SE462849B - Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents
Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE462849B SE462849B SE8500387A SE8500387A SE462849B SE 462849 B SE462849 B SE 462849B SE 8500387 A SE8500387 A SE 8500387A SE 8500387 A SE8500387 A SE 8500387A SE 462849 B SE462849 B SE 462849B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- formula
- spiro
- dimethyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
462 849
där R5 coh R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar
väte, fenyl eller -OR7, där R7 betecknar väte, lågalkyl, ace-
tyl, dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R5 och R6 tillsammans
bildar en stylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller
-NQ
och där n betecknar ett heltal från 2 till 7;
Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av
(c) en grupp med formeln
OH
föreningarna med formel I samt antiarytmimedel innehållande
dessa föreningar såsom aktiv beståndsdel.
De använda termerna definieras närmare nedan. Med termen
"låg" avses en grupp innehållande 1-6 kolatomer om inget annat
anges. Med termen "lågalkyl" i definitionen av symbolerna X1,
X2, R1, R2, R3, R4 och R7 avses rakkedjiga och förgrenade
alkylgrupper, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,
isobutyl, pentyl, isopentyl och hexyl. Bland dessa föredrager
alkylgrupper innehållande 1-6 kolatomer, och särskilt föredrages
alkylgrupper innehållande 1-3 kolatomer.
Med termen "halogen" i definitionen av symbolerna X1 och
X2 avses t ex fluor, klor eller brom.
Med termen "lågalkoxi" i definitionen av symbolerna X1 och
X2 avses rakkedjiga och förgrenade lågalkoxigrupper, såsom
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pen-
tyloxi, isopentyloxi och hexyloxi.
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av
hydantoinderivaten enligt föreliggande uppfinning innefattar
salter därav med oorganiska syror, såsom fosforsyra, klorväte-
syra, svavelsyra, bromvätesyra och jodvätesyra, och salter med
organiska syror, såsom fumarsyra, oxalsyra, ättiksyra, metan-
sulfonsyra, mjölksyra, citronsyra, vinsyra och bärnstenssyra.
W
.3 4e2's49
'fumarsyra, oxalsyra, ättiksyra, metansulfonsyra, mjölksyra, cit-
ronsyra, vinsyra och.bärnstenssyra.
'Nedan anges typiska exempel på förfaranden för framställning
av föreningarna I enligt föreliggande uppfinning. Dessa förfaran-
den illustreras i följande reaktionsschema:
'oc- N-(cyzzgç-Y
Of-IIIH I 1
. HN co
X1 HN CO X;
x(cH2)nr(Iv)
R1-__---9 H1
I o
X? ° R2 steg A xz R2
(III)
HN s
34 _ I R6
(v) (VI)
Steg B
' on
(VII)
xf
önskad förening
(I)
I ovanstående formler betecknar var och en av symbolerna X
och Y en halogenatom, såsom klor eller brom, och symbolerna X1, X2,
R1, R2, R5, R6 och n bar de ovan angivna betydelserna.
En förening med den allmänna formeln II omsättes sålunda med
en förening med den allmänna formeln IV till bildning av en före-
ning med den allmänna formeln III (steg A). Föreningen med for-
mel III omsättes därefter med en förening med den allmänna formeln
V, VI eller VII till bildning av den önskade föreningen med formel
I (steg B).
Enligt en annan metod omsättes en förening med den allmänna
formeln II med en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller
'4e2ls49
X till bildning av den önskade föreningen med formel I (steg C).
De olika reaktionsstegen beskrives nedan mera i detalj.
Reaktionssteg' . _
Metod 1. En förening med den allmänna formeln II omsättes
med natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller natriumamid
i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, di*
metylsulfoxid, dioxan, dietyleter, tetrahydrofuran eller acetonit-
ril, under kylning med is eller vid rumstemperatur, varefter reak-
tionsprodukten omsättes med en förening med den allmänna formeln
IV till bildning av en förening med den allmänna formeln III.
Metod 2. En förening med den allmänna formeln II omsättes
med ett natrium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, nat-
rinmetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat, i ett lösningsmedel,
såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylformamid, di-
metylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran-eller acetonit-
ril, under kylning med is eller vid rumstemperatur, varefter reak-
tionsprodukten omsättes med en förening med formel IV till bildning
av en förening med formel III. I
Metod 3.
liumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin, diisopropyletylamin,
En bas, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, ka-
dimetylaminopyridin eller pyridin, sättes till en förening med den
allmänna formeln II i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid,
dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, dietyleter, dioxan, tetrahydro-
furan, acetonitril, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, iso-
propanol eller butanol. Den resulterande föreningen omsättes med
en förening med den allmänna formeln IV vid rumstemperatur eller
under återflödeskokning till bildning av en förening med den all-
männa formeln III.
Reaktionssteg B.
Metod 1. En förening med'den allmänna formeln V, VI eller
VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett
lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulf-
oxid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller acetonitril. Där-
efter tillsättes natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller
natriumamid, och reaktionen får äga rum under kylning med is eller
under återflödeskokning till bildning av den önskade föreningen med
formeln I. I
Mèfóavz.
VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett
En förening med den allmänna formeln V, VI eller
462 -849
lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetyl-
formamid, dimetylacetamid, dietyleter, dioxan, dimetylsulfoxid,
tetrabydrofuran eller acetonitril. Därefter tillsättes ett nat-
rium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat,
kaliummetylat eller kaliumetylat, varefter reaktion får äga rum
under kylning med is eller under återflödeskokning till bildning
av den önskade föreningen med formel I.
Metod 3.' En förening med den allmänna formeln V, VI eller
VII sättes till en förening med den allmänna formeln III i ett
lösningsmedel, såsom kloroform, diklormetan, dikloretan, aceton,
metyletylketon, metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylform-
amid, dimetylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller
dimetylsulfoxid. Därefter tillsättes en bas, såsom kaliumkarbonat,
natriumkarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin,
diisopropyletylamin, dimetylaminopyridin eller pyridin, och reak-
tion får äga rum vid rumstemperatur eller under återflödeskokning
till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Reaktionssteg .
Metod 1. En förening med den allmänna formeln II omsättes
'med natriumhydrid, kaliumhydrid, kalciumhydrid eller natriumamid
i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dime-
tylsulfoxid, dioxan, dietyleter, tetrahydrofuran eller acetonitril,
under kylning med is eller vid rumstemperatur. Därefter tillsättes
en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller X, och reak-
tion får'äga rum vid rumstemperatur eller under återflödeskokning
till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Metod 2. En förening med den allmänna formeln II omsättes
med ett natrium- eller kaliumalkoholat, såsom natriummetylat, nat-
riumetylat, kaliummetylat eller kaliumetylat, i ett lösningsmedel,
såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol, dimetylformamid, di-
metylacetamid, dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran eller aceto-
nitril, under kylning med is eller vid rumstemperatur. Därefter
tillsättes en förening med den allmänna formeln VIII, IX eller X,
och reaktion får äga rum vid rumstemperatur eller under återflödes-
kokning till bildning av den önskade föreningen med formel I.
Metod 3. En bas, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, ka-
liumhydroxid, natriumhydroxid, trietylamin, diisopropyletylamin,
pyridin eller dimetylaminopyridin, och en förening med den allmän-
na formeln VII, IX eller X sättes till en förening med den allmän-
462 849- , 6
,na formeln II i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetyl-
acetamid, dimetylsulfoxid, dietyleter, dioxan{ tetrahydrofuran,
_acetonitril, acetcn, metyletylketon, metanol) etanql,-isopropanol
eller butanol. Reaktion får därefter äga rum vid rumstemperatur
eller under âterflödeskokning till bildning av den önskade förening- .
en med formel I.
Nedan anges exempel på föreningar enligt föreliggande uppfin-
ning. Dessa exempel är dock icke begränsande för uppfinningen.
De nedan angivna föreningarna föreligger i fri form. Föreningarna
med formel I enligt föreliggande uppfinning innefattar alla stereo-
isomerer och optiska isomerer därav, vilka kan bildas när förening-
arna innehåller en eller flera asymmemfiska kolatomer, vars antal
varierar beroende på substituenterna.
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion;
6-klor-2-metyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'-
imidazolidin]-2',5'-dion;
6-klor-2-metyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propylfspiro-
¿kr@man-4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-aion;
6-fluor-2-metyl-1'-ÅÉ%4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'-
imiaazolidiqj-2',5'-diøn;
6-fluor-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'-imidazo-
iidiqj-2',5'-dion;
6-klor-2,2-dimetyl-1W-[Ä-(4-fenylpiperidino)butylfspirofkroman-
4,4'-imiaazoiiainj-2',s'-aion;
2,2-dipropyl-6-fluor-1-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kro-
man-4,4'-imiaazolidinj-2',5'-aion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidiqje',5'-aion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propylf-
spiro[kroman-4,4'-imidazoliaiqjlz',5'-dion;
2,6-dimetyl-1'-13-(4-fenylpiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'-
imidazoliaiqj-2'fs'-dion;
6-metoxi-2-metyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylyspirozkroman-
4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-aion;
2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dibutyl-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propylfspirofkroman-4,4'-
imidazolidiqj-2',s'-diøn;
,7 462'849.
2,2-dibutyl-1'-13-(4-hydroxi44-fenylpiperidino)propyL7spiro[kro-
man-4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion; ' ' ¶
6,8-diklor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydrcxipiperidino)prçpyL]spiro-
íkroman-4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-aion; '
6,8-diklor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-
imidazolidinf-2',5'-dion;
6,8-sikloe-1'-[Ä-Å4-hydroxipiperidino)butylfspirofkroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',s'-aiøn;
6,8~diklor-1'-[§-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-
imidazolidinj-2*,5'-aion;
8-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidinje!,5'-dion;
2,2-dietyl-6-fluor-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4;4'~imidazQ1iain]-2',s'-aion;
2,2-dietyl-6-fluor-1'~ÅÄ-(4-hydroxipiperidino)butyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; ¶
6-fluor-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propylfspirolkroman-4,4'-
imiaazoliaiqj-2',5'-aion;
6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyL]spi;o[kroman-4,4'-
1miaaz@11ain]e',5'-aion;
6-fluor-1'-13-(4-hydroxipiperidino)pentyL]spiro[kroman-4,4'-
imidazolidinj-2',5'-dion;
6-klor-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro/Rroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',5'-aion;
6-metoxi¥1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'-
imidazølidiqj-2',5'-aion; ¶ .
2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[ä-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro/kro-
man-4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-metyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4,4'-imidazoliainí-2',s'-diem;
2,2-dimetyl-6-metyl-1'-13-(4-feåylpiperidino)prøpyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidiqj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-metyl-1'-[É-(4-metoxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4,4'imidazo1iaiQ]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4,4'-imidazoliaiqj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-propoxipiperidino)propylfspirofkro-
man-4,4'-imidazoliainj-2',s'-aion;
462 849 - , 8
2,2-dipropyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)prøpyl]spiro[1ro-
man-4,4'-imiaazolidinj-2f,s'-aion; '
2,2-dipentyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyLZspiro[kro-
man-4,4'-imiaazoliainf-2',5'-aion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-metoxipiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion;
6-fluor-1'-[3-(4-metoxipiperidinc)propyL]spiro¿kroman-4,4'-
imiaazoliainj-3',s'-aion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL7spir0/kroman-
4,4'-imiaazolidinj-2',5'-aion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-13-(4-etoxipiperidino)propyL]spirc[k:oman-
4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-aion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyl]spiro[kroman-
4,4'-imiaazolidinj-2',s'-aion;
6-brom-2,2-dimetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman-
4,4'-imiaazoliainj-2',s'-dion; '
6-brom-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-
imiaazolidinj-2',s'-aion;
6-brom-2,2-dimetyl-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
6-brom-2,2-dietyl-1'-[Ä-(4-hydfoxipiperidino)butyL]spiro/kroman-
4,4'-imiaazoliainj-2',s'-dion;
2,2-“imetyl-7-metoxi-8-metyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]-
spirojkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
7-metoxi-8-metyl-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL]spiro-
¿kroman-4,4'-imidazolidinj-2',5'-dion;
6-klør-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-
imidazoliaiqj-2',s'-aion;
2,2-dihexyl-6-fluor-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propylfspirolkro-
man-4,4'-imidazolidinf-2',5'-diøg;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL]-
spiro¿kroman-4,4'-imidazolidinj-2',s'-aiøn;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4-acetoxi-4-fenylpiperidino)propylf-
spiro¿kroman-4,4'-imidazolidiqf-2',5'-dion;
8-klor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro[kroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',5'-dion;
8-klor-1'-[3-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',s'-diem;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-f3-[Ã-(2-klorbensyloxi)piperidinqjpropylf-
spirofkroman-4,4'-imidazolidin/-2',5'-dion;
. 9 462 849
2,2-dimetyl-É-fluor-1'-{3-[4-(4-klørbensyloxi)piperidinqjpropylš-
spiro[Rroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-diøn; '
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliainj-2',5'-aion; "
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[2-(4-acetoxipiperidino)etyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
6-klor-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL]spiro[kroman-4,4'-imidazo-
lidinj-z',5'-dion;
H6-diklor-2,2-dietyl-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidinj-2',5'-aion;
6-klor-2,2-dietyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4'-imiaazoliainj-2',5'-dion;
6-klor-2,2-dietyl-1'-[2-(4-hydroxipiperidino)etyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliainj-2',s'-diøn; '
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[X-(4-hyarøxipiperidinø)buty1]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; -
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidinj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-fluør-1'-¿Ä-(4-fenylpiperidino)butyL]spiro[kroman-
4,4'+imidazo1idiQ]-2',s'-aion; -
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3-(4~oxopiperidino0propyl]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidiqj-2',s'-dion; -
2,2-dibutyl-6-fluor-1'-[É-(4-oxopiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1"-[3-(4-acetcxipiperidino)propyl]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidiq/-2',5'-diøn;
1'-[É-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-
2',5'-dion;
1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyljspirølkroman-4,4'-imidazc-
lidinj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-piperídinopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazolidin]-2',5'-dion;
cyklohexan(§piro~Ä>-6-klør-1'-[É-(4~hydroxipiperidino)propylj-
spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
cyklopentan<špiro-2)-6-fluor-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylj-
spiro¿kroman-4,4'-imiaazolidinj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliaiqj-2',s'-dion;
#162
.849 10
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-etylendioxipíperidino)propyL]spiro-
Åíroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[3f(3-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kro-
man-4,4'-imidazolidin]-2'L5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿ë-(4-hyaroxipiperidino)hexyL7spiro[krø-
man-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-acetoxipiperidino)butyL7spiro[kroman-
4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion; '
6-klor-2,2-dimetyl-1'-ÅÉ-(4-hydroxipiperidino)pentyL]spiroZkroman-
4,4'-imidazoliainj-2',5'-dion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[É-(4-hydroxipiperidino)hexyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliainj-2',5'-dion;
6-klor-2,2-dimetyl-1'-[7-(4-hydroxipiperidino)heptyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion;
6-klor-2,2-dibutyl-1f-[3-(4-hydroxipiperidino)propyL]spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; '
cyklohexan<§piro-%>-6-metoxi-1'-Å3-(4-hydroxipiperidino)propyL]-
spiroÅÄroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
6-klor-2-metyl-1'-(2-dimetylaminoetyl)spiro[Rroman-4,4'-imidazoli-
dig]-2',5'-dion; J
6-klor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-imidazo-
liainj-2',s'-diøn; ,
6-fluor-2-metyl-1'-(2-metylaminoetyl)spirolkrøman-4,4'-imidazoli-
din]-z',s'-aion;
6-klor-2-metyl-1'-(2-dietylaminoetyl)spiroÅkroman-4,4'-imidazoli-
dig]-2',5'-aion; '
2,2-dimetyl-6-klor-(3-dimetylaminøpropyl)spiro[kroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',5'-aion;
2-etyl-6-klor-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazoli-
dig]-2',s'-dion; -
cyklohexan<špiro-2)-6-klor-1'-(3ldimetylaminopropyl)spirofkroman-
4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-brom-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',s'-dion;
cykløpentan spiro-2 -6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirojïroman-
4,4'-imidazolidiqj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-8-nitro-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-
4,4'-imidazolidiq]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazo1iai¿]-2',s'-aion;
'H 4e2's49
6-fluor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazolidiqf-2',5'-dion; I
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(2-dietylaminoetyl)spir0¿krQman-4,4--
imiaazolidinj-2',s'-aion; '
2,2-dimetyl-6-fluør-1'-(2-diisopropylaminoetyl)spiro[kroman-4,4'-
imiaazoliaiqj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-dietylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',5'-aiøn; ¶
2,2'-dimetyl-6-fluor-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',s'-diem;
2,2-dimetyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazoli-
dig]-2',s'-aion;
6-klor-2,2-n-propyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-klor-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[krøman-4,4'-
imidazolidin]-2',5'-dion; ¶
2,2-dimetylfó-klor-1'-(5-dimetylaminopentyl)spirolkroman-4,4'-
imiaazolidiqj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-klor-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliaiqj-2',5'-aion; ¶ *
2,2'-dimetyl-6-klor-1'-(7-dimetylaminoheptyl)spiro[kroman-4,4'
imiaazdliainj-2',s'-aion;
6-klor-2-metyl-1'-(6-dimetylàminohexyl)spiro[kroman-4,4'-imidazo-
liaiqj-z',5'-dion; '
2,2-dimetyl>6-fluor-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro[kroman-4,4'- _
imidazolidiq]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',s'-aion; '
2,2~dimetyl-6-fluor-1'-(3-morfolinopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imiaazolidinf-2',5'-dion; .
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-hydroiiamino)propyllšpiro/kroman-4,4'-
imidazolidinj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-{3-[bis(2-hydroxietyl)aminofpropyllspiro-
[kroman-4,4'-imidazolidinj-2',s'-dion;
6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiroflkroman-4,4'-imidazolidiQ]-
2',5'-dion;
8-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman-4,4'-imidazolidiQ]-
2',5'-dion;
"4s2s49 . 12
2,5-dimetyl-6-f1uor¿1'-(2-dimetylaminoetyl)spiro1kroman-4,4*-
imidazolidinj-zf,5'-aion;e '
1-(3-dinetylaminopropyl)spiro[kroman-4)4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-{É-[?-(3,4-dimetoxifenyl)etylmetylaminqj-
propylfspiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿3-[Ä-(2-metoxifenyl)piperazinq]propyl}-
spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-brom-1'-(6-dimetylaminohexyl)spiro¿kroman-4,4'-
imidazoliainj-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-brom-1'-(4-dimetylaminobutyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazoiidiqj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-metyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4{4'-
imiaazoiidiqj-2',s'-diøn;
2,2-dimetyl-6-metoxi-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazolidiqj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-nitro-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiroZkroman-4,4'-
imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-di-n-butyl-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman-4,4'-
imidazolidinj-2',s'-dion; i
2,2-di-n-hexyl-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-
imiaazoliainj-2',s'-aion;
6-klor-2-n-hexyl-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-
imidazoliainj-2',s'-dion;
2,2-dimetyl-6-nitro-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylfspirolkro-
man-4,4'4imiaazo1idin]-2',s'-dion;
2,2-dimetyl46,8-dinitro-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propylfspiro-
[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-fluormetyl-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]spiro-
[kroman-4,4'-imidazøliainj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-klor-1'-[3-(4-oktanoyloxipiperidino)propyl]spiro-
Lkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'ldion;
2,2-dimetyl-B,B,ß-trifluoretoxi-1'-[3-(4-hydroxipiperidino)propyl]-
spiro¿kroman-4,4'-imidazolidiqj-2',s'-aion;
2,2-dimetyl-6-klor-1'-(3-bensylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-
imidazolidin]-2',5'-dion;
2,2-dimetyl-6-klor-1'-[3-(4-metylpiperidino)propyl]spiro[kroman-
4,4'-imidazoliaiqj-2',5'-dion.
Föreningarna med formel I enligt föreliggande uppfinning och
deras salter är nya föreningar, vilka såvitt känt icke har beskri-
vits i litteraturen. Föreningarna uppvisar en utmärkt verkan mot
.49
13 *a-vz. ~
-arytmier i.kombination med en låg giftighet. De är användbara så-
som medel mot arytmier för behandling av arytmier av olika typer.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har den kemiska
struktur som framgår av ovanstående formel I. Denna struktur skil-
jer sig kraftigt från strukturen hos kända antiarytmimedel och är
helt unik.
Föreningarna enligt uppfinningen har den karakteristiska
egenskapen att de icke uppvisar någon hämmande verkan på hjärtverk-
samheten. Detta är mycket fördelaktigt när föreningarna användes
såsom antiarytmimedel.
Antiarytmiverkan av föreningarna enligt föreliggande uppfin-
ning varar under lång tid. Föreningarna har endast en låg giftig-
het och är därför säkra att använda (högt terapeutiskt index).
Föreningarna är därför användbara såsom antiarytmimedel.
De nedan angivna resultaten av farmakologiska test visar
egenskaperna hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
(1) Kloroform-framkallad arytmi hos möss
Ventrikulär arytmi framkallades experimentellt hos möss en-
ligt följande metod.
Mössen placerades i en anordning fylld med kloroformgas.
Efter bedövning räknades ventrikulärpulsen på ett elektrokardiogram.
Provföreningens antiarytmiverkan bestämdes på basis av föreningens
förmåga att lindra takykardi. -För varje provförening bestämdes
den letala dosen, den giftiga dosen och den minsta verksamma dosen.
Provföreningarna administrerades på två olika sätt, antingen per-
oralt eller genom intravenös injektion. Relativa perorala effekter
av provföreningarna bestämdes med hjälp av försöksresultaten. Verk-
ningstiden (verkans varaktighet) bestämdes med hjälp av de föränd-
ringar i de medicinska effekterna som observerades när man varie-
rade tidsintervallet mellan administreringen av provföreningen och
behandlingen av mössen med kloroform. I tabell 1 anges försöksre-
sultat (verksam dos mot arytmi och letal dos) erhållna vid försök
där en provförening gavs peroralt till möss 1 timme före behandling-
en med kloroform. -Såsom jämförande standardmediciner användes
kinidin, disopyramid och fenytoin. Den använda försöksmetoden har
beskrivits i litteraturen; se J.W. Lawson, J. Pharmacol. Exp.
Ther. 160, 22 (1968).
14
462 849
I
.con
ooæ^n Eøwuumclcwouæcmm
www ww oowmooowsmäwmowwo
com Qom umcowfidmcwwwcwz
www. ww .mowTÛzl w .mo .mo m .w 1 w
www ww . wwoxwzl w .m.o .m6 m m .. w
www ww. .Ûñzl w .mo .mo m m.. w
www www moAUzl w .mo .mo wo.. w wo.. w
www. ww mwlmzl w _ .. ...www .mo m m | w
www. ww mo|Ûml . w .mo .mo m ö.. w
www ww www w .md .m .o m .o .. w
ww www w. .mo m m .oi w
www ww flw w .mo .mo m w .. w
www ww ”WWW” w .mo .mo m .w 1 w
. n . n
www www .mmow w .mo .mo m m| w
wwåwmwo. wwmàm... N ._ Nm www www L www
Hmumfl Emmxuw>
mcfl:wH@m>Oum
P HHMQMH
N . ...Swow -zloo
462 84°
Av resultaten i tabell 1 framgår, att föreningarna enligt
föreliggande uppfinning har en kraftigare antiarytmiverkan än jäm-W
förelseföreningarna. Dessutom är föreningarna enligt uppfinningen
säkrare att använda än jämförelseföreningarna, eftersom förhållan-
'det mellan den letala dosen och den verksamma dosen är större.
Verkan av föreningarna enligt uppfinningen varar under 3-6
timmar efter den perorala administreringen.
(2) Akonitin-framkallad arytmi nos möss
En giftig dos av akonitin administrerades till möss, och
härvid framkallad ventrikulär extrasystole undersöktes. När ako-
nitin ges till möss genom intraabdominal injektion i en dos av
0,1 mg/kg, uppträder vanligen ventrikulär takykardi inom 20 minu-
ter. Vid detta försök gavs en provförening peroralt till möss
i givna doser, och-efter en given tid administrerades akonitin
genom injektion. Förekomsten av arytmi undersöktes, och frekven-
sen av ventrikulär extrasystole på elektrokardiogrammet användes
för bestämning av antiarytmiverkan. I tabell 2 anges resultaten
av försök, vari en provförening eller en jämförande standardmedi-
cin (kinidin eller disopyramid) administrerades peroralt 1 timme
före intraabdominal injektion av 0,1 mg akonitin per kg. Denna
försöksmetod har beskrivits i litteraturen; se T. Igarashi,
IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts
454p).
16
462 849
Tabell 2
oc-- 11%- (CHQn-NÖ- oH
I
tå HN CO
CH5 (A)
O cnš
(B)
Provförening Verksam dos
(mg/kg)
n = 2 ' ao
11 = 5
n = L;
Formel (Å) n = 5 49
Il = 6
X1= s-F, x2= H : 5
Xl= 6-CJ, X2= H 5
l
Formel _Xl= 6fBr| X2: H lo
X = 6-'CH5, X = H >8Û
x1= e-cle, x2= a-cß 10
Kinidinsulfat l 80
Disopyramidfosfat ho
462 '849
17 '
Den verksamma dos som anges i tabell 2 är den dos som erford-
ras för att den akonitin-framkallade ventrikulära takykardin skall,
övergå till ett förhållande mellan normal sinusrytm pch ventrikulär-_
puls av ca 1:1. Många av provföreningarna enligt uppfinningen var
verksamma vid lägre doser än kinidin eller disopyramid.
När föreningarna användes i en mängd större än den verksamma
mängd som visas i tabell 2, normaliserades den akonitin-framkallade
ventrikulära arytmin under återgång till perfekt sinusrytm. Denna
verkan varade fortfarande 6 timmar efter den perorala administre-
ringen.
(3) Akut giftighet (råttor).
Den akuta giftigheten bestämdes genom peroral administrering
till råttor. Härvid provades två typiska föreningar enligt uppfin-
ningen,'nämligen 6-klor-2,2-dimetyl-1'-¿É-(4-hydroxipiperidino)pro-
pyl]spiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2'5'-dion (förening 1) och
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ÄÉ-(4-hydroxipiperidino)propyl7spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (förening 2). Resultaten är samman-
ställda i nedanstående tabell 3.
Tabell 3
Provförening LD50 mg/kg
'å 930
Förening 1
o 858
+
3 860
Förening 2
3 780
De ovan angivna försöksresultaten visar, att föreningarna
enligt föreliggande uppfinning har en utmärkt, långvarig antiarytmi-
verkan och en låg giftighet och är säkra att använda (de har ett
högt terapeutiskt index). Föreningarna kan därför med framgång an-
vändas såsom antiarytmimedel.
Mekanismen för antiarytmiverkan av föreningarna enligt före-
liggande uppfinning undersöktes med hjälp av verkningarna på vilo-
potential och aktionspotential hos myokardium isolerat från marsvin
och svin, varvid man använde en mikroelektrodmetod. Man fann härvid,
att föreningarna enligt uppfinningen minskar hastigheten av aktions-
462.849
18
potentialens ökning, under det att de icke utövar någon inverkan på-
vilopotentialen. Särskilt när den elektriska stimuleringen.var
kraftig, var den hämmande verkan på aktionspotentialen_kraftig.
Denna egenskap är gemensam för antiarytmimedel av klass 2 (kinidin,
disopyramid). Detta faktum visar att föreningarna enligt förelig-
gande uppfinning har samma verkningsmekanism som antiarytmimedel
av klass 2 och att de är verksamma mot samma sjukdomar (dvs. supra-
ventrikulär och ventrikulär arytmi) som antiarytmimedel av klass 2.
Ett av de farmakologiska kännetecknen hos föreningarna en-
ligt uppfinningen är att föreningarna icke nämnvärt hämmar myokar-
diets kontraktion. Denna egenskap är fördelaktig när föreningarna
användes såsom antiarytmimedel. Under det att kinidin och diso-
pyramid minskar myokardiets kontraktionsförmåga i en dos som är
flera gånger högre än den dos som erfordras för uppnående av anti-
arytmiverkan, så uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfin-
ning ingen inverkan på myokardiets kontraktionsförmäga ens när de
administreras i en dos som är tio gånger större än den verksamma
dosen vid antiarytmibehandling.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas för
att behandla och förhindra olika typer av arytmier, såsom ventriku-
lär arytmi och atrial (supraventrikulär) arytmi.
Vid användning av föreningarna enligt uppfinningen såsom
antiarytmimedel administreras de peroralt eller parenteralt (intra-
muskulär, subkutan eller intravenös administrering). Dosen varie-
rar beroende på patientens ålder och symptom och är icke särskilt
begränsad. För vuxna människor är emellertid dosen vanligen ca
1-1000 mg/dygn, företrädesvis ca 100-300 mg/dygn.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas till tabletter,
granuler, pulver, kapslar, injektionspreparat och suppositorier
enligt välkända farmaceutiska metoder.
Vid framställning av fasta produkter för peroral administre-
ring sätter man till den aktiva beståndsdelen ett utdrygningsmedel
och eventuellt ett bindemedel, ett desintigreringsmedel, ett smörj-
medel, ett färgämne och ett smak- cch luftförbättrande tillsats-
medel. Av blandningen framställes därefter tabletter, belagda tab-
letter, granuler, pulver eller kapslar enligt vanliga metoder.
Utdrygningsmedlen kan t.ex. vara laktos, majsstärkelse, vitt
socker, glukos, sorbitol och kristallin cellulosa. Bindemedlen kan
t.ex. vara polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulosa, metyl-
462 '849
19
cellulosa, gummi arabikum, dragant, gelatin, schellack, hydroxi-
propylcellulosa, hydroxipropylstärkelse och.polyvinylpyrrolidon.
Desintegreringsmedlen kan t.ex. vara stärkelse, agar,'gelatinpulver,,
kristallin cellulosa, kalciumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalcium-
citrat, dextrin och pektin. Smörjmedlen kan t.ex. vara magnesium-
stearat, talk, polyetylenglykol, kiseldioxid och härdade vegetabilis-
ka oljor. Färgämnena är sådana som är tillåtna i läkemedel. De
smak- och luktförbättrande tillsatsmedlen är t.ex. kakaopulver,
mentol, aromatiskt pulver, pepparmintolja, borneol och kanelpulver.
Tabletterna och granulerna kan beläggas med socker, gelatin eller
liknande, om så erfordras.l
Vid framställning av injektionspreparat sätter man till den
aktiva beståndsdelen nödvändiga komponenter, såsom ett pH-reglerande
medel, en'buffert, ett stabiliseringsmedel, ett solubiliseringsmedel
och ett konserveringsmedel. Av den resulterande blandningen fram-
ställes på vanligt sätt lösningar för subkutan, intramuskulär eller
intravenös injektion.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande
exempel. _
Exempel 1. 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ÅÉ-(4-hydroxipiperidino)-
propyljspiroflkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
(a) 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-(3-brompropyl)spiro[kroman-4,4'-
imiaazoiiainj-2',5'-dion.
-1,0 g (25 mmol) natriumhydrid (60%-ig suspension i mineral-
olja) sattes till en lösning av 6,6 g (25 mmol) 2,2-dimetyl-6-fluor-
spiro¿lroman-4,4'-imiaazolidiqj-2',5'-dion øch 10,1 g (so mmol)
1,3-dibrompropan i 70 ml dimetylformamid vid en temperatur av 15-3OOC.
Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar,
varefter den hälldes i en blandning av is och vatten. Efter extrak-
tion med etylacetat tvättades det erhållna etylacetatskiktet med
vatten och torkades därefter över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet
avdestillerades under förminskat tryck. 12,7 g av återstoden rena-
des genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med
en blandning av diklormetan och etanol. Härvid erhölls 6,95 g
(utbyte 72,2%) av den önskade föreningen med en smältpunkt av 190-
19z°c. I
Elementaranalys för C16H18BrFN2O3:
'462 3849 .
3 S E E
Beräknat (%) _ '49,87 4,71 - 17,27
Funnet 1%) ,49,63 '4,59 -7,15
NM3 (cDc13)= 1,32 (sa, S), 1,50 (sn, S), 2,02 (in, d,
J=16 Hz), 2,24 (ZH, kv, J=8 Hz), 2,60 (1H, d, J=16 Hz), 3,40 (2H,
t, J=8 Hz), 3,74 (2H, t, J=8 Hz), 6,36 (1H, s), 6,45-7,10 (3H, m).
(b) 2,2-dimetyl-6-fluor-1*-:3-14-hydrokipiperidino)propylf-
spirojkroman-4,4'-imidaaolidin]-2*,5f-dion.
En blandning av 6,0 g (15,6 mmol) av den i steg (a) erhållna
bromföreningen, 3,15 g (31,2 mmol) 4-hydroxipiperidin, 4,31 g (31,2
mmol) kaliumkarbonat och en lösning av en liten mängd kaliumjodid i
70 ml dimetylformamid fick reagera vid BOOC under 5 timmar. Reak-
tionsblandningen hälldes därefter i vatten och extraherades med
etylacetat. Det erhållna etylacetatskiktet tvättades med vatten
och'torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades
under förminskat tryck, och återstoden omkristalliserades i en bland-
ning av etanol och etylacetat. Härvid erhölls 5,85 g (utbvte 92,6%)
av den önskade föreningen. Produkten omvandlades därefter till
hydrokloridsalt enligt en vanlig metod. I
. Den fria formen av slutprodukten hade en smältpunkt av 211-
213°C, och hydrokloriden hade en smältpunkt av 195-197oC.
Elementaranalys för C21H38FN 04:
3
S E E
Beräknat (%) 62,20 6,96 10,36
'Funnet (%) 61,92 7,01 10,25
NMR (CDOD) 6: 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,60-3,00 (14H,
m), 3,62 (2H, t, J=8 Hz), 3,45-3,80 (1H, m), 6,50-7,10 (3H, m).
Exempel 2. 8-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spirofkroman-
4,4'-imidazoliainj-2',s'-dion.
240 mg (6 mmol) natriumhydrid (60%-ig suspension i mineralol-
ja) sattes till en lösning av 1,62 g (6 mmol) 8-klor-spiro[kroman-
4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i 30 ml dimetylformamid vid SOC.
Blandningen omrördes under 10 minuter. En lösning av 802 mg
(6,6 mmol) 3-dimetylaminopropylklorid i 3 ml dimetylformamid till-
sattes därefter droppvis vid rumstemperatur på en.tid av 10 minuter.
Reaktionen fick sedan äga rum vid 80-90OC under 5 timmar. Reak-
tionsblandningen hälldes därpå i en blandning av is och vatten och
extraherades med etylacetat. Det resulterande etylacetatskiktet
tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösnings-
E.. r
_21 46° 349 _
medlet avdestillerades under förminskat tryck. 2,65 g av återsto-
den renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man elu-_
erade med en blandning av diklormetan och etanol. Härvid erhölls
1,60 g (utbyte 79%) av den önskade föreningen. Produkten omvandla-
des sedan till hydrokloridsalt enligt en vanlig metod.
Den fria formen av slutprodukten hade en smältpunkt av 158-
159oC, och HCl-saltet hade en smältpunkt av 202-204°C.
Elementaranalys för C16H20ClN3O3C
S ' E. E
Beräknat (%): 56,89 5,97 12,44
Funnet (%) 56,84 5,93 12,39
NMR 7CDCl3) 6: 1,60-1,96 (ZH, m), 2,14 (6H, s), 2,00-2,44
(4H, m), 3,58 (ZH, t, J=8 Hz); 4,18-4,44 (1H, m), 4,64-4,98 (1H, m),
6,16 (TH, s), 6,60-7,02 (2H, m), 7,16-7,36 (1H, m).
Exemgel 3-84.
(1) De mellanprodukter som anges i tabellerna 4 och 5 nedan
framställdes på samma sätt som i exempel 1(a).
(2) De slutprodukter som anges i tabellerna 6, 7, 8 och 9
nedan framställdes på samma sätt som i exempel 1(b) eller exempel 2.
22
462 849
Hm.ß
. mm.>
m<.@
Nm.@
~w.>
om.>
Jm.w
Hm.w
ßm.:
mn.:
mH.m
wH.m
om.m
m>.n
ow.m
:w.m
mm.:.
Nm.:
wH.m
mo.m
^xv:
.m>.æ<
:m.æ§
>s.om
Hn.om¶
mN.m:
HO.m:
ßN.Nm
wm.Nm
oH.æ:
_~æ.~>~
mm.Hm
afi.Hm
Aäwo
Auwflzfim umUHm> wufiflø
mumflxmuwn wm©Hm> mn>@v mæamcmnmufimšwflm
wøwfflow mmm
zßfizwßfi m=~u
næfixfiæfi m
mfiwuflñw mzu
Jmfilfimfl mao
wqfifqqfi nzu
^U@v.@Em Nm
w HHQQMB
m=U = ßfw
:Nu : wunw
m m »Ulm
man nmuum nmuoaß
.www _ m wuxw
mmm m mxw
_ Hm x Hx
23
462 849
Hm.@ wo.m ß~.om
Nm.© ®._~.m .fim.Om
>o.@ Hm.m ßm.Nm
NH.@ m~.m ß«.~m
@m.@ >m.m. >m.fim
Hn.w m<.m ~«.~m
m:.@ >H.m mH.@m
~m.@ @H.m Hm.om
>m.@ @@.« >m.@«
«>.@ mw.« ~H.m«
~m.@ >@.m ~«.nm
mm.@ [email protected] o«.nm
Û» Z Trim S30
AUWCGÜW UÜUHW>.Ü.HUAMS.
FQGCVMWHQÛ UQÜHW> ÜHNVÛV MWHMCMHMHGOEÜAH
^.w-o«. Q Hfiwnme
nßfi | flßfi n mmwu :Nu
wwfi 1 mwfi N mmm mmu
-H:m.o~H w mmm. mmm
Jmfi | Hæfl m mmm mmm
wmfi 1 nwfi J nzu nzu
m.m@|m.>m w nzu nzu
^u0v.@ew .= Nm Hm
a. Uno
wo|@_
wolm
wulm
WUIW
24
462 84-9
nß.ß .m m .n
*EE mñfiñm owám mow .. ÉN n mmm mmm m ïïm
àÛ I I
wmfm wwñw mi x El m m mmm m må
www . mi 1 mi” n m . mv _ m wuam
Ašz G3: “So
Aumccflw uwUum>.wuuflfl . .Q
mumcxmuwn um@Hm> wu>nv mæamcmumucwëmflm Auov Em C Nm Hm NX HX
Nm fl_o w __ Nx
Hm m m
. w
Å + zm im
. _
äffwmuv.. z IIS
~
m HHQQMH
462 849
Eïofi owd mæñm
:<.oH wmfw nß.nm
mnöfi mad Jæfim
.::.oH w~.@ n>.nm
m:.ofi mH.@ ææ.mm
Éïofl mwtm nånn
:n.HH @m.m ßm.Hm
nN.HH mw.m :m.Hm
mNhofl mad ßndm
Næ.ofi ßm.m mm»Nm
mm.fiH >>.m ~m.Hm
m~.HH [email protected] :m.flm
avz Aævz Nxvo
AUGGCSH
uw®Hw> wuwcfl uvmflxmumn
uw@Hm> wH>wv mwfimcmumucwäwfiü
QUIhOmz m m m N
QUGNIQHU mwNlNwN IU IQ m I O I I wluxw m
MZwOJNIIGfiO OßNlmmN IQ IU m IQ IO I Wulm ß
.m
n wwmwfio Nßmloßw mmwu nmwo N mzu : z wu1w w
Zwu I O
»YUI-EC m.. ß ß
mzmøNIwflo OOn Io IQ N IU I I btw m
WOï-MO m R Û
nšONNINHu COM IU IU m ID I I Wuiw J
WUwÜflO N fi M _
nšUONImfiU COM IU IU N IU I I Wüiw m
Hwenom. Nu v.maw Im lm m lm. lm A|m .um Hmm
Ifi>xwHO2 0 J M N H N H nšmxm
Nm ~_o w Nx
Hm w w
e
m
ou $ zu Hx
2.| .IU ||2 lIl|OO
ßfv. ^ V
m Hfimnmfi
26
462 849
Nw.oH mo.> m>.o@ wu=.nonz
. >@.øH @H.ß wm.o@ §uæ~:o~u momfmow
mß.oH Hm.@ nN.@m wu:.mønz_ ¶
Nm.øH. mm.w ßH.@m .ßqwmwfiu mwH|@
@m.fiH m>.m <~.~m @@=.mo *
Hm.nH nm.m HH.~m azßnwzwflu @ß~1~>~
mß.m ßH.w No»@m wu:.monz
Hæ.m NH.w mo.@m wuwwzowu xm>
H~.m mß.m m~.m« w@=.no
n:.m mm.m om.m< nzpm~N=mHu mßmzßßm
[email protected] >~.@ [email protected] w@=.no
om.m æn.@ Ho.>m nzomwmfiwu H<~1onN
332 G3: C30
Aumccsw fiwEu0m.?~Uov.mEm
umwHw> wmvs: mumcxmuwß
uwflum> wn>Dv mmfimcmumucwëwflm
lflæxmfiøâ
.^.muuOw. m fiwmämxm
n
:U M
ßmußWu: w?@
n nzu nzu : @|@
M nmu n Nozfm him
:U
n _ W . : wunw
M MID MID I pmim
.Ä
na
NH
HH
Ofi
xëmxm
462 849
27
. NONNN
nN.HN m«.> «@.mw N @@N:oNu ooH|@m : o : U m zu zu : Nxw ON
@@.m mN.N mN.Nm w@:.nomz N:n@|w\\ m m
Næ.m om.N :m.æm Nom:NNu mmN:omN ,:~mnu|N N :U zu. m Nam ma
>w.oN Næ.> n:.:@ momz >:mu1wx\ n n
m>.oH NN.> MNNNN Non=NNQ NNN|NNN NN mulfi N :U mv. I Nlw NN
mm.oN m@.@ NN.@m ,wN=.momz m.N N N N N ._
Nm.oN Hm.@ >o.>m @øNmmHu woN|@øN : U : 0 N mo mo : msw NN
@N.NN NN.N «>.N@ nomz . m N N N N N
@m.NN NN.N @N.N@ NoN=@Nu @mN|
NN.NN_ mN.@ NN.Nm w@=.non2 N N n .
OM.HH MN.@ [email protected] hNNIßHU Nm> IU IQ M IU I I E10 mfl
Åxvz Axvm Axvu
Ubøumxf mig: Aoov .msm am .mm m. mdw .Him .Nam M Hmm
, Iëmxm
umflumß wH>©. mæfimcmumucwâwflw
^.m~NoN. N Nfiwnms
28
462 849
[email protected] æN.@ H<.mm . .wu:.mo =om^N:@v\\ n n
n>.m oo.N [email protected] mz@om:oNu ooN1wmN Hfi:on^N=uvm :U :U : mlw wN
Nm.@ Nm.@ HJ.:m wO=.@om= =@m^N=@v \ n n
mo.ofi m>.w Hw.
Hm.oH m@.@ >w.mm :omz m N
>o.~H Hm.@
:m.m o:.@ <@.wm wu=.:onz w|, _. _
Næ.m nH.w :H.wm m@N:oNo mnN|mnN o n nzu nzo : mao nN
>N.@ mN.> >m.mm wQ=.monz N=nU@m\L n m
Hm.m on.> mß.mm mNn=NNu ~mN»mmN \~:mu|= m :Q :Q = mnw NN
mm.@ Hfi.> Nm.>m w@=.nomz m Nw_m N m n . .
mH.oH Næ.@ no.mm ßwN:oNu mnN|NmN : vw : U n :Q :U m alm HN
Aævz ^:v= Aavu
Aumficflw. HmEuOwÜ AU v .mEm Im. m. 10% IW. Ilvm 'X1 m
umwum> muflcß Mumcxmuwß. ITÛÜHOE O ä n N .m N H IEMHWMM
umvHm> mu>®v mæfimcmumucwämflm
^.m@~oNv N Hflwnma
29
462 849
Hm.nH ~@.@ Hn.m@ no
mm.mH æm.@ mn.fiw m=Hw:@Hu o~fi|@~H
Hw.HH HH.@ m>.
om.Hfi mN.@ Hm.
~m.Hfi >m.m mn.Hm wuzflnomz
nN.HH @w.m mn.Hm wuomzwflu nowxwow
@n.~H [email protected] qm.@m nonz
««.- ßm.m mæ.@m wuo~:@~u mmH1wmH
>H.HH «@.m nm.H@ w@:.nomz
n~.HH [email protected] mm.~m wuøwmwfiu Hæwfmßw
m@.~H [email protected] @>.@m monz
:<.NH ßm.m mw.@m wuowzmflu nnflnfinfl
Awßvz Away: fiwßvu
Auwccflu HmEuOw¶ ^Oov.mEw
uw@Hm> wuflcfl Nwmcxmnwn |H>M®HOS
umUum> wH>n. mæamcmumucmëwfim
-
..m@uom. W Hflwnwe
IQ
I
i
IQ I him
I I Nulw
I *à Qulw
Nm
am
Om
mm
QN
NN
m~.m Hn.> @m.>m wU=.flonz n n >=nu|=
NH.® WN-N. Sw .Nm »HUNMINNU mHHlNdH ID EU M NEMOIC I WUIQ WM
m o>.~H H@.> Hm.m@ no m lmm. m M n n m mn
[email protected] o@.ß m~.m@ nzm~=@Hu ß H H :U :U :U :U m :
>m.oH mm.@ mß«@@ wum.:o
Hm.oH mq.@ «@.@@ ßmnmßwu ßmfilmmfi Am@~«zf|\ m :U mo m @|@ än
MIUO . MIUO
@>.> >~.@ Hm.@@ wU=.m@m= n=@o ~^~m@
:æ.> mn.w m=.o@ ß \\\w%m_m mmm nzu : .mxw nn
Axvz ^:v= Axvu
. : !i@wWmWfw;k _ Hmäuow. ^U0V.mEm Ill. . m
um©um> øuwcä Mumcxmuwn wfiæxwfioz dm n
uw©um> mu>w. wæfimømumucwëmfim
|Emxm
A.m~Ho«. w Hfiwnma
462 -849
31
46,2 849
/
Ha.ß æH.@ m:.O®
@æ.ß Nw.© ßw.O®
..oH.æ H«.w ;m.N@
ßm.m @N.w mn.Nm
oß.m w~.m wH.~@
Hm.æ mm.w ßm.H@
on.w >m.w H>.H@
nm.ß wæ.m mm.æm
nm.ß mO.w ßm.mm
Om.æ HN.m mn.H©
o~.æ mo.w m~.H@
šz, å: så
Avmcøäw
UÜÜHW> ÜHÜÛÜ "UHNHHMWHÜQ
MÜU-Hfib, Üufixwmwv Wäfiflflß-HMUQWEÜHW
,wo:.:onz
wummmßmo mwwnßww
wu:.nonz _
wumnzßmo wfiwxmfiw
nowz
wæwzmmu ßwfixmßfi
Wnonz
monmwwu æmH|@mfi
wu:.:onz
woommwwu mæfiawmfi
wo:.nomz
Woommwwo ammrmam
QEHOM . U Em
lä xwfioz o
ß HHMQMB
mo. Û m fö nå. = woè
.ü ^m@v n nmu mæu : wuxm
_*. A@@w n : ~* w* @«w
: ^m@w n mmm : : muw
:o Û n mmm m z ïïw
m Û n mmm z m wuam
.W Nm m .Nm mm M» W
Nm _ v Nx
Hm Q
ou + zu Hx
E _ _
ß .. É. N I
~_x z A :UV z |||.uo
m
NJ
fiz
oc
om
mm
vn
32
462 849
å [email protected] H<.> mN.o@
mm.m >m.ß
Ho=HH m<.@ mH.ow
nH.Hfl o«.@ [email protected]
æm.m mH.> mm.æm
:m.æ æo.ß wßflæm
mm.æ ß:.m mm.om
nm.æ. mm.m mH.fim
«n.æ mm.m oß.
o:.m mw.m mæ.
Hm.æ ~n.ß m>.wm
Hm.m mo.ß mm.mm
Aavz Aavm Aævu.
_ fluwccßm
uwUHm> wnucß uumcxmnwn
uwUum> wH>©. whfimcmumßcwšwfim
902 . JO
MZHMINNU xm> I
* .GO å
nz@-:mHu @oNx~oN :
wu=.:omz
vmflx/
ßmmmnmu :
wu=.
Nwußmmflwo =
wo=.@o
nzmnmßwo mfimlwfim m
Qom.
nomznnzßwu Nßfinoßfi :
.Amwwwfl GL m Mm
..wp»om. ß Hfiwnma
m0
:O
:O
ÛÛ
mïw
n
m
EU
n
mn
U
..
n
IQ
mmm m nzunw ma
I E him NJ
mmwu = ßxw wq
:U wozm wuxw mq
m : n=oo|w J:
E E nmulm MJ
w .m w -Emm
33
462 849
_ oæ.m mm.ß mm.mw
:>.m H>.ß Ho.:w
mfi.m >m.w Ho.mm
ßH.m æn.w no.mm
mæ.m N<.w @w.mm
mm.m mm.m m>.mm
HH.m æ>.w ~>.ßm
Nw.m mw.m mm.ßm
«N.m >@.w ßß.mm
flm.m Hw.m ßo.>m
mN.oH Ho.> Nm.H@
wm.ofi wm.w o~.~@
Aavz Aavæ Axvu
fiuwccflw
UÜUHW> ÜHÜCU »MNCMWHÜD
uwwum> wH>mv mæamcmumucmšwfim
mo
wznmmmwu
wu:.:omz
wuwwmfiwu
zomz
:HNO
wo:.«onz
mOmINNw
§O®N
WUï.:OmZ
&wN$HNO
:Omz
m®NIHNU
wëuow
IH ¥wHO2
æmfilwmfi
.owfixæmfi
wmfizqmfi
mONlßON
ßmfilmmfi
mHN|fiHN
U sm
^.m#HOMv ß HHwQmB
I
IC
EDO
IO
IQ
nzu mzom m
:u|æ
m5 fö m woè
nä 95 m äfw
n=u.m:u m @|w
mmm nzu : @|@
man nav m ßuw
Nm fim Nx ax
IUOIN
sm
Nm
Hm
Om
mc
flmm
Iäwxm
34
462 849
.. ~n.oH @«.w >m.N@
~<.oH om.w ~m.~@
wo.m :æ.@ ßw.ßm
mN.m mm.m wm.wm
>m.m HH.ß mm.Hw
:m.m >H.> oJ.Hw
w>.@ [email protected]
wß.m wæ.m mo.nm
ow.oH ~H.w ßw.>m
ßm.oa :H.m :m.>m
mm.æ =o.> [email protected]
mm.m ~n.w mo.mm
1~xvz av: ñxvu
Auwccflm
umUHm> wuflßfl humcxmmwn
uwwum> mM>mv mmflmzmumucwäwfim
conz
ßømzfiwu wmflxsmfi
wo=.:on=
@om=NN@ ßmfilwmfi
qomz
wvwnzmwu mßfilßßfi
@u:.:omz
WOJNIOHD mmmlmmm
* Jonz
wu~N=mHu H-|mH~
wu=.mo
mzmm=m~@ mmfiißmfl
wšu . .QEm
|H xwfiwm Auov
^.m@Ho~. > Hflwpme
I
ml
SO
EO
:O
ïO
.=o
n mao nzu : ßsw ow
J mmm nzu : nam mm
n mmwu mmmo = wuaw mm
n :_..: : wu1w ßm
n m z = wuuw mm
n m=U »mv n:ufm:uo|>. mm
qwwmwèwwm
462 849
H <~.> m@.@ <~.@m
Nc.ß mo.w ßm.mm
nw.m ~w.m :m.Nm
@>.@ @@.m [email protected]
Hm.Ofi ®O.w Hß.ßm
>w.oH :H.w :m.>m
nm.æ Hm.w ßm.Nw
HH.w N:.@ Ow.Nw
nm.æ >N.m om.mm
mw.m w:.@ mo.>m
>n.m No.m mN.ßm
mm.m mfi.w :m.ßm
Aævz hav: ñxvu
Auwcciw
H@ÜHW> ÜQÜCZ NQMCMWHÜQ
.umwum> wu>D. mäflmcmumucwëmfim
fiuzflaonzß .. _
wcmnzmmu owffæmfi
wuæ.
_ 11*
§U~N:@HU www NNN
_ conz _. __
wu-:mHo @-x-H
wu:.:omz
@~n:>wu Nßfixmwfi
§u:.monz -
monznwu mflwxwfiw
wu:.=omz .
ß@N=HNu mmfifmmfi
v v IQ
-H Mwfiww AUQV Em
..m@~ow.
ß HHNQMB
,||N||||
m^mw-:u o
WU
*_ *~nv
~_Hv ~_nU _»
: I
n. .n
-~v wflnv *~
Ltw mm
: Qunæ mm
__Qo|æ sm
ßxw nu
alm Nm
uno Hm
vw Q
H -EWWM
36
462¶849
.:m.m mæ.> HN.:@
mn.m wm.ß H:.
nm.m Hm.m øm.mm
mo.m nm.w ww.mw
æN.m Hm.m ßm.Hw
mn.m mß.m mß.Hw
Ho.oH mß.o mH.mm
ßæ.m wæ.w NN.mm
[email protected] mfi.ß nm.nm
mw.Ha Ho.ß m:.nw
wm.oH oæ.m :m.Hm
m>.oH oß.w >m.fio
:V2 Amy: ^ævu
Auwccøwz
uwUum> wnflcfl Mumcxmuwn
uw©Hm> wH>m. m>HmcmHmucwEwHm
:.m
..wp~o«v ß Hflußma
. 2
en mm m.@
m : o
non:
mmnææwo Nnfl
monz
mæmmnwo m
wu:.nonz
mæmmfimo mmmlmmm
:
_ o
nzmmmmflo mmfixomfi
:omz
mwmmowo oßfixmwfl
Mmmm. Aoofflšw
E
IQ
:O
:U :U =
m5 nå. =
mmm nmu :
mmm mæu m
m m m
mä nš m .
mm Mm mm
mio
btw
NN
an
ON
mm
bw
Hmm
lšmxm
37
462 849
flo.m w~.> æH.~w
wo.m mm.ß mH.Nw
om.æ H@.ß wm.~w
m>.æ mm.ß Hæ.Nw
mn.m ßm.> mN.Hm
:m.m >H.ß mm.Hm
wN.m NN.> m~.H@
@n.m >fi.ß mm.Hw
mm.m mß.w >m.om
:w.m :m.w Hw.om
:V2 Aavz Axvu
Ûwccøm
Hüfiuhwxw UHUGS “PMGMWHQQ
UÜÜHWKV Ü-Hk/ÛW
mæfimømumucmšmfim
domz
wosmzcmu smfinfimfi
cømz
wuwmmmwu Jwfiawmfi
:DMZ
wommmmwu mmfizwnfl
søfiz +
Qumnmmw ßßfl ~ßH
nåonz
WOOr:NNo mm ißæ
_; mwflä 8.; .å
..m»~o«. ß Hfiwnma
ml
SO
IO
IO
IO
IQ
w nzu mæu m wu|@
ß nzo mzu m wulw
m mmu.mru z @u|@
n mmwu mmwu = wu1w
J MID MIU Izwulm
n Nm Hm Nx Hx
ßß
nu
mß
cw
nß
Hmm
|EmNm
| H~.mH om.m om.mm .
Hm.mH «m.w ~m.mm mo«zHum~:H~u m>H|m.m>H
H>.m mm.w mm.«m
~æ.m ~H.@ @m.«w momzflummmmwu Amflxmwfi
w ñwsz cs: Nwsn... .
.m
mo|zÖw M mao
m
EU m
AUIW
m ñVNmuJm mmu mmu. m. Hu|w
Smašfi .Hwšow Û 719m lm. Im m. Im um lw
uwUHm> wuflcø uumcxmumn lflæxmfløz 0 J M N H N
uw©nm> ®u>mv mæfimcmumunwfiwflm . F
Nm N o w Nx
ß
Hm ß _.
L w
S _ z: Hx
:mvz :Awmuv _” . wo
mm
. w Hflmnma
462 849
mß
æß
.Hmm
aëmxm
39
462 849
xm> m mo M Mmu Mmu m o~muMmu|m .mm
Mmw-
mm> m m 1 m M Mmo Mmu m Muxm Mm
|A@mu?mYo
oMM|mMM m mo M m m m Mmulm MM
«o~|MoM .m mo M M M
m OZlm Hm
MMM|M.M>M m mo M Mmm Mmm m Moznm om
mm.m [email protected] m.mm
mm.M MM.m M.mm MoMzMmMmMMu
. mo.> M~.m mm.«m _
.MM.~ mQ.m Mm.«m MoMzMomMmMMu
. @m.M m>.M @M.mM _ _
Mm.m mm.M @M.mM «oMm«~mm~o
Mm.mM oM.M om.~M
>m.«M om.m Mm.~M moMz>~mM~u
mM.~M Mm.m ~o.mM
mM.~M MM.m MM.mm mo«zmMmM~u
Åmvz. Amy: Axvu
. Anwwfinflflw..
#m®Hm> wuwcfl mumcxmuwn Hwšuow
uwwHm> wu>mV mæfimcmumucwšmfim laæzmfioz
CULAEM _ m Mm .m Nm Mm
Hwü
läwxm
. nu m am Mm
m _.
m VA f.m^NmuV|z |||.uo
ME \
m Hflwflmë
462 s49 ' ~ 4°
Nedan anges exempel på farmaceutiska kompositioner enligt
föreliggande uppfinning. Den använda aktiva bestândsdelen var
2,2-dimetyl-6-fluor-1'-ZÄ-(4~hydroxipiperidino)butyl]spiro[kroman-
_4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aion-hydrokioria. '
Komposition 1: Éabletter
aktiv beståndsdel 10,0 viktdelar
laktos 53,5 viktdelar
mikrokristallin cellulosa 18,0 viktdelar
majsstärkelse 18,0 viktdelar
kalciumstearat 0,5 viktdelar
_De ovan angivna komponenterna blandades på konventionellt
sätt, varefter blandningen granulerades. De erhållna granulerna
pressades.till tabletter med en vikt av 100 mg.
'Komposition 2: Kapslar
aktiv beståndsdel 10,0 viktdelar
laktos 70,0 viktdelar
majsstärkelse 20,0 viktdelar
De angivna komponenterna blandades med varandra, och bland-
ningen hälldes i kapslar i en mängd av 100 mg per kapsel.
Claims (9)
1 eller nitro; där R ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C5 eller C6 cykloalkylgrupp; där Z betecknar (a) en grupp med formeln och R2 tillsammans R3 -¶/// :\\\ 4 R där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar _ väte, lågalkyl, hydroxi-lágalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vil- ken de är bundna bildar en morfolinogrupp,en metylpiperazinogrupp eller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln R* - N _ R6_ där R5 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar 7, där R7 betecknar väte¿ lågalkyl, acetyl, 5 och R6 tillsammans bil- väte, fenyl eller -OR dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller (c) en grupp med formeln '42 462 s49 l ' - _ MQ OH ccä där n betecknar ett heltal från 2 till 7; samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att Z betecknar gruppen 3 //'R :ä I ~\\ 4 R
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att Z betecknar gruppen 5 R . "N 6 0 'R
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a å av att Z betecknar gruppen
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är någon av följande föreningar; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-13-(4-hydrcxiçiperiåino)propylfspirolkrcman- 4,4'-imiaazciiainj-2',s'-aion; 6-klor-2-netyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)propyl]spiroZErcman-4,4'- imidazclidinf-2',5'-dicn; _ 6-klor-2-metyl-1'-[3-(4-hy¿rcxi-4-fenylniçeridino);r:pyl°sçiro[kro- man-4,4'-Lmidazclidin -2',S'-dion; 6-fluor-2-metyl-1'-[3-(4-fenylpiperidino)prcpyl]s;irc[krcman-4,4'- imiaazciiainj-2',s'-diem; 6-šluor-1'-[E-( -fenylpiperidinc)proçyljspirofkroman-4,4'-imidazo- liainj-z',s'-a1@n;f 6,8-'iklor-2,2-dimetyl-1'-[§-(4-hydroxipiperiåino)propyl]spiro- ¿&=@man-4,4=-imiaàzoliainj-z',s'-diem; 2,2-dietyl-6-Eluor-1'-13-(4-hydroxipiperidino)propyl]sçiro[krcman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-,§-(4-hydrcxipiperidino)propyljspirofkroman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 6-klor-2,2-dimetyl-1'-[Ä-(4-hyåroxipiperidino)butyl]spiro[kroman- 4,4'-imiaazolidiqj-2',s'-diem; M 462.849 2,2-dimetylÄ6-fluor-1'-[3-(4-hydroxi-4-fenylpiperidino)propyL7- spiro¿kroman-4,4'-imiaazøliainj-2',s'-aion; ' 6-klor-1'-[ï-(4-acetoxipiperidinç)butyL]spiro[kroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-diøn; _ " ~ 2,2~dimetyl-6-fluor-1'-[Ä-(4-hydroxipiperidino)butyL]spiro[kroman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluo:-1'-[É-I4-oxopiperidinø)propyl]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-aiøn; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-acetoxipiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4'-imidazoliainj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-fenylpiperidino)propyL]spiro[kroman- 4,4*-;miaaz@1iain]-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-[É-(4-etylendicxipiperidino)propyL]spi:o- ¿krpman»4,4'-imiaazoliainj-2',s'-aicn; 6-klor-2-metyl-1'-(3-dimetylaminoprcpyl)spirofkroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-aion; _ ' 5-fluor-2-metyl-1'-(2-dimetylaminoetyl)spirojkroman-4,4'-imidazo- liainj-2',s'-aion; 6-klor-2-metyl-1'-(2-dietylaminoetyl)spiroííroman-4,4'-imidazoli- din]-2',s 2,2-dimetyl-6-klor-(3-dimefiylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imidazo- '-dion; 1iaiQ%2',s'-dion; cyklohexan-<špiro-2)-6-klor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[R:oman- 4,4'-imiaazoliaiqj-2',s'-aion; 2,2-dime;yl-6-fluor-1'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imidazolidiqj-2',s'-aiøn; 2,2-dietyl-6-klor-1'-(3-dimetylamincpropyl)spiro[kroman-4,4'-imièazo liainj-2',s'-aiøn; 6-fluor-2-metyl~1'-(3-dimetylaminopropyl)spirolkroman-4,4'-;midazo- lidinj-z',s'-aiøn; 2,2fdimetyl-6-fluor-1'-(2-dietylaminoetyl)spirofkroman-4,4'-imidazo- lidin]-2',5'-dion; 2,2-dimetyl-6-fluqr-1'-(3-n-propylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'- imiaazolidinj-2',s'-aion; 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-¿3-(3-hydroxiamino)propylíspirolkroman-4,4'- imidazolidin]-2',5'-dion: 2,2-dimetyl-6-fluor-1'-f3-[Eis(2-hydroxietyl)aminQ]çropy;}spiro- Åkroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion; 462 '849 _ I 44 6-klor-I'-(3-dimetylaminopropyl)spiro[kroman-4,4'-imida:olidin]- 2',5'-dion; _ 2,2-äimegyl-5-fluor-1'-fiejï-(3,4-dimetyloxifenyl)etylmetylaminoff propylfspirojkroman-4,4'-imidarolidin]-2'15'-åiflni samt farmaceutiskt godtagbara syraadditi0nSSêlt2r äärëv-
6. Föríarande för framställning av en förening med formeln Ccl;- Iïl-Kfiïzkfz s 1 HN CÜ (I) X- X2 2 där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, halogen, lâgalkyl, lâgalkoxi, trifluormetyl,triEluoretoxi eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde- ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R] och R2 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en CS eller C6 cykloalkylgrupp; där Z betecknar (a) en grupp med formeln _.. . 4. . . . . ca: R3 ocn R , som kan vara llka eller olika, vardera betecknar l- w- te, làgalkyl, hydroxi-lâgalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till v ken de är bundna bildar en moršolinogrupp,en metylpiperazinogrupp eller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln f- H5 _ . K å \- a* där R5 och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar 7 7 betecknar väte, lágalkyl, acetyl, 5 väte, fenyl eller -OR , där R dekanoyl eller klorbenzyl, eller där R da: en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =0, eller (C) och Rs tillsammans bll- en grupp med formeln -aärfxÜ-x , n, R 4e2.s49l 45 - -rf - g ca 1 och där n betecknar ett heltal från 2 till Ü; k ä n n e t e c k n a t av att en förening meä formeln c-c '_ - (CI-IQr-'r I å En co o'<"2 \ xN wa 2 1 2 . . . . . ' och n har ce ovan angrvna betycelserna, ocn Y beteckna: en halogenatom, omsättes med en förening med den allmän- na formeln ' ' R3 HN\\\R4 ' . (V) _" 3 . 4 _ . _ ' ._ _ ca: R ocn R har oe ovan anglvna betyaelserna, eller omsattes' me: ,en förening med den allmänna formeln H5 H¶ L (VI) .N 5 . 6 _ ' 'Ä “_ . car R_ ocn R har de ovan angrvna betycelserna¿ eller omsattes men en förening med formeln I-IN (v11) \OH
7." Förfarande för framställning av en förening med formeln ogl: --- III- (CEQE Z X1 HN \ COR . (I) 2 0'<: H2 462 46 - 849 iäï X GCä X", som kan vara like eller olika, va-dere beheflg-a- * “f 'fw-u; LL 4. ¿ïC9êflf låëalfïlf lå§êlKCXi, trifluormetvl,t:ifluor=+Qxi .- _. v <2 l-J - m: l-' rr (D , h nyfi., _ °:.°,, 1,1 2 ,_ .Y _ ' n-._o, ca- oc. R , som nen vara lisa eller.olika, värde- e I' ' ra betecknar väte eller làgalkvl, eller där RT Qçh R2 t¿11samm¿n= med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C- eller C6 . I Qll ' D V cykloalkylgrupp; car Z beteoxna: (a) en gruçp med formeln 3 _" _ 4 ca: R ocn R', som kan vara eller en metoxiEenylpiperazinogrupp, fb) en grupp med formeln . ns- 5 005 Rs, som kan vara lika eller olika, va: beteckna* 7 där R 5 väte, fenyl eller -OR , där R7 betecknar väte, låg'lnvl, aoetvl, 1 I eller lsammans bil- dekanoyl eller klorbenzyl eller en da: en etylenåioxigrupp med formel; eg, e11=- (C) en grupp med formeln - -N> och där n beteckna: ett heltal från 2 till 7; k ä n n e t e c k-n a t av att en förening med den allmänna formel? oc - »rr-z å I | X1 HN CC \\\ 1 R- (II) o az 47 4e2's49 _" 1 2 1 _ 2 -_ " . _ ar X , X , R ocn R har de ovan angivna betydelserna, omsätta-s me en förening med den allmänna formeln X-(ca2)n-Y _ Itrv) där X och Y, som kan vara lika eller olika, vardera öetecknar en halogenatom, och n har den ovan angivna betydelsen, till bildning av en förening med den allmänna formeln CCI-__ ïíï- (Cäzk-fv I X1 HN co Rl (III) o na xz 2 _ . . ,-R , n och Y har de ovan angivna betydelserna, varef- eä:'x1,'x2, R1 ter denna förening omsättes med en förening med den allmänna formel: 3 ' I ,/'R HN\ (V1 \\ 4 R där R3 och R4 har de ovan angivna betvdeleerna[ ell r med en före- ning med den allmänna formel RÖ ß ENí::>< I I (vr) . ._ 2. H5 där Rs ocn R6 har de ovan angivna betvdelserna, eller med en före- n 'ax > r \__ , (vrf) GH
8. Förfarande för framställning av en förening med formeln Q? -- bl! - (CI-ÉQE' Z ' CO X1 hN 1 R- 0 2 2 R 48 462 '849 U. 1 . ,2 , _ _ _ dar X ccn ¿ , som kan vara lika eller olika, vardera beteckna: väte, halogen, làgalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl,trifluoretoxi' eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde-' 1 eller där R och R2 tillsammans ra betecknar väte eller lágalkyl, med den kolatom till vilken de är bundna bildar en C- eller C6 : cykloalIylgru9P: där Z betecknar (a) en grupp med formeln där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar _väte, lâgalkyl, hydroxi-lágalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kvâveatom till vil- ken de är bundna bildar en mcrfolinogrupp,en metylpiperazinogrupp ller en metoxifenylpiperazinogrupp, eller (b) en grupp med formeln - S där R och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, fenyl eller -ORI, där R7 betecknar väte, làçalkvl, acetvl, TU III m \n dekancyl eller klorbenzyl, eller där RS och R6 tillsammans bil- dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =O, eller (C) en grupp med formeln q _ N Lä: ch och där n betecknar ett heltal från 2 till 7: ' k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln OC--NH - | l _- . (li) xl z-.N cø l R 2 ' o 2 10 'A _en förening med formeln 4ë 462 849 . 7 ' där X1, X2, R1 och R' har de ovan angivna betydelserna, cmsättes med en förening_med formeln W ' 3 -R X (CH ) -W//I . (VIII 2 n L\\\ ) R4 -~ . 3 . 4 _ . dar X betecknar en halogenatom, ocn n, R ocn R har de ovan angiv- na betydelserna, eller med en förening med formeln R5 K - (C52 n'N: >< 6 (IX) R H. 5 6 _ . _ _ dar ., n, R och R har de ovan angivna betydelserna, eller med .X - (ca¿)n-N\__> l _ I (X) OH där X och n har de ovan angivna betydelserna.
9.' Läkemedel mot arytmier, k ä n n e t e c k n a t av att det, såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening med nedanstående formel I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav: 93-- Iíl - (CI-ízlïz m, l, _, 'I R. där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, halogen, làgalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl,trifluoretoxi eller nitro; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, varde- ra betecknar väte eller làgalkyl, eller där R1 och R2 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en CS eller C6 cykløalkylgrupp; där z betecknar (a) en grupp med formeln r 4e2is49 - , W där R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, láçalkyl, hydroxi-làgalkyl, bensyl eller dimetoxifenyle- tyl, eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vil- eken de är bundna bildar en morfolinogruppfen metylpiperazincgrupp eller en metoxiíenylpiperazinogrupp, m_- eller (b) en grupp med formeln I 'Z I" F! m u: där Rs och R6, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, fenyl eller -OR7, där R7 betecknar väte, làgalkyl, acetyl, dekanoyl eller klorbenzyl, eller där Rs och R6 tillsammans bil- dar en etylendioxigrupp eller en grupp med formeln =0, eller (C) en grupp med formeln ' - N E OH I och där n betecknar ett heltal f-ån 2 till 7; i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59013442A JPS60158190A (ja) | 1984-01-30 | 1984-01-30 | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8500387D0 SE8500387D0 (sv) | 1985-01-28 |
| SE8500387L SE8500387L (sv) | 1985-07-31 |
| SE462849B true SE462849B (sv) | 1990-09-10 |
Family
ID=11833246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8500387A SE462849B (sv) | 1984-01-30 | 1985-01-28 | Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650798A (sv) |
| JP (1) | JPS60158190A (sv) |
| KR (1) | KR870001681B1 (sv) |
| AU (1) | AU585207B2 (sv) |
| BE (1) | BE901591A (sv) |
| CA (1) | CA1249271A (sv) |
| CH (1) | CH662354A5 (sv) |
| DE (1) | DE3503074A1 (sv) |
| DK (1) | DK158668C (sv) |
| ES (2) | ES8605523A1 (sv) |
| FI (1) | FI83873C (sv) |
| FR (1) | FR2558835B1 (sv) |
| GB (1) | GB2155466B (sv) |
| HU (1) | HU194885B (sv) |
| IE (1) | IE850136L (sv) |
| IT (1) | IT1184144B (sv) |
| MX (1) | MX160579A (sv) |
| NL (1) | NL8500248A (sv) |
| NZ (1) | NZ210979A (sv) |
| PH (1) | PH21920A (sv) |
| SE (1) | SE462849B (sv) |
| SU (3) | SU1468424A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA85655B (sv) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2708507B2 (ja) * | 1988-04-07 | 1998-02-04 | 株式会社三和化学研究所 | （ｄ）‐６‐フルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐２’，５’‐ジオキソ‐スピロ［４Ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４，４’‐イミダゾリジン］‐２‐カルボキサミド誘導体、これらの製法及び用途 |
| EP0347733A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-27 | Eisai Co., Ltd. | Optically active hydantoin derivatives |
| US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
| IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| GB2355264A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2455046A1 (fr) * | 1979-04-25 | 1980-11-21 | Science Union & Cie | Nouvelles hydantoines, leur procede de preparation et leur emploi comme medicament |
-
1984
- 1984-01-30 JP JP59013442A patent/JPS60158190A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-22 IE IE850136A patent/IE850136L/xx unknown
- 1985-01-23 PH PH31760A patent/PH21920A/en unknown
- 1985-01-23 FI FI850302A patent/FI83873C/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-01-24 AU AU38062/85A patent/AU585207B2/en not_active Ceased
- 1985-01-25 US US06/695,152 patent/US4650798A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-28 CA CA000472972A patent/CA1249271A/en not_active Expired
- 1985-01-28 CH CH375/85A patent/CH662354A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-28 SE SE8500387A patent/SE462849B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-28 ZA ZA85655A patent/ZA85655B/xx unknown
- 1985-01-28 MX MX8350A patent/MX160579A/es unknown
- 1985-01-29 KR KR1019850000539A patent/KR870001681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 SU SU853856860A patent/SU1468424A3/ru active
- 1985-01-29 DK DK039585A patent/DK158668C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 NZ NZ210979A patent/NZ210979A/en unknown
- 1985-01-29 BE BE2/60602A patent/BE901591A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 NL NL8500248A patent/NL8500248A/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-01-29 HU HU85323A patent/HU194885B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 ES ES539942A patent/ES8605523A1/es not_active Expired
- 1985-01-30 GB GB08502308A patent/GB2155466B/en not_active Expired
- 1985-01-30 FR FR858501296A patent/FR2558835B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-30 IT IT19296/85A patent/IT1184144B/it active
- 1985-01-30 DE DE19853503074 patent/DE3503074A1/de not_active Withdrawn
- 1985-11-15 ES ES548960A patent/ES8606293A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-02 SU SU864027225A patent/SU1445559A3/ru active
- 1986-04-02 SU SU864027211A patent/SU1609453A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0625507B1 (en) | Urea derivatives and their use as acat inhibitors | |
| EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| US4129565A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| SU508200A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| EP0029707B1 (en) | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1368313B1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs | |
| SE462849B (sv) | Hydantoinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CA1053230A (en) | 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| EP0297380B1 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| NZ297312A (en) | 1-[2-phenyl-4-(4-(3-hydroxythien-2-yl)piperidino)butanoyl]azepane derivatives | |
| AU594840B2 (en) | 1-aryloxy-3-amino-2-propanols | |
| US3954776A (en) | 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols | |
| EP0352639B1 (de) | p-Hydroxiphenon-Derivate und deren Anwendung | |
| US2802003A (en) | Derivatives of 3-azabicycloheptane | |
| DE2430454A1 (de) | Neue pyrazolo eckige klammer auf 3,4d eckige klammer zu pyrimidine | |
| SK77494A3 (en) | Piperidines and piperazines | |
| US4792553A (en) | Diene derivatives and vasodilators containing the same | |
| EP0481288B1 (de) | 1-Phenylpiperid-4-ylamine und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5422353A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| US4260623A (en) | Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4'-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| HU176754B (en) | Process for producing new substituted n-square bracket-1-bracket-3,4-methylenedioxy-phenyl-bracket closed-propyl-2-square bracket closed-n-comma above-bracket-substituted-phenyl-bracket closed-piperasines | |
| EP0352640B1 (de) | p-Hydroxiphenon-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| IE43276B1 (en) | Spiro /isobenzofuran/s, a process for their preparation, and pharmaceutical preparations comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8500387-9 Effective date: 19920806 Format of ref document f/p: F |