SU1445559A3

SU1445559A3 - Способ получени производных гидантоина

Info

Publication number: SU1445559A3
Application number: SU864027225A
Authority: SU
Inventors: Минами Норио; Матукура Масаюки; Уеда Коитиро; Танака Сатору; Игараси Тосидзи
Original assignee: Эйсай Ко.Лтд. (Фирма)
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1986-04-02
Publication date: 1988-12-15
Also published as: BE901591A; FI83873C; CH662354A5; IT8519296A0; FI850302L; SU1609453A3; FR2558835B1; AU585207B2; SE8500387L; SE462849B; ES8605523A1; ZA85655B; ES8606293A1; ES548960A0; IE850136L; HUT38646A; MX160579A; FR2558835A1; FI850302A0; KR850005442A

Abstract

Изобретение касаетс замещенных гетероциклической системы, в частное ти производных гидантоина-Общей формулы : ОС-TSl-CCHo ln- Z II . RZ где X и . и R п Z различны и каждьй - водород или галоген;, одинаковы или различны и каждый - Н или низший алкил; 2-7; группа: NRjR при Rj R -низший алкил, или NR R -i- N R npH Rj-CgHj., или ОН-группа, или низша алкоксигрупnHj которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание новых веществ ук азз-нного класса с другим видом активности. Их синтез ведут введением группы: -(CE)-Z в соответствующее замещенное гидантоина с помощью реакции последнего сначала с галоидуглеводородом: У-(СЦг)ц -У,: где У - галоид, в присутствий гидрида щелочного металла в среде органического растворител , а затем с соответствующим амином: HZ, где Z - см. вьше, в присутствии карбоната кальци в среде органического растворител с последующим выделением целевого продукта. Токсичность последних 200-400 мг/кг, активна доза 12,5- 50 мг/kr. 7 табл. i (Л Ji СП ел О

Description

ы

Изобретение относитс к способу получени новых производных гидантои на, обладающих антиаритмическим действием при очень-низкой токсичности.

Цель изобретени - получение новы производных гидантоина, обладающих о активностью,не характерной дл этого р да соединений.

Пример 1, 2,2-Диметил-6-фтор (4-оксипипе ридино)-пропил (спи ро)хроман-4,4 -имидазолидинЗ-2 ,5 - дион. .

а. 2,2-Диметил-6-фтор-1 - З-бром- пропил(спиро)хроман-4,4 -имидазоли- ,5 -дион.

1,0 г (25 мМ) гидрида натри (60%-на суспензи в минеральном масле ) добавили в раствор 6,6 г (25 мМ) 2,2-диметил-6-фторспиро(хроман-4,4 - имидазолидин)-2 ,5 -диона и к раствору 10,1 г (50 мМ) 1,3-дибромпропа- на 5 70 мл диметилформамида при 15- 30 С. Смесь 5 ч перемешивали при комнатной температуре. Реакционную жидкость вылили в лед/воду. После экстрагировани этилацетатом полученный в результате слой этилацетата промьши водой-и высушили затем над сульфатом магни . Растворитель ото- гнали при низком давлении, 12,7 г остатка очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (про витель , дихлорметан / этанол) и получили 6,95 г (72,2%) целевого продукта . Т.пл. 190-192°С.

Вычислено, %: С 49,87; Н 4,71; N 7,27.

C fiH eBrFNjOj.

Найдено, %: С 49,63; Н 4,59; N 7,15.

ЯМР (CDClj)5 : 1,32(ЗН, с); 1,50 (ЗН, с); 2,02(1Н, д Гц); 2,24 (2Н,к, Гц); 2,60 (1Н,д Гц) 3,40 (2Н, т. Гц); 3,74 (2И,т, Гц); 6,36 (1Н, с); 6,45-7,10 (ЗН, м).

Ь. 2,2-Диметил-6-фтор-1 (4- оксипиперидино)пропил(спиро)хроман-4 4 -имидазолидин -2 ,5 -дион,

6,0 г (15,6 мМ) бромистого соеди- нени , полученного в примере 1а, 3,15 г (31,2 мМ) 4-оксипиперидина, 4,31 г (31,2 мМ) карбоната кальци и раствор небольшого количества Йодида кали в 70 мл диметилформа- МИДа перемешивали 5 ч при 90 С, Реакционную жидкость вылили в воду и экстрагировали этилацетатом. Полу

5

0

о о

50 55

35

45

ченный слой этилацетата промыли водой , а затем высушили над сульфатом магни . Растворитель отогнали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из зтанолэтилацетата. Получили 5,85 г (92,6%) целевого продукта , который затем преобразовали в его хлористоводородную соль обычным способом. Т.пл. хлористоводородной соли 211-2J3 С (свободна форма 195-197 С).

Вычислено, %: С 62,20; Н 6,96;

N 10,36.

C2,H,gFN,04.

Найдено, %: С 61,92; Н 7,01; N 10,25,

ЯМР (CDCl,) : 1,32(ЗН,с); 1,52 (ЗН, с); 1,60-300 (14Н, м); 3,62 (2Н, т, Гц); 3,45-3,80 (1Н, м); 6,50- 7,10 (ЗН, м).

П р и м е ры 2-76. Использу методику примера 1 (а-Ь), бьШи получены целевые соединени I, приведенные в - т-абл. 3 и 4.

Промежуточные соединени , полученные на стадии примера la, показаны в табл. 1 и 2.

Результаты следующих фармакологи- ческих испытаний показывают эффективность предложенных соединений.

Экспериментальный пример.

1. Вызванна хлороформом аритми (мыши).

Мыши помещались в устройство, заполненное газообразным хлороформом. После смерти желудочковый пульс считали по записи электрокардиограммы. Антиаритмическую активность провер емого соединени определ ли на основе эффекта облегчени тахикардии. Летальную , токсическую и минимальную эффективную дозы каждого соединени определ ли введением экспериментальных доз при обычном соотношений 2. Соединени испытывали введением двум способами, т.е. перорально и внутривенно . Из полученных результатов сделан вывод об относительном перо- ральном воздействии этих соединений. Врем выдержки получали из наблюдаемых медицинских эффектов, когда мен лс временной интервал между введением соединени и обработкой мышей хлороформом.

В табл. 6 приведены результаты (эффективна доза при аритмии и летальна доза) экспериментов, когда провер емое соединение вводили мьш1ам

31445559

перорально за час до обработки их3, Остра токсичность (крысы),

хлороформом (в качестве сравни-Испытани на острую токсичность

тельных стандартных медицинских пре- на крысах (пероральное введение) препаратов использовали хинидин, дизо- водили при использовании типичных пирамид и фенитоин).соединений по изобретению, ,- 6Из табл. 6 видно, что антиаритми- хлор-2,2-диметил-1 - з-(4-оксипипери-. ческа активность соединений по изоб- дино)пропил(спиро)хроман-А-А -имида- ретению значительно превышает актив- золидин -2 -3 -дион (соединение I) ность сравнительных соединений, а ко- и 2,2-диметил-6-фтор-1 - 3-(4-окси- эффициент безопасности предлагаемых пиперидине)пропил(спиро)хроман-4-4 - соединений (отношение летальной и эф- имидазолидин)-2 ,5 -дион (соедине- фективной доз) выше коэффициента бе- ние 2) .

зопасности сравнительных соединений. Результаты испытаний сведены в Воздействие предложенных соединений g табл, 5.

длитс от 3 до 6 ч после перорально- Результаты описанных испытаний го введени ,доказывают, что предложенные соедине2 , Вызванна аконитином аритми ни имеют замечательную длину антиа- (мыши).ритмической активности, низкую токI-IbiraaM вводили токсическую дозу „ сичность и большой коэффициент безе- аконитина и исследовали вызванную этой паснести и они мегут использоватьс дозей желудочковую экстасистолу. Ее- как предпочтительные антиаритмичес- ли при помощи внутрибрюшного введени кие агенты.

вводили 0,1 мкг/кг аконитина, Антиаритмический механизм соеди- то в общем случае желудочкова тахи- 25 изобретени исследовалс на карди возникала через 20 мин. В на- базе воздействий на потенциал дейст- стс щем эксперименте провер емое сое- ви и потенциал поко извлеченного динение в дозах по примеру 1 вводили миокарда морских свинок и свиней при мьшам перорально и после определенно- помощи микроэлектр одев. Установлено, го времени вводили инъекцией аконитин,-п что предложенные соединени снижают Использовалось по вление аритмии и скорость нарастани петенциала дейст- желудечковую экстрасистелу считали из ви , хот они не оказывают никакого электрокардиограммы дл определени вли ни на потенциал пеко . В част- антиаритмической активности.ности, когда электрическа стимул ци сильна , тормоз щее действие на

В табл. 7 приведены результаты ис- петенциал действи также сильнее. пытаний, при которых провер емое сое- Это свойство ебычне дл антиаритми- динение или сравнительное стандартное ческих агентов класса 2 (хинидин,. лекарство (хинидин i-ши дизопирамид) дизопирамид). Этот факт указывает, вводили перорально за час до внутри- что механизм и болезни, дл которых брюшной инъекции 0,1 мг/кг аконитина. соединени изобретени вл ютс эфЭффективна доза приведенна в фективными (т.е. наджелудечкова табл. 7 это та доза, котора неебхеди- и желудочкова аритми ), единаковы ма дл лечени вызванной аконитином Дл этих соединений и антиаритмичес- желудочковой тахикардии с тем, чтобы ких агентов класса 2. обеспечить отношение нормального сину- Одним из фармакологических свойств совоге ритма к желудочковому пульсу соединений изобретени вл етс то, 1:1, Большинство провер емых сеедине- что они по существу не термез т се- ний про вл ет свое действие в коли- кращецие миокарда. Это свейство чествах, значительно меньших, чем ке- примен ют при использовании этих личество хинидина или дизепирамида. ®° соединений в качестве антиаритмичесКогда эти соединени испельзова- ких агентов. Например, хинидин и ди- лись в количествах больших, чем эф- зепирамид уменьшают способность со- фективное количество (см, табл. 2), кращени миокарда в несколько раз то вызванна аконитином желудочкова больше того, что необходимо дл реа- аритми нормализовалась до восстанев- лизации антиаритмических вездейст- лени нормального синусового ритма. вий. Однако указанные соединени не Этот эффект длитс почти 6 ч после оказывают вли ни на способность со- перорального введени ..кращени миекарда даже в количестве,

которое в 10 раз превышает эффектив- ную дозу дл антиаритмии.

Описанные соединени эффективны дл лечени и профилактики различных типов аритмии, таких как желудочкова аритми и предсердна (над- желудочкова ) аритми . При их использовании в качестве антиаритмических агентов они ввод тс перорально или парентерально (внутримышечно, подкожно или внутривенно). Дозировка мен етс в зависимости от пациента, симптомов и возраста и жёстко не ограничиваетс . В общем случае дозировка должна быть 1-1000 мг/сут,предпочтительно 100-300 мг/сут, дл взрослых. Эффективные дозы полученных соединений приведены в табл. 6 и 7.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных дантоина общей формулы

ОС--N-CCH V HN.

Г .СО

Ri ,

де Х и Xj различны и каждый - водо

род или галоген;

R 4 и Rj - одинаковые или различные и каждьш - атом водорода или низша алкильна группа,

п - целое число от 2. до 7; Z - либо группа формулы

-NC

Из R

где R и R; одинаковы и означают низший алкил.

либо вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют группу, формулы

где iij- - фенил или группа формулы

ORg.

где Rg - водород или низший алкил, отличающийс тем, что соединение формулы

Xj го со

20

25

30

.RI

где X,, Х, R, имеют указанные

значени ,

подвергают взаимодействию с соеди-. нением формулы

y-(CH2)f,-y, где У.- галоген;

п - имеет указанные значени , в присутствии гидрида щелочного металла в среде органического растворител и полученное соединение формулы

ОС-N-tCHx n-Y

где X

1

R« Ri

2 н У имеют указанные значени ,

ввод т в реакцию с соединением форму 0 лы HZ, где Z имеет указанные значени ,;

в присутствии карбоната кальци в ,среде органического растворител с вьщелением целевого продукта.

Т а б л и ц а 1

10

Таблица2

Вёрхний столбец - вычислено, нижний - найдено.

«о

« а . ч ю «1 н

c

OJ

g

(

g

g

6

I

X

Ш

Ш

tt,

i

Cx I

vO

S

o«

i

о м

сч «ч

6

ее

g

в

n

Bt

nu

J,

и

A

о

J

1-4r«S

о «ч

S

SIt

Cf

« Ч О

м н

Соединение I

OC-N(CH2)n-7

.Ri X,

6-F - Н . С,Н

CjH,

ЛД

50

мг/кг

930 858 860 780

Таблицаб

25

400

6-F

Н

СН.

сн.

Хинидинсуль- фонат

Дизопирамид- фосфат

Фенитоин- натрий

ОС-К-(СНо)и-ЪгО ОН IIi

-Шз

о снз

ОС-Y №2)3-(3}HNv CO

{ о Шз

Обща формула (А)

2 3 4 5 6 7

Обща формула (В)

-NQ-ОСНз

25

400

200

800

50

600

Таблица

(А)

(В)

,

Н Н Н Н

80 5

10

40

40

40

5

5

10 80

Хинцдинсульфат Дизопирамидфосфат

6-С1

8-С1

10 80 40