DK158668B

DK158668B - Hydantoinderivater, medikament indeholdende et saadant derivat, og anvendelse af et saadant derivat til fremstilling af et antiarrhytmisk medikament

Info

Publication number: DK158668B
Application number: DK039585A
Authority: DK
Inventors: Norio Minami; Masayuki Mathukura; Koichiro Ueda; Satoru Tanaka; Toshiji Igarashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-29
Publication date: 1990-07-02
Also published as: BE901591A; FI83873C; CH662354A5; IT8519296A0; FI850302L; SU1609453A3; FR2558835B1; AU585207B2; SE8500387L; SE462849B; ES8605523A1; ZA85655B; ES8606293A1; ES548960A0; IE850136L; HUT38646A; MX160579A; FR2558835A1; FI850302A0; KR850005442A

Description

DK 158668B

Den foreliggende opfindelse angår hydantoinderi-vater, der har udmærkede medicinske virkninger. Nærmere angivet angår opfindelsen hidtil ukendte hydantoinderi-vater med nedenstående almene formel samt farmaceutisk 5 acceptable syreadditionssalte deraf:

OC- N-(CH2)—Z

I \

1 HN CO

: 1 2 i hvilken formel X og X er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere 1 2 15 alkoxy eller nitro, R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller 1 2 R og R sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en C^- eller Cg-cycloalkylgruppe, Z er valgt fra gruppen bestående af: 20 <a) -N<^ ^E4 3 4 hvori R og R er ens eller forskellige og hver især 25 betegner lavere alkyl, " oi 30 5 6 hvori R3 og R er ens eller forskellige og hver især be- 7 7 tegner hydrogen, phenyl eller -OR , hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, og 35 (c)

OK

og n betegner et helt tal fra 2 til 7.

2

DK 158668 B

Specielle hydantoinderivater ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-5.

Endvidere angår opfindelsen et antiarrhytmisk medikament og en anvendelse som angivet i henholdsvis 5 krav 6 og 7.

Fra fransk patentskrift nr. 2.455.046 kendes med de omhandlede hydantoinderivater beslægtede hydantoinderivater, nemlig hydantoinderivater med den almene formel 10 -N|-R3

HN L

rfg-'v· z (R2) m' 15 hvori er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere hydroxyalkyl, lavere alkyloxy-alkyl, lavere acyloxyalkyl eller lavere aralkyl, R.j og R2 er ens eller forskellige og betegner hydrogen, lavere alkyl, trifluormethyl eller en spirocycloalkylen- 20 gruppe med den almene formel -(CH0)n· ^ r 2 \ ^^(CH2)n^ 25 hvori X betegner CH2, S, O eller NR^, og n og n' hver er et helt tal fra 1 til 3, A betegner resten af en benzenkerne, der eventuelt er substitueret med én, to eller tre substituenter 30 valgt blandt halogen, lavere alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, sulfamoyl, methyl-aminosulfonyl og dimethylaminosulfonyl, Z betegner oxygen, svovl eller NR^, og m og m1 hver er 1 eller 2.

35 X det franske patentskrift er der dog kun anført nogle få specifikke eksempler på hydantoinderivater med ovenstående almene formel, og herunder kun tre forbindelser, hvor Z er O, nemlig 3

DK 158668 B

2.2- spirocyclopentyliden-4,4-spirohydantoin-2,3-dihydro-benzopyran, 2.2- dimethyl-7-methoxy-4,4-spirohydantoin-2,3-dihydro-benzopyran og 5 2,2-spiro(N-benzylpiperidylen)-4,4-spirohydantoin-2,3-dihydrobenzopyran.

Desuden er det i det franske patentskrift kun anført, at de derfra kendte forbindelser har farmakologiske egenskaber, som står i forbindelse med hæmmende virkning 10 på enzymet aldose-reduktase, og der er ikke nævnt eller antydet noget om, at de skulle have en antiarrhytmisk virkning, som hydantoinderivaterne ifølge den foreliggen- å de opfindelse har det som nærmere dokumenteret nedenfor.

Nedenfor vil blive beskrevet definitioner af 15 de heri benyttede udtryk.

Med udtrykket "lavere" menes en gruppe med 1 til 6 carbonatomer med mindre andet er angivet.

Udtrykket "lavere alkylgruppe" i definitionerne 1 2 1 2 3 4 7 af X,X,R,R,R,R og R indbefatter ligekædede 20 og forgrenede alkylqrupper såsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl- og hexylgrupper. Blandt disse foretrækkes alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer og især grupper med 1 til 3 carbonatomer.

25 Udtrykket "halogenatom" i definitionen af X^ og 2 X omfatter f.eks. fluor-, chlor- og bromatomer.

Udtrykket "lavere alkoxygruppe" under definitio-1 2 nen af X og X omfatter ligekædede og forgrenede lavere alkoxygrupper såsom methoxy-, ethoxy-, propoxy-, 30 isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, pentyloxy-, isopen-tyloxy- og hexyloxygrupper.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de her omhandlede hydantoinderivater omfatter salte 35 med uorganiske syrer såsom phosphorsyre, saltsyre, svovlsyre, brombrintesyre og iodbrintesyre, og organiske syrer såsom fumarsyre, oxalsyre, eddikesyre, methansulfonsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre og ravsyre.

DK 158668B

4

Typiske eksempler på fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse (I) vil nu blive givet. Fremgangsmåderne er illustreret ved følgende flow sheet:

5 OC —NH OC— N-(CHj-Y

II I I *

λ HN CO η EN CO

10 X2 ^0 V Trin^ R2 (u) \ (III) \ Trin C r3 /~Vr5 \ (V) (VI)' r3 eller

T„„, »Q

20 /—V/R \ 0H

X-(CH2)n-N^_y( (IX) \ I (VII)

R

Ønsket forbindelse X-(CHA-nQ (X)' (I)

OH

X og Y betegner her hver især et halogenatom såsom chlor eller brom, og X , X , R , R , R , R° og n har samme betydning som angivet ovenfor.

30 En forbindelse med den almene formel II omsæt tes med en forbindelse med den almene formel IV til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III (trin A) og derpå omsættes forbindelsen med formlen III med en forbindelse med den almene formel V, VI eller 35 VII til opnåelse af en ønsket forbindelse med formlen I (trin B).

Ved en anden fremgangsmåde omsættes en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse 5

DK 158668 B

med den almene formel VIII, IX eller X til dannelse af en ønsket forbindelse med formlen I (trin C).

De forskellige reaktionstrin vil blive beskrevet nedenfor.

5

Reaktionstrin A:

Fremgangsmåde 1:

En forbindelse med den almene formel II omsættes med natriumhydrid, kaliumhydrid, calciumhydrid eller 10 natriumamid i et opløsningsmiddel såsom dimethylform-amid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran eller acetonitril under afkøling med is eller ved stuetemperatur, og reaktionsproduktet omsættes med en forbindelse med den almene 15 formel IV til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III.

Fremgangsmåde 2:

En forbindelse med den almene formel II omsættes med et natrium- eller kaliumalkoholat såsom natrium- 20 methylat, natriumethylat, kaliummethylat eller kalium-ethylat i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller acetontril under afkøling med is eller ved stuetempera-25 tur, og omsætningsproduktet omsættes med en forbindelse IV til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III.

Fremgangsmåde 3: 30 En forbindelse såsom kaliumcarbonat, natrium- carbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, triethylamin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin eller pyri-din sættes til en forbindelse med den almene formel II i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, dimethyl-35 acetamid, dimethylsulfoxid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, acetone, methylethylke-ton, methanol, ethanol, isopropanol eller butanol.

Den resulterende forbindelse omsættes med en forbindelse med den almene formel IV ved stuetemperatur eller 6

DK 158668 B

under tilbagesvaling til opnåelse af en forbindelse med den almene formel III.

Reaktionstrin B: 5 Fremgangsmåde 1:

En forbindelse med den almene formel V, VI eller VII sættes til en forbindelse med den almene formel III i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, dimethyl-acetamid, dimethylsulfoxid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller acetonitril. Derpå tilsættes en forbindelse såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, calcium-hydrid eller natriumamid, og reaktionen udføres under afkøling med is eller under tilbagesvaling til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I.

15

Fremgangsmåde 2:

En forbindelse med den almene formel V, VI eller VII sættes til en forbindelse med den almene formel III i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopro-panol, butanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylether, dioxan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran eller acetonitril. Derpå tilsættes et natrium- eller kaliumalkoholat såsom natriummethylat, natriumethylat, kaliummethylat eller kaliumethylat, og reaktionen ud-^ føres under afkøling med is eller under tilbagesvaling til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I.

Fremgangsmåde 3:

En forbindelse med den almene formel V, VI eller VII sættes til en forbindelse med den almene formel III 30 i et opløsningsmiddel såsom chloroform, dichlormethan, dichlorethan, acetone, methylethylketon, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxid. Derpå tilsættes en forbindelse 35 såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, triethylamin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin eller pyridin, og reaktionen udføres ved stuetemperatur eller under tilbagesvaling til opnåelse af den ønskede forbindelse med fomlen I.

DK 158668B

7

Reaktionstrin C:

Fremgangsmåde 1:

En forbindelse med den almene formel II omsættes med natriumhydrid, kaliumhydrid, calciumhydrid eller 5 natriumamid i et opløsningsmiddel såsom dimethylform-amid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran eller acetonitril under afkøling med is eller ved stuetemperatur. Der tilsættes en forbindelse med den almene formel VIII, IX eller X, 10 og reaktionen udføres ved stuetemperatur eller under tilbagesvaling til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I.

Fremgangsmåde 2:

En forbindelse med den almene formel II omsættes 15 med et natrium- eller kaliumalkoholat såsom natrium-methylat, natriumethylat, kaliummethylat eller kalium-ethylat i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol, dimethylformamid, dimethylacet-amid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller 20 acetonitril under afkøling med is eller ved stuetemperatur. En forbindelse med den almene formel VIII, IX eller X sættes til reaktionsproduktet, og reaktionen udføres ved stuetemperatur eller under tilbagesvaling til opnåelse af en ønsket forbindelse med formlen I.

25 Fremgangsmåde 3:

En base såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, triethylamin, diiso-propylethylamin, pyridin eller dimethylaminopyridin og en forbindelse med den almene formel VIII, IX eller 30 X sættes til en forbindelse med den almene formel II

i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, dimethyl-acetamid, dimethylsulfoxid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, acetone, methylethylketon, methanol, ethanol, isopropanol eller butanol, og reak-35 tionen udføres ved stuetemperatur eller under tilbage-svaling til opnåelse af en tilsigtet forbindelse med formlen I.

8

DK 158668 B

Nedenfor vil blive givet eksempler på forbindelser, der er tilvejebragt gennem den foreliggende opfindelse. De nedenfor opførte forbindelser foreligger i deres fri former. Forbindelserne med formlen I 5 ifølge den foreliggende opfindelse omfatter alle deres stereoisomere og optiske isomere, der vil kunne dannes, når de har et eller flere asymmetriske carbonatomer, hvis antal-varierer alt efter substituenterne.

10 2,2-dimethyl-6-fluor -l’-fø-^-hydroxypiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4' -imidazolidin ]-2’, 5 ’ -di o n , 6-chlor -2-methyl-l’-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]-spiro [chroman-4,4’ -imidazolidin ]-2' ,5’“di on , 6-chlor -2-methyl-l*-[3“(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2' ,5*-dion , 2Q β-fluor -2-methyl-l ’-[3-(4-phenylpiperidino )propyl ]-spiro [chroman-4,4’ -imidazolidin f ]-2* ,5’“dion , 6-fluor -11 - [3“( 4-phenylpiperidino )propyl ]spiro-['chroman-4,4*-imidazolidin ]-2',5T-dion , 25 6-chlor -2,2-dim ethyl-1 * - [ 4- (4-ph enylpip eridino) -bu tyl ]spi ro [chroman-4,4'“imidazolidin J^'^'-dion , 2 T2-dipropyl-6-fluor -1-[3“(4-hydroxypiperidino)- propyljspiro[chroman-4,4’-imidazolidin j^’^’-dion , 30 β-chlor -2,2-^iimethyl-l,-[3-(4-phenylpiperidino)-propyljspiro[chroman-4,4’“imidazolidin ]-2* ^’-dion , 6-chlor -2,2-dimethyl-l ’ - [3~(4-hydroxy-4-phenyl-35 pip eridino )propyl]spiro [chroman-4,4’ -imidazolidin ]-2r,5,“dion , 9

DK 158668 B

2,6-dimethyl-l' - [3-(4-phenylpiperidino )propyl ]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]-2‘ ,5'-dion , 6-me thoxy-2-m ethyl-1' - [3-( 4-ph enyipiperidi.no )propyl ]-spiro[chroman-4,4“imidazolidin ]-2* ,5'-dion , 5 2,2-dimethyl-6-methoxy-l *-[3-(4-phenylpiperidino)-propyl]spiro [chroman-4,4' -imidazolidin ]-2* ,5'.-dion , 2.2- dibutyl-l * - [3-( 4-ph enylpi p eri di no )propyl ]spiro-[ chroman-4,41 -imidaz olidin ]-2', 5' -di on , 2.2- dibutyl-l * - [3~(4-hydroxy-4-phenylpiperidino )- lo pro pyl]spiro [chroman-4,4*-imidazolidin ]-2' ,5'-dion , 6.8- dichlor -2,2-diroe thyl-1'—[3~(4-hydroxypiperidino) -propyl]spiro[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2* ,5,-dion , 6.8- di chlor· -lt-[3-(4-hydroxypiperidino)propyl]-spiro [chroman-4,4'-imidazolidin.. ]-2 * ,5'-dion , 15 6,8-dichlor -l,-[4-(4-hydroxypiperidino)butyi]spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2',5!-dion f 6.8- di chlor -l,-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]spiro- r [chroman^^’-imidazolidin” ]-2’,5*-dian , 8-chlor -2,2-dimetiiyl-l,-[3-(4-phénylpiperidino)-20 propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5’--dion t 2.2- ii ethyl-6-fluor -11 - [3-(4-hydroxypiperidino )-propyl ]spir o [chroman-4,4*-imidaz olidin j^'jS'-dion , 2.2- di ethyl-6-fluor -1 * - [4-( 4-hydroxypiperidino) -butyl]spiro[chroman-4,4'.-imidazolidin j-l'^’-dion , 25 6-fluor -l'-[3-(4-hydroxypiperidino)propyi]spiro-· [chroman-4,4*-imidaz olidin ^‘^-dion , 6-fluor -11 - [4-(4-hydroxypiperidino )butyl]spiro- 10

DK 158668B

[chroman-4,V-iinidazolidin ]-2’,5’-<ϋοη , 6-fluor -3.1 -[5“(4-kydroxypiperidino)pentyl ]spiro-[chroman-4,4f~iioldazolidlzi ]-2* f5r-dijon , 6-chlor -1 * -[3-(4-piienylpiperidino )propyljsplro- 5 [chroman-4,4'--imidazolidin ]-2* ,5’--dion f 6-methoxy-l1 -[3-(4-hydroxypiperidino )propyl ]spiro-[chroman-4,4,-iinidazolidin ]-2',5,“dion , 2.2- dimethyl-6-aietb.oxy-l1 -[3-(4-hydroxypiperidino )-propyl]spiro[dironan-4,4,-iJnida2olidin ]-2* f5*-<Lion , 10 2,2-dim ethyl-6-methyl-l’ - [3-( 4-hydroxypiperidino ) - propyl]spiro[chroEsji-4,4*-imidazolldin ]—21,5’-dion , 2 ,2-dimethyl-6-methyl-1 * - [3-(4-phenylpiperidino )-propyl]spiro[chroman-4,4*“inidazolldln. ]-2*,5’-di.on , 2.2- dimethyl-6-methyl-1’ -[3-(4 -methoxypiperidino )- 15 propyl]spiro[chroman-4,4f-iinidazolidln ]-2‘,5*-dion , ’ 2,2-dimethyl-6-inethoxy-l ,-[3-(4~acetoxypiperidino)-propyljspirotchroman^^^imidazolidin ]-2,t5,-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1*-[3-(4-propoxypiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4*“iniid£zolidin ]-2',5’-dion , 20 2,2-dipropyl-6-fluor -l,-[3~(4-hydroxypiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4!-iniidazolidin ]-2* ,5ι·-<ϋ°η , 2.2- dipentyl-6-fluor -1*-[4-(4-hydroxypiperidino)-butyljspiroj^chroman^^’-imidazolidin. ]-2* ,5f-dion , 2.2- dimethyl-6-f luor -l*-[3-(4-methoxypiperidino)- ' 25 propyl ]spiro[chroman-4,4’ -imidazolidin ]-2*, 51 -di °n , 6-fluor -1' -[3-(4-methoxypiperidino)propyl]spiro-[chroman-4,]-2',5T-dion , 11

DK 158668 B

6-chlor -2, 2-dime thyl-1 * - [3-(4-hydroxypiperi'dino )-propyljspiroichroman·^^1-imidazolidin 3“2'|5’"<iion , 6-chlor -2,2-dimethyl-l’-[3-(4-ethoxypiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ^-dion , 5 6-chlor· -2,2-dimethyl-1*-[4-(4-hydroxypiperidino)-butyljspiro [chroman-4,4" -imidazolidin ]-2*, 5 * -dion , 6-brom· -2,2-dimethyl-1* - [3- (4-hydroxypip eridino) -propyl]spiro [chroman-4,4'-imidazolidin ]-2*,5,-idion , 6-brom -1 ’-[3“(4-hydroxypiperidino)propyl]spiro-10 [chroman-4,4f-imidazolidine]-2* ,5*-dione, 6-brom -2,2-dimethyl-l* -[2-(4-hydroxypiperidino)-ethyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5*-dion , 6- brom -2,2-diethyl-l*-[4-(4-hydroxypiperidino)-butyl]spiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,51-dion , 15 2,2~dimethyl-7-methoxy-8-methyl-l,-[3-(4-hydroxy- . r piperidino)propyl jspiro [chroman-4,4'-imidazolidin ]-2’,5’^dion , 7- methoxy-8-methyl-l*-[3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidi no)-propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2*,5**^ion , 20 6-chlor '-11-[3-(4-hydroxypiperidino)propyljspiro-[chroman-4,41 -imidazolidin ]-2* ,5-*-dion , 2.2- dihexyl-6-fluor -1 *-[3-(4-ac etoxypip eridino)-propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]—2f,5’-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1*-[3-(4-hydroxy-4-phenyl- 25 piperidino)propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ^'-dion ,

DK 158668B

12 2.2- dimethyl-6-fluor -1’- [3-(4-acetoxy-4-phenyl-piperidino )propyl]spiro [chroman-4,4* -imidazolidin ]-2»~5‘-dion , 8-chlor -1’-[3-( 4-hydroxypiperidina )propylJspiro-5 [chroman-4,4*-imidazolidin ]-2’,5*-dion , 8-chlor -1 *--[3-(4-acetoxypiperidino)propyl jspiro-[chroman-4,'4r-imidazolidin ]-2’^’-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1’-{3-[4-(2-chlorobenzyloxy}-piperldlnol jpropyl} spiro [chroman-4,4’ -imidazolidin' ]- io 2’,51-dion. , 2.2- dimethyl-6-fluor -1’-{3-[4-( 4-chlorobenzyloxy)-piperidino jpropylj spiro [chroman-4,4 ’-imidazolidin ]-21,51-dion , φ 2.2- dimethyl-6-fluor -1 ’ -[2-(4-hydroxypiperidino)-15 ei±iyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5’-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1 ’ - [2- (4-acetoxypiperidino )- e thyl ]spir o [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2,,5*-dion , 6-chlor -1 ’ -[4-(4-acetoxypiperidino)butyl ]spiro- [chroman-4,4’ -imidazolidin ]-2 *, 5 ’ -dion , 20 6-dichlor -2,2-diethyl-l’-[3-(4-hydroxypiperidino)- propyljspiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’,5’-dion , 6-chlor -2,2-diethyl-l,-[3-(4-phenylpiperidino)- propyljspiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’ ,5’-dion , 6-chlor -2,2-diethyl-l ’ -[2-(4-hydr.oxypiperidino )- 25 ethyljspiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’ ,5’“<iion , § 2.2- dimethyl-6-fluor -1 ’-[4-(4-hydroxypiperidino )-butyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2*,5’-dion , 13

DK 158668B

2.2- dimethyl-6-fluor -1’-[4-(4-ac etoxypiperidino)-butyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2',51 -dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -11 - [4-( 4~phenylpipari dino )-butyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2‘^-dion 9 5 2,2-dimethyl-6-fluor -1 *-[3-(4-oxopiperidino)- propyljspirotchroman^^'-imidazolidin ]-2'^’-dion· , 2.2- dibutyl-6-£luor -?1 ’-[3“( 4-oxopiperidino)propyl ]-spiro[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2',5’-dion· , 2.2- dimethyl-6*-fluor -1r -[3-(4-acetoxypiperidino )- 10 propyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’,5,-dion , l,-[3t(4-hydroxypi peridino)propyl]spiro [chroman-4,4* -* •imidazolidin 3-2^51-dion , 1' “ [3-( 4-hydroxy-4-phenylpiperidino )propyl ]spiro-[chroiiian-4,4’-imidazolidin ]—2’ ,5,-dion , 15 2,2-dimethyl-6-fluor -1’“(3-piperidinopropyl)-spiro [chroman-4,4' -imidazolidin ]-2f, 51 -dion , cyclohexane(spiro-2)>-6-chlor -1’ [3-(4-hydroxypiperi-dino)propyl]spiro[chroman-4,4'-iniidazolidin. j-2* ,5*“ dion , 20 cyclopentane(spiro-2}-6-fluor -l,-[3-(4-hydroxy-piperidino)propyl]spiro[chroman-4,41 -imidazolidin ]-2* ,5*-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -l'-[3-(4-phenylpiperidino)-propyljspiro [chroman-4,4f-inu.daz oli din ]-2* ,5*-dion , 25 2,2-dimethyl-6-fluor -1*-[3-(4-e thyl enedi oxypiperidino)- propyljspirofchroman^^’-imidazolidin ]-2’,5?-dion f 2.2- dimethyl-6-fluor -1 ' -fø-O-hydroxypiperidinoJ-propyllspiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5*“dion -,

DK 158668B

14 2,2-dimethyl-6-f luor -l’-[6-(4-hydroxypiperidino)- hexyl]spiro [chroman-4,4’-imidazolidin J^’^'-dion , 6-chlor -2,2-dimethyl-l1.-[4-(4*-acetoxypiperidino)- butyl]spiro [chroman-4,4*-imidazolidin ]-2* ,5’-dion # 5 β-chlor -2,2-dimethyl-l’--[5-(4-hydroxypiperidino)- pentyl]spiro[chroman-4,4’-imidazolidin j^'jS’-dion , 6-chlor -2,2-dimethyi-l * - [6-( 4-hydroxypiperidino ) - hexyljspiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’ ,5*-dlon , ·* 6-chlor -2,2-dimeidiyl-l’ -[7-(4-hydroxypiperidino)-1 o heptyl ]spiro [chroman-4,4* -imidazolidin ]-2', 5 * “di on , 6-chlor -2,2-dihutyl-l * - [3—C 4“hydroxypiperidino )-propyl jspiro [chroman-4,4’-imldazolidin ]-2* ,5’-dion , cyclohexane<spiro-2)-6—methoxy-1 * - [3- (4-hydroxypipe-ridinol)propyl]spiro[chroman-4,4’-imldazolidin ]-15 2*,5’-dion., β-chlor -2-methyl-r-(2-dimethylaminoethyl)spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]—2* f5 ’-dion, 6-chlor -2-methyl-l' -(3-dimethylaminopropyl)-spiro[chroman-4,-4’-imidazolidin.· ]-2'^’-dion. , 20 6-iluor -2-methyl-l ’-(2-methylaminoethyl)spiro-[chroman-4,4' -imidazolidin ]—2' t5* -dion , 6-chlor· -2-methyl-l' -(2-di ethylamino ethyl )spiro- [chroman-4,4'-imidazolidin: ]-2’ f5’”dion· , 2,2-dimethyl-6-chlor. -(3“dimethylaminopropyl)spiro-25 [chroman-4,4’-imidazolidin· ]-2',5’-dion ,, 2-ethyl-6-chlor -(3-dimethylaminopropyl )spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2’,5f-dion ,

DK 158668B

15 cyclohexan {spiro-2^·-β-chlor -l'-(3-d.iniethylajnino-prcpyl)spiro[chroman-4,4’-imidaz olidin· ]-2‘ ,5*-dion., 2.2- dimethyl-6-brom· -1 ’-(3-dimethylaminopropyl)spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin ]-2',5'-dion , 5 cyclopentan«.{spiro-2^-6-chlor -11 -(3-dimethylamino-propyl)spiro[chroman-4,4’-iniidazolidin ]-2*,5'-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -8-nitro-11 -(3-dimetnylsaino-propyl)spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’ ,5’-dion , 2.2- dime thyl-6-fluor -11 - (3-dimethylaminopropyl)spiro-10 [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5'-dion , 6-fluor -2-methyl-l *-( 3-dimethylaminopropyl) spiro-[ chroman-4,4f-imidazolidin ]-2* ,5*-dion , 2 f 2-dime thyl-6-fluor -1 * - (2-di ethylamino ethyl) spiro-[ chroman-4,4*-ifflidazolidin 3~2β ,5*, 15 2,2-dimethyl-6-fluor -l,-(2-diisopropylaminoethyl)- spiro[chroman-4,4’“imidazolidin· ]-2' ,5’"dion , ' 2,2-dime thyl-6-f luor -1 * - (3-di ethylaminopropyl) -spiro [chroman-4,41-imidazolidin ]-2ff5t-dion , 2,2' -dime thyl-6-fluor -11 -(3-n-propylaminopropyl)-20 spiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2' ,5’ -dion. , 2.2- dime thyl-1' -(3-dim ethylaminopropyl )spiro [chroman-4,4'-imidazolidin ^'»S’-dion , 6-chlor -2,2-di-n-propyl-l1 -(3-dim ethylaminopropyl )-spiro [chroman-4,41-imidaz olidin ]-2'f5'-di0n. , 25 2,2-dime thyl—6—chior -1’—(4 -dimethylaminobutyl)— spiro [chroman-4,4*-imidazolidin ]-2'f5*-dion. , 2.2- dimethyl—6—chior -1' —(5—dimethylaminopentylj-spiro [ chroman-4,4'-imidazolidin ]-2*,5’-dion· , 16

DK 158668 B

2.2- dimethyl-6-chlor -l'-(6-dimethylaminohexyl)spiro-[chroman-4,41 -imidazolidin ]-2,f5,r^.°n > 2,2*-dimethyl-6-chlor -11 -(7-dim e thylaminoheptyl)-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin ]-2’,5f-<iion , 5 6-chlor -2-ffleihyl-l,-(6-dimethylaminohexyl)spiro-[ch^oman-4,4‘-imidazolidin· ]-2* ,5’-dion , 2.2- dim ethyl-6-fluor -1 ’ - (6 dimethylaminohexyl )spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2*,5'-dion , 2.2- dimethyl-6-f luor -1 * -( 4 -dimethyl ami nobutyl )-10 spiro [chroman-4,4' -imidazolidin ]-2' ,5'-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1' -(3-morpholinopropyl)spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2* ,5t-dion , 2.2- dime thyl-6-f luor -11 - (3-hydroxyamino) propyl ]-spiro [chroman-4,4'-imidazolidin ]-2’,5,-^ίοη , 15 2,2-dimethyl-6-fluor -l’-{3“[bis(2-hydroxyethyl)- amino jpropylj spiro [chroman-4,41 -imidazolidin 1—2 *, 5'-dion , 6-chlor -11 -(3-dimethylaainopropyl) spiro [chroman-4,4’-imidazolidin ]-2* ,5'-dion. , 20 8-chlor -l_,-(3“0imethylaminopropyl)spiro[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2*^’-dion , 2,5-dimethyl—6-fluor -1'-(2dimethylamino ethyl)spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2’,5*-dion , l-(3“dimethyiaminopropyl)spiro [chroman-4,4’- ' 25 imidazolidin j^’jS’-dion , i 17

DK 158668 B

2.2- dime thyl-6-fluor -1' -[ 3-[2-(3,A-dime thoxyphenyl) -ethylm ethylamino ]propyl] spiro [chroman-A, A1 -imidazoli-din ]-2',5*-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1 ’-j3-[A-(2-methoxyphenyl)- 5 piperazinoljpropyl] spiro[chromari-A, A' -imidazolidin ]-2* ,5'“dion , 2.2- dimethyl-6-brom -dimethylaminohexyl)spiro-[chroman-A,A’-imidazolidin j^’jS’-dion , 2.2- dimethyl-6-brom -1 * -(4 -dime thylaminobutyl )spiro-10 [chroman-A, A’-imidazolidin ]-2’ ^'-dion , 2.2- dime thyl-6-methyl-l ’.-(3-dim ethyl aminopropyl )-spiro[chroman-A,A*-imidazolidin ]-2* ,5’"-dion , 2.2- diraethyl-6-methoxy-l,-(3-diaiethylaminopropyl)-spiro[chroman-A,A’-imidazolidin ]-2* ,5’-dion' , 15 2,2-dime thyl-6-ni tro-1’ -(3-dimethylaminopropyl )- 'spiro [chroman-A, A’-imidazolidin ]-2’,5’-dioni , 2.2- di-n-butyl-6-chlor -1’ -(3-dimethylaminopropyl) -spiro[chroman-A,A’-imidazolidin ]-2’,5’-dion , 2.2- di-n-hexyl-6-chlor -1’-(3-dimethylaminopropyl)-20 spiro[chroman-A,A'-imidazolidin ]-2*,5’-dion , 6-chlor -2-n-hexyl-l'-(3-dimethylaminopropyl)spiro-[chroman-Α,Α'-imidazolidin ]-2’,5’-dion .

2f 2-dimethyl-6-nitro-l'-[3-(4-hydroxypiperidino) propyl] spiro[chroman-4/4'-imidazolidin ]-2',5-dion , 25 2,2-dimethyl-6,8-dinitro-l* [3—(4-hydroxypiperridino) propyl]spiro[chroman-4/4'-imidazolidin ]—2*f5’-dion 2,2-dimethyl-6-fluor...jnethyl-Ι' -[3-(4-hydroxypiperidino) propyl] spiro I chroman-4,4' -imidazolidin ].-2' , 5 ’ -dion;

DK 158668B

18 2.2- dimethyl-6-chlor -1'[3-(4-octanoyloxypiperidino) propyl]spiro[chroman-4,41-imidazolidin ]-2',5'-dion 2.2- dimethyl-6^6 β-trifluorethoxy -1'-[3-(4-hydroxypiperidino) propyl]spiro[chroman-4, 41 - 5 imidazolidin ]-21,51 -dion, 2.2- dimethyl-6-chlor -1'-(3-benzylaminopropyl)-spiro [chroman-4,4' -imidazolidin ] -21, 5' -dion, 2.2- dimethyl-6-chior -l'-[3- (4-methylpiperidino) propyl], -spiro[chroman-414'-imidazolidin ]—2*,5'-dion j 19

DK 158668 B

Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse og deres salte er hidtil ukendte forbindelser, der så vidt vides ikke tidligere er blevet beskrevet i litteraturen. De har en udmærket 5 antiarrhytmisk virkning med kun lav toxicitet. De er nyttige som antiarrhytmiske midler til behandling af arrhytmi af forskellige typer.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en kemisk strukturformel (formel I vist oven-10 for), der er helt forskellig fra formlerne af kendte antiarrhytmiske midler, og den er ganske enestående.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har det karakteristiske træk, at de ikke har nogen cardioinhibitorisk virkning. Dette er særdeles fordel-15 agtigt, når de benyttes som antiarrhytmiske midler.

Forbindelsernes antiarrhytmiske virkning varer i lang tid. De har kun en lav toxicitet og en stor sikkerhedsmargen (højt terapeutisk indeks). Forbindelserne er derfor nyttige som foretrukne antiarrhytmiske 20 midler.

Resultaterne af nedenstående farmakologiske forsøg beviser virkningerne af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

25 Forsøgseksempel.

(1) Chloroform-induceret arrhytmi (mus).

Ventrikelarrhytmi blev fremkaldt eksperimentelt hos mus ved følgende metode.

Musene blev anbragt i et apparat fyldt med chlo-30 roformgas. Efter udånding beregnedes ventrikelpulsen ud fra en elektrocardiogramoptegnelse. Den antiarrhytmiske virkning af testforbindelsen blev bestemt på grundlag af dens evne til at afhjælpe takycardi. Den lethale dosis, den toxiske dosis og den minimale effek-35 tive dosis af hver forbindelse blev bestemt. Forbindelserne blev prøvet ved administrering ad to veje nemlig peroral' og intravenøs injektion. Relative perorale virkninger blev beregnet ud fra resultaterne.

20

DK 158668 B

Varigheden blev beregnet ud fra ændringer i de medicinske virkninger, der iagttoges, når tidsintervallet mellem administreringen af forbindelsen og behandlingen af mus med chloroform blev ændret. Tabel 1 viser resul-5 taterne (effektiv dosis på arrhytmi og lethal dosis) af forsøg hvor en testforbindelse blev givet til mus peroralt 1 time før behandlingen med chloroform. Som sammenlignings-standardlægemidler benyttedes quinidin, disopyramid og phenytoin. Denne metode er beskrevet i 10 litteraturen, J. Pharmacol. Exp. Ther. 160,22 (1968), af J.W. Lawson.

21

DK 158668 B

1? v. Jr o o c o oooooooooo

O O O lO O OOOOOOOOO

•M-J3 to CNJ C«J ^C’-^-^'^OQ'^’^TCStOCO

o O S A

-= w A

έ ♦Η _ u ea ^ m c m ininminotnmcoo ^ vi *. csfciine^oiCOc^-o^iacMCQCino u ^ S3 S3 - · ^ ** tu 3 sc U-J C C t: ·ό w " I- t- *—* ►—· #i r-H η n *—*

JiJ? OO «*.«·.*»·»>_ M ^-4 Q

® N oo--coo5 5o 9 9 ? X ? ? ^ v v v v νΑΠΠΠΠπ 2 S z s z zrz z ζ Z s

! I I I I I I I I I I

Φ w ^ e cvacacsacococococncococo Ό n 2 --η

O Μ Μ Μ M M J Μ M H

X ^^OOOO^OQOOqO

hT W

t—i fij I

0 &* t; ^ X JO «i »i t; η η n r> rt ** 1 — \ / "es “ S 33 z^ZKZZ^Z c. g J,_g - V o O O ^^OOOOo^G g 3 i V o- ---!l % l ϋ-r W 3 ? ~ a ^ -«»/ \„ x ΖΖΖΖΖΖΖ|ΖΖ>-.κ§.;·

Ju\ w 5 & i • * ~ ~ * -1--^—— -:= i g fe. fe. fe. o οσ^σ &=.£.£=·= — -= -* I I ! I I i I ! I I I σ G ^ CO CO CO to CO to to CO CO CO co

DK 158668B

22

Det fremgår af tabel lf at de antiarrhytmiske virkninger af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er stærkere end virkningerne af sammenlignings forbindelserne, og at sikkerhedsmargenen (forhol-5 det mellem lethal dosis og effektiv dosis) for de førstnævnte forbindelsers vedkommende er større end for de sidstnævnte.

Virkningerne af disse forbindelser varede i 3 til 6 timer efter den perorale indgift.

10 (2) Aconitin-induceret arrhytmi (mus).

Mus fik indgivet en toxisk dosis aconitin og derved fremkaldte ventrikulære extrasystoler blev undersøgt. Når mus fik 0,1 mg/kg aconitin ved intraabdomi-nal injektion fremkaldtes i almindelighed ventrikulær 15 takycardi i 20 minutter. Ved dette forsøg fik mus peroralt en testforbindelse i en given dosis som ved ovenstående forsøg (1), og efter en vis tid blev indgivet aconitin ved injektion. Optræden af arrhytmi blev undersøgt, og den ventrikulære extrasystole blev fastlagt 20 udfra elektrocardiogrammet til bestemmelse af den antiarrhytmiske virkning. Tabel 2 viser resultaterne af forsøgene ved hvilke en testforbindelse eller et sammenlignings-standardlægemiddel (quinidin eller diso-pyramid) blev indgivet peroralt 1 time før den intra-25 abdominale injektion af 0,1 mg/kg aconitin. Denne fremgangsmåde er beskrevet i litteraturen, IUPHAR 9th International Congress of Pharmacology (Abstracts 454p) af T. Igarashi.

23

DK 158668 B

Tabel 2

OC- N - (CH0 ) -N V* OH

I I 2" -V

•r0 HN CO

“3 ch3 OC- N- (CH9 ),-N/-oh I I 2 3 ^ V1 HN CO (B) ΠΜ/ CH, ^ 3 χ2Χ » i CHj

Testforbindelse Effektiv dosis , (mg/kg) n « 2 '80 n = 3 5 generel n = 4 10 formel (A)- n = 5 40 n = 6 40 n = 7 40 X1= 6-F, X2= H ~~ ' 5 X1^ 6-C-5, X2= H 5 generel χ1_ 6_3r χ2= H 10 formel -i r ~ (B) X = 6-CH3, X = H >80 X1= 6-C.5, X2= 8-0-5 10

Quinidinsulfat 80

Disopyrsmidphosphat 40 24

DK 158668 B

Den effektive dosis, der er vist i tabel 2, er den dosis, der kræves til behandling af den aconitin-inducerede ventrikulære takycardi for at tilvejebringe et forhold mellem normal sinusrytme og ventrikulær 5 puls på ca. 1:1. Mange af testforbindelserne udfoldede deres virkninger i en mængde, der var mindre end mængden af quinidin eller disopyramid.

Når- forbindelserne blev benyttet i en mængde større end den effektive mængde vist i tabel 2, blev 10 aconitin-induceret ventrikulær arrhytmi normaliseret til genvindelse af den perfekte sinusrytme. Denne virkning varede endog 6 timer efter den perorale indgift.

(3) Akut toxicitet (rotter): 15 Prøverne for akut toxicitet på rotter (peroral indgift) blev udført under anvendelse af typiske forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, nemlig 6-chlor-2,2-dimethyl-l1-[3-(4-hydroxypiperidino)propyl ]spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion (for-20 bindelse 1) og 2,2-dimethyl-6-fluor-l'-[3-(4-hydroxypiperidino) propyl] spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion (forbindelse 2). Resultaterne er vist i tabel 3.

25 Tabel 3 LD50 mg/kg S 930

Forbindelse 1 ? 658 30 -:-:- S S 60

Forbindelse 2 ? 780

Resultaterne af ovenstående prøver viser, at 35 forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en udmærket langvarig antiarrhytmisk virkning, lav toxicitet og en bred sikkerhedsmargen (højtterapeutisk indeks), og de kan benyttes som foretrukne antiarrhyt- 25

DK 158668 B

miske midler.

Den antiarrhytmiske mekanisme for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev undersøgt på basis af virkningerne på hvilepotentiale og aktions-5 potentiale af udtagne myocardia fra marsvin og svin ved hjælp af en mikroelektrode-metode. Som resultat heraf fandtes, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse nedsætter graden af stigningen af aktionspotentialet alt imedens de ikke har nogen virkning 10 på hvilepotentialet. Især når den elektriske stimulering var stærk var den hæmmende virkning på aktionspotentialet stærk. Denne egenskab er fælles for antiarrhytmiske midler i klasse 2 (guinidin, disopyramid).

Denne kendsgerning indicerer, at mekanismen og de syg-15 domme, for hvilke forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er effektive (dvs. supraventrikulær og ventrikulær arrhytmi), er de samme som for de antiarrhytmiske midler i klasse 2.

Et af de farmakologiske træk ved forbindelserne 20 ifølge den foreliggende opfindelse er, at de ikke i væsentlig grad hæmmer sammentrækningen af myocardiet.

Denne egenskab er meget ønskelig, når de benyttes som antiarrhytmiske midler. Specielt skal bemærkes, at skønt quinidin og disopyramid nedsætter myocardiets 25 sammentrækningskraft i en dosis, der er flere gange den dosis, der kræves til opnåelse af de antiarrhytmiske virkninger, så har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ingen virkning på myocardiets sammentrækningskraft, selv når de indgives i en mængde, 30 der er ti gange større end den effektive dosis for den antiarrhytmiske behandling.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er effektive til behandling og forebyggelse af forskellige typer arrhytmi såsom ventrikulær arrhytmi 35 og atrial (supraventrikulær) arrhytmi.

Ved anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen som antiarrhytmiske midler indgives de peroralt eller parenteralt (intramuskulær, subkutan eller

DK 158668B

26 intravenøs indgift). Doseringen varierer alt efter patienten, symptomerne og patientens alder og er ikke begrænset i særlig grad. Imidlertid er doseringen sædvanligvis ca. 1 til 1000 mg/dag, fortrinsvis ca.

5 100 til 300 mg/dag, for voksne mennesker.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres til tabletter, granulat, pulvere, kapsler, injektionsopløsninger og suppositorier ved vilkårlige fremgangsmåder, der sædvanligvis anvendes indenfor det 10 farmaceutiske område.

Ved fremstillingen af perorale faste produkter sættes en excipient og, om nødvendigt, et bindemiddel, disintegrator, smøremiddel, farvestof og corrigens til den aktive bestanddel, og blandingen formes til 15 tabletter, overtrukne tabletter, granulat, pulvere eller kapsler på sædvanlig måde.

Excipienterne omfatter f.eks. lactose, majsstivelse, melis, glucose, sorbitol og krystallinsk cellulose. Bindemidlerne omfatter f.eks. polyvinyl-20 alkohol, polyvinylether, ethylcellulose, methylcellu-lose, gummi arabicum, tragant, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og poly-vinylpyrrolidon. Disintegratorerne omfatter f.eks. stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, 25 calciumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, calciumcitrat, dextrin og pectin. Smøremidlerne omfatter f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyethylenglycol, silica og hærdede vegetabilske olier. Farvestofferne omfatter f.eks. de til lægemidler tilladte. Smags-30 corrigenserne omfatter f.eks. kakaopulver, menthol, aromatisk pulver, pe ermynteolie, borneol og stødt kanel. Disse tabletter og granuler kan overtrækkes med sukker, gelatine eller lignende, om nødvendigt.

Ved fremstillingen af injektionsopløsningerne 35 sættes nødvendige komponenter såsom et pH-regulerende middel, puffermidler, stabilisatorer, opløseliggøren-de midler og konserverende midler til den aktive bestanddel, og blandingen oparbejdes på sædvanlig måde

' DK 158668B

27 til subkutant, intramuskulært eller intravenøst injicer-bare opløsninger.

De følgende eksempler tjener til yderligere 5 belysning af opfindelsen .

Eksempel 1 2.2- Dimethyl-6-fluor-l1-[3-(4-hydroxypiperidino)propyl] spiro [chroman-4,4 '-imidazolidin]-21,51 -dion.

10 (i) 2,2-Dimethyl-6-fluor-11-(3-brompropyl)spiro- [chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.

1,0 g (25 mM) natriumhydrid (60%'s suspension i mineralolie) blev sat til en opløsning af 6,6 g (25 mM) 2,2-dimethyl-6-fluor-spiro[chroman-4,4'-imida-15 zolidin]-2',5'-dion og en opløsning af 10,1 g (50 mM) 1.3- dibrompropan i 70 ml dimethylformamid ved 15 til 30°C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsvæsken blev hældt ud i is/vand. Efter ekstraktion med ethylacetat blev det resulterende 20 ethylacetatlag vasket med vand og derpå tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. 12,7 g af en remanens blev renset ved silicagelsøjlechromatografi (udvikler: di-chlormethan/ethanol), hvorved opnåedes 6,95 g (udbytte: 25 72,2%) af den ønskede forbindelse.

Smp.: 190 til 192°C.

Elementæranalyse for C^gH^gBrF^O^:

C Η N

Beregnet (%) 49,87 4,71 7,27 30 Fundet (%) 49,63 4,59 7,15 NMR (CDCJlg) : 1,32 (3H,s), 1,50 (3H,s), 2,02 (lH,d, J=16 Hz), 2,24 (2H,q,J=8 Hz), 2,60 (lH,d,J=16 Hz), 3,40 (2H,t,J=8 Hz), 35 - 3,74 (2H,t,J=8 Hz), 6,36 (lH,s), 6,45 - 7,10 (3H,m)

DK 158668B

28 (2) 2,2-Dimethyl-6-fluor-l1-[3-(4-hydroxypiperidino)-propyl]spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.

6,0 g (15,6 mM) af den ved ovenstående trin (1) i eksempel 1 opnåede bromforbindelse, 3,15 g (31,2 mM) 5 4-hydroxypiperidin, 4,31 g (31,2 mM) kaliumcarbonat og en opløsning af en lille mængde kaliumiodid i 70 ml dimethylformamid blev omsat ved 80°C i 5 timer. Reaktionsvæsken blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Det resulterende ethylacetatlag blev 10 vasket med vand og derpå tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk, og remanensen blev omkrystalliseret af ethanol/ ethylacetat, hvorved opnåedes 5,85 g (udbytte: 92,6%) af den ønskede forbindelse. Produktet blev derpå 15 omdannet til sit hydrochloridsalt på sædvanlig måde.

Smp.: 211-213°C (fri form) 195-197°C (hydrochlorid)

Element ær analyse for ^21H38FIi3^4:

C Η N

20 Beregnet (%) 62,20 6,96 10,36

Fundet (%) 61,92 7,01 10,25 NMR (CDOD) 6 : 1,32 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,60 - 3,00 (14H,m), 3.62 (2H,t,J=8 Hz), 3,45-3,80 25 (lH,m); 6,50-7,10 (3H,m)

Eksempel 2 8-Chlor-l'-(3-dimethylaminopropyl)spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,51-dion.

30 240 mg (6 mM) natriumhydrid (60%'s suspension i mineralolie) blev sat til en opløsning af 1,52 g (6 mM) 8-chlor-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i 30 ml dimethylformamid ved 5°C. Blandingen blev omrørt i 10 minutter. Derpå blev dråbevis tilsat 35 en opløsning af 802 mg (6,6 mM) 3-dimethylaminopropyl-chlorid i 3 ml dimethylformamid ved stuetemperatur i løbet af 10 minutter. Reaktionen blev udført ved 80-90°C i 5 timer. Reaktionsvæsken blev hældt ud i is/vand og 29

DK 158668 B

ekstraheret med ethylacetat. Det resulterende ethylace-tatlag blev vasket med vand og derpå tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret under formindsket tryk. 2,65 g af remanensen blev renset ved 5 silicagelsøjlechromatografi (udvikler: dichlormethan/ ethanol), hvorved opnåedes 1,60 g (udbytte: 79,0%) af den ønskede forbindelse. Produktet blev derpå omdannet til sit hydrochlorid på sædvanlig måde. ~

Smp.: 158-159°C (fri form) 10 202-204°C (HCl salt)

Elementæranalyse for C^gE^QClN^O^C:

C Η N

Beregnet (%) 56,89 5,97 12,44

Pundet (%) 56,84 5,93 12,39 15 NMR (CDC£3) δ : '1,60-1,96 (2H,m), 2,14 (6H,s), 2,00-2,44 (4H,m), 3,58 (2H,t,J=8 Hz), 4,18-4,44 (lH,m), 4,64-4,98 (lH,m), 6,16 (lH,s), 6,60-7,02 (2H,m), 7,16-7,36 (lH,m) 20

Eksempler 3 til 84 (1) De i nedenstående tabeller 4 og 5 viste mellemprodukter blev opnået på samme måde som i eksempel 1-(1) .

25 (2) De i nedenstående tabeller 6, 7, 8 og 9 viste produkter blev opnået på samme måde som i eksempel l-(2) eller eksempel 2.

DK 158668B

30 ·· -P . r- Φ O U, Ό

X C x-N Cd H H -3 O C\J Cd m ir\H

ffi 3 "SS. o o C\0 co ia mvo m-3· mm M-l ·. ·. «.·. ·»*· >·. & > *» ·· X C'-C'- VO c^- VOVO C'-C"- vOvO C'-t'- 0) ·· +J 0)

* ω X Μ M

d) æ > u S.

'-'(i) mvo oj m jo co o vom mn- p ^ oh mm vovo c-~ co hh mm Φ tn -—· «.«. ·> ·» — — ·. «. ·.·· ^ te u rc mm .3-3 mm mm mm -3-3 >i 0) η Ό Γΰ 0) £ £ .

Λ u * ffi +> •P Φ -3 CO -i O vo C- HVO HN <fm

£ £ h m co h mcvi o cd m<r mN

φ t7> «. K. a.·. *.« ». W V Ψ- ··» E © O HH C"CD CVICV] mm oo coco <u 5-i mm -3--3- mm -3-3 mm -3-3 H 0) Η Λ

rH

<D j -9 o vo -3 m m -3 m g. o -3 σ\ η ω r- o

^ v-'HHCdHHCNI

• I ! I 1 I I

9^ -3 Η Η H OJ H

c -3 Ο Η ω c~ O

® Η H CJ Η H CJ

ej -3 m m m m cm e m m , cd m m m x, m le o; :n rc :n en cm ξ ^ 000 00

Cd

X

0 ' H CJ __ 1 te Di m 1 o , h m m m se m s-o te EKsæ^njn: ΐ—y 000 00

! *A

i /\=( m

0~X^£y°° CVJ O

/LA X X X i SS X K

/vo c- » O

H Cd _ XX ^ ^ g ^ Q} H* t V ° Y V ¾ V£) VO C"- VO VO Ό 31

DK 158668 B

·· 4J

0) Q) Λί Ό

Λ C ^ mtM -4C"- (M CD H CTi CM CM H

fB 3 mm t^-tn trw mm ho mm ρ m '—' <►·· ·>« ·> ·> ·.·. » c «·,

2 VDvQ VDVO VOVD VDVO v£) vQ VD VD

QJ ·· •P <D t m M Η Λ! 0) « > U S- — <i) ^ vo C'- mcr\ vo mt» mn vo m -p o° mdo coco HH <rm c*- æ h o <U tfl '—y * · ···« ·>·· ·>·> ·. ·> * ·> tn m ae mm <1--et mm mm mm mm

>i <D

h tJ

(tf 0) c c · Λ u ·-

(¾ -P

4J-0J x-N o CM CM t> HCTv CMC" C" C" HN _ C C -d-J- ΗΓΛ ΙΛΗ <t m 4m m<M

11 O CP '_' * " ·> * *n »· ·»·» ·» «. « ίο ε <d o mm enen oo hh cm cm oo en o) p mm <r<j- mm mm mm mm

.μ H <D

u W Λ o 4-1 >- m md <j- cm vo m '-'J - CO CO CM CM 0-

^ O CJ\ Η Η Ή Η H

O CT\ I

H '-i ! I 1 m ! I

tud m ·.

A g - m h o m r-i to CO Γ" CO CO CM CM C"

E-ι 0\ Η Η Η Η H

ej vo <j- m vo t" m m cm m m m m m ae en ae k ae k ae cm o o o o o o m H m m m m m ae oa ae a: ae ae an cm o o o o o o

CM

x ae ae ae ae ae ae..........

^ ^ o o

H O O O I T

X I T I I CO KO

VO VO vo VO

32

DK 158668 B

.. +J

0) Φ X Ό fi vO CO N-m *im

«.g Ϊ& HO in-J- CON

M *H » «k ·» ·» » » z ωω co co n-n QJ ·· -P Φ » to x ux (V » > u s.

'-'g ^ on- <rco ω cm «S 5 ^ °l°l °.H.

® |jj X -tf-d- mm i—i Ό (8 0) a a .

<8 S-t *

« -P

+> 2 ·—' o in -=3- c\j o m fi fi ^ mvo h m co σ* νϋ O * ^ ·. « ·* ·. ·.

«2 O NN min mm ® m mm mm min φ Η Λ co m vo in /-H <r <r o

, O Η H CM

H O

ω i i i ® ή* vo m ^ S* o- <3 o

δ Η H CM

Cl m m m ^ 1 o le «-'CM m

CM X XXX

X o 0

w H CM

1 X X

O , Z— O -Λ \ / V 7-¼ h m m m ^Y o o o o

/\x c-\ CM

' X XXX

i—i cm

X X

Η O EP O

X III

vo vo vo 33

DK 158668 B

.. +J

<U <D X ^

X S

n s u m Q) ..

ti S /-N ΙΛ ΙΛ rj ΐΓι m -i -4 m -4 1Λ 4 Is· r, 2 c° N ΙΛ CO h· CM K\ -4-4 -4 m -4 -4

2HHOO HH O O O O O O

φ HHHHHHHHHHHH

— O

-μ α> ω i? b , tn r- c-~ cd tn Ό vo vo cn vo o ^ vo n o cn vo tn cm h cm h cm cm aj -» V—✓ » K ·» ·> ø» mm mm mm g g K in 1Λ tn iA tn in vo Ό vo vO vo vo * (d u - « +> ^ 4 N CO N 4 N m ro ro -4 rOCTv

Sot o° m m m m mm C"-æ t" ω c^-ω p Λ» SwX ·*·»·»*. *» ·>. mm mm mm m <j o η h cm cm HH mm mm mm m m m m mm mm mm mm ca o vo h i mm m m A >,h ^ ^ s° ^ ^ ^ g ω g °o^ °cm^ bo^ *^4^ °-4^ U4§ Η μ CM O CM O CM O CM O CM O CM·

00 S S S S S S SS SS ϊ JA

gVH CD · c^- · vo . Q). 00* CO O

h m h m h m h m h m h m o o o o oo oo oo os o cm o m 0 O O O C"- C"- cq

v-.' O O O CM CM CM

m -4 · m m m I i I

cd at α o cr\ cm , ε tv vo cd

N/ C0 CM CM CM

* I d m m m ar m m ^ 4 i s s s cm s s

CM S O O O O O O

s o m m m m m m W h cm mi s s s s s s i s s s ooo cmoo 1 o o s — o . \ / v >—\n G| cm m cm cm mm 4-X o" /\ / cm I mmmmmm / )—< cd ss s s s s, g-g^rr^ ° ° ° ° ° o >C\ /χ hi m /*r£\ s| s s s s s s

H CM

X X CM I S S S s s s x\ ^ ^

ΗI V V ΐ V V V

vo vo vo vo CD CD

ε

Sh m -4 m vo t'- co A! 0)

WM

DK 158668B

34

y—<» I

·· -P

φ α) 1 x ro j λ c I

« 3 1 · ' p m

Φ·· '-'OH ΙΛ H ri 1Γ\ Η <J\ ΛΙ ΙΛ t"- CM

•p φ ^ in vo -3· ro- to n m m cn n vo vo CO X '—** ·* ·* »»» «i ·» ·> m> ·» ^ p x 2; cn cn cn cn σ\ σ\ m m o o o o

g S HH HH HH

> P

S.

— Φ -P

æ p - ^ co n m m csj c— mm m h vom w p 2?. m cm ιο n HH co n m m h o O ^ ^ » » » » * » «» « ·» ·* h ro i io io ir\ m vovo mm vOvo o t"- td co C C id P « tø +* ^ h m O ov · ro ni h -j o m rom Ρω S o σι m cm oo h cm h w cn cn S C o' ·> ·* *k ·> * ·» »% * » «. ·»·* roen oc^ro ro ro vo'vo cm n vovo oo S φ mm «3·-ϊ mm mm mm vovo φ p Η φ Η Λ « , I m m a J ^ P «9 <9 s? · ‘ «9 «9 «9 ra o ^ ro o o fa fa o o o -p ro 2 ro*3? -a-*9 voe m^} -jk ro ro p Jj r CMO CM O CM · CM O CM · CM ·

OnR rose s ro ro m ro ro ro m ro m m S £ η · ω · oo ro · roo oo cm m h m c\im h m h m cm m OO O O 02 OO 02 02 vo h o Hen m vo cn m φο <r η- c·"- vo o

Λ N-o CM CM -H, CM H CM

id ή I I S' I I I

B5 o n- $ -d- vo m m m t'- ,3 n- <r o

CM CM g CM H CM

m m m m m m ί i ro ro ro ro ro ro ro I o o o o o o m m m m m m m i ro ro ro ro ro ro ro| o o o o o o m ej m m m m m m m m m ro cm i ro ro ro cm ro I o --. o o o I m I j m m m hi k x ro ^^ ro ro ro ro o o o ,cm CM o cm I ro ro ro 2 ro ro XI * *9 P *9 «9 hi o ro o fa fa o

X 1 I I I I I

vo vo vo vo vo vo s φ cn o h cm m -d-

ώ Η Η Η Η Η H

X Φ,

H W

DK 158668B

35- .. +) CD 0) Μ t3 M C « C Mm

φ .. r-s O H VOON ri m IO S CM O m CM

+J0) ιλ (M m -3- m to c^-vo covo h o W ^ s*—^ ·* «·► ·* ·* ·« ·* ^ ·*»·* r· .·>*

1-1 ^ 7 ri ri n ri O O O O 0^ CT> rH H

d) fij HH HH HH HH Η H

> M

«I

— a> +j OMO <-> ro in H CO Η ΙΛ CM CM O ΙΛ CO -i WM o° CM rH CM CM ro cn [S ro ^ w -C- in (1) '— * *· *· * * » » » * «· «· * Η Ό E vO \D C^C'- vovo C^-tS C^- C"- (ΰ (1) d d td M * (y+j (—; ro o\ <1- ro m <rm <i--d· MO) olene·'- f'-t'" o σι -d- <ι- σ> n om g, g N—/ «*. *. ·» ·* ·. »S ·» - ·» m. φ» * *· φ&ι o-d-Ht cm cm c— vo -i <r roro m m E o) mmvovo mm o o mm o o

Q) M

rH 0) Η Λ , ^ ^

Tj H fc, ϋ L· tu O fa fa O fa ti >i H cmx O OX o OK o cm · cm cm · m m . cm fj ag xmxmxmxmxmrcm tj h u c^-o σο cr>o riO h o o o n 00 rH m ri ^ Η ΙΛ CM m CM m cm m ig sm os os OS OS os os vo o -h ro co -d- m o 0 ro m o cm m o

H'-' S1 H CM H CM i—I

O » S3 I I I I I

Op. ^ <ί MO CM O CTi (Cg Ό m o cm m co

EH CO > H CM H CM

Γ- CTO

m m S X m m x x m m x i I X cm cm o o cm XI o o o c- i C'- i o X Ή X -Η m m m m m m mi x x x o o x x| o cm cm i i cm O O rH *H o cl m cm cm cm cm m m m m m m m

CM I x X X X X X

x I o o o o o o m m m m m

Hl X X X s s X

x I o-oooo

CM I X x X X X X

xl

Hl fa fa fa fa fa fa

X I I I I I I

vO VO VO vo \D VD

g £ , m ro r- ro er* o

Η Η Η Η H CM

H fal

DK 158668B

36

·· 4J

(I) Φ 44 Ό c æ d , H 4-1 ! φ ·· 4JII) /-»ΙΛΛ ris (\l^ SH ΙΛΝ nn mm ^ η o\ m cm com o σ' o co r-o '-Ή’ ·* ♦ ·* . «» ·* ·* *k«k V ·» « ·» 0)¾ X o cr\ o\cr» cr\ a\ -HO o er« enen

> 5-5 H r| H i—I

«1 w φ -P (D w mu ^ w h om tn o Hin in cm o cd >1<D c° CO H tn CM H Hf σ\ CO C^-lA O C'- H ^ ^ ·» ► r ♦· ·> ·* ·»*· ·· ·.

ιί 11) '5 N C^-C*- VO VO vO vO vD ID C"- VO

C c a m - « +> -p cd o- tn cm er« t'- -d- <}- hh hh c c 0° o co c^-in h cr> h cd vo -i vo <r (J) 'w·* ·* ·* ·* ^ ·* ·* «· ·» «* *w g 0 o co σ% en vo in ‘ o en *3· in in fQ)M m m mm m tn vom mm mm i—1 φ W Λ m

i c? «55 · S

_ H. tu O Cti O CliO Ch tu O

7?>h ωχ cm x vo x vo vox ο^ϊ cm · tn · cm . cm cm· tn o £ “ g xtnxmx<fx-d-a:<j-xx “ HM OO CM o 00 er« o σ«ο o · r ,2° cm m cm tn cm m Hin ri m cm m 5 S«H Os os os os os 00 IH ^ '“'o m c*- co er« er« o („o mtnmtncoo

CM CM CM Η H CM

η A 1 i 1 i t 1 Φ £l cm in un cd ω n SI tn tn rn m co cr\ 7a w ni ni cm hs hxhx S c·*- 000 ^ m χ tn tn tn s tn ^ ^

<f I CM O CM CM x CM

cd O Is- i o s x o x X c s n o o tn o m t n w ✓-s '— tn i x o L J nj x| cm 1 ^ ^ x x x o c o ci tn tn tn tn tn tn . tn m tn m tn tn wd g S g S g δ

Hl tn tn tn tn tn tn x I x X x x x x 000000 cm 1

X| X X X X X X

Hl tu tu tu tu tu tu

x\ I I I I I I

vo \0 vo vo vo vo i g <d h cm tn -a- m vo

UH CM CM CM CM CM CM

440)

Wft 37 |

DK 158668 B

.. 4J

<D <D M Ti Μ fl « 3 M m

m ^ -d- m ΙΛ N · -ί σι ΙΛ N OH m H

4J a) -tf VO cm H -d- m cm m ro cm co co fa v^/ ► »> e> * ·> r r« ^ ·*· c #*·* j_l v; 2 CM CM i—I i—! CM CM i—1 i—I i—! i—I m m

(1)¾ HH HH HH HH HH HH

> U

S.

«- 0)

4J

(DO)'—· C'-CM vo-d- C^tO VDC^- m H CO H

tn i_l CT\ CO VDVO <J\ CTv VOir\ CM H enen S- m v_/ ·»·* »s ··. ·>. ·.» ·* ·» » »· r-ιτι s tn in tom min mm voio 10 10 id O) C G id M ** sj4) <-> en oo mm en -d- mm h m m h +j tu ^ co mm coco mm en s mm g ·« «» ··%> #»·* Φ» ·» ·» *> ·* ·* 0) fa O MD lO HH M3 VO HH -J" -d" m m g οι mm mm mm mm mm vo vo • <D i-i i—i d)

Η O

I m il ^ ^ ^ ^ ^ z m

h' o o o O O O fa ^ S

^ >iH O OS O OS CM^ H

jj X Φ CM CM· CM CM · - CM O CM

lotus smxmsKnstnss te

m Η M UDO VO O lOO VO O C"- · VO

4j00 h m h m h m h m h m h m

M s 4-1 o S OS OS OS O O O O

o 4-4 *—^ o m h en m m o o m co m o m cm

cow H CM H CM CM H

• I I I I I I

hS4 h en co cm -d· co

cu S mc^momH

Λ Vi H CM H CM CM H

id

Eh d i m m m m m m c: s s s s s s O O O O o o mi m m m m m m cd s s s s s s o o o o o o

Cl m m m m cm m cm i m id s s s s se s o H I ro d s s s s s s o

CM^j S S S S S S

^ QJ CJ QJ

Hl O O O O fa _ X I I I T I s \o vo CO co vo jjj; φ C'- co en o h cm to i—i cm cm cm m m m M (U W fa

DK 158668B

38

-P

<D Φ , M rø 44 C (B 3 km Φ ·· -P 0) <f co h cd o f-m ft %% co o- m η ίο n h cm w Φ S·** ·» ·» m 9 ·» ·» #· r> > p s c^-c^ oo cm cm enen

3 (D 'HH HH

•P (1) m

“ ft ^ C31 N m in OH VOH

>?v ^ m cm -i m vo vo cm m

Ido) jj VD VO VO ID C^-C^ t»- [*-

S G

id k *

(B -P

-p 2 en h <j- m m h -d- en ft B "SR -3- m æ c-~ cm m vo m JJi y' ^ ·» ·* * * _ * * *» ·» I P o oo oo in in n- c- o)k vo vo vo vo vo vo in in Η φ Η Λ c* «S tn H fe- O fe- O 2 oo >-(ΐ—ι *d-2 tn π: m cm a i φ m · tn· cm tn· — og a tn a -d- a a -t^

P Hk tv O Τ'-O CO CM O

(d oo cm tn cm -d· ri tn cm m ra gin. 02 02 OO 02 k tn o o -ri n- tv m m o -g, en tn h

^ ^ ff Η Η H

• g III

^ Oj -¾ m in cm S S en tn h

η CO ^ tn Η Η H

o a tn -S . o 2 tn tn £ *dT O o 2 2 E-* cd v O O o 1 ft o ^ tn i CM 2 2 2 o r s m tn tn t mo o 2 2 2 2 V. S o o o C| m tn tn tn v 2 cm i tn tn tn ”Tn

2 2 2 2 O

O O O V- T

2 C

η I tn tn tn m

2| 2 2 2 0 O O O T

C

CM I

X| 2 2 2 2

H I fe« fe< O

X 1 12 1 vo vo vo i § tn <1- in vo μ h e°» tn tn tn 44 Φ w O.*

DK 158668 E

~ 39

.. +J

0) (1) X TD 44 S3 « 3 . U m ' (D ··

‘ S *-» ΟΟ ίΛΚΝ OH O t"· O UD H

Ϊ 2 ^ Μ ΙΛ CJ\ W fT\ KO C'- ΙΛ H CO Ch 3 o3 ^ ·.·»···. »·-·«·"·· ·.*.

£ £ ΖΟΟΟΝΝΟΜΟΟΟαϊΙΟ ts c- •Θ.

— d) -μ S 2 OD H OD UD O CO VD (J) H CM 00

sLm ΪΙ ON OCO ΙΛΙΛΝΝ J CM H

I JV rrt »- _J» ·* ·* 0* Φ+ Ψ* 9* 9" 9* ♦» ·* K

5C vO CO CO ΙΛ VO ώ vOVO \D νΰ vD

, fi rt cd μ -

•om ^ OD OD N (Λ Η N O) <T l>- CM

c C ^ CM m O) \D ^ UD Η ίΛ ΙΑ UD -i (\\ TTi ♦· ♦« ♦» *N »> ► ^ ► * »··%

p m O t—! i—! CD CO i—I *H CM CM CM O O

g ud ud in tn νΰ \fl ud ud vd vd lo ; h o Η Λ ^ Cj ς ς C$ <C$ ' O O O O fij t* o o o o

Τ’, OK os O CO CMCS CM K

^ rr\ · ΚΛ . ΓΛ CM «Ά · JA· ^ ί K ηκ -d-K ηκ KD K JA K <*

. J R UDO UDO UDO 1AO C^O C'-O

T1, Tin WKL ΝΙΛ CMlO CMIO NIO NIO

Jd g ih os os os ok ok oz cd & '—A h ro ro C- t^· od

o CM CO CTv t>- H CM

O CM Η Η H CM CM

w I I I I I I

e crv ud ud in m c-

n. H CO OD Γ'- H CM

g1 CM Η Η H CM CM

CO

in ud _

K K UD I K „ K

. \ / cd k o κ K k o i= -y 0 0 0 0 0 0

JM

»-4-< 3 et ci ci m ca m ίΑ k-\ m i o .

j7 n \ S

T_V cm I m fA rA ja ca

\/^α cd Z K K K K K

o O CD O O o

f\=L Hl KO rA

g-g,Q». =' = = = = 53 /“A '«I a a x x x a 'li 'x ^ ^ ^

1<| V V t ΐ v V

UD UD UD UD UD UD

m c- · ro OD o H CM

g H ko m -4- 44 0) H OL1 40

DK 158668 B

II 4J

Q) 0) Μ Ό ,±4 C « C u n-i (D ·· ^ h ri o -tf m cn -tf ro m h cn cm “•3 ^ tn in -3- m m w σι® hq tn io

Sjo g ro ro ®® ®® ®® HH cn cn

, s. HH

^ 0) +> SIS ^ ro cm tn ot n n ®® om C'-h . 5.¾ ^ o m ® ® m -tf oh -tf -tf m -tf W ·* ··* *> *» 0*0+ +.+. 0» 9+ ·> ·» x c^c^ ® ® mm ® ® t>- t> c c rd 1 S-4 *

Sti ^ cn cn mo ® m ® cn ko cn -tf m t 2 ^ ot n ro c- h cn t> m -a- h m cm g ST o®® -a- -tf η o ro® oo oo g ®® ® ® mm mm ® ® ®® Η Φ , Η ® m o cm m m m «ϊ ^ 2 m _L g g „ o o fa o fa g _s ^ h m m^ c--x cmx -tf h^ +j >tH m_ mo cm · m · cm mo nj * g s ^ x x x -tf x -tf x xx ω S S r^o c*- · ho mo cn cm · +j ny cmx cm -a- cm m cm m h -tf cm -a- U g O O· OO og og oo o o m tji cn &t

--- /—-H -H -H

O CM cn 4-1 4-1 ® -t-1 t~~ O C- H tf> tn O tr· H cm td id cm a H i i cn co i CQ-

<Dn* O Ό Μ Μ <ϊ M

Λ & C"- H O O O O

id .¾ H CM > > CM> E-i m

KO I

XI X X X X X X

y O O g g s g

Cl m m m m m m m m cm I m m x x m

X X X O CM X X

O O O o m

Hl x m m

X X X O X X X

„ CM O

^ o

W*| X X V X X X

ro m m m

Hl x x ^ x

x\ 8 g tf ^ t V

VO I VO ® ® ® I ® s Q) m af m ® · Is- ro inn -a· -tf -tf -tf -tf -tf m o H fa 41

DK 158668 B

.. +j

QJ Φ λ; 'd M C

« s ; U ΜΊ φ ··

t{ 2 ·-> vO in HJ- CvJH VO ON IA <t O

2 *5 o° ιλ m m cj w η σ\ω η h c^-æ C? 'TJ ·*. ·* ·.·» ·> k ·* » ·►·* k ·» S" s oo σ\ on on ον ον ον Ονον on on

•Θ. HH

W 0)

•P

22 ^ vo η h C'- kn ro on w ro n h on 2,¾) ¾° on o vo vo ro s vo <}· kn in c^- m

S ro N VOVO VOVO VOVO vovo IS

fi £ ro P * v

Mm ^ O CM r-C*- VO CM ro N KN H H CO

^ 2 ^ cvion o t> on n t> n- oo oon d ti N_/ »·. ···. ·>· * ·· ·.·. ·.·>

5 rn O CM H r-vo n- F- ON on m in -5- KN

g £ vovo mm mm in in mm vovo 1—i ro w x <5* <5? ^ C? «? (Λ

I, fa fx, O fa O O O OS

77 h co cos οχ æ ros kn

•P >iH (NJ CM· KN · CM CM* KN

$ ^ 2 ro-d-s-d- s-d-s-d-.ro-d-s 2 ro g HO HO CM O HO HO m •9 η p cm kn cm m cm m cm kn ni m cm m g S° os os os os os 00 m * ^ o kn n- æ vo o ro ^ o η on o m vo m

1 — CM H CM Η Η H

Til * I I I I I I

2 9* h m n- j- ro ro se H on o m m m

ω CM H CM H HH

ro ! ro I s s s s s s kn mi ro s ro s s s ro 000000 o c I kn kn kn kn kn kn

CM I KN KN KN KN KN KN

ro ro s s s s s 000000

Hl KN KN KN KN KN KN

ro ro ro ro s s s 000000 K\

CM I S

xl ro ro ro ro ro <y

C? CO KN

H*| ‘t 't f V V s

VO vo vo vo vO O

I c- e ro COH On O H CM KN <t Λί ro -jmmmmm w fa<

DK 158668 B

— 42

·· +J

<D 0) X Ό C B 3 Mm <D ..

-P <D _

tn X *-* c\ V\ O VD VO -d- CM VQ Cd CM

Μ M ^.CTkCO VO VO m m Cd O -tf m <S ft} vx ·» ^ » ·» » «· »» ·» ·> ·>·.

-P

Φ tn

COM ^ CM -tf <ί Γ0 VO CM t^rri in -tf O VO

>i(D c° t°i O HH COM) HH CO 03 in -tf H *0 v—" fc·* ► fs a» ·» ^ ·- a. a* ψ. φ*

Γ5Φ X C- vo VO in tn c- r*. VO VO VD VO

c c id M - B -P «* -P Φ ^ (Λ tn -tf [»- m -tf o 1Π Φ s CM c~- dc ^ ο σ' σ» vo oh c n cn tv m ro φ Ol -—' ► * » ·* a- a- a a· a a a ·ι

Ε Φ ocnrn C^-C^- mm Η Η r- C'- CM CM

φμ in in in in in in vo vo in in to io i—i ΰ) m λ i m <=* ^ «ί *5? ^ S -., O’ O O O ft O ft >h m^s -tf -a-x <m οχ vo -¾¾ tnu cm cm· tn m · cm _ ωε XX x tf x-tfx-tfx-tfx-tf 7T m · cno σ»ο mo cmo ho £ op cm m h m h m cm m cm m cum

M SH Ο O OS OS OS OS OS

-P

M .

t2o cnHcocnc^vo ri, o in cm in c^- co in

w H CM CM H . Η H

r- n* I I I I I I

& t"- cr\ in n- vo -tf

Hrl m h in m m

<D W H CM CM Η Η H

X! id ^ vo j

X l x x X x X

o

II

mi X x x x x x| o o o o o

Cl m m m m -tf m m in cm I X x mm x| o x x cm x x o o o m h I x in m m x| O X x X X x

_ CM Ο O

m o

CM I X

x| O X X X X X

im «* «=* ** n<i g v v v “? =?

O vo vo vo vo VO

£ ^ · 0) to η in vo t'- co cn o ri!a) in m in m m vo H ft,

DK 158668 E

_ 43

·· +J

0) 0) M ti MG KP.

U «Η ' Φ ·· ti 2 ^ m ^ co m h m is Η om CO <J- 2 td £?. in m Co vo h c\j vdia c^vo ut co £» φ W ·* ·» ·► ·* 9· Φ* ·* » ·» fr ·>> * S cn cn σ» co co cd oo cn cn c- s

Ql r Η H

Φ +i 22 ^ σι n ιο N · iM h ut co vo ni in cn sLm h o <1- co <f in ho co ud oo _j <_»/ «»V» ·» ·» m *> + 0* #»·» ·» ·» rø x vo vo vo vo vo vo ud vo mm vo vo

G G

(0 v M * ™ ^ ut m co o o c- ut h m ut c- ut ^ n cm o cn vo m ov s o cn tn n (•I Vy. %-✓ ·* ·" ·* ·* *· ·» *- ·* ø· ·» +0» pm cd s- s s ud co co c- o m cvi cn cn g mm mm vo ud mm mm mm iH 1) Η Λ I «S ^ h faofcucnoo cd cd cd s >1H ud x o s cos <1- <fS C\J · -¾ Φ co· m · m · co co· m ut _ 2 ? x<ta:msuix^-K<j-ffio ΤΓ η p ho tno o-o cno cno co m too com com com h m η m cos OS OS OS OS OS Ok«

P

ιΞο m cn co ud ud o zZ o m H s ut c·- ud ^ H CO H i—I CO i—i

r- η I I I I I I

& m ud cn -tf· <t co

Hr? m h ud ut s- m

(U Uj H CO Η H CO H

Λ Φ

^ UD I

CG j s O s s s i & o “y § 0 5 g «/s O O l I o c I m m m m m m co i . m m m m s s s s x x x

O o CD O

h { m m m m cg\ s s s s s s

CD O O CD

CO I

x\ X X S X X 33

Hx| *t *t *ί V ¥ ^

UD UD UD CO CO UD

e φ w η h co m uj· m ud

φ UD UD UD UD UD UD

Ixi &.

44

DK 158668 B

·· -P

0 0 X Ό M G « G 5-) W

0 ·· ^k\vo co vo c^h n ro γλ co -d- 2 eR n ιλ vo vo coo m r\j οσν ro ro 2 2 e o o HH ον o co co σ\ αο co co ·©, Η Η Η Η Η

w 0 +J

m2 ^ Ο Ο Hin VO co VO Η ΙΟ Η M3 m

Kim ^ξ. c- co oh cd c-- co co co vo η-

E vo vo £v. fv- VO vo VO VO vo VO 0- IS

G G 0 5-1 * 5j In ^T* c *d· oo to cm in m t"- vo ο η h fic o° mm <r io cm h t'-rn mo in -d- cm 9* ·» *· * ·>·« **++*· + *> cm OHH mm CO CO HH CO CO -d -d vo vo vo vo in in vo vo vo vo void H 0 Η Λ i m ^ H fa E fa O fa fa fa >iH VO in CD E CO CM -d *4 0. CM CM CM· CM m m øg E -d E ErnEinErnE-d· h k oo co ho mo C"-o <ro jo ο o cm m H-d- cm m cm m cm m cm m g S m os oo os os os os t! . ^ 0 S o CM CQ æ M3

Zl o n- in in <r -d

'—' Η H CM H CM H

^ i i i i m i 1 & CO Ο M3 M3 H m . S vo in in -a· -d

gj Η H CM Η H

Λ 0

^ VO I

El E E E _, E E

π y § § = °\° O g CI cm m m m m M3 cm I m m m m m

E E E E E E E

O C3 O O O

HI m m m m m

E . E E E S E E

o o o o o

CM I

Xl E E E E E E

Η I fa fa fa fa fa

X I E I > I I

MO VO M3 MD M3 s 0

0 H C'- CQ CO O H CM

^ 0 VO Co VO C^— C— C— M fa 45

DK 158668 B

.. +3 <D 0) X Ό X S W 3 Μ M-l (D ·· +i(D "J CO . *i VO <f 1Λ en o oh tfl-M ^ vo in KO CM KO KO C'-CT» o o 5-] X V__' ·* «- » *s ·> ·- * *»·· ¢1)¾ sener» enen enen coco ener»

> M

S.

—' <1) +> <i) tn ^ j- in C'-tM >- n- en h en cd

“5-1 -½° en t>- H CM H CM UO VO KO CM

Q) N__' ^ «- · » »· »»·* ΗΌ K vO VO n- IS C'- C*- n- C*~ m tu c a ni ρ - * w-p h n- enen en m hco to m ρω ^ ΰ m ko cm r<n cm co cd hh C C ».·» #» ·« ·* ·* ·» ·*· ·* ·*

ωσ» o O O HH HH CM CM CM CM

S ω vO ko vD vO »O VO vovo vO vO

0) U t—i ti) Η Λ ; ^

I O O o O O

H O CM CM vO <r >ih m ko ko ko ko ^ ω x-d-x-d-x-etx^tx-i i) g cm o koo too un o <ro

(Μ ΙΛ CM KO N to CM Kl CM KO

2 .9° o s os os os os

TL pH

(0 “ s~^ f o en c*- en -i <r

p o o ts ko CM KO

° W Η Η Η H

^ 1 1 I I I

O- -Cf VO CM H

^ & CD t"- KO CM KO

Η Η Η H

t—I

tu

β VO I

ÉS - cd x x x x x

tn I s X X X X

er: I o o o o o c I -j- m uo n- vo tn cm i κο X ko ko ko

X te cm X X X

o o t3 o o

Hl ko uo ko ko ko 0:1 g =« s g s « I °

«I X X X X X

^ c$

Hl O O O CJ> CJ

x I I I * i

VO VO vO VO O

g tu tn -i tn vo e^· ω h n- n- n- C'- n- x tu , w ft 46

DK 158668 B

· -P

OJ CD - -

X ’ϋ X C « 3 P *H

0 ·· %*.o rH rH

+> Φ w cn Η ro cs w x — æ r- » ·* Μ X - ·> ro ro . Φ f8 σν σ» . H Ή > U .

G.

φ -P ^ <D w x-j η η 'ro ω P h ro en en.

(1) te fe * «tete rH T3 *— VD vo vo vo rd 0) k . f! il [d vo in es o 3 jT in n en σκ ΐ 2 C 'T 'T cn σ> c c vo vo in in

0) (J' W

g 0) 0) P ro

»—I CU m O

w Λ o o<

ro S

S Ή ·

I H U

H O cn

>iH VO (N

,14 <D M W

(Dg K pH

rH U en (S

O O cs U

S *H U

tn _ H r-

"ΓΓ ro pH

JP rH I

o i m ' en ·* CO m -T · r\l ΓΟ CC CC (¾ 3 r-

r| V / β pH

cd ν' 03 λ z a s i itfl 9 g"

z ts I

“ · Η N Kil u Å I o * * «I · U · s: — o _\/ \ 'r—CJ ro ro <H( O , ro ro A / N K « U_/M “I · u u O W °* ro ro

A /X rH I a K

A c-\ cel u u rH C\I - X X cm I a a «1

H pH

H I ϋ V

XI · « vo vo 1.

s · - $H : ® ? ,14 <D · ^ ^ Η 47

DK 158668 B

<u o» . I

-P +1 ra o) ^ .

Μ M .vd w vd · 0) (U ^ <jio% is in η o στ f- to o > tJ - - ·- ». ra co no ΙΟ Ό *Θ· tt) . nn .r *r ·* ·» ·* 1

'-'G rH r—I l-( r-t SI SI r~* r~- ffl O

t tt) - * : - 0] +) • n n oo το æ ίι· n η n ijG-Po^ in m t«- en o r- on no (ti tJ> tt) «. «. .. ... .. .. . . .

fl tt) O ϊ to ifl in in in in co oa toto

. BMC

M tt) P (U Λ Mm +j n in SIIVxo nn n o oo tovd otto S S S no tn co nr-i" - > * «-g -g 'r' -·» -·> 2·> τ» 1 toto ^¾¾ ° m co nn το το " το to intn S 2 2 in in in in in in w M H to O in

n O

to æ ' 3 n

O O O H S

‘ rr in n CJ n kL^i s S fo to fo μφ ω ^ * J* S1

'm « η η η S3 S

B tB S3 S3 ^ n η η Η Η o η n

§ £ η η n — U - U

U U ϋ

tji O

in *H Ή U r-- +5+1 O H 'S· O (71 (71 v—' i o στ 'ram * in η H ram CU .. il 44 44 *ί « P o S * g > Η Η ™ -» ® 0) ri

• Λ m VO . · : . U

7 10 ci ni TO _ ' ' _ I® 0 § Z in I S3 · S3 S3 I S3

IC ^1 § O O OO O

"ίνΙ ° •t- S Hoi 'o; C| η η η % n η nn η n 2— U in v (Ml S3 · S3 S3 S3 i · - d ϋ O K u· o I *Α P η n I /)=( Hl Π hT g • B-E.Q- *' δ “ » δ " li ill J vø 10 vø tø tø e S_, o r-i η n nr

' ' jg'J CD CD CD O CD

H 07 2 o

H CTJI *’ K i “ 85 sT

X x , , u H I η η η n O O fo H fo - - S3 2 U U u

DK 158668B

48

Udførelsesformer af præparater ifølge den foreliggende opfindelse illustreres gennem nedenstående præparater 1 og 2. Den anvendte hovedbestanddel var 2,2-dimethyl-6-fluor-l1-[4-(4-hydroxypiperidino)-5 butyl]spiro[chroman-4,41-imidazolidin]-21,51-dion-hydrochlorid.

Præparat 1: Tablet hovedbestanddel 10,0 dele 10 lactose 53,5 mikrokrystallinsk cellulose 18,0 majs stivelse 18,0 calciumstearat 0,5

Ovennævnte bestanddele blev sammenblandet på 15 sædvanlig måde og derpå granuleret. Granulerne blev kompression-formet til tabletter, der hver vejede 100 mg.

Præparat 2: Kapsel 20 hovedbestanddel 10,0 dele lactose 70,0 majsstivelse 20,0

Der blev i overensstemmelse med ovenstående recept fremstillet kapsler, der hver vejede 100 mg7ved 25 en konventionel metode.

Claims

1. Hydantoinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel DK 158668 B Oc- N-(CHJ-Z II i n

2. Hydantoinderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ifølge krav 1, kendeteg- DK 158668 B net ved, at Z er R3 , hvori R""5 og R4 har de i krav 1 anførte betyd- Nr4 5 ninger.

3. Hydantoinderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er •05 5 6 hvori R og R har de i krav 1 anførte betydninger.

4. Hydantoinderivater og farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er o*

5 OH og n betegner et helt· tal fra 2 til 7, i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.

5. Hydantoinderivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at det er valgt fra gruppen bestående af: 2,2-dim ethyl-6-fluor -1 *- [3- (4-hydroxypiperidino )-25 propyljspirotchroman-^V-imidazolidin ]-2* ,5’-dlon , 6-chlor -2-methyl-l * -[3-(4-phenylpiperidino )propyl ]-spiro[chroman-4,4,"imi<iazolidin ]-2*,5’-<ϋοη , 6-chlor -2-methyl-l,-[3-(4“hydroxy-4-phenylpiperidino)-30 propyl]spiro[chroman-4,4,-iniidazolidln ]-2f ,5*-dion , 6-fluor -2-methyl-l1-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]-spirofchroman^^’-iniidazolidin ]-2* ,5*-dion , 3 5 6-fluor -11-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]spiro[chroman-4,41-imidazolidin- 1—2’,5* —dion , 6,8—dichlor —2,2— dimethyl-1 ,-[3-(4-hydroxypiperidino‘)propyl]spiro- DK 158668 E [chroman-4,4'*-imidazolidin ]-2’^’"dion , 2.2- di ethyl-6-fluor -1' - [3-( 4-hydroxypiperidino )propyl ]-spiro[chroman-4,4’-imidazolidin. ]2,,5,"dion , 6-chlor - 5 2,2-dimethyl-l * - [3- (4-hydroxypip eridino )propyl ]spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin j^'jS’-dion , 6-chlor -2,2-dime thyl-11 - [4- ( 4-hyd roxypi p eridino) bu tyl ]spiro [ chroman-4,4*-imidazolidin ]-2‘,5T-dion , 2.2- dimethyl-6-fluor -1' - [3-( 4-hydroxy-4**phenylpiperidino) -10 propyl jspiro [chroman-4,41 -imidazolidin J-21,51 -dion , 2.2- dimethyl-6-fluor-1'-[4-(4-hydroxypiperidino)butyl]-spiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion, 2.2- dimethyl-6-£luor -1'-[3-(4-phenylpiperidino)propyl]-spiro[chroman-4,4,-imidazolidin j^'jS'-dion 15 6-chlor -2-methyl-l1 -(3-dimethylaminopropyi )spiro- [chroman-4,4’-imidazolidin 3-21^-dion , 6-fluor -2-methyl-l’-^-dimethylaminoethyl)spiro [chroman-4,4’-imidazolidin J^’^'^-ion , 6-chlor -2-methyl-1*-(2-diethylaminoethyl)spiro[chroman-4,4*-imidazolidin ]-20 2»,5’-dion , 2.2- dimethyl- 6-chlor-1 »-(3-dimethylaminopropyl )spiro-[cfcroman-4,4'-imidazolidin 3-2,,5,-dion , cyclohexan -<spiro-2>-6-chlor -1'-(3-dimethylaminopropyi)spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin ]-2’,5’-dion·, 25 2,2-dimethyl-6-fluor' -l,-(3-dimethylaminopropyl)spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin· ]-2* ,5’-dionf , • r 2.2- di ethyl-6-chlor -1’-(3-dimethylaminopropyl)spiro-[chroman-4,4*-imidazolidin ]-2' ,5’-dion· , 6-flpor . -2-m ethyl-l ’ - (3-dim e thylamino propyl) s pi r o- DK 158668B [chroman-4,4'-imidazolidin ]-2',5*-dion , 2,2-dLimethyl-6-fluor -1* -( 2-di ethylamino ethyl )spiro-[chroman-4,4’-imida2olidin ]-2‘ ,5’-<ϋοη , 6-chlor -11 “(3^iniethylaniinopropyl) spiro [chroman-4,4* -5 imidazoHdin: J-Z'^-dion , og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

5. HN CO 1 2 1. hvori X og X er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, 1 2 eller nitro, R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen eller lavere alkyl, eller R og 2 R sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, dan-15 ner en C,.- eller Cg-cycloalkylgruppe, Z er valgt fra gruppen bestående af: R3 (a) -N< XR4 20 hvori R^ og R^ er ens eller forskellige og hver især betegner lavere alkyl, - - o< i '

25. R . hvori R5 og R6 er ens eller forskellige og hver især 7 7 betegner hydrogen, phenyl eller-OR , hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, og 30 (<=> - /”"> \—OH og n betegner et helt tal fra 2 til 7, 35 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

6. Antiarrhytmisk medikament, kendetegnet ved* at det som aktiv bestanddel indeholder et hydantoinderivat med følgende almene formel eller et 10 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Oc- N_(CH ) z i i 2 n γΐ HN CO λ 1 2 i hvilken formel X og X er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, 1 2 20 lavere alkoxy eller nitro, R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen eller lavere alkyl, 1 2 eller R og R sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en C5~ eller Cg-cycloalkylgruppe, Z er valgt fra gruppen bestående af 25 / (a) -N 3 4 hvori R og R er ens eller forskellige og hver især 30 betegner lavere alkyl, (b) · r^/5 -OrS 5 6 hvori R og R er ens eller forskellige og hver især be- 35 DK 158668 B 7 7 tegner hydrogen, phenyl eller -OR , hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og (c)

7. Anvendelse af et hydantoinderivat med den i 10 krav 1 angivne almene formel eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf til fremstilling af et antiarrhytmisk medikament.