 3420, 1745, 1735. ЯМР (CDC1,) и : 7,23-7,46 (14Н). Пример 7. Получение 2-0,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-оксима (другого оксим- ного изомера соединени , полученного в примере 1).

Маточную жидкость, полученную путем перекристаллизации в примере 1, упаривают досуха при пониженном давлении и полученный таким путем остаток раздел ют с применением силикаге- левой колоночной хроматографии (ВакоПосле , этого фракции со значением 0,12 собирают и упаривают досупри пониженном давлении с получе нием 540 мг целевого соединени в виде пены белого цвета. Т.пл. 115- 130°С.

С помощью тонкослойной хроматогра фии обнаружено, что часть этого соединени изомеризована до целевого

или в результате нагревани . Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соеди нение не ийеет какой-либо определенной точки плавлени .

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; 2,70.

C5lH68N2° r

Найдено, %: С 61,95; Н 7,90;

2,85.(

ИКуЈдКС(см ): 3650-3360; 1750;

N

40

1735; 1700.

Пример 8. Получение 2-0,3 М-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединени из примера 5).

В 1,5 мл сухого Ы,Ы диметилформа- мида раствор ют 250 мг (0,00025 моль) 45 2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Н деметилэритромицин А 9-оксима - еще одного оксимного изомера целевого соединени из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавл ют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают с лед ным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри к сушат над безводным сульфатом магни После упаривани растворител полу50

55

гель С-200, смесь этилацетата и н-гек- Сана в соотношении 2:1 в качестве растворител дл элюировани ). Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением RY 0,21 (тонкослойный пластинчатый си- ликагель, 60 F 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:1 в качестве про вл ющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 3,0 г того же вещества, которое вл етс целевым соединением в примере 1.

Kf ха

соединени из примера 1 в хлороформе

После, этого фракции со значением 0,12 собирают и упаривают досупри пониженном давлении с получением 540 мг целевого соединени в виде пены белого цвета. Т.пл. 115- 130°С.

С помощью тонкослойной хроматографии обнаружено, что часть этого соединени изомеризована до целевого

0

5 соединени из примера 1 в хлороформе

или в результате нагревани . Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соединение не ийеет какой-либо определенной точки плавлени .

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84; 2,70.

C5lH68N2° r

Найдено, %: С 61,95; Н 7,90;

2,85.(

ИКуЈдКС(см ): 3650-3360; 1750;

N

0

1735; 1700.

Пример 8. Получение 2-0,3 - М-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединени из примера 5).

В 1,5 мл сухого Ы,Ы диметилформа- мида раствор ют 250 мг (0,00025 моль) 5 2-0,3 -Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Н деметилэритромицин А 9-оксима - еще одного оксимного изомера целевого соединени из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавл ют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают с лед ным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри к сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани растворител полу0

5

ченныи таким путем неочищенный продукт раздел ют с применением силика- гельной колоночной хроматографии (Ва- когель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 6:1 в качестве растворител дл элюировани ).

Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением Rf 0,57 (тонкослойна пластина 60 F 254, фирмы Мерк Ко, смесь бензола и ацетона в соотношении 3:1 в качестве про вл ющегос растворител ), собирают и упаривают досуха с

1

70010

350 мл этилацетата.Этилацетатные слои объедин ют,дважды промывают 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт очищают с применением силика- гелевой колоночной хроматографии (Ва- когель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2-3,1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 8,6 г (67,3%) целевого соединени , которое затем перекрис

20

25

получением 50 мг вещества, вл ющего-. - с целевым соединением по примеру 5.

Затем фракции со значением Rr 0,48 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 150 мг целевого соединени , которое затем перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира.

ВС ЯМР (CDC13): 34,4 (С&), 168,9 (С,), 35,7 (С10), 19,7 (8-СН3), 11,3 (10-СНЭ). Т.пл. 144-147°С.

С помощью хроматографии в тонком слое обнаружено, что это соединение не претерпевает изменений ни в хлороформе , ни в результате нагревани .

Пример9.30

а)Получение З -К-бензилоксикарбо- нил-К-деметилэритромицина А. В 250 мл хлористого метилена раствор ют 29 г (0,04 моль) N-деметилэритромицина А

и к содержимому добавл ют 27,8 мл (0,2 моль) триэтиламииа и 7,5 г (0,044 моль) бензилоксикарбонила с лед ным охлаждением. Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 5 ч и упаривают до приблизительно 50 мл. К смеси добавл ют 800 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с получением 20 г целевого соединени , которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 157-158°С.

б)Получение 3 -N-бензилоксикар- бонил-М-деметилэритромицин А 9-окси- ма. К 7,5 мл безводного метанола до- бавл ют 12,55 г (0,0147 моль) полу35

40

45

таллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Т.пл. 169,5- 170,5°С.

Пример 10. Получение 3-N- бензилоксикарбонил-М-деметилэритроми- цин А 9-(0-бензилоксима).

В 30 мл М,М-диметилформамида раствор ют 4,79 г (0,0055 моль) 3 -М-бен- зилоксикарбоннл-Н-деметилэритромицин А 9-оксима и 1,4 г (0,011 моль) хлористого бензила, к содержимому добавл ют 0,55 г (0,008 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка с использованием лед ного охлаждени и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь подвергают обработке, аналогичной обработке, проведенной в примере 6. Полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона, в соотношении 40:1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 4,55 г (86,0%) целевого соединени , которое затем перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта. Т.пл. 110-113°С.

Пример 11. Получение эритромицин А 9-Ј0-(орто-хлорбензил)окси- MaJ.

1,498 г ( 0,002 моль) эритромицин А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 100 мл, N,N- диметилформамида подвергают совмест- ченного З -М-бензилоксикарбонил-М-де-ЗО ному перемешиванию при комнатной темметилэритромицина А, 5, 1 1 г (0,073 моль) хлоргидрата гидрооксиламина к 5,5г (0,08 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 52 ч. Большую часть растворител 55 упаривают,остаток приливают к 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и трижды экстрагируют

0

5

-

0

5

0

5

1,498 г ( 0,002 моль) эритромицин А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 100 мл, N,N- диметилформамида подвергают совмест- пературе в течение 1,5 ч дл ускорени реакции. После этого смесь приливают к 500 мл лед ной воды и экстрагируют с помощью этилацетата. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают, а остаток подвергают

Н1

очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, этилацетат в качестве растворител дл элюировани ) и перекрис-

таллизовывают из н-гексана с получе- нием 1,562 г (89,3%) целевого соединени . Т.пл. 114-117°С.

К смеси из 5 г (0,0057 моль) полученного таким путем соединени и 5,77 г (0,68 моль) бикарбоната нат- ри в 8,5 мл диоксана добавл ют по капле 8,14 мл (0,057 моль) хлористог бензилоксикарбонила с перемешиванием при 55-65°С. Смесь перемешивают при 65 С в течение 1 ч. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют 10 мл дихлорметана. Полученную . смесь отфильтровывают, а фильтрат разбавл ют с помощью 80 мл н-гексана с получением 5,92 г (91,6%) 2-0, N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А (орто-хлорбензил) оксйма в кристаллической форме. Это соединение идентично соединению, по- лученному в примере 6 в значени х данных точки плавлени нерастворимого остатка к ЯМР.

Пример 12, Получение 6-0- метил-2 -0,3-М-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А (0- метилоксима.

В 12 мл смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) раствор ют 1,02 г (0,001 моль) 2 г-0,3 -М-бис(бензилоксикарбонил)- N-диметилэритромицин А 9-(0 метил- оксима). К раствору добавл ют 341 мг (0,024 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смес перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончани реакции к содержимому добавл ют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и смесь подверга- ют -экстракции один раз с помощью 100 мл этилацетата, и другой раз - с помощью 50 мл того же растворител . Этилацетатный слой промывают трижды 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель , упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем остаток подвергают очистке с приме- нением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь j этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворител дл

12

элюировани ) с получением 0,82 г (79,1%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 62,89; Н 8,02; N 2,72.

C64H8 Nz° 7

Найдено, %: С 62,48; Н 7,93; N2,65

ИК |f макс (см ): 3500-3350, 1750 1735, 1700.

ПМР (СОСЦ) Ь : 3,50 (ЗН, 6-ОСН,), 3,79 (ЗН, N-OCH,).

ЯМР f3C (CDC1JU: 50,6 (6-ОСН 3), 69,4 (N-OCHj).

Пример 13. Получение 6-0-ме тил-2 -0,3 -N-бис (.бензилоксикарбонил Nдеметилэритромицин А 9-(0-этилокси ма).

Согласно технологиг примера 12 и с помощью 1,028 г (0,001 моль) 2- 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-П-де- метилэритромицин А 9-(0-этилрксима), 341 мг (0,002 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 12 мл смеси деметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) получают 1,05 г неочищенного продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 0,Й5 г (81,7%) целевого соединени в виде кристаллов:

ИК (): 3500-3350, 1735,

ЯМР (CDC13)Ј: 3,03, 3,04 (ЗН, 6ОСН3). Т.пл. 105-108°C.

Вычислено, %: С 63,20; Н 8,10; N 2,68.

C55H84N2.

Найдено, %: С 63,23; Н 7,84;

N 2,72.

КК yKf (): 3500-3350, 1735 1700.

ЯМР (CDC15) 64: 3,03, 3,04 (ЗН, 6ОСН9).

13С ЯМР (CDC13)& : 50,6 (6-ОСН3).

Пример 14. Получение 6-0- метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ы-деметилэритромицин A 9-JJ3- (н-пропил)оксима.

Технологи аналогична примеру 12, берут 1,042 г (0,001 моль) 2- 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-Ы- деметилэритромицин А (н-пропил оксимаЗ.

370 мг (0, моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в

31

12 мл смеси DMSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) дл ускорени реакции , получают 1,13 г неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с применением той же самой силикагелевой колоночной хроматографии , что и в примере 12, с получением 0,52 г (49,2%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18; N 2,65.

20

C56H86N2-°f7

Найдено, %: С 63,53; Н 8,10;N 2,75. .ик (): 3500-3350, 1748, , 1735, 1700.

ЯМР (CDC13U : 3,03, 3,04 (ЗН, 6-ОСН3).

3С ЯМР (CDClj)S : 50,7 (6-ОСН,).

Пример 15. Получение 6-0- метил-2-0,З-Н-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А 9-(0- изопропилоксима).

Реакцию провод т в соответствии с технологией примера 12 и с помощью 0,44 г (0,0004 моль) 21 -0,з -Н-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритро- мицин А 9-(0-изопропилоксима),144 мг (0,001 моль) йодистого метила и 41,8 мг (0,0006%) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 6 мл смеси ДМ80 и- тет.рагидрофурана (в отношении 1:1). В соответствии с известной технологией и с последующей очисткой на основе применени той же самой силикагелевой колоночной хроматографии , используемой в примере 12, получают 0,36 г (80,9%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18; N 2,65.

C56H86N °17

Найдено, %: С 63,39;Н 7,86;N 2,72.

м)гп

(): 3500-3350, 1748,

ж J мчкс- 1730, 1700.

ЯМР (CDC13)Ј: 3,03, 3,04 (ЗН,

6-ОСН г). 13,

Вычислено, %: С 62,25; Н 7,98; N 2,64.

C55H84N20(a

Найдено, %: С 62,25; Н 7,99; N 2,75.

ЯМР (CDCl3)o : 3,07 (6-ОСН,). ЯМР (CDC15)S : 50,7 (6-ОСН3). Пример 17. Получение 6-0- метшт-2 -0,3 -М-бис(бензилоксикарбо- нил)-М-деметилэритромицин А 9-Ј0-(ме- тилтиометил)оксима.

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2-0,3- 25 N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А 9- 0-метилтиометил)- оксима, 98 мг (0,0007 моль) йодистого метила и 20 мг (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 4 мл смеси ДМ80 и тетрагид- рофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворител дл элюировани ) с получением 98 мг (42,0%) цлевого соединени в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDC13) 8 : 2,23 (ЗН, -СН3), 3,07 (ЗН 6-ОСН ,), 5,08 (2Н, -OCE.S-)

ИК уКДп (см- ): 3500-3350,1740, 1730, 1695.

Пример 18. Получение 6-0-ме30

35

40

тил-2 -О, 3 -N-бис (.бензилоксикарбо4 нил )-К-деметилэритромицин А 9(0-бензилоксима ).

С ЯМР (CDC13) 8 : 50,7 (6-ОСН). В соответствии с технологией,анаПример 16. Получение 6-0-ме-логичной примеру 12, провод т реак тил-2 -0 ,3 -Н-бис(бензилоксикарбо-Д1110 использу 1,09 г (0,001 моль)

нил)-К-диметилэритромицин А (ме- 502;-0,3 -N-бис(бензотлоксикарбонил)-Nтоксиметил )-оксимаД,деметилэритромицин А 9-(0-бензилоксиК 10 мл смеси ДМЬО и тетрагидро-ма), 341 г (0,0024 моль) йодистого фурана (в соотношении 1:1) добавл ют 1,0 г (0,001 моль) 2-0,3 -М-бис- (бензилоксикарбонил)-И-деметилэрит- 55 ромицин А (метоксиметил)-оксимаД , 320 мг (0,0023 моль) йодистого метила и 95 мг (0,0014 моль)

метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматогра14

0

85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин дл осуществлени реакции . Аналогично примеру 12, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси ацетона и н-гексана, с получением 705 мг (69,6%) целевого соединени в виде кристаллов. Т.пл. 197-199°С.

Вычислено, %: С 62,25; Н 7,98; N 2,64.

C55H84N20(a

Найдено, %: С 62,25; Н 7,99; N 2,75.

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2-0,3- 5 N-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил- эритромицин А 9- 0-метилтиометил)- оксима, 98 мг (0,0007 моль) йодистого метила и 20 мг (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 4 мл смеси ДМ80 и тетрагид- рофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворител дл элюировани ) с получением 98 мг (42,0%) цлевого соединени в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDC13) 8 : 2,23 (ЗН, -СН3), 3,07 (ЗН 6-ОСН ,), 5,08 (2Н, -OCE.S-).

ИК уКДп (см- ): 3500-3350,1740, 1730, 1695.

Пример 18. Получение 6-0-ме0

5

0

тил-2 -О, 3 -N-бис (.бензилоксикарбонил )-К-деметилэритромицин А 9(0-бе

ма), 341 г (0,0024 моль) йодистого

метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматографии , получают 830 мг (75,5%) целевого соединени в виде пены белого цвета, которое затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира. Т.пл. 154,5- 156°С.

Вычислено, %: С 65,08; Н 7,83; N 2,53.

C6oH86N2-°ir

Найдено, %: С 64,76; Н 7,83;

№ 2,53.

ик У маке Сем 1): 3400, 1750, 1735, 1 /00.

ЯМ (CDC13)Ј: 2,95 (ЗН, 6-ОСН ,). 1Э

С ЯМР ()Ј: 26,4 (С8), 1/2,1 (С 4), 33,0 (С,0), 18,6 (8-СН3), 15,3 (10-СН3).

Пример 19. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис (.бензилоксикарбонил) N-деметилэритромицин А (пара-ме- 1 оксибензил)оксима.

5,Ъ г (0,005 юль) 2-0,з -И-бис- (бензйлоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А (пара-метоксибензилок- сим), 1,7 г (0,012 моль) йодистого метила и 995 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 60 мл смеси ДМЗо и тет- рагидрофурана (соотношение реагентов 1:1-5:0,8-3) перемешивают в течение 3,5 ч дл ускорени реакции. По технологии примера 12 получают приблизительно 6 г неочищенного продукта, кс - торый затем подвергают очистке с ис-- пользованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворител дл элюи- ровани ) с получением 4,3 г (75,8%) целевого соединени в виде пены бело

го цвета. &

(см ): 3450, 1745, 1730,

ИК /f дл кс 1700.

ЯМР (CDC1})Ј: 2,99 (ЗН, 6-ОСН 3), 3,80 (ЗН, Ф-ОСН,).

ЯМР (CDC13)( : 50,6 (Н ) 55,2 (Ф-СН3).

Вычислено, %: С 64,41; Н 7,80; N 2,46.

Найдено, %: С 63,67; Н 7,67j.

N 2,46.

Пример 20. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ц-диметилэритромицин А (па- ра-хлорбензилоксима)J.

К 100 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) добавл ют

5

8,3 г (0,007 моль) 2-0,3 -М-бис- (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А (пара-хлорбензилокси- ма), 2,5 г (0,,0175 моль) йодистого метила и 730 мг (0,011 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч дл ускорени реакции. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-25:1 в качестве растворител дл элюирова- ни ) с получением 7,5 г (89,3%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50; N 2,45.

C60Hg ClN40,7

Найдено, %: С 62,96; Н 7,40; N 2,49.

0

5

ИК у (см ) : 3500-3350, 1747, 1728, 1700.

ЯМР (CDCl3)d : 3,01, 3,03 (ЗН, 6-ОСН j) .

Н5С ЯМР (СВСЦ)# : 50,7 (6-ОСН3).

Пример 21. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А 9-Јо-(ме- та-хлорбензилоксима).

1,12 г (0,001 моль) 2(-0,3( -N-бис- (бензилоксикарбонил)-К-деметилэритро- мицин А (мета хлорбенз.ил)окси- MaJ, 320 г (0,00225 моль) йодистого металла и 73 мг (0,0011 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 12 мл смеси ДМ50 и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) перемешивают совместно при комнатной температуре в течение 2 ч. По технологии примера 16 - получают неочищенный продукт , который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии факогель С-200, хлористый метилен в качестве растворител дл элюироваии ) получают 1,13 г (99,7%) целевого соединени в виде кристаллов. Т.пл. 86-94°С.

0

7,50;

С 63,12; Н

62,96; Н 7,47;

N

2,43.

Пример 22. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо17

нил)-М-деметилэритромицин А (ор- то-хпорбензилоксима)1.

В 50 мл Н,М-деметилформамида раствор ют 13 г (0,0115 моль) 2-0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9- О-(орто-хлорбензил)- оксима, после чего добавл ют 2,1 г (0,015 моль) йодистого метила и 0,827 г (0,0125 моль) 85%-ного гидра- tQ та окиси кали в виде порошка при лед ном охлаждении, и смесь перемешива- ют в течение 5 ч. После окончани реакции смесь приливают к 400 мл воды, выделившиес кристаллы отфильтровыва- jc ют, промывают с помощью 100 мл 10%- ного водного раствора этанола и сушат . Полученный таким путём неочищенный продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта, с получением JQ iO,27 г (78,1%) целевого соединени в виде кристаллов. Т.пл. 191-193 С.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50; N 2,45.

С60НВ5С11Ц01725

Найдено, %: С 63,10; Н 7,39; N 2,52.

Пример 23. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-И-деметилэритромицин А 9-Ј0(па- 30 ра-бромбенэил) оксима.

11,72 г (0,01 моль) 2-0,з -Ы-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-Гр-(пара-бромбензилоксима), 3,41 г (0,024 моль) йодистого метила и 990 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 120 мл ДМЗО-диметила и тетрагидрофу- рана (в соотношении l:l) совместно перемешивают при комнатной температу- ,« ре в течение 1 ч. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь д этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворител дл элюи- ровани ) с получение 10,45 г (88,1%) елевого соединени в виде пены бело- го цвета. Т.пл 98-103°С.

Вычислено, %: С 6Q,75; H 7,22; N 2,39.

С60Нв5ВгНаО,7

Найдено, %: С 60,92; Н 7,02; N 2,37.

ИК )f ° 1595. аке

ЯМР (СВС13) : 2,99-3,02 (ЗН, 6-ОСН3).

50

(): 3400, 1745, 1730, 55

77

tQ jc JQ

25

30

, ,« д

50

55

/0018

43С ЯМР (CDC1,) $ : 50,7.

Пример 24. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил J-N-деме тил эритромицин А 9-0)- (2,4-дихлорбензил)оксима.

К 48 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) добавл ют 4,044 (0,0035 моль) 2Г-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбопил)-Ы-деметилэритромицин А (2 ,4-дихлорбензил)окси- MaJ, 1,33 г (0,009 моль) йодистого метила и 380 мг (0,005 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают дл осуществлени реакции. После проведени реакции в течение 4,5 ч, реакционную массу обрабатывают по технологии примера 1, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана с получением 3,5 г (85,6%) целевого соединени в виде кристаллов . Т.пл. 180-181°С.

Вычислено, %: С 61,27; Н 7,20; N 2,38.

C6on84C1 N20i7

Найдено, %: С 61,34; Н 7,04;

N 2,45.

ЯМР (СОС1Э)§ : 3,00, 3,01 (ЗН, 6-ОСНз), 5,07, 5,09 (2Н, -СН2-Ф).

Пример 25. Получение 6-0- метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ц-деметилэритромицин А (бензгидрил)оксима |.

940 мг (0,0008 моль) 2(-0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- эритромицин А 9-(0-бензгидролокскма) ввод т во взаимодействие с 350 мг (0,0025 моль) йодистого метила и 92 мг (0,0013 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в 12 мл смеси сульфо- окиси диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) и перемешивают в течение 1 ч. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетага и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворител дл элюнровани ) с получением 620 мг (65,2%) целевого соединени .

ИК J вп (см-1): 3500-3350, 1745, 1730, 1700.

ЯМР (СВС1Э)Ј : 2,93, 2,99 (ЗН, 6-ОСН ,).

С ЯМР (СОС13)Ј : 50,7.

10

Пример 26. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметштэритромицин А 9(0-три- тилоксима).

К 4 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1: 1J добавл ют 450 мг (0,00035 моль) 2 -О,3 -N-бис- (бензоилоксикарбонил)-деметилэрит- ромицина А 9-(0-тритилоксима),123 мг (0,00086 моль) йодистого метила и 30 мг (0,00045 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь пе- j-емешивают в течение 3 ч дл осуществлени реакции. Па окончании реакции в результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт., который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый ме- jn тилен в качестве растворител дл элюировани ) с получением 270 мг (59,3%) целевого, соединени .

(см 1): 3400, 1745, 1730,

К8п м ко

ИК( 1700.

ЯМР (CDCl3)ff : 2,98-3,01 (ЗН, 6-ОСН3).

П р и м е р 27. Получение 6-0-меВ I2 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) раствор ют 1,1 г (0,001 моль) 2/-0,3 -И-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритромицин А (ортохлор бензил) оксима к содержимому добавл ют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата- и 98 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смегь перемешивают при комнатной температуре в течение УО мин дл осуществлени реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт , который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в качестве растворител дл элюировани ), с получением 760 мг того же соединени , которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-0-ме- тил-2 0,3 -N-бис(бенз штоксикарбо- 25 нил)Н-деметилэритромицин А (ме- та-нитробензил)оксимаТ.

В 20 мл NjN-диметилформамнда раствор ют 2,97 г (0,0026 моль) 2-0,з - N-бис(бен зилок сикар бонил)-N-деметилтил-2 -0 ,3 -N-бис(бензилоксикарбонил )-Н-деметилэритромицин А 9-(0-бен- зо эритромицин А (мета-нитробензил)- зилоксима).оксимаП и к содержимому добавл ют при

В 12 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу рана (в соотношении 1:1) раствор ют 547 мг (0,0005 моль) 2;-0,3 -N-бислед ном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) йодистого метила и 0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натри в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч дл осуществлени реакции . По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь п ть раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают, а остаток подвергают 45 очистке с применением силикагелевон колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 2,023 г (67,4%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

(бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро

мицин А 9(0-бензилоксима) и 1,37 г (0,009 моль) йодистого метила, затем добавл ют к содержимому 34 мг (0,00085 моль) 60%-ного гидрата натри и смесь перемешивают в течение 1 ч с целью осуществлени реакции.

В результате обработки по технологии примера 12, получают неочищен- ный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734, фирмы Мерк и Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 383 мг (69,0%) целевого соединени .

Это соединение идентично соединению , полученному в примере 18 Б части точки плавлени , нерастворимого остатка и результатов ЯМР.

Пример 28. Получение 6-0-ме- ,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А 9-(0-(ор- то-хлорбензил)оксима.

n

В I2 мл смеси ДМЗО и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) раствор ют 1,1 г (0,001 моль) 2/-0,3 -И-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритромицин А (ортохлор бензил) оксима к содержимому добавл ют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата- и 98 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смегь перемешивают при комнатной температуре в течение УО мин дл осуществлени реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт , который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в качестве растворител дл элюировани ), с получением 760 мг того же соединени , которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-0-ме- тил-2 0,3 -N-бис(бенз штоксикарбо- 5 нил)Н-деметилэритромицин А (ме- та-нитробензил)оксимаТ.

В 20 мл NjN-диметилформамнда раствор ют 2,97 г (0,0026 моль) 2-0,з - N-бис(бен зилок сикар бонил)-N-деметило эритромицин А (мета-нитробензил)- оксимаП и к содержимому добавл ют при

5

0

лед ном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) йодистого метила и 0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натри в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч дл осуществлени реакции . По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь п ть раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель упаривают, а остаток подвергают 5 очистке с применением силикагелевон колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 2,023 г (67,4%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

0

Кб

ИК г (см-1): 3420, 1745, 1738, 1700. MakC

ЯМР (CDCL3): 3,04, 3,05 (ЗН, 6- ОСН3).

Пример 30. Получение 6-0-ме- тил-Z -Q,3 N-бис(бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин А (па- ра-нитробензил)оксима 7.

21

К 250 мл смеси ДМ SO и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) добавл ют 20,2 г (0,0175 моль) 2-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритроИК

22 (см- ): 3360, 1755, 1733,

1690. Мй

ЯМР (CDC13)S : 3,01 (ЗН, 6-OCHj).

Пример 32. Получение б-0-мемицин А (пара-нитробензил)окси- 5 тил-2 -О, 3(-N-бис(бензилоксикарбо- ма, к содержимому добавл ют затем нил)-М-деметилэритромицин А 9-.0-(2метоксиэтоксиметил )оксима |.

В 94 мл смеси ДМЗО и 1,2 диметил- оксиэтана раствор ют 8,58 г (0,008 моль) 2-0,3 Ы-бис(бензилоксикарбонил)-Ы- деметилэритромицин А (2-метокси- этоксиметил)оксима Т и 5,37 г

3,02 г (0,021 моль) йодистого метила и 1,41 г (0,021 моль) 85%-ного гидра10

та окиси кали в виде порошка с охлаждением и смесь перемешивают в те-4- чение 1,5 ч дл осуществлени реакции . Кроме того, к смеси добавл ют 2,52 г (0,018 моль) йодистого метила и 0,586 г (0,0098 моль) 85%-ного гид- 15 (О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси рата оккси кали в виде порошка и кали в виде порошка и смесь переме- смесь перемешивают в течение 2 ч. После окончани реакции в результате обработки и очистки по примеру 29 получают 5,78 г (28,3%) целевого соеди- 20 кали в виде порошка и смесь переме- нени .шивают в течение ч дл осуществлеИК У (): 3400, 1748, 1730, ни реакции. По окончании реакции в 1700.результате проведени обработки по

ЯМР (CDCl,): 3,03, 3,04 (ЗН, примеру 12 получают неочищенный про- 6-OCHj), 5,12 (2Н, ), 7,50 (2Н, 25 дукт, который подвергают очистке с , НН применением силикагелевой колоночной

(0,0038 моль) йодистого метила,1,04 г

шивают в течение 1 ч. Кроме того, к содержимому добавл ют 0,26 г (0,004 моль) 85%-ного гидрата окиси

f3-NOo/) 8,03 2Н, O-NOo/

Пример 31. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3; -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-деметилэритромицина A 9-{jD-(l-- нафтилметил)оксима .

В 200 мл Н,К-диметилформамида раствор ют 4 г (0,0035 моль) ,3 - N-бис(бензилоксикарбонил)-Н-деметил- 35 эритромицин А 9- 0(1-нафтилметил)ок- сима1, к содержимому добавл ют при лед ном охлаждении 0,745 г (0,0052 моль) йодистого метила и 0,254 г (0,0038 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают в течение 2 ч. По технологии примера 12 полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке

хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк и Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 20:2 в качестве раствори- 30 тел дл элюировани ) с получением 6,15 г (70,8%) целевого соединени в виде пены белого цвета. Т.пл.87- 93°С.

Вычислено, %: С 61,94; Н 8,02; N 2,53.

C57H88Ni°

Найдено, %: С 62,21; Н 7,81;

N 2,56.

ИК у гус(см- ): 3420, 1745, 1730,

40 170°- л

ЯМР (CDC13)4 : 3,03 (ЗН, 6-ОСН3).

Пример 33. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Г}-деметилэритромицин А 9-Г(0ичищеиныи нуидулт ни.цаеи1 с1кл ичис i лс/ото 1

„ль (2,/,2-трихлорэтоксиметил)-оксима .

с применением силикагелевой колоноч- чэJ

ной хроматографии (Вакогель С-200, 1,16 г (0,001 моль) 2-0,3 -N-бис- смесь этилацетата и бензола в соотно- (бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро- шении 3:10 в качестве растворител мицин А (2,2,2-трихлорэтоксиме- дл элюировани ) с получением 2,21 г тил)оксима1, 342 мг (0,0024 моль) (54,1%) целевого соединени , которое 50 йодистого метила и 100 мг затем перекристаллизовывают из прос- (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси того изопропилового эфира. Т.пл. 193- 195°С.

Вычислено, %: С 66,42; Н 7,66; N 2,42.55

C64He8N2°17

Найдено, %: С 66,56; Н 7,67; N 2,48.

кали в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) перемешивают вместе при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В результате обработки по примеру 1 получают неочищенный продукт, который затем подвергают

22 (см- ): 3360, 1755, 1733,

Мй

(О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь переме- кали в виде порошка и смесь переме- шивают в течение ч дл осуществле (0,0038 моль) йодистого метила,1,04 г

(О,О 6 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь переме- кали в виде порошка и смесь переме- шивают в течение ч дл осуществлешивают в течение 1 ч. Кроме того, к содержимому добавл ют 0,26 г (0,004 моль) 85%-ного гидрата окиси

хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк и Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 20:2 в качестве раствори- тел дл элюировани ) с получением 6,15 г (70,8%) целевого соединени в виде пены белого цвета. Т.пл.87- 93°С.

Вычислено, %: С 61,94; Н 8,02; N 2,53.

C57H88Ni°

Найдено, %: С 62,21; Н 7,81;

N 2,56.

ИК у гус(см- ): 3420, 1745, 1730,

170°- л

1,16 г (0,001 моль) 2-0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-Н-деметилэритро- мицин А (2,2,2-трихлорэтоксиме- тил)оксима1, 342 мг (0,0024 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси

очистке с применением силикагелевой колонрчной хроматографии (Бакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-10:1 в качестве растворител дл элюировани ) и перекрис- таллизовывают из смеси ацетона и н- гексана с получением 860 мг (37,5%) целевого соединени в виде частиц призматической формы. Т.пл. 1101 3°С .

Вычислено, %: С 57,07; Н 7,10; N 2,38.

Cs6n63Cl,N20,8

Найдено, %: С 57,32; Н 6,82; N2,41.

ик У максим ): 3400, 1750, 1733, 1728, 1685.

Пример 34. Получение 6-0-ме- тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Ы-деметилэритромицин А 9-Јо- (бензилоксиметил)оксима.

В 100 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) раствор 10

15

20

зилоксимаД (другой оксимный изомер целевого соединени из примера 18).

В 1,2 мл смеси ДМЗО и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1) привод т во взаимодействие 130 мг (0,00012 моль) 2-0,3 -Н-бис(бензил- оксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-ГО-бензилоксима, полученного в примере 9 (другого оксимного изомера целевого соединени из примера 5), 25 мг (0,00018 моль) йодистого метила и 10 мг (0,00015 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка по технологии,аналогичной прин той в примере 12. В результате обработки и последующей очистки с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацета- та и л-гексана в соотношении 1:1 в качестве растворител дл элюировани ) получают 102 мг (77,5%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

ВС ЯМР (CDC1,)Ј: 34,6 (С8),

12,9 г (0,015 моль) 2-0,3 -N-бис- 25 187,2 (С), 33,0 (С), 19,7 (8-СН3),

ют

(бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-ТО-(бензилоксиметилжокси- ма) , к содержимому добавл ют 3,92 г (0,028 моль) йодистого метила и 1,14 г (0,017 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин дл осуществлени реакции. После окончани реакций в результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 100:1-12,5:1 в качестве растворител дл элюировани ) и перекристаллизовы- вают из смеси простого изопропилово го эфира и н-гексана с получением 9,35 г (71,6%) целевого соединени в виде.

30

35

40

45

11,4 (10-СН,). Т.пл. 94-99°С.

Пример 36. Получение 6-0-ме- тилэритромицин А 9(0-метилоксим)-2- (3,4,5-триметоксибензоата).

В 6 мл смеси ДМЗО и 1,2-диметилок- сиэтана (в соотношении 1:1) раствор ют 580 мг (0,0006 моль) эритромицин А 9-(0-метилоксим)-2 -(3,4,5-триметоксибензоата ), к содержимому добавл ют 136,8 г (0,00096 моль) йодистого метила и 66 мг (0,001 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч дл осуществлени реакции. После окончани реакции к содержимому добавл ют 2 мл три- этиламина и смесь экстрагируют этил- ацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом магни .

кристаллов

ик « w

(см- ):

3550-3370, 1745,

О Макс 1725, 1695.

ЯМР (СВСЦ) fr : 3,05 (ЗН, 6-ОСН3). Т.пл. 135-136°С.

Вычислено, %: С 64,12; Н 7,80; N 2,46.

Найдено, %: С 64,41; Н 7,61;

N 2,49.

Пример 35. Получение 6-0-ме тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- нил)-Н-деметилэритромицин А

0

ВС ЯМР (CDC1,)Ј: 34,6 (С8),

5 187,2 (С), 33,0 (С), 19,7 (8-СН3),

0

5

0

5

0

5

11,4 (10-СН,). Т.пл. 94-99°С.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем неочищенный продукт- подвергают очистке с применением селикагеле- вой колоночной хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 4:1 в качестве растворител дл элюировани ) с получением 260 мл (44,2%) целевого соединени . Т.пл. 131-133°С.

П р и м ,е р 37. Получение 6 0-ме- тил-3 -бензилоксикарбонил-Н-деме- тилэритромицин А 9(0-бензилоксима).

В 3 мл смеси ДМ50 и тетрагидрофу- рана (в соотношении 1:1) раствор ют 335 мг (0,00035 моль) З1-N-бензилок- сикарбонил-Ц-деметилэритромицин А 9-(0-бензилоксима), к содержимому до- бавл ют 75 мг (0,00053 м) йодистого метила и 29 мг (0,00044 моль) 85%-но- го гидрата окиси кали в виде порошка и смесь перемешивают с лед ным охлаждением в течение 1 ч дл осуществлени реакции. В результате обработки по примеру 12 получают продукт и подвергают его очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 40:I в качестве растворител дл элюировани ) с получением 180 мг (152,9%) целевого соединени . Т.пл. 109-114°С.

В результате последующего применени хроматографического разделени получают 100 мг 3 -N-бензилоксикар- бонил-М-деметилэритромицин А 9-(0- бензилоксима) из исходного материа- ла.

Пример 38. Получение 6-0- метил-2 -0-бензилоксикарбонилэритро- мицин А 9-(0-бензилоксима).

По технологии примера 12 осуществл ют реакцию с использованием 487 мг1 (0,0005 моль) 2 -0-бензилоксикарбо- нилэритромицин А 9-(0-бензилоксима), 78,1 мг (0,00055 моль) йодистого метила и 30,8 мг (0,0004 моль) 85%-но- го гидрата оксида кали в виде порошка в 5 мл смеси ДМ50 и тетрагидро- фурана (в соотношении 1:1-5:0,8-3) с последующей очисткой силикагелевой колоночной хроматографией (Вакогель С-200, этилацетат в качестве растворител дл элюировани ), при этом получают 405 мг (82,0%) целевого соединени в виде пены белого цвета.

1Н-ЯМР (СБС1Э)У : 2,99 (ЗН,6-ОСН)

Пример 39. Получение 6-0-ме- тил-2 -0-бензилоксикарбонилэритроми- t4HH А 9-Ј0-(орто хлорбензил)оксима1.

В результате обработки по примеру 38 с применением 1,007 г (0,001 моль) 2 -0-бензилоксикарбонилэритромицин А 9-Јр-(орто-хлорбензилоксима)Т ,185 мг (0,0013 моль) йодистого метила и 84 мг (0,0012 моль) 85%-ного гидрата окиси кали в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетра- гидрофурана (э соотношении 1:1) дл ускорени реакции, с последующей очи

10

15

20

25

30

35 ... .

0

5

сткой получают 855 мг целевого соединени в виде пены белого цвета.

1Н-ЯМР (CDC1,)Ј : 2,98 (ЗН,6-ОСН3).

Получение 6-0-метильных производных эритромицина А.

Пример 40. К раствору 1,4 г (0,001 моль) 6-0-меткл-2 -0,з -М- бис(бензилоксикарбонил)-Н-деметил- эритромицин А (ортохлорбензил)- оксима в 45 мл метанола добавл ют 2,85 г I0%-ного палладированного угл , 6 мл (0,16 моль) муравьиной кислоты и 1 г (0,015 моль) муравъино- кислого натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После окончани реакции катализатор отфильтровывают. К фильтрату добавл ют воду и рН полученного раствора довод т приблизительно до 10 с помощью водного раствора гидрата окиси натри . Полученные таким путем кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением 5,6 г (75,6%) 6-0-метил-М-деметилэритромицин А сима. Т.пл. 247-249°С.

Вычислено, %: С 59,34; Н 9,15; N 3,74.

C,7H68N20,3

Найдено, %: С 59,35; Н 8,87;, N 3,78.

Пример 41. В смеси 12 мл воды раствор ют 2 г (0,0027 моль) 6-0- метил-М-деметилэрнтромицин А 9-окси- ма и 2,25 г (0,02 моль) кислого сер- нокислокислого натри и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После окончани реакции реакционный раствор выливают в воду, рН раствора довод т приблизительно до 10 с помощью водного раствора карбоната натри . Смесь экстрагируют с помощью дихлорметана и дихлормета- новый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни , подвергают концентрированию при пониженном давлении и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и простого диэтило- вого эфира с получением 1,22 г (62,2%) 6-0-метилдеметилэритромицина А. Т.пл. 217-219°С.

Пример 42. К раствору 0,4 г (0,0005 моль) 6-0-метил-Ы-деметил- эритромицина А в 50 мл метанола добавл ют 0,2 г 5%-ного палладированного угл и 0,4 мл (0,005 моль) 37%-но- го водного раствора формальдегида и смесь перемешивают при комнатной тем- .

пературе в атмосфере водорода в течение 5 ч. После окончани реакции катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают при пониженном давлении. К остатку добавл ют 50 мл воды, рН раст вора довод т до 10-10,3 с помощью разбавленного водного раствора гидрата окиси натри и раствор экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и подвергают концентрированию. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 0,37 г (90,2%) 6-0-ме- гилэритромицина А. Т.пл. 223-225 С. ик У йакс(): 3500-3400, 2960- 2870, 2820, 2770, 1735, 1690, 1456, 1378, 1168.

Масс (ФД)Г м/ч 748 (). ЯМР (CDCl,) (400 мнч): 3,04, 34,6 (-ОСНэ), 3,33 (ЗН, 3 -ОСНз). С ЯМР (CDC1.3) Ј : 50,7 (б-ОСН,). Пример 43 (по известному способу).

К раствору 6 г 2 -0,3 -Ы-бис(бен- зилоксикарбонил)-К-деметилэритроми цина А в 30 мл системы сухого диме- т лсульфоксидтетрагидрофуран (1:2) добавл ют 3,6 мл метилйодида при (-10) - ()°С.

К охлажденной реакционной смеси добавл ют порци ми 576 мг 50%-ной масл ной суспензии гидрида натри при перемешивании, затем образовавшуюс смесь перемешивают в течение 1 ч, при (-10) - (-12)°С. К реакционной смеси добавл ют 2 мл триэтилами- на при 0 - (-5)°С. После 2 ч перемешивани полученную смесь выливают в смесь 150 мл этилацетата и 50 мл насыщенного рассола.

После перемешивани органический слой отдел ют, дважды промывают 50 мл насыщенного рассола, сушат над безводным сульфатом магни , упаривают, сушат под вакуумом, получа белую пену . Анализ жидкостной хроматографией под высоким давлением показывает, что полученна бела пена содержит продукты в следующем соотношении 6-0- метилпроизводное: 6,11-ди-0 метилпро- изводное, 6,12-ди-О-метилпроизводное, 6,4 -ди-0-м етилпроизводное; 1 0-0-ме- тилпроизводное; исходный реагент и другие продукты 34:13:2: следы : :49: следы : следы.

Услови хроматографии: колонка с силикагелем (Merck silicagel GO, ZO

5

to

IS

20

25

30

35

230mesh) с использованием смеси этил- ацетата и н-гексана (1:2) в качестве элюента. Тонкослойна хроматографи : (Herck silicagel GO,F254) толщина сло 0,25 мл, смесь этилацетат и н-гексан (1:1) в качестве растворител при комнатной температуре показывает наличие фракции, имеющих R. 0,16 (в то врем как R 0,07 дл исходного материала). Фракции, имеющие RJ 0,16, собирают и упаривают в вакууме, получают 2,85 г (46,8%) б-О-метил-2 -0,3 -N-бис (бензилокси- карбонил)-П-деметилэритромицина А в виде белой пены (чистота по ЖХ высокого давлени составл ет 65%).

Дл сравнени следует указать, что продукт, полученный по примеру 22, проанализированный аналогичным образом, имеет следующие характеристики: соотношение 6-0-метилпроизвод- ное:6,11-ди-0-метилпроизводное:6,12- ди-О-метилпроизводное : 6,4 -ди 0-ме- тилпроизводное:11-0-метилпроизводное: .исходный материал и другие продукты составл ет соответственно 80:7: сле- ды :2:1:8: следы.

Таким образом, применение новых 9-оксимных производных позвол ет повысить селективность получени 6-0- метильных производных эритромицина А.

Claims

Формула изобретени

Способ получени 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

НЗСН5С20.

СН3«-Из

оснз адиССНз

СН3(I)

ш3 он

Н3СО СН3

о

где R - низший С -Cj-алкил, бензиль- на группа, незамещенна или замещенна метоксигруппой, нитрогруппой, одним или двум атомами галоида, нафметильна группа, метилтиометильна группа, 1,2,2-трихлорэтокси- метильна группа, бензилокси- метильна группа, бензгид- рильна группа;

R, - атом водорода или бензилоксикарбонильна группа; Кэ - метильна или бензилоксикар- бонильна группа, при уело- вии, что R4 не вл етс атомом водорода, когда R3 - метил ,

R(X

где П имеет указанные значени ;

X - атом галогена

5 в присутствии гидроокиси кали или натри или гидрида натри , мол рное соотношение соединени общей формулы III: галоидпроизводное IV: гидроксид кали иди натри , или гидрид

производные эритромицина общей форму- щ, /1 До Лч ,п «-,

ну 0 натри составл ет I:(1,08-2,0):(0,

отличающийс тем, что

лы

9нз

RiO

СН3

(II)

ОСНз

CHJ

снг °

сон

Н3СО СН3

где R2 и R3 имеют указанные значени , подвергают оксимированию гидроксил- амином в присутствии имидазола, мол рное соотношение производное эритромицина А общей формулы 11:гидроксил- амингимидазол составл ет 1:5:5,5, в среде метанола при комнатной температуре в течение 2 дней, полученное производное общей формулы

-1,5) в среде ацетона или тетрагидро- фурлна или диметилформамида при темf5

20

25

30

пературе от О С до комнатной температуры в течение от 15 мин до 2 ч, полученный замещенный 9-оксим эритромицина общей формулы

N

/сн3 RS

СЧЙ6

О OvCHa

Хгон

Н3СО СН3

(V)

где R(, RZ, 1Ц имеют указанные значени ,

где R2 и R3 имеют указанные значени , ввод т во взаимодействие с галоидпро- изводным общей формулы

R(X

(IV)

-1,5) в среде ацетона или тетрагидро- фурлна или диметилформамида при тем

пературе от О С до комнатной температуры в течение от 15 мин до 2 ч, полученный замещенный 9-оксим эритромицина общей формулы

20

N

/сн3 RS

СЧЙ6

О OvCHa

Хгон

Н3СО СН3

(V)

30

35

)

40

45

где R(, RZ, 1Ц имеют указанные значени ,

подвергают взаимодействию с йодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии порошкообразной гидроокиси кали или натри , мол рное соотношение соединени общей формулы V: йодистый метил или диметилсульфат:порошкообразна гидроокись кали или натри , или гидрид натри составл ет 1:1 5: :0, в среде растворител такого как смесь диметилсульфоксида и тетра- гидрофурана, либо диметилсульфоксида и 1,2-диметоксиэтана, либо диметил- формамид при температуре от О С до комнатной в течение от 40 мин до 5 ч.