FI80708C - Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. - Google Patents
Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80708C FI80708C FI861072A FI861072A FI80708C FI 80708 C FI80708 C FI 80708C FI 861072 A FI861072 A FI 861072A FI 861072 A FI861072 A FI 861072A FI 80708 C FI80708 C FI 80708C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- erythromycin
- compound
- give
- mixture
- oxime
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000011935 selective methylation Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 salt compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 8
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GOXDQYVFVMTMFI-UHFFFAOYSA-K azanium;trichlorotitanium;acetate Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ti+3].CC([O-])=O GOXDQYVFVMTMFI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- BXQYQBFZTKKPHI-UHFFFAOYSA-M sodium;nitrite;hydrochloride Chemical compound [Na+].Cl.[O-]N=O BXQYQBFZTKKPHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVCRZBVVOXMDA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CN(C)C UPVCRZBVVOXMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
Description
Menetelmä erytromysiini-A:n johdannaisten selektiivistä metylointia varten 1 80708
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään erytro-5 mysiini-A:n johdannaisten hydroksiryhmän selektiivistä metylointia varten 6-asemassa.
6-O-metyylierytromysiinit ovat käyttökelpoisia an-tibakteerisia aineita tai välituotteita antibakteeristen aineiden synteesiä varten. Esimerkiksi 6-O-metyylierytro-10 mysiini-A ei ole pelkästään stabiili happamissa olosuhteissa, vaan sen antibakteerinen vaikutus on suuri verrattuna erytromysiini-A:han. Erikoisesti tämä yhdiste omaa erinomaisen vaikutuksen tulehdusten hoidossa oraalisesti annosteltaessa ja siten se on käyttökelpoinen antibaktee-15 rinen aine.
Ennestään tunnetaan menetelmä erytromysiini-A-johdannaisen hydroksiryhmän metyloimiseksi 6-asemassa, jossa menetelmässä erytromysiini-A-johdannaisen 2' -asemassa olevan hydroksiryhmän vetyatomi ja 3'-asemassa olevan dime-20 tyyliaminoryhmän metyyliryhmä korvataan bentsyylioksikar- bonyyliryhmillä ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan me-tyloivan aineen kanssa (US-patenttijulkaisu 4 331 803). Koska erytromysiini-A:ssa on kuitenkin useita hydroksiryh-miä, sivutuotteina saadaan erilaisia erytromysiini-A-joh-25 dannaisia, jotka on metyloitu muissa kuin 6-asemassa ole vien hydroksiryhmien suhteen, edellä mainitun tunnetun menetelmän avulla saadun halutun 6-0-metyylierytromysiini-A-johdannaisen lisäksi. Siten tämä menetelmä vaatii monimutkaisen menettelyn 6-0-metyylierytromysiini-A-johdannai-30 sen puhdistamiseksi, ja mainitun johdannaisen saanto on pieni.
Esillä olevan keksinnön kohteena on kehittää uusi menetelmä erytromysiini-A-johdannaisten 6-asemassa olevan hydroksiryhmän selektiivistä metylointia varten.
35 Esillä olevan keksinnön muut kohteet ja edut ilme nevät seuraavasta kuvauksesta.
2 80708
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään erytro-mysiini-A-johdannaisten 6-asemassa olevan hydroksiryhmän selektiivistä metylointia varten, jossa menetelmässä eryt-romysiini-A-9-oksiimi saatetaan reagoimaan yhdisteen kans-5 sa, jota esittää kaava R-X (jossa R on 2-alkenyyliryhmä,
bentsyyliryhmä tai substituoitu bentsyyliryhmä ja X on halogeeniatomi), jolloin saadaan kvaternäärinen suolayh-diste, jolla on kaava I
10 R
>· CH -> ch, 0'x e
, 3 ^ N
RON^-k 0H I^CHj
CH3N Γ 1/CH
15 HO > 6 2
HO I O^'cHj I
CH3c^' c„3 CH30 ch3 jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatu yhdiste saatetaan reagoimaan metyloivan aineen kanssa, jolloin 25 saadaan metyylierytromysiini-A-johdannainen, ja R-ryhmät
poistetaan saadusta yhdisteestä hydrogenolyysin avulla, jolloin saadaan 6-0-metyylierytromysiini-A-9-oksiimi, jolla on kaava II
Γ3 n^CH3 30 hon^A. j \ ^sf > HO jL OH, CH3 ] OCH3 3
HOv. ^"CH3 I
CH3 K CH3^ 3 C2«5 ^ 3 T CH3 Ws
CH3° CH3°H
3 80708 Tässä selityksessä termi "2-alkenyyliryhmä" käsittää allyyli-, metallyyli-, krotyyli-, prenyyli-, 2-pent-enyyli-, 2-etyylibutenyyli, geranyyli- ja neryyliryhmän; termi "substituoitu bentsyyliryhmä" käsittää bentsyyliryh-5 män, joka on substituoitu 1-3 halogeeniatomialla, metyy-liryhmillä, metoksiryhmillä ja/tai nitroryhmillä bentsee-nirenkaassa, ja termi "halogeeniatomi" käsittää kloori-, bromi- ja jodiatomin.
Esillä olevaa keksintöä esitellään yksityiskohtai-10 semmin seuraavassa.
Erytromysiini-A-9-oksiimia liuottimessa sekoitetaan yhdessä kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa lämpötilassa, joka on 0°C;sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Lisätään emästä ja seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka 15 on 0°C:sta huoneen lämpötilaan, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan R-X mukaisen yhdisteen käyttömäärä on 3 - 5 mooliekvivalenttia, edullisesti 4 mooliekvivalenttia erytromysiini-A-9-oksiimin suhteen. Liuottimena voidaan käyttää asetonia, tetrahydrofuraania, N,N-dimetyyliform-20 amidia, dimetyylisulfoksidia, dioksaania, 1,2-dimetoksi- etaania, dikloorimetaania, kloroformia ja näiden seoksia. Esimerkkejä käytetyistä emäksistä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi, kalium-tert.-butoksidi ja vastaavat. On riittävää käyttää 2-3 25 mooliekvivalenttia emästä erytromysiini-A-9-oksiimin suh teen.
Kaavan I mukaisen yhdisteen ja metylointiaineen välinen reaktio voidaan suorittaa liuottimessa emäksen läsnäollessa sekoittaen lämpötilassa, joka on -15°C;n ja 30 huoneen lämpötilan välillä, edullisesti 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Metyloivana aineena voidaan käyttää metyylibromi-dia, metyylijodidia, dimetyylisulfaattia, metyyli-p-tolu-eenisulfonaattia, metyylimetaanisulfonaattia ja vastaavia 35 aineita. On riittävää käyttää 1-3 mooliekvivalenttia metyloivaa ainetta kaavan I mukaisen yhdisteen suhteen.
4 80708 Käytetyt emäkset ovat samat kuin edellä on esitetty. Vaikka emästä käytetään tavallisesti 1-2 mooliekvivalenttia kaavan I mukaisen yhdisteen suhteen, edullista on käyttää 1,3 mooliekvivalenttia emästä sivutuotteiden muodostumisen 5 estämiseksi. Esimerkkejä käytetyistä liuottimista ovat polaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, näiden seokset tai näistä yhden liuottimen seos liuottimen, kuten tetrahydrofu-10 raanin, 1,2-dimetoksietaanin, asetonitriilin, etyyliase taatin ja vastaavan aineen kanssa.
R-ryhmien poisto saadusta 6-O-metyylierytromysiini-A-johdannaisesta voidaan suorittaa homogeenisen tai heterogeenisen, alalla tunnetun hydrogenolyysin avulla. Tämä 15 reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa alkoholiliuottimes- sa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai vastaavassa aineessa, katalyytin, kuten palladiummustan ja palladium-hiilen läsnäollessa vetyatmosfäärissä sekoittaen. Muurahaishapon, etikkahapon tai vastaavan lisäys on edullista 20 reaktion edistämiseksi.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös helposti sopivan vetylähteen, esimerkiksi ammoniumformiaatin, natrium-formiaatin ja näiden formiaattien ja muurahaishapon seoksen ja katalyytin, esimerkiksi palladiumhiilen, palladium-25 mustan ja vastaavan läsnäollessa orgaanisessa liuottimes-sa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, N,N-dimetyyli-formamidissa ja vastaavissa sekoittaen huoneen lämpötilan ja 70°C:n välillä olevassa lämpötilassa.
Tämä reaktio voidaan edelleen suorittaa käyttäen 30 platinaryhmän yhdistettä ja ligandia katalyyttinä. Esi merkkejä platinaryhmän yhdisteistä ovat ruteniumin, ro-diumin, palladiumin ja platinan suolat tai kompleksit; ja esimerkkejä ligandista ovat fosforiyhdisteet, kuten tri-fenyylifosfiini, tri-n-butyylifosfiini, trietyylifosfiit-35 ti, 1,2-etyleeni(difenyyli)fosfiini ja vastaavat yhdis teet. Tavallisesti voidaan käyttää kuitenkin myös palla- 5 80708 diumasetaatin ja trifenyylifosfiiriin seosta. Tämä reaktio voidaan suorittaa muurahaishapon tai sen suolan läsnäollessa. Esimerkkejä muurahaishapon suoloista ovat sen am-moniumsuolat, kuten ammoniumformiaatti, trimetyyliammo-5 niumformiaatti, trietyyliammoniumformiaatti ja vastaavat, sekä sen alkalimetallisuolat, kuten natriumformiaatti, kaliumformiaatti ja vastaavat.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti 9-oksiimijohdan-naiset ovat syn-muodossa, anti-muodossa tai niiden seok-10 sena.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, jotka omaavat antibakteerisen vaikutuksen ja jotka voidaan helposti muuttaa 6-0-metyylierytromysiini-A:ksi deoksi-moinnin avulla käyttäen natriumvetysulfiittia, titaanitri-15 kloridi-ammoniumasetaattia, natriumnitriitti-suolahappoa, natriumhydrosulfiittia (Na2S204) tai vastaavaa yhdistettä.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän selek-tiivisyys erytromysiini-A-johdannaisen 6-asemassa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi on erittäin suuri verrattuna 20 tunnettuun menetelmään, sillä tällä menetelmällä on mah dollista alentaa sivutuotteiden muodostumista ja yksinkertaistaa halutun 6-O-metyyli-johdannaisen puhdistusmenette-lyä. Lisäksi, vaikka tunnetussa menetelmässä on välttämätöntä metyloida 3'-metyyliaminoryhmä 2'-asemassa olevan 25 hydroksyyliryhmän suojaryhmien poistamisen jälkeen ja ami- noryhmä välituotteen 3'-asemassa; koska 3'-dimetyyliamino-ryhmä on suojattu kvaternäärisen suolan muodossa esillä olevassa keksinnössä, aminoryhmän metyloiminen 3'-asemassa ei ole välttämätöntä suojaryhmien poistamisen jälkeen.
30 Seuraavassa esitellään esillä olevaa keksintöä tar kemmin esimerkkien ja viite-esimerkkien avulla.
6 80708
Esimerkki 1 (1) Liuokseen, joka sisälsi 10 g erytromysiini-A-9-ok-siimia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidi/tetrahydrofuraani-seosta (1:1, tilav./tilav.), lisättiin 4,6 ml allyylibro- 5 midia ja seosta sekoitettiin sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäillä jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 1,41 g 50-%:ista natriumhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseosta uutettiin 150 ml:n vesilisäyksen jälkeen 2 x 150 ml:11a 10 etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja saatiin raaka tuote, joka sitten kiteytettiin kloroformi-heksaanista, jolloin saatiin 10,79 g 2,-0,3'-N-diallyyli-erytromysiini-A-9-(0-allyyli)-oksiimibromidia.
(2) 42 ml:aan dimetyylisulfoksidi/tetrahydrofuraani-15 seosta (1:1, tilav./tilav.) liuottettiin 10,5 g edellä kohdassa (1) saatua yhdistettä ja sitten lisättiin 2,06 ml metyylijodidia ja 948 mg 85-%:ista natriumhydroksidijau-hettaa vastaavasti jäillä jäähdyttäen. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja 20 sitä uutettiin 2 x 150 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliase- taattikerros pestiin kerran 150 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu raakatuote sekoitettiin 40 ml:n kanssa kloroformia, suodatettiin ja suodos väkevöitiin, 25 jolloin saatiin 12,72 g raakaa 6-0-metyyli-johdannaista.
(3) Seokseen, joka sisälsi 64 ml dioksaania ja 10 ml vettä, liuotettiin 12,72 g edellä kohdassa (2) saatua yhdistettä ja 636 mg palladiumasetaattia sekä lisättiin 3,0 g trifenyylifosfiinia ja 16 ml trietyyliammoniumformi- 30 aattia. Kun oli sekoitettu palautusjäähdyttäen 2 tuntia, reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 200 ml:aan eetteriä ja pestiin sitten kerran 200 ml:11a vettä ja 100 ml:11a vettä vastaavasti. Vesikerrokset yhdistettiin ja liuoksen pH säädettiin arvoon n. 9 lisäämällä natriumkarbonaattia 35 jäillä jäähdyttäen. Liuosta uutettiin 2 x 300 ml:11a eet teriä ja eetterikerros pestiin sitten 400 ml:11a natrium- 7 80708 kloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihdut-tamalla, saatu raakatuote puhdistettiin silikageeli-pyl-väskromatografian avulla (eluentti: kloroformi/metanoli; 5 9:1) ja kiteytettiin etanoli-petrolieetteristä, jolloin saatiin 4,983 g 6-0-metyylierytromysiini-A-9-oksiimia.
Sp. 248 - 251°C (sulatettu 169 -171°C:n lämpötilassa, jähmettyy uudestaan 180 - 185°C:n lämpötilassa ja sulatettu uudestaan 248 - 251°C:n lämpötilassa).
10 IR v?maxcm’1: 3 400' 1 730 Ja 1 625 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,29 (6H, S, N(CH3)2), 3,11 (3H, s, 6-OCH3) ja 3,33 (3H, s, 3"-0CH3) l3C-NMR (50,3 MHz, CDC13) 6: 170,1 (C-9), 78,8 (C-6), 51,2 (C6-OCH3), 49,5 (C3 " -OCH3), 40,4 (N(CH3)2), 25,4 (C-8) ja 15 20,0 (C6-CH3)
Massa (SIMS) m/e: 763 (MH*)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C3eH70N2O13:
Laskettu: C 59,82 H 9,25 N 3,67 Saatu: C 59,79 H 9,10 N 3,70 20 Esimerkki 2 (1) Liuokseen, joka sisälsi 5 g erytromysiini-A-9-ok-siimia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,2 ml bentsyylibromidia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia. Jäillä jäähdytettyyn reaktioliuokseen 25 lisättiin 10 ml dimetyylisulfoksidia ja sitten 2 ml bents yylibromidia ja 1,01 g 85-%:ista kaliumhydroksidijauhetta vastaavasti jäillä jäähdyttäen. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja sitä uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliase-30 taattia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin raakatuote, joka sitten kiteytettiin etanolin ja n-heksaa-nin seoksesta, jolloin saatiin 5,02 g 2'-0,3'-N-dibentsyy-lierytromysiini-A-9-(O-bentsyyli)-oksiimibromidia.
β 80708 (2) 13,2 ml:aan dimetyylisulfoksidi/tetrahydrofuraania (1:1, tilav./tilav.) liuotettiin 3,3 g edellä vaiheessa (1) saatua yhdistettä ja sitten lisättiin 0,26 g 85-%:ista kaliumhydroksidijauhetta ja 0,57 ml metyylijodidia vastaa- 5 vasti jäillä jäähdyttäen. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja sitä uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin raakatuote, joka kiteytettiin sitten etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta, jolloin saa-10 tiin 2,936 g 6-0-metyyli-johdannaista.
(3) Liuokseen, joka sisälsi 2,93 g edellä vaiheesta (2) saatua yhdistettä 25 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,3 g 10-%:ista palladiumhiiltä (52,6 % märkänä), 0,305 g ammo-niumformiaattia ja 1,84 ml 99-%:ista muurahaishappoa ja 15 seosta sekoitettiin 50°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Katalyyt ti poistettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Suo-dos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Täten saatuun jäännökseen lisättiin 70 ml natriumkarbonaatin vesiliuosta ja seosta uutettiin 2 x 70 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestiin 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja saatiin 1,75 g rakkatuotetta, joka kiteytettiin sitten etano-25 Iin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,17 g 6-0-metyylierytromysiini-A-9-oksiimia.
Tämän yhdisteen fysikaaliset arvot sulamispisteen, IR-, 1H-NMR- ja 13C-NMR- sekä massaspektrien suhteen olivat identtiset esimerkissä 1 (3) saadun yhdisteen ominaisuuk-30 sien kanssa.
Esimerkki 3 (1) 50 ml:aan dimetyylisulfoksidi/tetrahydrofuraani- seosta (1:1, tilav./tilav.) liuotettiin 5 g erytromysiini-A-9-oksiimia, lisättiin 3,18 ml bentsyylibromidia ja seos-35 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktio- seokseen lisättiin 0,737 g 50-%:ista natriumhydridiä ja 9 80708 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reak-tioseosta uutettiin 150 ml:n vesilisäyksen jälkeen 150 ml:11a etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin raakatuote, joka kiteytettiin sitten 5 kloroformin ja n-heksaanin seoksesta, ja saatiin 6,34 g 2'-0,3'-N-dibentsyyli-erytromysiini-A-9-(0-bentsyyli)-ok-siimibromidia.
(2) 20 ml:aan dimetyylisulfoksidi/tetrahydrofuraani-seosta (1:1, tilav./tilav.) liuotettiin 5 g edellä kohdas- 10 sa (1) saatua yhdistettä ja sitten lisättiin 0,85 ml me- tyylijodidia ja 0,39 g 85-%:ista kaliumhydroksidia vastaavasti jäillä jäähdyttäen. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 10 ml:aan vettä ja sitä uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin haih-15 duttamalla ja jäännös pestiin 30 ml:11a petrolieetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,47 g 6-0-metyylijohdannaista.
(3) 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 5 g edellä vaiheessa (2) saatua yhdistettä ja sitten lisättiin 20 1 g 10-%:ista palladiumhiiltä (52,6 % märkänä) ja 5,63 g ammoniumformiaattia. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen 50°C:n lämpötilassa reaktioseos jäähdytettiin ja katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä metano-lia. Suodos ja pesuneste yhdistettiin, kaadettiin 130 25 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 130 ml:11a etyyliasetaattia.
Orgaaninen kerros pestiin kerran 250 ml:11a natriumklori-din kyllästettyä vesiliuosta ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisättiin 4 g 10-%:ista palladiumhiiltä (52,6 % märkänä), 0,52 g ammo-30 niumformiaattia ja 3,15 ml muurahaishappoa ja seosta sekoitettiin sitten 3 tuntia 50°C:n lämpötilassa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin metanolilla. Suodos ja pesuneste yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu jäännös uutet-35 tiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia sen jälkeen, kun oli lisätty 100 ml natriumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen 10 80708 kerros pestiin 200 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja saatiin 3,26 g raaktuotetta, joka sitten kitey-5 tettiin etanoli/petrolieetteristä, jolloin saatiin 2,07 g 6-0-metyyli-erytromysiini-A-9-oksiimia.
Tämän yhdisteen fysikaaliset arvot sulamispisteen. IR-, ‘n-NMR-, 13C-NMR- ja massaspektrien suhteen olivat identtiset esimerkissä 1 (3) saadun yhdisteen ominaisuuk-10 sien kanssa.
Viite-esimerkki 3 g 6-0-metyylierytromysiini-A-oksiimia ja 3,27 g natriumvetysulfiittia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 30 ml etanolia ja 30 ml vettä, ja liuosta kuumennettiin 15 palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 6 tuntia. Liuos jäähdy tettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 60 ml vettä ja liuoksen pH säädettiin suuremmaksi kuin 10 natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin perusteellisesti 20 vedellä ja kiteytettiin uudestaan etanolista, Jolloin saa tiin 2,01 g 6-0-metyylierytromysiini-A:ta. Sp. 223 - 225°C.
Claims (3)
1. Menetelmä erytromysiini-A-johdannaisten 6-ase-massa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi selektiivises-5 ti, tunnettu siitä, että erytromysiini-A-9-oksii-mi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jota esittää kaava R-X (jossa R on 2-alkenyyliryhmä, bentsyyliryhmä tai substituoitu bentsyyliryhmä ja X on halogeeniatomi), jolloin saadaan kvaternäärinen suolayhdiste, jolla on kaava I 10 R ch3 3 χΘ "V\ OH I X CH CH,.T» 1/ R0^3>N 15 ΗΟγΧΐ 6>^CH3 [2' I : ho^I Γ ^oX(:h3 I C2H5 O 1\y°YCH3 ; 20 I CH3 I I 0 ><\)H CH30^ ch3 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatu yhdiste saatetaan reagoimaan metyloivan aineen kanssa, jolloin 25 saadaan 6-O-metyylierytromysiini-A-johdannainen, ja R-ryh- mät poistetaan saadusta yhdisteestä hydrogenolyysin avulla, jolloin saadaan 6-0-metyylierytromysiini-A-9-oksiimi, jolla on kaava II Γ3 N "^CH3
30 H0NV^ HO i^CH, CH-. I I OCH- “UV/\ 3 H0\^ ^CH3 H0>C ° C«3
35 CH3 |\ CH^ 'λ ° l>-f T T C»3 LA 0 «3oX0« 12 80708
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste R-X on allyylihaloge-nidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että yhdiste R-X on bentsyylihalo- genidi. l3 80708
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5361885 | 1985-03-18 | ||
| JP5361885 | 1985-03-18 | ||
| JP20935785 | 1985-09-21 | ||
| JP20935785 | 1985-09-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861072A0 FI861072A0 (fi) | 1986-03-14 |
| FI861072A FI861072A (fi) | 1986-09-19 |
| FI80708B FI80708B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80708C true FI80708C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=26394336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861072A FI80708C (fi) | 1985-03-18 | 1986-03-14 | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670549A (fi) |
| EP (1) | EP0195960B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0676432B2 (fi) |
| KR (1) | KR920002142B1 (fi) |
| AU (1) | AU574265B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234806A (fi) |
| DE (1) | DE3661420D1 (fi) |
| DK (1) | DK172583B1 (fi) |
| ES (1) | ES8800689A1 (fi) |
| FI (1) | FI80708C (fi) |
| GE (1) | GEP19960319B (fi) |
| PT (1) | PT82210B (fi) |
| SU (1) | SU1468426A3 (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| FR2669337B1 (fr) * | 1990-11-21 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR2677025B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1995-04-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| FR2680790B1 (fr) * | 1991-08-29 | 1996-10-31 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5837829A (en) * | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
| US5719272A (en) * | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| PT915899E (pt) * | 1996-07-29 | 2004-11-30 | Abbott Lab | Preparacao da forma cristalina ii da eritromicina |
| US5858986A (en) * | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
| AU777612B2 (en) * | 1996-07-29 | 2004-10-21 | Bgp Products Operations Gmbh | Crystal form I of clarithromycin |
| US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| US5864023A (en) * | 1997-02-13 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
| US5929219A (en) * | 1997-09-10 | 1999-07-27 | Abbott Laboratories | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same |
| US5852180A (en) * | 1997-11-17 | 1998-12-22 | Abbott Laboratories | Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A |
| IL135792A0 (en) * | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Abbott Lab | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
| US5932710A (en) * | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B |
| US5892008A (en) * | 1997-12-16 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives |
| IL124084A0 (en) * | 1998-04-14 | 1999-04-11 | Chemagis Ltd | Erythromycin a derivatives and methods for the preparation thereof |
| IL125372A0 (en) * | 1998-07-15 | 1999-03-12 | Chemagis Ltd | Erythromycin derivatives and methods for the preparation thereof |
| CA2411293A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-07-28 | Pfizer Products Inc. | Novel azalides and methods of making same |
| US6420535B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| KR20010008496A (ko) * | 1999-07-01 | 2001-02-05 | 유충식 | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |
| US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
| US6627743B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-09-30 | Abbott Laboratories | 6-O-methylerythromycin A crystal form III |
| SK8322002A3 (en) | 1999-12-16 | 2003-02-04 | Teva Pharma | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV |
| SI1280535T1 (fi) * | 2000-01-11 | 2005-08-31 | Teva Pharma | |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| IL151496A0 (en) * | 2000-02-29 | 2003-04-10 | Teva Pharma | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP4119125B2 (ja) * | 2000-03-15 | 2008-07-16 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | クラリスロマイシン結晶型ｉｉの製造方法 |
| KR100367981B1 (ko) * | 2000-11-23 | 2003-01-14 | 한미약품공업 주식회사 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 |
| US6605707B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives |
| ATE260929T1 (de) | 2000-05-15 | 2004-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Kosteneffektive methode zur selektiven methylierung von erythromycin a-derivaten |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US6843854B2 (en) | 2002-05-31 | 2005-01-18 | Purdue Research Foundation | Method and apparatus for separating a component from a mixture |
| EP1648407A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-08-31 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION |
| US8425936B2 (en) | 2003-07-21 | 2013-04-23 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005009365A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US7407941B2 (en) * | 2003-08-26 | 2008-08-05 | Pfizer, Inc. | N-desmethyl-N-substituted-11-deoxyerythromycin compounds |
| WO2005023184A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007513869A (ja) | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| US8715727B2 (en) | 2004-07-02 | 2014-05-06 | Shionogi Inc. | Tablet for pulsed delivery |
| US20060111560A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin |
| WO2006064299A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Wockhardt Limited | Industrial process of clarithromycin associated with controlled level of side products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| US4264765A (en) * | 1980-02-20 | 1981-04-28 | Abbott Laboratories | Salts of erythromycin A esters |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
-
1986
- 1986-02-24 US US06/832,322 patent/US4670549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-26 AU AU54110/86A patent/AU574265B2/en not_active Expired
- 1986-03-05 DE DE8686102854T patent/DE3661420D1/de not_active Expired
- 1986-03-05 EP EP86102854A patent/EP0195960B1/en not_active Expired
- 1986-03-14 FI FI861072A patent/FI80708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 ES ES553048A patent/ES8800689A1/es not_active Expired
- 1986-03-15 JP JP61056083A patent/JPH0676432B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-17 CA CA000504285A patent/CA1234806A/en not_active Expired
- 1986-03-17 PT PT82210A patent/PT82210B/pt unknown
- 1986-03-17 DK DK198601215A patent/DK172583B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 KR KR1019860001934A patent/KR920002142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 SU SU864027110A patent/SU1468426A3/ru active
-
1993
- 1993-07-28 GE GEAP19931271A patent/GEP19960319B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK172583B1 (da) | 1999-02-08 |
| CA1234806A (en) | 1988-04-05 |
| FI861072A0 (fi) | 1986-03-14 |
| JPS62149695A (ja) | 1987-07-03 |
| PT82210A (en) | 1986-04-01 |
| GEP19960319B (en) | 1996-06-24 |
| AU5411086A (en) | 1986-09-25 |
| SU1468426A3 (ru) | 1989-03-23 |
| DE3661420D1 (en) | 1989-01-19 |
| US4670549A (en) | 1987-06-02 |
| FI80708B (fi) | 1990-03-30 |
| KR920002142B1 (ko) | 1992-03-12 |
| EP0195960A1 (en) | 1986-10-01 |
| AU574265B2 (en) | 1988-06-30 |
| JPH0676432B2 (ja) | 1994-09-28 |
| FI861072A (fi) | 1986-09-19 |
| ES553048A0 (es) | 1987-11-16 |
| DK121586A (da) | 1986-09-19 |
| KR860007281A (ko) | 1986-10-10 |
| PT82210B (pt) | 1988-07-29 |
| EP0195960B1 (en) | 1988-12-14 |
| ES8800689A1 (es) | 1987-11-16 |
| DK121586D0 (da) | 1986-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80708C (fi) | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| EP0158467B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| KR100317907B1 (ko) | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| EP2220104A1 (en) | Process for the production of telithromycin | |
| EP0245013B1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| AU710368B2 (en) | Process for producing erythromycin derivatives | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| FI76811B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. | |
| CA2545437A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| JPH0529038B2 (fi) | ||
| JP2007204490A (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造方法 | |
| JPH0812696A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法 | |
| KR20010100197A (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| JPH07149788A (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの効率的製造法 | |
| KR19990085779A (ko) | 6-0-메틸 에리트로마이신의 제조방법 | |
| JPS6159319B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |