JPS6281399A - エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 - Google Patents
エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法Info
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- JPS6281399A JPS6281399A JP60220462A JP22046285A JPS6281399A JP S6281399 A JPS6281399 A JP S6281399A JP 60220462 A JP60220462 A JP 60220462A JP 22046285 A JP22046285 A JP 22046285A JP S6281399 A JPS6281399 A JP S6281399A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗生物質合成の中間体として有用なエリスロ
マイシン類のオキシム誘導体の製造法に関する。
マイシン類のオキシム誘導体の製造法に関する。
従ヌj1支術
エリスロマイシン類のオキシム誘導体は、抗生物質合成
中間体として重要なものである。
中間体として重要なものである。
エリスロマイシンA オキシムの製造に関しては、エリ
スロマイシンAをメタノール中ヒドロキシルアミンと処
理することにより比較的低収率で得る方法が公知である
(テトラヘドロン レターズ、1970.157)。
スロマイシンAをメタノール中ヒドロキシルアミンと処
理することにより比較的低収率で得る方法が公知である
(テトラヘドロン レターズ、1970.157)。
その他の方法として、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩
基として炭酸バリウムを用いる方法(英国特許明細古巣
1.110,504号)、ピリジンを用いる方法(特開
昭59−104398号公報)、炭酸ナトリウムを用い
る方法(特開昭60−38393号公報)などが報告さ
れている。
基として炭酸バリウムを用いる方法(英国特許明細古巣
1.110,504号)、ピリジンを用いる方法(特開
昭59−104398号公報)、炭酸ナトリウムを用い
る方法(特開昭60−38393号公報)などが報告さ
れている。
また、エリスロマイシンB オキシムの製造に関しては
、ヒドロキシルアミン塩酸塩とトリエチルアミンととも
に還流する方法が報告されている[ジャーナルオブオー
ガニツク ケミストリー第39巻2492頁(1974
年)]。
、ヒドロキシルアミン塩酸塩とトリエチルアミンととも
に還流する方法が報告されている[ジャーナルオブオー
ガニツク ケミストリー第39巻2492頁(1974
年)]。
、明が解決しようとする問題点
しかし、上記従来方法では収率が未だ充分でなく、また
、たとえば式!、 (式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示す。
、たとえば式!、 (式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示す。
)にて表わされるエリスロマイシン誘導体に上記従来方
法を適用したところ、炭酸バリウムとヒドロキシルアミ
ン塩酸塩を用いた製造法では、式■、 (式中、Cbzは前記と同意義。)で表わされる脱水生
成物、通称エノールエーテル体が多量に生成し、目的と
するオキシム体の生成は極く僅かであった。また、トリ
エチルアミンとヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた製造
法では、反応が非常に遅く、長時間の還流にもかかわら
ず、目的物の収率は非常に低いものであった。
法を適用したところ、炭酸バリウムとヒドロキシルアミ
ン塩酸塩を用いた製造法では、式■、 (式中、Cbzは前記と同意義。)で表わされる脱水生
成物、通称エノールエーテル体が多量に生成し、目的と
するオキシム体の生成は極く僅かであった。また、トリ
エチルアミンとヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた製造
法では、反応が非常に遅く、長時間の還流にもかかわら
ず、目的物の収率は非常に低いものであった。
さらに、トリエチルアミンの代わりに他の塩基、たとえ
ばピリジン、2,6−シメチルピリジン、N、N−ジメ
チルアニリンなどとヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて
も、エノールエーテル体の増加を防ぐことができなかっ
た。
ばピリジン、2,6−シメチルピリジン、N、N−ジメ
チルアニリンなどとヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて
も、エノールエーテル体の増加を防ぐことができなかっ
た。
問題11.を解決するための手段
本発明者らは、上記従来法の欠点を解決すべく種々検討
した結果、イミダゾール類とヒドロキシルアミン塩類の
組み合わせが、副生物が少なく、したがって高収率しか
も高純度でエリスロマイシン類のオキシム誘導体を製造
できることを見い出し、本発明を完成した。
した結果、イミダゾール類とヒドロキシルアミン塩類の
組み合わせが、副生物が少なく、したがって高収率しか
も高純度でエリスロマイシン類のオキシム誘導体を製造
できることを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、エリスロマイシン類を適当な溶媒
中、イミダゾール類を塩基として用いてヒドロキシルア
ミン塩類を反応移せ、エリスロマイシン類のオキシム誘
導体を得る方法である。
中、イミダゾール類を塩基として用いてヒドロキシルア
ミン塩類を反応移せ、エリスロマイシン類のオキシム誘
導体を得る方法である。
本発明におけるエリスロマイシン類とは、エリスロマイ
シンA2エリスロマイシンBおよびこれらの誘導体を意
味し、エリスロマイシン類のオキシム誘導体とは、上記
エリスロマイシン類の9位オキシム諷導体を意味する。
シンA2エリスロマイシンBおよびこれらの誘導体を意
味し、エリスロマイシン類のオキシム誘導体とは、上記
エリスロマイシン類の9位オキシム諷導体を意味する。
以下、本発明の好ましい実施態様について説明する。
反応溶媒については、アルコール系溶媒が望ましく、特
にメタノール、エタノールが望ましい。
にメタノール、エタノールが望ましい。
イミダゾール類とは、イミダゾール環を有する塩基性誘
導体、たとえばイミダゾール、1−メチルイミダゾール
、2−メチルイミダゾール、4−メチルイミダゾールな
どであり、副生物の抑制という点からイミダゾールまた
は2−メチルイミダゾールがより好ましい。イミダゾー
ル類の使用量は、反応原料に対して1.2〜10モル当
量用いるが、反応時間の短縮という点で5モル当量程度
用いるのが望ましい。
導体、たとえばイミダゾール、1−メチルイミダゾール
、2−メチルイミダゾール、4−メチルイミダゾールな
どであり、副生物の抑制という点からイミダゾールまた
は2−メチルイミダゾールがより好ましい。イミダゾー
ル類の使用量は、反応原料に対して1.2〜10モル当
量用いるが、反応時間の短縮という点で5モル当量程度
用いるのが望ましい。
ヒドロキシルアミン塩類としては、通常、塩酸塩を用い
る。ヒドロキシルアミン塩類の使用量は、イミダゾール
類と同様1.2〜10モル当量用い、望ましくは5モル
当量程度である。
る。ヒドロキシルアミン塩類の使用量は、イミダゾール
類と同様1.2〜10モル当量用い、望ましくは5モル
当量程度である。
反応温度としては、0°C〜溶媒の還流温度の条件の中
から適宜決定すれば良い。
から適宜決定すれば良い。
本発明におけるエリスロマイシン類のオキシム誘導体に
は、2個の異性体(シン型およびアンチ型)が存在する
が、本発明ではシン型でもアンチ型でもよく、またシン
型とアンチ型との混合物であってもよい。
は、2個の異性体(シン型およびアンチ型)が存在する
が、本発明ではシン型でもアンチ型でもよく、またシン
型とアンチ型との混合物であってもよい。
発明の効果
本発明方法を用いることにより、従来低数率でしか得ら
れなかったエリスロマイシンAオキシムを高収率で得る
ことが可fIEとなった。
れなかったエリスロマイシンAオキシムを高収率で得る
ことが可fIEとなった。
また、エリスロマイシンB オキシムの製造では、反応
時間を著しく短縮できる。
時間を著しく短縮できる。
さらに、本反応は非常に緩和な条件の為、比較的不安定
なエリスロマイシン類、たとえば式Iで表わされるエリ
スロマイシン類にも適用でき、目的物を高収率で得るこ
とができる。
なエリスロマイシン類、たとえば式Iで表わされるエリ
スロマイシン類にも適用でき、目的物を高収率で得るこ
とができる。
この様にして得られるエリスロマイシン類のオキシム誘
導体は、抗生物質合成の中間体として有用である。
導体は、抗生物質合成の中間体として有用である。
実施例
次に、実施例により本発明のオキシム化方法をより具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例1
エリスロマイシンA 58.64g、イミダゾール27
.20g1 ヒドロキシルアミン塩酸塩27.84g
にメタノール150mQを加え、室温で4日間攪拌した
後、30分間加熱還流した。溶媒の約半量留去した後、
5%水酸化ナトリウム溶液400m1を加え、酢酸エチ
ル250+nll、100mQで各々1回抽出した。有
機層を飽和食塩水100mQで2回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物ヲ酢酸エチル−クロロホルムより結晶化し、52.4
2gのエリスロマイシンA オキシムを得た。
.20g1 ヒドロキシルアミン塩酸塩27.84g
にメタノール150mQを加え、室温で4日間攪拌した
後、30分間加熱還流した。溶媒の約半量留去した後、
5%水酸化ナトリウム溶液400m1を加え、酢酸エチ
ル250+nll、100mQで各々1回抽出した。有
機層を飽和食塩水100mQで2回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物ヲ酢酸エチル−クロロホルムより結晶化し、52.4
2gのエリスロマイシンA オキシムを得た。
収率87.6%
m、p、156〜159℃(メタノールより再結晶)実
施例2 エリスロマイシンB 7.18g、イミダゾール3.4
0g1 ヒドロキシルアミン塩酸塩3.48gにメタ
ノール80mQを加え、3.5時間加熱還流した。以下
、実施例1と同様に処理し、クロロホルム−ヘキサンよ
り結晶化し、6.10gのエリスロマイシンB オキシ
ムを得た。収率 83.2% m、p、167〜196℃ 実施例3 2°−0,3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンA494g1 イミ
ダゾール188g、 ヒドロキシルアミン塩酸塩17
4gにメタノール1.2511を加え、室温で4日間攪
拌した後、30分間加熱還流した。大部分の溶媒を留去
した後、5%重曹水2.5息を加え、酢酸エチル1.7
59で抽出した。有機層を飽和重曹水IQ、飽和食塩水
illで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルム−ヘキサ
ンより結晶化し、437.5gの2’−0,3’−N−
ビス(ベンジルオキシカルボニル オキシムを得た。収率 87.2% m.p.152〜154℃ (酢酸エチル−石油エーテルより再結晶)I R V
KBram−’ ; ax 3420 、 L747 、 1700’H−NMR
(CDCQ3 ) s (ppm) ;2、82.2.
86( 3H 、 N C H 8 )3、02,3.
38( 3H 、 3”−OCH.)5、 00−5.
30 ( 4 H )7、 20−7. 50 (
IOH )8、32(IH 、 NOH) 元素分析値( C a*H tsN to 、tとして
)理論値(%) C:62.26,Hニア、84,N
:2.79実測値(%) C:61.97,Hニア、
58,N:2.72実施例4 2°−0.3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンA9、88g,
2−メチルイミダゾール4.52&、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩3. 4ggにメタノール80mQを加え、室
温で4日間攪拌した後、30分間加熱還流した。以下、
実施例3と同様に処理して、8.22gの2°−〇,3
°ーNービス(ヘンシルオキシカルボニル)−N−デメ
チルエリスロマイシンAオキシムを得た。収率 82.
0% 実施例5 2°−0.3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンB4、s6g,イミ
ダゾール1.70g, ヒドロキシルアミン塩酸塩1.
74gにメタノール80帷を加え、室温で5日間攪拌し
た。以下、実施例3と同様に処理して、粗生成物を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸
エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、2°−0,3’
−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N−デメチ
ルエリスロマイシンB オキシム4.16gを得た。
施例2 エリスロマイシンB 7.18g、イミダゾール3.4
0g1 ヒドロキシルアミン塩酸塩3.48gにメタ
ノール80mQを加え、3.5時間加熱還流した。以下
、実施例1と同様に処理し、クロロホルム−ヘキサンよ
り結晶化し、6.10gのエリスロマイシンB オキシ
ムを得た。収率 83.2% m、p、167〜196℃ 実施例3 2°−0,3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンA494g1 イミ
ダゾール188g、 ヒドロキシルアミン塩酸塩17
4gにメタノール1.2511を加え、室温で4日間攪
拌した後、30分間加熱還流した。大部分の溶媒を留去
した後、5%重曹水2.5息を加え、酢酸エチル1.7
59で抽出した。有機層を飽和重曹水IQ、飽和食塩水
illで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をクロロホルム−ヘキサ
ンより結晶化し、437.5gの2’−0,3’−N−
ビス(ベンジルオキシカルボニル オキシムを得た。収率 87.2% m.p.152〜154℃ (酢酸エチル−石油エーテルより再結晶)I R V
KBram−’ ; ax 3420 、 L747 、 1700’H−NMR
(CDCQ3 ) s (ppm) ;2、82.2.
86( 3H 、 N C H 8 )3、02,3.
38( 3H 、 3”−OCH.)5、 00−5.
30 ( 4 H )7、 20−7. 50 (
IOH )8、32(IH 、 NOH) 元素分析値( C a*H tsN to 、tとして
)理論値(%) C:62.26,Hニア、84,N
:2.79実測値(%) C:61.97,Hニア、
58,N:2.72実施例4 2°−0.3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンA9、88g,
2−メチルイミダゾール4.52&、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩3. 4ggにメタノール80mQを加え、室
温で4日間攪拌した後、30分間加熱還流した。以下、
実施例3と同様に処理して、8.22gの2°−〇,3
°ーNービス(ヘンシルオキシカルボニル)−N−デメ
チルエリスロマイシンAオキシムを得た。収率 82.
0% 実施例5 2°−0.3’−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル
)−N−デメチルエリスロマイシンB4、s6g,イミ
ダゾール1.70g, ヒドロキシルアミン塩酸塩1.
74gにメタノール80帷を加え、室温で5日間攪拌し
た。以下、実施例3と同様に処理して、粗生成物を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸
エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、2°−0,3’
−N−ビス(ベンジルオキシカルボニル)−N−デメチ
ルエリスロマイシンB オキシム4.16gを得た。
収率 84.3%
m、p、146〜148℃
(酢酸エチル−石油エーテルより再結晶)KBr −
+ ■Rvmaxcm ; 3460 、1750 、1710 1H−NMR(CDCQ3 ) l; (ppm) ;
2.82.2.86(3H、N CHs )3.02,
3.38(3H、3“−OCHs )5.04−5.2
0(4H”) 7、20−7.46 (IOH’) 8.06(IH、NOH)
+ ■Rvmaxcm ; 3460 、1750 、1710 1H−NMR(CDCQ3 ) l; (ppm) ;
2.82.2.86(3H、N CHs )3.02,
3.38(3H、3“−OCHs )5.04−5.2
0(4H”) 7、20−7.46 (IOH’) 8.06(IH、NOH)
Claims (1)
- (1)エリスロマイシン類の9位をヒドロキシルアミン
塩類でオキシム化する方法において、イミダゾール類を
用いることを特徴とするエリスロマイシン類のオキシム
誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60220462A JPS6281399A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60220462A JPS6281399A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6281399A true JPS6281399A (ja) | 1987-04-14 |
Family
ID=16751495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60220462A Pending JPS6281399A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6281399A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5274085A (en) * | 1988-05-19 | 1993-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof |
WO2000039142A1 (en) * | 1998-12-29 | 2000-07-06 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a compounds and process for preparing the same |
US7414114B2 (en) | 2000-08-23 | 2008-08-19 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60220462A patent/JPS6281399A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5274085A (en) * | 1988-05-19 | 1993-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt thereof |
WO2000039142A1 (en) * | 1998-12-29 | 2000-07-06 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a compounds and process for preparing the same |
US6528628B1 (en) | 1998-12-29 | 2003-03-04 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a compounds and process for preparing the same |
US7414114B2 (en) | 2000-08-23 | 2008-08-19 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
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