AT395009B - Verfahren zur herstellung neuer 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepin-derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepin-derivate Download PDFInfo
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Description
5
AT 395 009 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(Hydroxystyiyl)-5H-23-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I), R< 10 15
(D
R OH worin 20 R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder ein Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, und R^ undR^ gleich sind und eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten. 25 In den vorgehenden Definitionen bedeuten die Ausdrücke „Halogenatom“ ein Chloratom oder Bromatom, „Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen" normale oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen (z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe usw.), und „Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen“ normale oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxygruppe usw.).
Bevorzugte Mitglieder derVerbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, die in den Beispielen beschrieben 30 wurden.
Besonders bevorzugte Mitglieder der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind die folgenden Derivate: l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5£[-2,3-benzodiazepin, l-(2-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin und 35 l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-23-benzodiazepin.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind neu und weisen eine wertvolle, neue Art von positiv inotroper (kardiotonischer) Wirkung auf, die bisher unbekannt bei den 5H-2,3-Benzodiazepinen der Literatur war (US Patent Nr. 3 736 315 und belgische Patente Nr. 879 404 und Nr. 902 953). 40 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), werden erfindungsgemäß hergestellt, indem ein 2-BenzopyTylium-perchlorat der allgemeinen Formel (Π), 45 R* RCk^ RCK^ ^r°e ciof 50 HCv XH (Π)
R OH -2- 55
AT 395 009 B worin R, R1, R^ und R^ die obige Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit Hydrazin-hydrat versetzt wird.
Als Lösungsmittel können polare und apolare Stoffe, vorzugsweise Wasser, Alkohole mit 1 - 4 C-Atomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin sowie Gemische derselben eingesetzt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich, die zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, vorzugsweise zwischen +10 °C und +120 °C, durchgeführt werden.
Konzentriertes, vorzugsweise 90 -100 %-iges Hydrazin-hydrat wird in einem vorteilhaft zwei bis vierfachen molaren Überschuß angewandt
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol eines 2-Benzo-pyrylium-perchlorates der allgemeinen Formel (Π) in wäßrigem,95 -100%-igem Äthanol mit 3 Mol90-100%-igem Hydrazin-hydrat bei RaumtemperaturmehrereStunden lang versetzt, dann wird dasReaktionsgemisch eingedampft. Um Nebenprodukte zu entfernen wird da* kristalline Rückstand mit heißem Wasser behandelt, das Endprodukt wird filtriert, und falls erwünscht durch Umkristallisieren oder Suspendieren in heißem Alkohol gereinigt
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen V erfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem Lösungsmittel suspendiert, und nach Zugäbe von 3 Mol 90 -100 %-igem Hydrazin-hydrat wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt Während der Reaktion scheidet sich das Endprodukt allmählich aus. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum eingedampft Um Nebenprodukte zu entfernen wird der kristalline Rückstand mit heißem Wasser behandelt, das Endprodukt wird filtriert, und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgranäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein Gemisch von 3 Mol 90-100 %-igem Hydrazin-hydrat und Dimethylformamid bei 5 -10 °C eingeführt, und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte aufbewahrt Nach Zugabe von Wasser scheidet sich das Produkt aus. Um Nebenprodukte zu entfernen wird diese Kristallmasse mit Wasser gewaschen, und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Die im erfmdungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien benützten Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) sind teilweise neue und teilweise bekannte Stoffe. Die neuen Verbindungen können mit Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, hergestelltwerden: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970.1308 [C. A. 24,76293 (1971)], ibid. 1973.568,1458 [C. A. 22,18629 (1973), 8Q, 70649 (1974)].
Die neuen Verbindungen der allgemeinenFormel (I) weisen wertvoilepositiv inotrope (karditonische) Wirkungen auf, die in in vivo Versuchen in den folgenden Tests erwiesen wurden. Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalin-chlorhydrat) und Amrinone (Inocon 5-Amino-3,4'-dipyridyl-6(lH)-on) dienten als Referenzsubstanzen.
Testmethoden A) ..Strain-gauge“ Methode in narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb Männliche und weibliche Katzen wurden mit einem Gemisch (1:5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Harvard 665 A Respirator gesichert Nach Eröffnung des Brustkoibes wurde ein „strain-gauge“ auf die epikardinale Oberfläche der linken Kammer genäht [J. Pharmacol. Exp. Ther. 2Q,26 (1947)]. Der Blutdruck wurde so gemessen, daß ein mit einem Drucküberträger und Elektromanometer verbundener Katheter in die Oberschenkelarterie eingeführt wurde (Statham P 23 Db). Der Puls wurde kontinuierlich mit einem Pulsotachometer registriert. Die Wirkstoffe wurden durch eine intravenöse Kanüle verabreicht Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i. v. 0,2 pg/kg Isoproterenol als ein innerer Standard gegeben, um die myokardinale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Referenzsubstanz. Sie wurde teilweise dazu benützt, die Antwortfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise dazu, die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die MCF-Antworten (Herzkontraktionskraft=„Myocardinal ContractileForce“, im folgenden abgekürzt: MCF) wurden in den perzentuellen Änderungen der Beginnwerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i. v. der Priifsübstanz wurde mit der von 0,2 pg/kg i. v. Isoproterenol im gleichen Tier verglichen und in einem Quotient ausgedrückt Die erhaltenen Werte sind gute Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausgeschlossen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefaßt -3- AT 395 009 B Tabelle 1
Veibindung Beispiel Nr. Dosis i. v. mg/kg Relative Aktivität verglichen Wirkungsdauer Minute Pulsänderung Min.*1 PA Hgmm 1 5 2,04 50 +40 -35 2 5 1,56 14 +35 -33 4 5 0,25 2 + 5 +23 6 5 1,14 8 +55 -26,2 7 5 4,00 80 +70 -50 Amrinon 5 1,50 >60 +40 -283 Isoproterenol 0,2 pg/kg 1 4,76 +44,5 -33,05 P^: Änderung im systemischen, arteriellen Blutdruck
Bl Prüfung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb
Die Herzkontraktionskraft (MCF) wurde gemäß der Methode A) gemessen, und die Änderungen in der Kreislaufströmung wurden mit einem elektromagnetischen Strömungsmeter registriert.
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in Dosen von 0,25,0,5 und 1,0 mg/kg i. v. verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die MCF-Steigerung war dosisabhängig sowohl in der Stärke wie in der Dauer der Wirkung, während die Koronarströmung nur schwach gesteigert wurde. Die von einer i. v. Dosis von 2 mg/kg Amrinon, der Referenzsubstanz, hervorgerufenen MCF und Koronarwirkungen konnten schon durch die niedrige Dosis von 1 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung erzielt werden. Es ist ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung, daß die im systolischen und diastolischen Blutdruck hervorgerufenen Änderungen 10 % nie überstiegen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die ischämische Herzkrankheit ist eine weitere positive Eigenschaft des Moleküls. Myokardinale Ischämie wurde durch die Kompression des absteigenden Segmentsder linken Koronararterie verursacht. Diedurchdie VerbindungvonBeispiel 1 ausgeübte MCF-Steigerung konnte selbst während Reperfusion gemessen werden (nach Beendigung der Kompression). CI Prüfung an chronisch katheterisierten. wachen Katzen
Die Katzen wurden nach der Methode von Rabldczky und Mader („Measuiement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animais“, Vortrag an der Internationalen Union der Pharmakologen, Kongreß, Budapest, 1980) oder nach einer Modifikation derselben geprüft Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheterisiert. Gemäß der Modifizierung wurde auch die rechte Kammer katheterisiert, um den dp/dt,^^ Wert zu bestimmen (MCF). Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in einer peroralen Dosis von l,bzw. 2 mg/kg verabreicht. Diese Dosen konnten weder im systolischen noch im diastolischen Blutdruck eine signifikante Änderung verursachen; auch wurde der Puls der Katzen nicht beeinflußt. Die MCF-steigemde Wirkung entwickelte sich innerhalb von 15-30 Minuten, und blieb an diesem signifikanten Niveau für weitere60-90Minuten. Die höchste Steigerung im MCF Wert („peak“) betrug 20 - 25 %.
Der direkte inotrope Effekt wurde in den folgenden in vitro Versuchen erwiesen; D) Die Verbindung von Beispiel 1 löste eine dosisabhängige, positiv inotrope Wirkung in dem elektrisch stimulierten, isolierten rechtventrikulären Papillärmuskel des Hasen aus. Schon eine niedrige Dosis von 10'^Mführte zu einer signifikanten Antwort, die Dosis von 5 x 10"4 M selbst zu einer Steigerung von 200 %. E) Die Verbindung von Beispiel 1 verursachte dosisabhängige MCF-Steigerung im elektrisch stimulierten, isolierten linken Atriumnränarat des Hasen. Im unstimulierten Präparat (rechtes Atrium) konnte eine schwache, 15 %-ige Steigerung in der Frequenz beobachtet werden.
Die Tabellen 1 und 2 erweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen von Beispiel 1 und 7 die wirksamsten sind, sie waren gleich wirksam oder wirksamer, als die Referenzsubstanz Amrinon. Aufgrund der biochemischen Untersuchungen üben sie ihre positiv inotrope Wirkung dadurch aus, daß sie die Phosphodiesterase-Enzyme hemmen. -4-
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O CS B s in t}· CS* Os hH + +1 -Η IO *-J CS cn —π + +1 CS. Os i-H pH + +1
Prüfung der Verbindung von Beispiel 1 und Amrinon in narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb m b <u fi P Ai e «p* * p* 18 ö .5 bß s i Ό m
CS in o* ‘1 n ,ϊϊ1 Ο M >' P E .„·
co vd co + +1 00 in Tf pH + +1 * es C; d cn pH + +1 os p CS 'S" + +1 in cs »n in vo in os pH + +1 <n r- © tj-' cn i—i + +1 S> © r + +1 * * io cn d \d cs + +1 p Tt >n cn + +1 Ό m o
M B a B I * * m σ\ s* + +1 ?- o S2 + +i cn Tt id in cn *-i + +1 in o\ in cn CS i-i + +1 r·- cn d -cf 1—1 1—I + +1
o & C '5? o «J > PQ 00 i-l n-‘ id 1-H + +1 00 C-; in vd pH + +1 r·* so cs + +1 * Os pH in vd cs + +1 in PH *n tt + +1 in in cs U* m cs
ö T* tJ- Os CS + -H * * co Os Ö CO 1-H + +1 * * 00 CO Os Tf in *“H + +1 * * Os n m cs vd + +1 m o
o CO
bo c 9 *9 C £
Beispiel 1 lt0 6 100 +40.8 +64.6* +67.3* +43.5** +23.9** +20.3** + 6.4 ±23.4 ±19.4 ±18.3 ±10.7 ± 3.4 ± 3.8 ± 1.0 m co -5
AT 395 009 B o es 'S in cn in Os ^ + +1 es -s-o in + +1 s ω fi ω Oh c «8 ö T3 bO CS i Ό es CS CS + +i * in h o o cn i-η + +1 r*- cs cs so T-H + +1 & in 3°6 + +1 SO OS o cn •H + +1
eb rn es ^ + -H * * m in 8* + +1
* Tf ^ os cn Cn 1"H + 4H * * 00 VO cs o75 * * Os Os Os »—i 75 * * Os in in in es + +1 # * *-* es, es' os 7 +i * * 00 cs 00 os cn + +1 * * Tt VO 00 Tf in «* + +1
Tabelle 2 (Fortsetzung-) * o\ <n © m <-i + +1 * r> r-' C- +1 * * oo cn so* co in i-η + +1 * »H SO so m rH + +1 * VO Os 00 in + +1 m o" 05
.2 o W > Q S 60 c
Ό C tS Ό ’S £ 3 > * cs -fr 00 ö cn + +1 vn m d i in H Os cn Os 75 Ό
SO in Os + +1 +50.8** +51.5 +55.9** +49.1** +42.9** +32.9** +28.5** ±10.8 ±11.0 ±12.3 ± 8.0 ± 6.5 ± 7.1 ± 5.4 o cs © cs m o
d, M in cs o cs o o v Oh * * § e o cn in cn in o o v α * •6-
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Die erfindungsgemäß helgestellten neuen Verbindungen können auch in pharmazeutische Kompositionen eingesetzt werden, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen sowie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können auch weitere biologisch aktive Stoffe, besonders andere Kardiotonika enthalten.
Diepharmazeutischen Kompositionen können in fester Form (Tabletten, Dragdes, Kapseln usw.) oder in flüssiger Form Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) formuliert werden. Geeignete Trägerstoffe sind übliche pharmazeutische Hilfsstoffe sowie Stärke, Magnesium-stearat, Magnesium-karbonat, Talkum, Stearin, Gelatin, Lactose, Cellulose, Calcium-carbonat, Polyvinyl-pyrrolidon, Wasser, Polyalkylenglycol usw.). Als Zusatzstoffe können geeignete Emulgier- und Dispergiermittel, Stabilisatoren und Puffer sowie andere therapeutisch watvolle Stoffe eingesetzt werden.
Die Kompositionen können in Präparate umgewandelt werden, die peroral oder parenteral verabreicht werden können.
Die pharmazeutischen Kompositionen werden mittels in da Arzneimittelherstellung üblichen Methoden hergestellt. Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 10-420mg/kg eingesetzt. Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alta und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse, IR, % NMR und Massenspektrometrie identifiziert. Die Protone der Doppelbindung waren entweder ausschließlich oder größtenteils in Trans-Stellung.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethyoxy-5H-2,3-benzodiazepin 4,5 g (10,6 mM) l-(4-Hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrylium-perchlorat (Schmp. 298 bis 300 °C, Z.) werden in 90 ml 99,5 %-igem Äthanol suspendiert, danach waden 1,6 ml (31,8 mM) 100 %-iges Hydrazin-hydrat zugefügt, und die Lösung wird für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rest in 100 ml Wasser suspendiert, filtriert, mit 3 x 5 ml Wasser gewaschen, das Rohprodukt wird wiederholt in heißem Wasser suspendiert, filtriert, mit 3 x 5 ml Wasser gewaschen und zwischen 80 und 100 °C getrocknet. Ausbeute: 2,65 g, Schmp. 205 - 207 °C (Z.). Dieses Rohprodukt wird unta Rückfluß in 12 ml Äthanol und nachfolgendem Trocknen gereinigt Ausbeute: 2,37 g (66,4 %), Schmp. 209 - 211 °C (Z.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden, sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Beispiel Position da R Nr. OH Gruppe R1
Ausbeute %
Schmp. (°C) (Lösungsmittel der Kristallisation) 2 2 H H Me Me 353 227-229 Z. (50% Äthanol) 3 2 3-Methoxy H Me Me 11,0 180-182 (50% Äthanol) 4 2 5-Chlor H Me Me 75,7 238-240 Z. (Äthanol) 5 2 5-Brom H Me Me 59,4 232-234 Z. (Äthanol) 6 3 H H Me Me 73,5 220-222 Z. (Äthanol) 7 4 H H Et Et 60,0 191-193 Z. (Äthanol) 8 4 H Et Me Me 65,4 195-197 Z. (50% Äthanol) Z. = Zasetzung -7-
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Beispiel 9 l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin
EinGemischvon5,0g(12,3rnM)l-(4-Hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-methylendioxy-2-benzopyrylium-perchlorat (Schmp. 306 - 308 °C, Z.), 100 ml 99,5 %-iger Äthanol und 1,05 ml (36,9 mM) 100 % Hydrazin-hydrat wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Schon in den ersten Minuten der Reaktion beginnt das Endprodukt auszuscheiden. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der mehr oder wenig kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, die Kristalle werden filtriert, mit 3 x 10 ml Wasser gewaschen, nochmals in 300 ml heißem Wasser suspendiert, 30 Minuten lang gerührt, heiß filtriert, mit 2 x 20 ml heißem Wasser gewaschen und bei 80 -100 °C getrocknet Ausbeute: 2,18 g, Schmp. 243-248 °C, Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 10 ml 99,5 %-igem Äthanol unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen filtriert, mit 3 x 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,08 g (52,8 %), Schmp. 246 - 248 °C, Z.
Beispiel 10 l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-23-benzodiazepin
Ein Gemisch von 12,5 ml Dimethylformamid und 2,1 ml (42 mM) 100 %-igem Hydrazin-hydrat wird mit Eiswasser auf 5 - 6 °C abgekühlt, dann werden unter Rühren, innerhalb von 15 Minuten 6,14 g (14 mM) l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-methylendioxy-2-benzopyrylium-perchlorat (Schmp. 300 °C,Z.)zugefügt und das Rühren wird weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Der orangefarbenen Lösung werden dann unter Kühlen 12,5 ml destilliertes Wasser zugefügt, was zum Ausscheiden des Endproduktes führt Die Kristallmasse wird 12 Stunden bei 5 °C aufbewahrt, dann werden die Kristalle nitriert, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80 -100 °C getrocknet. Ausbeute 4,81 g, Schmp. 210 - 213 °C, Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 24 ml 99,5 %-igem Äthanol unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert, dreimal mit 20 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,59 g (93,7 %), Schmp. 214 - 216 °C, Z.
Das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird für die Herstellung folgender Verbindungen eingesetzt
Beispiel 11 l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Ausbeute: 87,2 %, Schmp. 192 -193 °C, Z. (Äthanol).
Beispiel 12 l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Ausbeute: 78,2 %, Schmp. 190 -191 °C, Z. (Äthanol).
Beispiel 13
Herstellung von Tabletten g
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet)
Verbindung von Beispiel 1 10 Laktose 185 Mikrokristalline Cellulose 25 Talkum 5 Maisstärke 73 Magnesium-stearat 2 Insgesamt: 300
Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu Tabletten gepreßt, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten. -8-
Claims (1)
- 5 AT 395 009 B Beispiel 14 Herstellung einer Iniektionslftsunp Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet) Verbindung von Beispiel 1 2 g Natriumchlorid 20 g Wasser für Injektionszwecke q. s. ad 2000 ml 10 Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml der Lösung enthalten. 15 PATENTANSPRUCH 20 Verfahren zur Herstellung neuer l-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I), R4 25 300) 35worin R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R^ und gleich sind und eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten, .40 dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Benzopyrylium-perchlorat der allgemeinen Formel (IQ R4 45 50worin R, R1, R^ und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem Lösungsmittel mit Hydrazin-hydrat umgesetzt wird. -9- 55
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