SU1503681A3 - Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина - Google Patents
Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1503681A3 SU1503681A3 SU874203194A SU4203194A SU1503681A3 SU 1503681 A3 SU1503681 A3 SU 1503681A3 SU 874203194 A SU874203194 A SU 874203194A SU 4203194 A SU4203194 A SU 4203194A SU 1503681 A3 SU1503681 A3 SU 1503681A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- general formula
- benzodiazepine
- hydroxystyryl
- denote
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м , в частности, к производным 1-(гидроксисистирил)-5H-2,3-бензодиазепина формулы @ где R-H, галоид, C1-C4 - алкоксигруппа
R1 и R2 - одинаковые и означают C1-C4-алкил или вместе означают метиленовую группу, обладающим инотропным действием. Цель - разработка способа получени соединений, обладающих указанным действием. Получение целевых продуктов ведут реакцией соответствующего 2-бензопирилий-перхлората с трехкратным избытком конц. гидразингидрата в среде инертного органического растворител . LD50 *98 100 мг/кг (подкожно). 3 табл.
Description
4,5 г (10,6 ммоль) I-(4-гидpoкcи- cтиpил)-3-мeтил-6 ,7-диметоксн-2-бен- зопирилий-перхлората (т.пл. 298- ) суспендируют в 90 мл 99,5%- . ного этанола, затем добавл ют 1,6 мл (31,8 ммоль) 100%-ного гидразингидра та и раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривани в вакууме остаток суспен дируют в 100 мл воды, фильтруют, промывают Зх5 мл воды, сырьевой продукт вновь суспендируют в гор чей воде, фильтруют, промывают мл воды и высушивают при температуре 80-100°С. Выход: 2,65 г, т.пл. 205-207°С. Этот сырой продукт очищают в присутствии флегмы в 12 мл этанола и затем высушивают . Выход: 2,37 г (66,4%), т.пл. 209-21 1°С.
Соединени общей формулы (I), которые получают по методике примера 1 сведены в табл. 1.
Пример 8. 1-(4-Гидроксисти- рил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н- 2,3-бензодиазепин.
Смесь из 5,0 г (12,3 ммоль) I- (4-гидроксистирил)-3-метил-6,7-мети- лендиокси-2-бензопирилий-перхлората (т.пл. 306-308°С, раэл.), 100 мл
99,5%-ного этанола и 1,05 мл (36,9 ммоль) 100%-ного гидразингид- рата нагревают в течение 1 ч в присутствии флегмы. Уже в первые минуты реакции начинает вьщел тьс конечный продукт. Смесь выпаривают в вакууме, более или менее кристаллический остаток суспендируют в 100 мп воды, кристаллы фильтруют, промывают мл воды, еще раз суспендируют в 300 мл гор чей воды, перемешивают в течение 30 мин, фильтруют в гор чем состо нии , промывают мл гор чей воды и высушивают при 80-100 С. Выход: 2,18 г, т.пл. 243-248 С, разл. Дл дальнейшей очистки этот продукт нагревают в 10 мл 99,5%-ного этанола в присутствии флегмы, фильтруют после охлаждени , промывают мл этанола и высушивают. Выход: 2,08 г (52,8%) т.пл. 246-248 С, разл.
Пример 9. 1-(3-Г1етокси-4- гидроксистирил)-4-метнл-7,8-метилен- ДИОКСИ-5Н-2,3-бензодиазепин.
смесь из 12,5 мп диметилформами- да и 2,1 мл (42 ммоль) 100%-ного падразингидрата охлаждают лед ной водой до , затем при помешивании в течение 15 мин добавл ют 6,14 г
(14 ммоль) 1-(3-мeтoкcи-4-гидpoкcи- cтиpил)-3-мeтил-6, 7-метилендиокси-2- бензопирилий-перхлората (т.пл. З00 с разл.) и помешивание продолжают в течение последующих 15 мин. Затем в раствор оранжевого цвета добавл ют при охлаждении 12,5 мл дистиллированной воды, что приводит к выделению конечного продукта. Кристаллическую массу выдерживают в течение 12 ч при 5°С, затем кристаллы фильтруют, трижды промывают 20 мл дистиллированной воды и высушивают при 80- 100°С. Выход: 4,81 г, т.пл. 210- 213 С, разл. Дл дальнейшей очистки этот продукт нагревают в 24 мл 99,5%-ного этанола в присутствии флегмы, трижды промывают 20 мл этанола и высушивают. Выход: 4,59 г (93,7%), т.пл. 214-216°С, разл.
Описанный, в примере 9 способ используетс дл получени следующих соединений.
Пример 10. 1-(3-Метокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диметок- СИ-5Н-2,3-бензодиазепин.
Выход: 87,2 %, т.пл. 192-193°С, разл. (этанол).
Пример 11. 1-(3-Метокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диэтокси 5Н-2,3-бензодиазепин,
Выход: 78,2%, т.пл. 190-191°С, разл. (этанол).
Пример 12. 1-(З-Этокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диметок- СИ-5Н-2 ,3-бензодиазепин: 1,5 .
Выход 69,7%, т.пл. 120-122°С (этанол).
Методы испытаний.
А. Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой.
Мужские и женские особи кошек были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана и искусственное дыхание было обеспечено через трахеальную трубочку с помощью респиратора Гарвард 665 А. После раскрыти грудной клетки на эпикардиальную поверхность левого желудочка был нашит тензометр.
Давле-ние крови было измерено таким образом, что соединенный с передатчиком давлени и с электроманометром катетер был введен в бедренную артерию (Stitham Р23 D6). Пульс регистрировалс непрерывно с помощью пульсотахометра. биологически актив515
ные вещества вводились через внутривенную трубочку. За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено О, 2 мкг/кг изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки. В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции . Он использовалс отчасти дл того, чтобы контролировать реакцию испытательной системы, и отчасти дл того, чтобы можно было измер ть активность контрольных субстанций, MCF-ответы (сократительна сила серд- ца - миокардиальна сокращак па сила, в дальнейшем сокращенно; MCF) были выражены в процентных изменени х начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием 0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Полученные значени вл ютс хорошими индикато- рами положительного инотропного воздействи соединени , так как благодар этому может быть исключена индивидуальна чувствительность животного.
Результаты сведены в табл. 2.
В. Проверка на наркоти-эированных собаках с открытой грудной клеткой,
MCF была измерена в соответствии с методом А, а изменени в кровообра- щении регистрировались с помощью электромагнитного потокометра.
Соединение из примера 1 вводилось внутривенно в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 мг/кг. Результаты сведены в табл. 3. В зависимости от дозы увеличение МСР наблюдалось как по силе, так и по продолжительности действи , в то врем как коронарный поток увеличилс лишь незначительно. Вызван- ной введенной внутривенно дозой 2 мг/кг арминона базовой субстанции IICF и коронарных воздействий можно было бы добитьс с помощью более низкой дозы в 1 мкг/кг предлагаемого соединени . Особое преимущество предлагаемого соединени заключаетс в том, что вызванные в систолическом и диастолическом кров ном давлении изменени никогда не превышали 10%. Воздействие предлагаемого соединени на ишемическую болезнь сердца вл етс другим положительным свойством нового соединени . Ниокардиналь16
на ишеми была вызвана сжатием нисход щего отрезка левой коронарной артерии . Вызванное соединением из примера 1 увеличение сократительной силы сердца можно было измер ть даже во врем реперфузии (после окончани сжати ).
C.Проверка на хронически катетеризированных , наход щихс под наблюдением , кошках.
Проверка на кошках проводилась по методу Раблочки и Мадера или в соответствии с модификацией этого метода С целью измерени кров ного давлени аорта и легочна артери были хронически катетеризированы. В соответствии с модификацией был катетеризирован также правый желудочек, чтобы определить величину dp/dt (MCF). Соединение из примера 1 было введено в перорапьной дозе 1 или
2мг/кг. Эти дозы не смогли вызвать значительного изменени ни в систо- лическом, ни в диастолическом кров ном давлении; не было оказано вли ние и на пульс кошек. Увеличивающее сократительную силу сердца воздействие развивалось в течение 15-30 мин
и оставалось на этом значительном уровне в течение последующих 60- 90 мин. Максимальное увеличение значени сократительной силы сердца (пик) составило 20-25%.
Непосредственньш инотропный эффект был подтвержден на следующих опытах в лабораторных услови х.
D.Соединение из примера 1 вызвало завис щее от дозы положительное инотропное воздействие в электрически стимулированной, изолированной правой желудочковой сосочковой мышце зайца. Уже незначительна доза в
10 М привела к значительному ответу доза в 5-10 М привела к увеличению на 200%.
E.Соединение из примера 1 вызвало завис щее от дозы увеличение MCF в электрически стимулированном, изолированном препарате левого предсерди зайца. В нестимулированном препарате (правое предсердие) было наблюдать слабое 15%-ное увеличение по частоте.
Табл. 2 и 3 доказали, что предлагаемые соединени из примеров 1 и 7 вл ютс наиболее эффективными, они одинаковы или эффективнее, чем известное соединение a финoн. Ка основании биохимических исследований они оказывают свое положительное инотроп- ное воздействие благодар тому, что они подавл ют ферменты фосфодиэсте- разы.
Предлагаемые соединени идентифицировались с помощью элементного анализа , нерастворимого остатка, и масс-спектрометрии. Протоны двойной св зи были или исключительно или большей частью в транс-положении.
Claims (1)
- Предлагаемые соединени имеют незначительную токсичность. LDgg составл ет перорально 200 мг/кг, а подкожно 100 мг/кг (мышь). Формула изобретениСпособ получени производных 1- (гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепи на общей формулы,/СНз .СН2-сЕ,0XNгдеR - водород, галоид, С -С -алкоксигруппа;R и R - одинаковые и означают С алкил или вместе означают метиленовую группу, отличающийс тем, что 2-бензопирилий-перхлорат общей формулы , ,сн1 де R, R, и Rfl имеют указанные значени , пoдвepгaюt взаимодействию с трехкратРазложение.5 5 52,04 1,56 0,25Т абли1 а 2+40 -35+35 -33+5 +23
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU862140A HU195788B (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1503681A3 true SU1503681A3 (ru) | 1989-08-23 |
Family
ID=10957976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874203194A SU1503681A3 (ru) | 1986-05-21 | 1987-05-21 | Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4840948A (ru) |
JP (1) | JPS6322082A (ru) |
AT (1) | AT395009B (ru) |
BE (1) | BE1000573A4 (ru) |
BG (1) | BG46003A3 (ru) |
CA (1) | CA1280748C (ru) |
CH (1) | CH671226A5 (ru) |
CS (1) | CS262690B2 (ru) |
DD (1) | DD268943A5 (ru) |
DE (1) | DE3717080C2 (ru) |
DK (1) | DK258187A (ru) |
ES (1) | ES2005582A6 (ru) |
FI (1) | FI91964C (ru) |
FR (1) | FR2599034B1 (ru) |
GB (1) | GB2190677B (ru) |
HU (1) | HU195788B (ru) |
IL (1) | IL82613A (ru) |
IT (1) | IT1205665B (ru) |
NL (1) | NL8701213A (ru) |
PL (1) | PL147687B1 (ru) |
PT (1) | PT84923B (ru) |
SE (1) | SE468560B (ru) |
SU (1) | SU1503681A3 (ru) |
YU (1) | YU46675B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
DE69612413T2 (de) * | 1995-02-09 | 2001-09-27 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung |
HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
WO2004050040A2 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-05-21 HU HU862140A patent/HU195788B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1916/87A patent/CH671226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 US US07/051,777 patent/US4840948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 CA CA000537655A patent/CA1280748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 GB GB8712005A patent/GB2190677B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 BG BG79835A patent/BG46003A3/xx unknown
- 1987-05-21 CS CS873690A patent/CS262690B2/cs unknown
- 1987-05-21 IL IL82613A patent/IL82613A/xx unknown
- 1987-05-21 FR FR8707118A patent/FR2599034B1/fr not_active Expired
- 1987-05-21 PT PT84923A patent/PT84923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SE SE8702120A patent/SE468560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SU SU874203194A patent/SU1503681A3/ru active
- 1987-05-21 FI FI872255A patent/FI91964C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 DE DE3717080A patent/DE3717080C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 AT AT0130287A patent/AT395009B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 JP JP62124992A patent/JPS6322082A/ja active Pending
- 1987-05-21 IT IT20619/87A patent/IT1205665B/it active
- 1987-05-21 PL PL1987265812A patent/PL147687B1/pl unknown
- 1987-05-21 BE BE8700571A patent/BE1000573A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 ES ES8701496A patent/ES2005582A6/es not_active Expired
- 1987-05-21 DK DK258187A patent/DK258187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 DD DD87303005A patent/DD268943A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 NL NL8701213A patent/NL8701213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 YU YU90687A patent/YU46675B/sh unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент-US № 3736315, кл. 260- 239, опублик. 1980. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1503681A3 (ru) | Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина | |
RU2024521C1 (ru) | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
FI66372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
KR920006781B1 (ko) | 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 | |
SU1584750A3 (ru) | Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона | |
EP0058341B1 (de) | Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2136950A1 (de) | Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran | |
DE2927988A1 (de) | Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
EP0733052B1 (de) | Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
DE3446778A1 (de) | Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0034743B1 (de) | Neue Benzoxazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
US4035366A (en) | 1-Benzal-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinium-theophylline-7-acetates | |
US4760078A (en) | Immunomodulator 1,2-dithiol-3-thione derivative composition, use method and process of producing the same | |
DE3536030A1 (de) | Verwendung von benzimidazolen zur behandlung der migraene | |
EP0445073A1 (de) | Benzofurane | |
EP0071102B1 (de) | Neue Benztriazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
HU193067B (en) | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts | |
DE3346640A1 (de) | Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US4421754A (en) | Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
EP0025109A2 (de) | 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
US4154947A (en) | Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines | |
US3113948A (en) | 2-(alpha-oxo aralkyl) benzimidazole compounds, and process of making same | |
SU1551245A3 (ru) | Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей | |
DE1695220A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrolinverbindungen |