KR920006781B1 - 디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드
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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 디하이드로피리다진온 유도체, 특히 디하이드로피리다진온 고리의 제6위치에 치환된 페닐그룹을 함유하고 있는 화합물에 관한 것이다. 더우기 본 발명은 그 제조방법, 그 제조과정에서 생기는 중간생성물, 치료제로서의 그것들의 용도 및 그것들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 선택적인 포스포르디에스테라아제 상태를 유형 Ⅲ의 억제제로서 동 억제가 유익하다고 생각되는 상태를 퇴치하는데 유용하다. 그래서 본 발명의 화합물은 양성 변력성 제제이면서 혈관확장제이므로 심장맥관병, 특히 울혈성 심장마비의 퇴치에 유용하다. 이외에도 본 발명의 화합물은 혈소판응집을 억제하므로 항-혈전적인 효과가 있다. 또한 본 발명의 화합물은 기관지확장제이므로 천식과 기관지염같은 만성허파폐색증을 퇴치하는데 사용된다. 본 발명의 화합물의 주용도는 울혈성 심장마비의 치료에 있으며, 본 화합물은 동치료를 위하여 활성 및 작용기간에 있어서 매우 바람직한 측면이 있다.
울혈성 심장마비는 전통적으로 강심성 배당체, 예를들면 디곡신 및 디기톡신과 교감신경 흥분제로 치료해왔다. 배당체는 치료율이 낮으면서 독성이 있는 것으로 판명되어 있다.
교감신경흥분제는 일반적으로 활성이 좋지 않으며 경구용으로도 비효과적이다. 암리논은 변력성제제인 것으로 보고된 시판중인 유익한 화합물중의 하나이다. 이것은 경구를 통하여 투여될때 바람직하지 못한 부작용을 동반하며 그렇다고 다른 투약방법이 개발되어 있는 것도 아니다. 그러므로 치료효과가 좋으면서도 경구용에도 적합한 변력제에 대한 요구가 계속 잔존중임이 명백하다.
따라서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학상 허용가능한 이들의 염을 제공하는데,
Figure kpo00001
여기에서, R1은 수소 또는 메틸이고 R1는 수소 또는 C1-4알킬이다. R1은 수소 또는 메틸이다. 바람직하기로는 R1이 메틸이고 그와 같은 화합물은 활성 및 작용기간이 개선되어 있다.
R2는 수소 또는 C1-4알킬, 즉 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2-부틸 및 3-부틸이다. R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이 적합하다. 좋은 활성을 얻으려면 R2가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물이 바람직하다. R2가 특히 메틸 또는 에틸인 경우에는 메틸이 낫다.
본 발명에서 특별한 화합물은 다음과 같다 : 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온.
그러므로, 본 발명의 호의적인 국면에서, 바람직한 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약제학상 허용가능한 이들의 염인데,
Figure kpo00002
여기서 R3는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 화합물은 디하이드로피리다진-3(2H)-온들로 기술되지만 예컨대 디하이드로피리다진올 형과 같은 모든 호변이성(互變異性)형 및 모든 -NH-C(=NCN)NHR2 그룹의 호변이성형을 포함하고 있다.
본 발명은 한편 일반식(Ⅰ)의 모든 광학이성질체를 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약학적으로 알칼리금속, 예컨대 소디움과 포타슘과 같은 금속이온 또는 예컨대 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토류금속을 함유하는 약제학상 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이것들의 염을 사람 또는 포유동물에 대한 치료제로서 사용키위해서는 약제학적 조성물로서 표준조제법에 따라 정상적으로 제제되어야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것들의 약학적으로 허용 가능한 그 염을 지시된 질병의 치료를 위하여 표준방법, 예를들면 경구, 비경구, 피하, 직장, 흡입기 또는 구강을 통한 투여방법으로 사용할 수 있다.
경구 또는 구강을 통하여 투여될때 활성이 좋은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그 염을 시럽, 정제, 함당정제 및 캡슐로서 제제할 수 있다. 시럽제제는 일반적으로 예컨대 방향제나 착색제를 함유한 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체에서의 그 화합물이나 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 그 조성물이 정제 형태인 경우에는 고체형으로 제조하는데 보통 사용되는 어떠한 약학적 담체도 사용 가능하다. 이러한 담체의 예로는 스테아린산 마그네슘, 전분, 유당 및 자당이 있다. 그 조성물이 캡슐형태인 경우에는 예컨대 경질의 젤라틴 캡슐 껍질속에 위에서 언급한 담체를 사용하는 등 통상의 캡슐 방식이라면 어느 것도 적합하다. 그 조성물 연질의 젤라틴 캡슐껍질 형태인 경우에는 분산 또는 현탁액을 제조하는데 보통 사용되는 어떠한 약학적 담체도 고려될 수 있으며 예를들면 수성고무, 셀룰로오스, 씰리케이트 또는 오일류등이 연질의 젤라틴 캡슐껍질속에 병용된다.
전형적인 비경구적 조성물은 비경구적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 레씨틴, 아래키스 오일 또는 참기름을 선택적으로 포함하고 있는 무균의 수용성 또는 비수용성 매질중의 그 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다.
전형적인 좌약의 제제는 결합제와/또는 윤활제, 예를들면 중합성 글리콜류, 젤라틴, 코코아-버터 또는 저융점의 식물성 왁스 또는 유지와 함께 투여될때 활성이 좋은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그 염으로 구성된다.
전형적인 피부투여제의 제제는 통상적인 수용성 또는 비수용성 기초제 예를들면 크림, 고약, 세정제 또는 연고 또는 약품을 넣은 경고(硬膏), 헝겊, 막등의 형태가 포함되어 있다.
전형적인 흡입용 조성물은 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄같은 보통의 추진제를 사용하여 분무형태로 투약될 수 있도록 용액, 현탁액 또는 유제의 형태로 되어 있다.
환자 스스로가 1회분을 투약할 수 있는 단위 내복형, 예를들면, 정제, 캡슐 또는 눈금이 새겨져 있는 분무제가 바람직한 조성이다.
경구 투약으로서의 매 복용단위는 0.01㎎/㎏에서 3㎎/㎏이 적당하나 가능하면 0.05㎎/㎏에서 1.5㎎/㎏이 바람직하고 비경구적 투약으로서의 매복용 단위는 유리염기로 산출하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 바람직한 그 염 0.001㎎에서 1㎎/㎏이 적당하다.
경구 투약으로서의 매일 복용은 유리염기로 산출하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 바람직한 그 염 0.01㎎/㎏에서 12㎎/㎏이 적당하다. 비경구적 투약으로서의 매일 복용은 0.001㎎/㎏에서 4㎎/㎏ 예를들면 유리염기로 산출하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염 약 0.01㎎/㎏에서 1㎎/㎏이 적당하다. 심장에서 박출되는 혈액의 양을 증가시키기에 충분하도록 하루에 한번 내지 네 번 활성 성분이 투약될 수 있다. 본 발명의 조성은 양성 변력성 작용 및 혈관 확장 작용을 가지며 이들 작용을 하나 또는 모두 함유하고 있는 화합물에 의하여 치료 가능한 심장 혈관병의 치료에 유용하다. 이 병의 징후 중 하나는 울혈성 심장마비이다. 본 발명의 화합물은 또한 기관지 확장제로서 예컨대 천식과 기관지염 같은 만성허파 폐색증에 쓸모가 있다. 이 병들은 경구, 직장, 비경구, 또는 흡입기를 사용하여 치료할 수 있다. 흡입기를 사용하는 경우의 복용은 밸브로 조절되며 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염 0.1 내지 0.5㎎의 범위에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 활성이 좋은 다른 화합물과 함께, 예를들면 혼합하여 동시에 또는 연속적으로 공통 투약될 수 있다. 본 발명의 화합물과 다른 활성화합물 또는 화합물들은 약학적 조성물로 제조된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물과의 약학적 조성에 포함될 수 있는 화합물로는 혈관확장제가 있는데, 그 예로는 효소억제제를 전환시키는 하이드랄라진, 안기오텐신이 있고, 동 안기오텐신의 예로는 캡토프릴, 항-후두염제가 있고 동항-후두염제의 예로는 이소소르바이드 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 항-부정맥제가 있고 동 항-부정맥제의 예로는 퀴니딘, 프로캐이나마이드 및 리그노캐인, 카디오글리코사이드가 있고 동 카디오글리코사이드의 예로는 디곡신 및 디지톡신, 칼슘 길항제가 있고 동 칼슘 길항제의 예로는 베라파밀 및 니페디핀, 티아자이드 및 그 관련 화합물과 같은 이뇨제가 있고, 동 관련 화합물의 예로는 벤드로플루아자이드, 클로로티아자이드, 클로로탈리돈, 하이드로클로로티아자이드 및 기타 이뇨제가 있고 동 기타 이뇨제의 예로는 프루쎄마이드 및 트리암테렌 및 기타 진정제가 있고 동 기타 진정제의 예로는 니트라제팜, 플루라제팜 및 디아제팜이 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 공정을 다른 각도에서 보면 다음과 같은 과정으로 구성된다 : (가) 앞서 정의한 R1을 함유하고 있는 다음 일반식(Ⅲ) 화합물을,
Figure kpo00003
L1이 이탈기이고, R은 R2가 앞서 정의한 바와 같은 -NHR2그룹이거나 R가 이탈그룹 L2인 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고, 그후 R이 이탈그룹 L2일 경우에는, R2가 앞서 정의한 바와 같은 아민 NH2R7와 반응시키거나;
Figure kpo00004
또는, (나) 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을,
Figure kpo00005
L2, R1및 R2가 앞서 정의한 바와 같은 아민 NH2R2와 반응시키거나 ; 또는, (다) R1및 R2가 앞서 정의한 바와 같고 X가 치환 가능 그룹인 다음 일반식(Ⅵ) 화합물을,
Figure kpo00006
하이드라진 또는 그 화학적 균등물과 반응시키거나, 또는, (라) R1및 R2가 앞서 정의한 바와 같고, A가 치환가능 그룹인 다음 일반식(Ⅶ) 화합물을,
Figure kpo00007
시안아마이드 또는 그 중금속염과 반응시키고; (마) 앞서 정의한 일반식(Ⅲ) 화합물을 디시안아마이드의 염과 반응시켜 R2가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물을 얻은 후; 약학적으로 허용 가능한 염을 임의로 형성하는 것으로 구성된다.
일반식(Ⅲ) 화합물과 (Ⅳ) 화합물간의 반응에서, R이 -NHR2그룹이면 일반식(Ⅰ) 화합물이 직접 형성된다. 이와 대치되는 예로서는 R이 이탈그룹 L1과 같거나 다를 수 있는 이탈그룹 L2가 바람직하다. L1과 L2는 모두 벤질티오 또는 C1-6알킬티오가 적당하며 가능하면 이들이 모두 메틸티오인 것이 바람직하다. 이 반응은 예컨대 환류온도와 같은 고온에서 피리딘 같은 용매하에서 용이하게 실시된다. L1과 L2는 C1-6알콕시 페녹시 또는 벤질톡시로부터 선정되는 것이 적당하며 가능하면 L1과 L2는 페녹시인 것이 바람직하다. 이 반응을 예컨대 50℃와 150℃ 사이에서, 가능하면 100-130℃의 고온에서 디메틸포름아마이드 또는 에탄올같은 C1-4알칸올같은 반양성자성 유기용매에서 용이하게 실시된다.
L1과 L2가 이탈그룹일때 일반식(Ⅲ) 화합물과 (Ⅳ) 화합물의 반응으로 일반식(V) 화합물이 생성된다. 이것은 분리 가능하고 아민 R2NH2와 함께 반응 또는 본래대로 반응할 수 있다. 이 반응은 50℃와 환류사이, 에탄올의 경우에는 79℃의 고온에서 에탄올같은 C1-4알칸올에서 적당하게 실시될 수 있다. 일반식 (V) 화합물의 이탈그룹 L2는 일반식(Ⅳ)의 그것과 같음이 적당하고 바람직하다. 이탈그룹 L2의 치환은 중금속의 염하에서, 특히 L2가 알킬티오인 경우에 선택적으로 이루어질 수 있다. 이에 적당한 중금속의 염들로는 은, 수은, 카드뮴 또는 납의 염이 있고, 가능하면 질화은 또는 염화수은이 바람직하다. 이때의 반응은 포타슘 카보네이트와 같은 염기하에서 이루어지는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅵ) 화합물과 하이드라진 또는 그 화학적 균등물과의 반응은 15℃-120℃, 가능하면 30℃-80℃ 또는 적당한 용매의 환류온도와 같은 순환 또는 고온에서 이루어지는 것이 적당하다. 반응은 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판을 같은 C1-4알칸올 또는 수용성 또는 빙초산같은 용매에서 용이하게 이루어진다. 일반식(Ⅵ) 화합물에서 X는 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노가 적당하다.
일반식(Ⅶ)과 시안아마이드 또는 그 중금속염과의 반응에서 A는 메르캅토(-SH) 즉 티오우레아와의 호변이성이 적당하고, 납, 수은 또는 카드뮴염과 같은 시안아마이드의 중금속염과 반응할 수 있다. 이 반응들은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드에서 용이하게 실시될 수 있다. 일반식(Ⅶ) 화합물에서 A는 C1-4알킬티오, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질톡시로 대치될 수 있다. 이 화합물들은 소디움 하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡싸이드처럼 약한 친핵성의 음이온들을 가지고 있는 것들과 같은 강염기하에서 시안아마이드와 반응할 수 있다. 반응은 무수상태의 용매에서 실시되는 것이 적당하고, 가능하면 예컨대 60℃-120℃의 고온에서 실시되는 것이 바람직하며, C1-4알칸올의 환류온도에서 용이하게 실시된다. 포타슘 t-부톡사이드가 강염기인 경우에는 용매로서 t-부탄올을 사용하는 것이 편리하다. 가능하면 A는 C1-4알킬티오인 것이 바람직하다.
일반식(Ⅲ)과 디시안아마이드염과의 반응은 수용성의 산성상태, 예를들면 초산과 염산같은 무기산의 혼합물에서 용이하게 실시된다. 반응은 순환온도에서 용이하게 실시된다. 디시안아마이드는 가능하면 쏘디움염의 형태가 바람직하다.
일반식(Ⅲ) 화합물은 큐란외 수명의 제이 메디씨널 케미스트리(Curran et al., J.Medicinal Chemistry), 17, 273면(1974)에서 공지되어 있다.
일반식(Ⅵ) 화합물은 R1과 X가 앞서 정의한 바와 같은 다음 일반식(Ⅷ) 화합물을,
Figure kpo00008
앞서 정의한 일반식(Ⅳ) 화합물과, 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 반응에서 기술한 것과 유사한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅷ) 화합물은 앞서 언급한 제이. 메디씨널 케미스트리 문헌에서 공지되어 있으며 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(Ⅶ) 화합물은 EP-A-84250에 공지되어 있으며 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 제조는 반응 계통도에서 요약된다.
Figure kpo00009
R1, R2, L2, A 및 X는 본문에서 정의한 것.
일반식(Ⅰ) 화합물 제조시 중간 생성물로서 가장 중요한 화합물은 일반식(Ⅴ) 화합물이다. 다만 이들은 포스포디에스트라제와 마찬가지로 자발적인 활성화합물로서 특히 양성의 변력성작용 및 혈관확장제적 활성을 나타냄을 덧붙여둔다.
그러므로 본 발명의 또다른 측면은, 치료제 특히 울혈성 심장마비의 치료에 유용한 앞서 정의한 일반식(V) 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일반식(V) 화합물에서 R1은 메틸이 바람직하다.
일반식(V) 화합물에서 L2는 메틸티오같은 C1-6알킬티오, 메톡시 또는 에톡시, 페녹시 또는 벤질톡시 같은 C1-6알콕시가 적당하다. 가능하면 L2는 메틸티오 또는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 같은 C1-4알콕시가 바람직하다. 특히 L2가 에톡시인 경우가 있다.
일반식(V) 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 앞서 정의한 대로 제조, 사용 및 시험할 수 있다.
다음의 생물학적 시험방법, 자료 및 예들은 본 발명을 구체적으로 설명하는데 도움이 된다.
[심장흥분제 활성-시험관내에서]
에스.씨.베르마 및 제이.에치.맥네일(제이.팜 앤드 이엑스피.치료학, 200, 352-362(1977))의 실험에 의거하여, 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여 심장흥분제 활성 실험을 실시한다. 암수 한쌍의 기니아 돼지(500-700g)로부터 각 심장을 신속하게 수리하여 산소로 처리한 전조 용액이 들어있는 해부 접시로 옮긴다. 전조 용액중에서 우심실을 얇게 2분한다. 이 박편들을 각각 37℃의 크랩스 핸셀레이트 용액이 들어 있는 50㎖ 용기에 넣고 용기내의 기체 분포를 산소 95%, 이산화탄소 5%로 유지한다. 역(　) 전압의 2배, 진동수 1.0H2로 하여 전기자극을 가한다 1.0g의 정지 장력을 가하고 60분의 평형주기 사이에 재조정하여 일정하게 이를 유지한다. 이동안 전조용액을 자주 바꿔준다. 일정한 염기수준이 되면, 시험 화합물을 전조용액에 부가하여 농축반응 커브를 얻는다. 본 발명에 사용될 시험화합물로 인하여 심실박편은 10-4몰 이하 농도의 전조 용액에서 수축력이 50% 증거되었는 바, 이는 동 화합물이 이 양성의 변력제와 같은 활성을 보유하고 있음을 보여주는 것이다.
위 실험에서 얻어진 실시예의 화합물에 관한 데이타는 다음과 같다.
Figure kpo00010
[심장흥분제 활성-생체내에서(마취시킨 고양이)]
신경절 차단제(메카밀라민 또는 펨피딘)와 프로판올로 미리 처리한 마취시킨 고양이에 대하여 정맥으로 투여했을때, 피상 화합물은 좌심실 dp/dt max(좌심실 수축 지수임)에서 꾸준한 증가를 야기했다. 좌심실 dp/dt max를 50%까지 증가시킨 분량은 ED50이었다.
Figure kpo00011
마취시킨 고양이에 대하여 정맥투여를 실시하여 #상대지속기간이 측정되었다.
* * * 장기 * * 중기 * 단기
혈압 또는 맥박에 있어서 경미한 변화가 관찰되었다.
[심장흥분제 활성-생체내에서(마찰시키지 않은 개)]
마취시키지 않은 개의 정맥에 실시예 1의 화합물 0.1㎎/㎏ 이하를 투여한 결과 좌심실의 dp/dt max가 증가했다. 0.25㎎/㎏ 및 그 이하의 경구 투약은 양성의 변력성 반응을 야기했다. 이 양성의 변력성 반응은 혈압 또는 맥박의 변화없이 9-12시간 지속되었다. 그러므로 이 화합물은 특히 역(力)-율 선택성의 관점에서 보아 유용하다. 이에 반하여 암리논은 활성이 덜하고 활성기간이 보다 짧다.
[혈관확장제 활성]
마취시킨 쥐에게 실시예 1의 화합물을 투약(정맥)한 결과 동화합물 1-10μ㏖/㎏ 범위에서는 동쥐의 뒷다리와 볼기부분의 혈관확장(일정혈압으로 자발환류)은 투약량에 의존하였다. 동 뒷다리와 볼기부분의 혈류를 50%까지 증가시킨 분량은 4.67μ㏖/㎏이었다.
활성이 상당기간 지속됨이 관찰되었다.
자발환류의 마취시킨 고양이의 뒷다리와 볼기부분(일정혈압으로)에 대하여 실시예 3, 4, 5 및 8의 화합물이 시험되었다. 뒷다리와 볼기부분의 환류압력(혈관 확장)을 15%까지 감소시킨 분량은 아래와 같다 :
Figure kpo00012
[기관지 화장-생 체내에서]
덩킨 하틀리 스트레인의 기니아 돼지 수컷(530g=6g)을 싸가탈(펜토바비탈 쏘디움) (90㎎/㎏ i.p)로 마취시켰다. 고전적인 콘제트-로쓸러식(기관지 근육조직 검사에 관한 실험규정. 나운인-슈미데베르그스아크.엑스릭.파트.파르마끄., 30 : pp 121-145, (1940))을 변형한 방법을 사용하여 기관 저항 측정하였다. 2-피리딜에틸아민 1회분을 정맥 투여한 결과 기관 저항이 100% 가깝게 증가하였다. 2-피리딜에틸아민의 테스트에 앞서 1분간 실시예 1의 화합물을 다량(정맥) 투약하였다.
실시예 1의 화합물은 2-피리딜에틸아민으로 유도된 기관지 협착을 감소시켰다. 이 화합물의 역용량은 3.16×10-8㏖/㎏이었다. 2-피리딜에틸아민 기관지 협착을 감소시킨 화합물의 복용량은 3.9×10-7㏖/㎏이었으며 이는 in vivo 항-기관지 협착제로 활성을 보여주는 것이다.
[혈소판 응집억제-시험관내에서]
혈장이 다음과 같이 준비되었다. 6명의 정상적이고 건강한 자원자로부터 채혈된 피를 3.8%w/v트리쏘디움 씨트리트와 혼합하였다(아홉개, 하나는 씨트리트). 표본 150g을 10분간 원심분리에 건 다음 표면에 뜬 짙은 혈소판의 혈장(PRP)을 제거하였다. PRP의 혈장 농도를 자가 분해하는 옅은 혈소판의 혈장과 함께 300±50×10 9/1 혈소판들로 조정하였다.
실시예 1의 화합물 40㎍/㎖용액의 25㎕ 분취량을 페이튼 응집기에서 3분간 PRP의 225㎕ 분취량과 함께 배양하였다. 조정된 용액중 하나는 용액의 pH 및 탄력성의 관점에서 시험용액에 대응시키고, 다른 하나인 0.9%w/v 염화나트륨이 마찬가지로 연구되었다. 3분 후에 20㎛ 농도에서 아데노신 디포스페이트용액 25㎕ 분취량을 각 용액에 부가하였다. 3분이 다할때까지 응집반응을 기록하였다. 아데노신 디포스페이트 대신에
다른 응집제로서 100㎍ 콜레겐, 100㎛ 아드레날린 또는 5㎎/㎖ 아레키도닉산을 사용하여 동 실험을 반복하였다.
다른 응집제에 의해서 유도된 응집반응을 각 채혈자로부터 얻은 혈소판에 대하여 측정하였다. 페이튼 응집기로부터 얻은 응집궤적을 눈으로 보아 조사하고, 유도체를 부가한 후 3분간 빛을 투사시키는 방법으로 이 결과를 평가하였다.
농도가 5㎍/㎖인 마지막 부분에서 실시예 1의 화합물은 아데노신, 디포스페이트, 아레키도닉산, 콜레겐 또는 아드레날린용액에 의하여 유도된 혈소판 응집을 억제했다. 이 화합물의 농도를 점차 묽게 하여 아데노신 디포스페이트에 의한 응집의 억제 현상을 시험해 보았다. 두번재로 나타난 응집은 0.5㎍/㎖ 및 위 농도의 실시예 1의 화합물에 의하여 완전히 억제되었다
본 발명의 화합물들은 경구를 통하여 마취시키지 않은 개에게 투여시 예상되는 치료제의 투여량의 거의 100배에 달할 때까지 투여해도 아무런 명백한 독성을 나타내지 않는다.
[실시예 1]
6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
i) 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(2.0g, 0.0098㏖)과 디페닐시아노이미노-카보네이트(2.4g, 0.01㏖)용액을 무수의 디메틸포름아마이드(15㎖)에서 115-120℃로 6시간 동안 휘저었다. 그리고 나서 디페닐 시아노이미노카보네이트(0.6g, 0.0025㏖)을 부가한 후 다시 2시간 동안 가열하였다.
감압하에서 용매를 증류하여 얻는 갈색 잔사를 끓는 에탄올로 씻은 후 수용성 디메틸포름아마이드를 사용하여 재결정시켜 융점이 164-5℃인 6-[4-[(N2-시아노)페녹시포름아미디노]페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온 1.5g을 얻었다. 이것을 다시 아세토니트릴을 사용하여 재결정시킬 수 있다.
ii) 위 포름아미딘(1.5g, 0.0043㏖)과 메틸아민(에탄올에서 33%, 50㎖)용액의 혼합물을 휘저어 3.5시간동안 환류시키면서 가열하였다. 용액을 감압하에서 증발시켜 부피를 줄인 다음 잔사를 더운 에탄올로 녹였다. 목탄처리 후에, 용액을 물로 처리하고 냉각시켜 융점이 264-5℃인 목적화합물(1.0g)을 얻었다.
[실시예 2]
6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
i) 디메틸 시아노디티오이미노카보네이트(5.75g)을 무수의 피리딘(25㎖)에서 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(4g)에 부가하여 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 부피를 약 반으로 줄이고, 에탄올로 묽게 한 뒤 방치시켜 고체(3.85g)를 얻었다. 다시 방치 상태에서 여과시켜 습기를 제거하고 고체(1.42g)를 얻었다. 고체를 모아 소량의 물을 함유하고 있는 끓는 피리딘(60㎖)에서 분해시켰다. 용액을 여과시켜 죽 상태로 부피를 줄인 다음 아세톤으로 묽게 하여 방치하였다. 그 결과 융점이 231-2℃(분해)인 6-(4-N-시아노-S-메틸이소-티오우레이도)페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(4.02g)결정을 얻었다.
ii) 6-(4-(N-시아노-5-메틸이소티오우레이도)페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피 리다진온(48g)을 메틸아민(에탄올에서 33%, 600㎖)에 부가하여 섞은 후 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 여과하여 목적화합물(32g)을 얻었으며, 이를 수용성 디메틸포름아마이드를 사용하여 재결정시켜 융점이 270-2℃인 목적화합물을 얻었다. 얇은 박편 크로마토그라피와 핵자기 공명 스팩트로 스카피에 의하여 이것이 실시예 1의 생성물과 동일물임을 확인하였다.
[실시예 3]
6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)피리다진온
6-[4-(N2-시아노)페녹시포름아미디노]페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(2.0g)과 에틸아민(에탄올 33%, 75㎖)을 섞어 저은 후 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 에틸아민(에탄올에서 33%, 75㎖)를 더 부가하고 혼합물을 다시 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 거름을 얻었다. 이것을 클로로포름하에 분쇄하여 얻은 크림성 고체(1.15g)을 실리카 위에서 색층 분석을 시켜(용출제로서 클로로포름 사용) 융점이 208-9℃인 목적화합물(0.40g)을 얻었다.
[실시예 4]
6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하디이드로-3(2H)-피리다진온
6-[4-(N2-시아노)페녹시포름아미디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(1.5g)에 이소프로필아민(7.4㎖)을 에탄올에서 부가하여 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다(2시간 후에 이소프로필아민(3㎖)을 재차 부가하였다). 혼합물을 감압하에 증발시켜 연녹색 고체를 얻었다. 에탄올 하에서 분쇄하여 얻은 크림성 고체(0.94g)을 실리카 위에서 색층 분석을 시켜(클로로포름 : 메탄올=40 : 1인 클로로포름) 융점이 255℃인 백색 고체의 목적화합물(0.65g)을 얻었다.
[실시예 5]
6-[4-(N2-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
n-부틸아민(0.7g)과 6-[4-(N2-시아노페녹시포름아미디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(2.0g)의 혼합물을 에탄올(100㎖)에서 4시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 감압하에 증발시켜 얻은 연노랑기름을 디에틸에테르로 분쇄하여 회색고체를 얻었다. 이것을 실리카 위에서 색층분석시켜(클로로포름 : 메탄올=40 : 1인 클로로포름으로 용출) 융점이 184-6℃인 백색고체의 목적화합물(0.75g)을 얻었다.
[실시예 6]
6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
6-[4-(N2-시아노페녹시포름아미디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(2.0g)을 에탄올에서 암모니아 가스를 주입시키면서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 밤새 그대로 두었다가 감압하에서 증발시켜 점액성의 고체를 얻었고, 이를 끓는 에탄올로 처리하여 백색고체(1.1g)를 얻었다. 메탄올을 사용한 재결정으로 융점이 258-60℃(분해)인 목적화합물(0.8g)을 얻었다.
[실시예 7]
6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
물(20㎖)을 가한 소디움 디시안아마이드(0.5g)용액을 수용성 초산(20㎖)과 10몰의 염산(0.5㎖)혼합물을 가한 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온(1.0g)용액에 부가하였다. 이를 실온에서 3일간 뒤섞었다. 침전물을 모아 먼저 물로 씻고 다시 에탄올로 씻은 다음 건조시켜 융점이 257-267℃(분해)인 목적화합물(0.33g)을 얻었는데, 박편 크로마토그라피와 핵자기 공명 스팩트로스카피에 의하여 이것이 실시예 6의 생성물과 같은 것임을 알았다.
[실시예 8]
6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
i) 6-(4-아미노페닐)-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온 (5.0g)과 디페닐 시아노이미노카보네이트(0.9g)를 무수의 디메틸포름아마이드(20㎖)에서 120℃로 4시간 동안 뒤섞었다. 반응 혼할물을 냉각, 여과 및 감압하에 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름을 끓는 에탄올(1L)로 추출하고 부피를 줄인 후(약 30㎖)여과하여 6-[4-(N2-시아노)페 녹시-포름아미디노]페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온 (3.5g)을 얻었다. 끓는 에탄올로 기름을 더욱 추출하여 동일물(2.2g)을더 얻었다.
ii) 위 포름아미딘(3.2g)과 메틸아민(에탄올에서 33%, 100㎖)을 뒤섞어 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 상태중에서 여과하여 얻은 고체를 에탄올로 디에틸에테르로 씻었다. 끓는 에탄올속에 섞어서 이 고체로부터 불순물을 제거하였다. 고체를 뜨거운 디메틸포름아미드로 분해시키고, 목탄으로 처리한 후 규조토를 통하여 여과시킨 나머지를 작은 부피가 되도록(약 5㎖) 증발시켰다. 그리고 나서 뜨거운 에탄올(100㎖)로 분쇄한 후 여과시켜 융점이 267℃(분해)인 목적화합물(1.1g)을 얻었다.
[실시예 9]
6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
(i) 무수의 디메틸포름아마이드(10㎖)하의 디페닐시아노이미노-카보네이트(2.5g)와 디메틸포름아마이드(10㎖)하의 에틸 4-아미노벤조일프로피오네이트(2.3g)을 섞어서 120℃에서 4시간 동안 휘저어서 16시간 동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 작은 부피가 되도록 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정시켜 빙점이 163-5℃(분해)인 N1-[4-(3-에톡시카보닐프로피오닐)페닐]-(N2-시아노)페녹시포름아미딘(1.4g)을 얻었다.
ii) 이 화합물을 과잉의 메틸아민(에탄올에서 33%)용액과 반응시켜 휘저은 후 가열하여 얻은 N1-[4-(3-에톡시카보닐프로피오닐)페닐]-N3-메틸-N2-시아노구아니딘을 고온에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페 닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 얻었다.
[실시예 10]
6-[4-((N2-시아노)에톡시포름아미디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온
6-(4-아미노페닐)-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온과 디에틸 시아노아미노카보네이트를 디메틸포름아마이드에서 가열하여 목적화합물을 얻었다.
이 화합물을 메틸아민과 반응시켜 실시예 1의 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
실시예 1의 목적화합물(0.02g)을 폴리에틸렌 글리콜 300(25㎖)에서 가열 분해하여 비경구적 투여를 위한 약학적 성형을 마련했다 E.P. 주사(100㎖까지)를 위하여 이 용액을 물로 희석했다. 그리고 나서 용액을 막의 두께가 0.22마이크론인 여과기를 통하여 살균 여과시킨 후 살균용기속에 봉해두었다.
폴리에틸렌글리콜 300에서 실시예 1의 화합물을 함유하는 성형들도 비슷한 방법으로 마련하였다.
[실시예 12]
다음을 조합하여 경구 투여를 위한 성형을 마련하였다 :
%w/w
6-[4(N3-메틸-N2-시아노-구아니디노)페닐]
-4,5-디하이드로-5-메틸-3(2H)-피리다진온
콩기름하의 2% w/w 콩세포 90.45 88.2 84.1
수소로 처리한 야채 쇼트닝 및 밀랍 제조후 9.05 8.8 8.45
연질의 젤라틴 캡슐들에 채워 넣었다.

Claims (19)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨 후, R이 이탈그룹 L2일 경우 아민 NH4R2(여기에서 R2는 하기 정의한 바와 같다)와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2은 수소 또는 C1-4알킬이며, R은 그룹 -NHR2또는 이탈그룹 L2이고, L1및 L2는 각각 이탈그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ) 화합물의 L1및 L2가 독립적으로 벤질티오, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2가 C1-4알킬인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R7가 메틸 또는 에틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 또는 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법.
  7. 일반식(Ⅴ)의 화합물을 아민 NH2R2와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2은 수소 또는 C1-4알킬이며, L2는 각각 이탈그룹이다.
  8. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 하이드라진 또는 이의 화학적 균등물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소 또는 C1-4알킬이며, X는 치환가능한 그룹이다.
  9. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 시안아미드 또는 이의 중금속염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2 수소 또는 C1-4알킬이며, A는 치환가능한 그룹이다.
  10. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 시안아미드의 염과 반응시킴을 특징로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2은 수소이다.
  11. 제7항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물의 L2가 벤질티오, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물의 X가 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노 또는 C1-6알킬아미노인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 화합물의 A가 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디오)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐] -5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 또는 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페 닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법 .
  15. 제8항에 있어서, 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디 하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 또는 6-[4-(N3-메틸-N-시아노구아니디노)페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법 .
  16. 제9항에 있어서, 6-[4-(N2-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐] -5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 또는 6-[4-(N3-메틸-N-시아노구아니디노)페 닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법 .
  17. 제10항에 있어서, 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-에틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디 하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-이소프로필-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메 틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N3-부틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 6-[4-(N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온, 또는 6-[4-(N3-메틸-N-시아노구아니디노)페닐]-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법.
  18. 제7항에 있어서, 6-[4-(N-시아노-S-메틸이소티오우레이도)페닐]-5-메틸-4, 5-디 하이드로-3(2H)-피리다진온을 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 6-[4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법.
  19. 제7항에 있어서, 6-[4-(N2-시이노-페녹시포름아미디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 6-(4-(N3-메틸-N2-시아노구아니디노)페닐]-5-메틸-4, 5-디하이드로-3(2H)-피리다진온을 제조하는 방법.
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