HU194885B

HU194885B - Process for producing spirochroman-imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU194885B
Application number: HU85323A
Authority: HU
Inventors: Nori Minama; Masayuki Mathukura; Toshiji Igarashi; Kocichhiro Ueda; Satoru Tanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1985-01-29
Publication date: 1988-03-28
Also published as: BE901591A; FI83873C; CH662354A5; IT8519296A0; FI850302L; SU1609453A3; FR2558835B1; AU585207B2; SE8500387L; SE462849B; ES8605523A1; ZA85655B; ES8606293A1; ES548960A0; IE850136L; HUT38646A; MX160579A; FR2558835A1; FI850302A0; KR850005442A

Description

A találmány tárgya eljárás kiváló gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új hidantoinszármazékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányunk olyan (I) általános képletű hidantoinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyeknek képletében

X’ jelentése hidrogénatom, halogénatom, triflour-metil-csoport, rövidszénláneú alkil-, rövidszénláneú alkoxi- vagy nitrocsoport,

X² jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláneú alkil- vagy nitrocsoport,

X³ jelentése hidrogénatom, vagy ha X²jelentése rövidszénláneú alkilcsoport, és X¹ hidrogénatom, akkor rövidszénláncú alkoxicsoportot is jelenthet,

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy

R¹ és R² a közbezárt szénatommal együtt 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,

Z jelentése (a) általános képletű csoport, ebben R³ jelentése rövidszénláneú alkilvagy hidroxi- (rövidszénlácú)alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R⁴ jelentése rövidszénláneú alkil-, hidroxi- (rövidszénláneú) alkilvagy benzilcsoport, vagy

Z morfolinocsoportot vagy (b) vagy (d) általános képletű csoportot alkot — a képletekben

R⁵ jelentése hidroxil-, halogénfenil- (1-4 szénatomos) alkoxi-0- (rövidszénláncú) alkjl, - 0 -(rövidszén láncú)alkanoil, vagy fenilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy ha R⁵ jelentése fenilcsoport, akkor hidroxilcsoportot is jelenthet, vagy

R⁶ és R⁵ jelentése együtt oxo-, vagy rövidszénláneú alkilén-dioxicsoport, rövidszénlácú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport és n jelentése 2 és 7 közzöti szám —

A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatásúak.

Az előzőekben definiált meghatározásokat a következőkben magyarázzuk meg.

A „rövidszénláneú kifejezés, amennyiben másként nem adjuk meg, 1-6 szénatomos csoportot jelent.

A „rövidszénlápcú alkilcsoport X¹, X², R’, R², R³, R⁴ és R⁷ jelentésében egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport lehet. Az alkilcsoportok közül előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok.

A „halogénatom X¹ és X² meghatározásában például flour-, klór- vagy brómatomot jelent.

A „rövidszénláneú alkoxicsoport X¹ és X²jelentésében egyenes vagy elágazó szénláncú, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, vagy hexil-oxi-csoport lehet.

A találmány szerinti hidantoinszármazékok gyógyászatilag elfogadható, savaddíciós sói lehetnek a szervetlen savakkal, így foszforsavval, sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, vagy szerves savakkal, így fumársavval, oxálsavval, ecetsavval, metán-szulfonsavval, tejsavval, citromsavval, borkősavval vagy borostyánkősavval képzett sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben X¹, X² X³, R , R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és n jelentése a már megadott — az a) reakcióvázlaton megadottak szerint állítjuk elő. A képletekben X és Y jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom.

A reakcióvázlaton bemutatottaknak megfelelően a (11) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a már megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X,Y és n jelentése a már megadott — a (III) általános képletű vegyületté — a képletben X¹, X², X³, R‘, R², Y és n jelentése a már megadott — alakítjuk (A lépés), majd a kapott (111) általános képletű vegyületet egy (V) vagy (VI) általános képletű vagy egy (VII) képletű vegyülettel — a képletekben R³, R⁴, R\ R⁶ és R⁷jelentése a már megadott — az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk (B lépés).

Másik eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a már megadott — a (Vili), (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel — a képletekben R³, R⁴ R^s, R⁶ R⁷ X és n jelentése a már megadott — az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk (C lépés).

A (II) általános képletű vegyületek a 31 28 606. számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratból ismerhetők megAz egyes lépéseket a következőképpen részletesen ismertetjük.

A reakciólépés

1. eljárás

A (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³ R¹ és R² jelentése a már megadott — nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálcium-hidriddel vagy nátrium-amiddal reagáltatjuk oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben jéghűtés közben vagy szobahőmérsékleten. A kapott reakcióterméket a (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott — reagáltatjuk, így a (III) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R‘, R² Y és n jelentése a már megadott kapjuk.

2. eljárás

A (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³ R¹ és R² jelentése a már

-2194885 megadott — nátrium- vagy kálium-alkohololáttal, így például nátrium-metiláttal, nátrium-etiláttal, kálium-metiláttal vagy kálium-etiláttal reagáltatjuk oldószerben, így például metanolban, etanolban,, izopropanolban, butanolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, jéghűtés közben vagy szobahőmérsékleten. A kapott reakcióterméket a (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott — reagáltatjuk, így a (III) általános képletű vegyületet — a képletben X , X², X³, R¹, R² Y és n jelentése a már megadott — kapjuk.

3. eljárás

A (II) általános képletű vegyülethez — a képletben X¹, X² X³, R* és R² jelentése a már megadott — például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, trietil-amint, diizopropil-etilén-diamint, dimetil-amino-piridint vagy piridint adunk oldósíerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanotban. A kapott vegyületet a (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben X, Y és n jelentése a már megadott — reagáltatjuk szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben, és így a (III) általános képletű vegyületet — képletben X¹, X², X³, R’ R², Y és n jelentése a már megadott — kapjuk.

B reakciólépés eljárás

Az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet — képletekben R³, R⁴, R®, R® és R⁷jelentése a már megadott — oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitriiben hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyülethez — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², Y és n jelentése a már megadott —, majd a kapott reakcióelegyhez például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, kálcium-hidridet vagy nátrium-amidot adunk és a reakciót jéghütés vagy visszafolyatás közben folytatjuk le. így az (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², R³, R⁴, R®, R®, R⁷ és n jelentése a már megadott — kapjuk.

2. eljárás

Az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet — a képletekben R³, R⁴, R⁵, R® és R⁷jelentése a már megadott — hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyülethez — a képletben X¹, X² R‘, R² Y és n jelentése a már megadott — oldószerben, így például metanolban. etanolban, izopropanolban, butanolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dietil-éterben, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben. A kapott reakcióelegyhez nátrium- vagy kálium-alkoholátot, így például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metilátot vagy kálium-etilátot adunk, és a reakciót jéghűtés vagy visszafolyatás közben folytatjuk le. így az (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², R³, R⁴, R®, R®, R⁷ és n jelentése a már megadott — kapjuk.

3. eljárás

Az (V), (VI) vagy (VII). általános képletű vegyületet — a képletekben R³, R⁴, R®, R®és R⁷jelentése a már megadott — hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyülethez — a képletben X¹, X², X³, R^l, R², Y és n jelentése a már megadott — oldószerben, így például kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban. A kapott reakcióelegyhez például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidroxidot, trietil-amint, diizopropil-etil-amint, dimetilamino-piridint vagy piridint adunk, és a reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben folytatjuk le. így kapjuk az (I) általános képletű vegyületet a képletben X¹, X², X³, R^l, R\ R³R⁴, R®, R®, R⁷ és n jelentése a már megadott.

C reakciólépés

1. eljárás

A (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³ R¹ és R² jelentése a már megadott — nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálcium-hidriddel vagy nátrium-amiddal reagáltatjuk oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben jeghűtés közben szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a (VIII), (IX) általános képletű vegyületet — a képletekben R³, R⁴, R®, R®, R⁷ X és n jelentése a már megadott — és a reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben folytatjuk fe. fgy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R‘, R², R³, R⁴, R®, R®, R⁷ és n jelentése a már megadott — kapjuk.

2. eljárás

A (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a már megadott — nátrium- vagy kálium-alkoholáttal, így például nátrium-metiláttal, nátrium-etiláttal, kálium-metiláttal vagy kálium-etiláttal reagáltatjuk oldószerben, így például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben jéghűtés közben vagy szobahőmérsékleten. A kapott termékhez a (VIII), (IX) általános képletű vegyületet — a képletekben R³, R⁴, R®, R®, R⁷, X és n jelentése a már megadott — adjuk hozzá, és a reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben folytatjuk le. fgy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², R³, R⁴, R®, R®, R⁷ és n jelentése a már megadott — kapjuk.

-3194885

3. eljárás

Bázist, így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, trietil-amint, diizopropil-amint, piridint vagy dimetil-amino-piridint és (VIII), (IX) általános képletű vegyületet — a képletekben R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X és n jelentése a már megadott — adunk a (II) általános képletű vegyülethez — a képletben X¹, X², X³, R^l, R² jelentése a már megadott — oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanolban és a reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben folytatjuk le. fgy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és n jelentése a már megadott — kapjuk.

A találmány szerinti vegyületek példáiként az alábbiakban sorolunk fel vegyületeket. Ezek nem korlátozzák bejelentésünk oltalmi körét, csak annak szemléltetésére szolgálnak. A következőkben felsorolt vegyületek szabad alakjaik formájában vannak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a vegyületek összes sztereoizomerjét és optikai izomerjét, amennyiben a molekulában aszimmetrikus szénatom (ok) van(nak).

2.2- dimetil-6-ílour-1 [3- (4-hid roxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2-metil-l’- [3- (4-fenil-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2-metil-1 [3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino) -propil] -spiro [króm án-4,4’-imidazol idin]-2’,5’-dion,

6-flo±ir-2-metil-l’- [3-(4-fenil-piperidino)-propil]-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion,

6-flour-1 [3- (4-fenil-piperidino)-propil]-spiro [kromán-4,4’-imidazol idin ] -2’,5’-dion,

6-klór-2,2-dimetil-l’- [4-(4-fenil-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazoiidin] -2’,5’-dion,

2.2- dipropil-6-fíour-1- [3-(4-hídroxi-piperidino) -propil] -spiro [króm án-4,4’-imidazol idin] -2’,5’-díon,

6-klór-2,2-dimetil-l’- [3-(4-fenil-piperidino)-propil-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2,2-dimetil-1 ’- [3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2,6-dimetil-r- [3-(4-fenil-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-metoxi-2-metil-1 ’- [3- (4-fenil-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metoxi-l ’- [3- (4-fenil-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dibutil-1 ’- [3- (4-fenil-piperidino)-propil] 4

-spiro [kromán-4,4’-imida zolidín ] -2’,5’-dion,

2.2- dibutil-Γ- [3- (4-hidroxi-4-feni 1 -piperidi no) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6.8- diklór-2,2-dimetil- Γ- [3- (4-hidroxi-piperi dino) -propil] -spiro [króm án-4,4’-imidazoli din]-2’,5’-dion,

6.8- dikIór-l’ - [3- (4-hidroxi-piperidino)-pro pil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’· -dión,

6.8- dikIór-l’- [4-(4-hidroxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6.8- diklór-l ’- [3- (4-fenil-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

8-klór-.2,2-dimeti 1 -1 ’- [3- (4-fenil-piperidino) -propil] - spiro [ króm án-4,4’-imida zol idin] -2’,5’-dion,

2.2- dietil-6-flour-1 ’- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imid azol idin] -2’,5’-dion,

2.2- dietil-6-fluor-1 [4-(4-hidroxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazoIidin] -2’.5’-dion,

6-fluor- Γ- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-fluor- Γ- [4- (4-hidroxi-piperidino) -butil] <spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-fluor-Γ- [5- (4-hidroxi-piperidino) -pentil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-1 ’- [3- (4-fenil-piperidino) -propil] -spiro[ kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-metoxi-Γ- [ (3- (4-hidroxi-piperidino) - propil] -spiro [króm án-4,4’-imidazol idin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metoxi-r- [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metil-r- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metil-l’- [3-(4-fenil-piperidino)- propil] - spiro [kromán-4,4’-imidazoli din] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metil -1’- [3- (4-metoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetií-6-metoxi-l’- [3- (4-acetoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-flour-l’- [3-(4-propoxi-piperidino)-propil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dipropil-6-fIour-l’- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dipentil-6-flour-r- [4-(4-hidroxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-flour- Γ- [3- (4-metoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-flour-l’- [3-(4-metoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-díon, 6-klór-2,2-dimetil- Γ- [3- (4-hid roxi-piperid ino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

-4194885

6-klór-2,2-dimetil-1 ’- [3-(4-etoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazoIidin] -2’,5’-dion,

6-kíór-2,2-dimetil-1 *- [4- (4-hid roxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-bróm.-2,2-dimetil-r- [3-(4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-ímidazolidin] -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’ -dión,_

6-brom-l’- [3- (4-hid roxi-pi per id ino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-bróm-2,2,-dimetil-Γ- [2- (4-hidroxi-piperidino)-etil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6- bróm-2,2-dietil-l’- [4-(4-hidroxi-piperidino) -butil] -spiro [kromán-4’4’-imidazolidin] -2’.,5’-dion,

2.2- dimetil-7-metoxi-8-metil-l’- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

7- metoxi-8-metil-l’- [3- (4-hidroxi-4-fen il-piperidino] -propil] -spiro [ k román-4,4’-i midazolidin] -2’,5’-dipn,

6-klór-l’- [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dihexil-6-iluor-l’- [3- (4-acetoxi-piperidi’noj-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-l’- [3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

8- klór-1 [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

8-klór-1 ’- [3- (4-acetoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imid azolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-f luor-1 ’- [2- (4-hid roxi-piperi d ino)-etil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion‘,

2.2- dimetil-6-fluor.-l’- [2-(4-acetoxi-piperidino)-etil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-l’- [4- (4-acetoxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-klór-2,2-dietil-1 [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5L

-dion. ....... ,

6-kIór-2,2-dieti 1-1 ’- [3- (4-feml-piperidino) -propil]-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2,2-dietil-1 ’- [2-(4-hidroxi-piperidino)etil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5,-dion,

2.2- dimetil-6-íluor-1 ’- [4-(4-hidroxi-piperidino)-butil ] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluór-l’-[4-(4-acetoxi-piperidino)-butil] -spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-r- [4-(4-fenil-piperidino) butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimeti 1-6-f 1 uor-1 [3-(4-oxo-piperidino) -propil] - spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dibutil-6-fluor-1 ’- [3-(4-oxo-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’ -dión,

2,2-dimetil-6-fluor-l’- [3- (4-acetoxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

Γ- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propi 1 ] -spiro[kromán-4,4’-imidazolidinj-2’,5’-dion,

Γ- [3- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5'-dion, cikfohexán<spiro-2>-6-klór-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidín]-2’,5’-dion, ciklopentán<spiro-2>-6-fluor-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-l’- [3- (4,4-etiléndioxi-piperidino]-propil]-spiro [kroman-4,4’-imídazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-l’· [6-(4-hidroxi-piperi(Tinó)-hexil]-spiro [kromán-4,4’-imidazolidinl -2’,5’_;dion,

6-klór-2,2-dimetil-r- [,4- (4-acetoxi-piperidino)-butil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-l’- [3-(4,4-etiléndioxi-piperidino] -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-flour-l’-[6-(4-hÍdroxi-piperidino)-hexil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2,2-dimetil-l’- [5-(4-hidroxi-piperidino) -pentil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-k'lór-2,2-dimetil-r- [6- (4-hidroxi-piperídino)-hexil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-kIór-2,2-dímetil-l·’- [7- (4-hidroxi-piperidino)-heptil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2,2-dibutil-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, cik!ohexán<spiro-2>-6-metoxi- Γ- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-kIór-2-metil-1 ’- (2-dimetilamino-etil) -spiro[kromán-4, 4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-klór-2-metil-l’-(3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4, 4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-fluor-2-metil-l’-(2-metilamino-etil)-spiroJkromán-4, 4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, b-klór-2-metil-l’- (2-dimetilamino-etil)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-kIör-2-metiI- Γ- (3-dimetilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-fhior-2-metiI-í’- (2-metiIamino-etil)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-Rlór~2-metil Γ-(2-dietiIamino-etil)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór- (3-dimetilamino-propil) -spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2-etil -6-klór- (3-dimeti ta minő-propil) -spiro[kromán--4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimeti 1-6-bróm-l’- (3-dimetilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imid a zol idin] -2’,5’-dion, ciklopen tán <spiro-2>-6-klór-l’- (3-dimeti Ια minő-propil) -spiro [ kromán-4,4’-imi da zol idin] -2’,5’-dion,

-5194885

2.2- dimetil-6-f luor-8-nitro- Γ-(3-dimetiIamino- propil) -spiro [kromán-4,4’--imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-Γ-(3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 6-fluor-2-rnetil-l’- (3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-diori,

2.2- dimetil-6-fluor- Γ- (2-dieti la mino-etil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-1 ’- (2-diizopropilamino-eti!)-spiro [króm án-4,4’-imi dazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-ÍIuor-r- (3-dietilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, 2,2’-dimetil-6-fluor-l’- [3- (n-propil-amino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidinj 2’,5’-dion,

2.2- dimetil-l’-(3-dimetilamino-propil)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion,

6-klór-2,2-bisz(n-propil) Γ-(3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór-1 ’- (4-dimetilamino-butil) - spiro [króm án-4,4’-imidazol id in] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór-r-(5-dimetilamino-pentil)-spiro{ kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór-r-(6-dimetilamino-hexil)spiro |k román-4,4’-i mid a zoli din] -2’,5’-dión, 2,2’-dimetil-6-klór-r-(7-dimetilamino-hepti!)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’--dion, 6-klór-2-metil-l’- (6-dimetilamino-hexil) -spiro (kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor Γ- (6-dimetilamino-hexil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimeti l-6-f Iuor-Γ- (4-dimetilamino-butil) -spiro ]kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-íluor-r-(3-morfolino-propii)-spiro ]kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fiuor-1 ’-[3- [bisz (2-hidroxi-etil) -amino] - propil]-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-1’- (3-dimetilamino-propil) -spi.ro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

8-kIór- Γ-(3-dimetilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’imidazolidin] -2’,5’dion,

2,5-dimetil-6-fluor-r(2-dimeti la mino-etil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion, I - (3-dimetilamino-propil) --spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-fluor-l’-{3- [4-(2-metoxi-fenil)- piperazi no 1] -propil j-spiro [kromán-4,4’- imi dazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-bróm-r-(6-dimetilamino-hexil)spiro [kromán-4,4-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-bróm-l’- (4-dimetiIamino-butil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metil-l’- (3-dimet il amino-propil) -spiro ] kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-metoxí-r-(3-dimetilamino-propil) -spiro ]kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetiI-6-nitro-l’-(3-dimetilamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- di- (n-butil)-6-klór- Γ-(3-dimetil amino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] 2’,5’-dion,

2.2- di- (n-hexil) -6-klór-1 ’- (3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

6-klór-2-(n-hexil) -l’-(3-dimetilamino-propil)-spiro [kromán-4,4’-imidazoli‘din] -2’,5’-díon,

2.2- dimetil-6-nitro-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6,8-dinitro-r- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór-r-(3-benziIamino-propil) -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion,

2.2- dimetil-6-klór- Γ- [3- (4-metil-piperidino) -propil] -spiro (krómán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion.

A találmány szerinti vegyületek újak, az irodalomban n'ég nem írták le azokat. Kiváló antiarritmiás hatásúak, emellett kicsi a toxieitásuk. Használhatók antiarritmiás készítményekben különböző típusú arritmia kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket jellemző (1) általános képlet különbözik az ismert antarritmiás hatású vegyületek képletétől.

A találmány szerinti vegyületeknek nincs szívműködést gátló hatása. Ez különösen előnyös, ha a vegyületeket antiarritmiás készítményekként alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása hosszú ideig tart. A vegyületeknek alacsony a toxicítása, széles a biztonságos tartománya (nagy a gyógyászati indexe). A vegyületek ennek megfelelően előnyös antiarritmiás szerek.

A következő farmakológiai vizsgálatok eredményei a találmány szerinti vegyületek hatásosságát bizonyítják.

Kísérleti példa (1) Kloroformmal indukált arritmia (egér)

A következő módszerrel ventrikuláris arritmiát váltottunk ki kísérletileg egereken.

Az egereket kloroformgázzal töltött berendezésbe helyeztük. Kilélegzés után eletrokardiográm segítségével mértük a ventrikuláris pulzust. A viszgált vegyület antiarritmiás hatását a tachikardia csillapítása révén határozzuk meg. Meghatároztuk minden vegyület halálos adagját, toxikus adagját és minimálisan hatásos adagját. A vegyületeket kétféle módon adagoltuk, perorálisan és intravénás injekciós formájában. Az eredményekből meghatároztuk a vegyületek relatív perorális hatását. A hatás időtartamát (tartósságát) abból a változásból határoztuk meg, amit akkor kaptunk, ha a vegyületek adagolása és az egereknek kloroformmal való kezelése közötti időtartamot változtattuk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza (arritmiára hatásos adag és halálos adag), a vizsgálandó vegyületeket az egereknek a kloroformos kezelést megelőző 1 órával perorálisan adagoltuk. Összehasonlító gyógyszerként kinidint, dizopiramidot és fenitoint alkalmaztunk. A módszert J.W. Lawson a J. Pharmacol. Exp. Ther. 160,22 (1968) irodaimi helyen írja le.

-6194885 (I) általános képletű vegyületek (X³ = H)

Vizsgált vegyület	Hatásos -adag (mg/kg)	Halálos adag (mg/kg)
X¹	X²	R¹	R²	n	Z
6-F	H	ch₃	ch₃	2	C₂H₅ -N < c₂h₅	12,5	200
6-F	H	C1I₃	ch₃	2	í-C₃H₇ -N< i-C₃H₇	25	200
6-F	H	C1I₃	cii₃	2	CH, -<CH,	50	400
6-CI	H	H	ch₃	3	CHs -*·' <CH,	12,5	50
6-CI	H	C₂H₅	c₂h₅	, ³	C1I₃< CH,	25	400
6-CI	H	ch₃	ch₃	3	-n3+oh	25	400
6-F	H	ch₃	ch₃	3	-nD-oh	25	400
6-CI	8-C1	ch₃	ch₃	3	-nO-oh	12,5	400
6-F	H	ch₃	ch₃	3		50	200
6-F	H	c₂h₅	C₂Hs	3	-n2>-0H	25	400
6-F	H	ch₃	ch₃	3	-nO-och	25	400
Kinidin-szulfát	200	800
Disopiramid-foszfát	50	600
Fenitoin-	nátrium				100	>800

Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása erősebb, mint az összehasonlítóként alkalmazott vegyületeké, valamivel nagyobb a biztonságos tartományuk (a halálos adag és a hatásos anyag hányadosa)_t mint az ismert Vegyületeké.

A vegyületek hatása a perorális adagolást, követően 3-6 óráig tartott.

(2) Akonitin által indukált arritmia (egér)

Az egereknek akonitin toxikus mennyiségét adagoltuk, és az ezáltal kiváltott ventrikuláris extraszisztólékat vizsgáltuk. Ha az 65 egereknek 0,1 mg/kg akonitint adtunk intraabdominális injekcióval, a ventrikuláris tachi₅₅ kardia általában 20 percen belül jelentkezett. Ebben a vizsgálatban a vizsgált anyagokat az (1) pont alatt leírtakkal azonos módon perorálisan adagoltuk egy megadott mennyiségben az egereknek, és bizonyos idő elteltével akonitint adagoltunk injekcióval. Vizs⁶⁰ gáltuk az arritmia kialakulását, az elektrokárdiogramból számítottuk a ventrikuláris extraszisztólékat és meghatároztuk az antiarritmiás aktivitást. A 2. táblázat tartalmazza a vizsgálat eredményeit; a vizsgált vegyületet, illetve az összehasonlító vegyületeket (kinidin 7

-7194885 vagy dizopiramid) perorálisan adagoltuk a 0,1 mg/kg mennyiségű akonitin intraabdominális injektálását megelőzően 1 órával. A módszert T. Igarashi az IUPHAR 9. International Congress of Pharmacology (Abstracts 454 p) irodalmi helyen írja le.

2. táblázat

Vizsgált vegyület	Hatásos adag (mg/kg)
n = 2	80
(A) ál- n = 3	5
talános h = 4	10
képletű n = 5	40
vegyület n = 6	40
n = 7	40
X¹ = 6-F, X² = 11	5
X¹ = 6-C1, X² = H	5
(B) ál- X¹ = 6-Br, X² = H	10
talános X¹ = 6-Br, X² - 11	>80
képletű X¹ = 6-CII₃,X²-S-'	Cl 10
vegyület
(X³ = H)
Kinidin-szulfát	80

Dizopiramid-foszfát 40

A 2. táblázatban feltüntetett, hatásos adag az a mennyiség, amely az akonitin által indukált ventrikuláris tachikardia kezeléséhez szükséges, hogy a normál szinusz ritmus és a ventrikuláris pulzus aránya kb. 1:1 legyen. Sok vizsgált vegyület kisebb mennyiségben volt hatásos, mint a kinidin vagy a dizopiramid.

Ha a vegyületeket a 2. táblázatban megadott mennyiségnél nagyobb mennyiségben használtuk, az akonitin által indukált ventrikuláris arritmia normalizálódott, kialakult a normális szinusz ritmus. A hatás a perorális adagolást követően 6 órán át tartott.

(3) Akut toxicítás (patkányok)

Az akut toxicítási vizsgálatokat patkányokon végeztük (perorális adagolás) tipikus találmány szerinti vegyületekkel, azaz a 6-klór-2,2-dimetil-1 ’- [3- (4-hidroxi-piperidino) -propil] -spiro[kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’ -dionnal (1. sz. vegyület) és a 2,2-dimetil-6-fluor-l’- [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dionnal (2. sz. vegyület). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

1. sz, vegyület	LD50	mg/kg
2	930 858
2. sz. vegyület	Ő 0	860 780

A bemutatott kísérletek eredményei mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló, hosszantartó arritmiás hatásúak, kicsi a toxicitásuk, széles a biztonságos tartományuk (magas gyógyászati index) és használhatók előnyös antiarritmiás szerekként.

A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatását tengeri malac és sertések extrahált szívizmán vizsgáltuk a nyugalmi potenciál és az aktív potenciál alapján mikroelektródás módszerrel. Ennek alapján azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik az aktív potenciál növekedésének sebességét, bár nem fejtenek ki hatást a nyugalmi potenciálra. Amikor az elekromos stimulálás erős volt, az aktív potenciálgátló hatás erős volt. Ez általánosan jellemző a 2. osztályba tartozó antiarritmiás szerekre (kinidin, dizopiramid). A fentiek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásmechanizmusa és a betegségek köre, ahol alkalmazhatók ezek a vegyületek (azaz szupraventikuláris arritmiánál), azonos a 2. osztályba tartozó arritmiás szerek megfelelő jellemzőivel.

A találmány szerinti vegyületek egyik farmakológiai jellemzője, hogy nem gátolják lényegesen a szívizom összehúzódását. Ez rendkívül előnyös, ha a vegyületeket antiarritmiás szerekként alkalmazzuk. A kinidin és a dizopiramid az antiarritmiás hatás eléréséhez szükséges adag többszörösénél csökkenti a szívizom összehúzódási erejét, ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek a szívizom összehúzódására még az antiarritmiás hatás eléréséhez szükséges mennyiség 10-szeresénél sem fejtenek ki hatást.

A találmány szerinti vegyületek különböző típusú arritmiák, így ventrikuláris arritmia és artériás (szupraventrikuláris) arritmia kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületeket a készítményeik formájában perorálisan vagy parenterálisan (intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán) alkalmazzuk. Az adagolási mennyiség függ. a betegtől, a tünetektől, a beteg korától és nincs különösen korlátozva. Az adagolási mennyiség általában 1-1000 mg/ nap, előnyösen 100-200 mg/nap felnőtteknél.

A találmány szerinti vegyületeket talettákká, porokká, kapszulákká, injekciókká vagy kúpokká formulázhatjuk a gyógyszeriparban ismert módszerekkel.

Szilárd perorális készítményeknél a hatóanyaghoz töltőanyagot és szükséges esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, síkosító anyagot, színezéket vagy'ízjavító anyagot adunk,és a keveréket talettákká, bevonattal ellátott tablettákká, granulátumokká, porokká vagy kapszulákká alakítjuk ismertmódon.

A töltőanyagok például a következők lehetnek: laktóz, búzakeményítő, fehér cukor, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz. A kötőanyag lehet például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, gumiarábikum, tragantmézga, zselatin, séllak, hidroxi-8194885

-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő és poli (vinil-pirrolidon). A szétesést elősegítő anyag például keményítő, agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-citrát, dextrin és pektin lehet. A sikosító anyag például lehet magnézium-sztearát, talkum, poli (etilén-glikol), szilícium-dioxid és keményített növényi olajok. A színezékek például a gyógyszeriparban engedélyezett színezékek lehetnek. Az ízjavító adalék lehet például kakaópor, mentol, aromapor, metaolaj, fahéjpor vagy borneol. A tablettákat és a granulátumokat bevonhatjuk cukorral, zselatinnal vagy egyéb anyaggal.

Az injekciós készítményekben a szükséges anyagokat, így a pH-beállító anyagokat, pufferanyagokat, stabilizátorokat, szolubilizátorokat és konzerváló anyagokat adjuk a hatóanyaghoz és a keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciós oldatokká alakítjuk ismert módon.

A következő példák találmányunkat szemléltetik bárminemű korlátozás nélkül.

1. példa

2,2-Dimetil-6-fluor-l’- [3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion előállítása (1) 2,2-Dimetil-6-fluor-l’-(3-bróm-propil)-spiro- [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion előállítása

1,0 g (25 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os ásványi olajos szuszpenzió) hozzáadtunk 15-30°C hőmérsékleten 6,6 g (25 mmól) 2,2-dimetil-6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion és 10,1 g (50 mmól) 1,3-dibróm-propán 70 ml dimetil-formamidban készített oldatához. A reakcióelegyet 5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jég/víz elegyére öntöttük. Etil-acetáttal való extrakció után az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk csökkentett nyomáson. 12,7 g visszamaradó anyagot kaptunk, ezt szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (a kifejlesztéshez diklór-metán/etanol elegyet használtunk). így

6,95 g (72,2 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, op.:, 190-192°C.

Elemanalízis a C₁₆H,₈BrFN₂O₃ összegképlet alapján:

C Η N számított (%): 49,87 4,71 7,27 kapott: 49,63 4,59 7,15

NMR (CDCI₃): 1,32 (3H,s), 1,50 (3H,s),2,02 (lH,d, J=16 Hz), 2,24 (2H,q, J=8Hz),2,60 (lH,d,J=16Hz)

3,40 (2H,t,J=8Hz), 3,74 (2H, t,J=8 Hz), 6,36 (lH,s), 6,457,10 (3H,m) (2) 2,2-Dimetil-6-fluor-l’-J3-(4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion előállítása

6,0 g (15,6 mmól) 1. példa (1) lépése szerint kapott brómvegyületet, 3,15 g (31,2 mmól) 4-hidroxi-piperidint, 4,31 g (31,2 mmól) kálium-karbonátot és kismennyiségű kálium-jodidot 70 ml dimetil-formamidban reagáltattunk 80°C hőmérsékleten 5 órán át. A reakcióelegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk és a visszamaradó’ anyagot etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítottuk, így 5,85 g (92,6 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. A kapott vegyületet ismert módon hidroklorid-sójává alakítottuk, op. 211-213°C (szabad alak), 195-197°C (hidroklorid). Elemanalízis a C₂iH₃₈FHO₄ összegképlet alapján:

C Η N számított (%) 62,20 6,96 10,36 kapott (%) 61,92 7,01 10,25

NMR (CDOD) δ: 1,32 (3H,s), 1,52 (3H,s), 1,60-3,00 (14H,m), 3,62 (2H, t,J=8 Hz), 3,45-3,80 (lH,m),

6,50-7,10 (3H,m)

2. példa

8-Klór--l’-(3-dimetilamino-propil)-spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion előállítása

240 mg (6 mmól) nátrium-hidridet (60%os ásványi olajos szuszpenzió) hozzáadtunk 5°C hőmérsékleten 1,52 g (6 mmól) 8-klór-spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion 30 ml dimetil-formamidban készített oldatához. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd szobahőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtettük 802 mg (6,6 mmól) 3-dimetilamino-propit-klorid 3 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A reakciót 80-90°C hőmérsékleten 5 órán át folytattuk. Az így kapott reakcióelegyet jég/víz elegyére öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó 2,65 g anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (a kifejlesztéshez diklór-mentán/etanol elegyet használunk). így 1,60 g (79,0 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, ezt ismert módon hidroklorid-sójává alakítottuk, op. 158-159°C (szabad alak), 202-204°C (hidroklorid). Elemanalízis a C₁₆H₂₀ClNO₃C összegképlet alapján:

C Η N számított (%) 56,89 5,97 12,44 kapott (%) 56,84 5,93 12,39

NMR (CDCI₃): 1,60-1,96 (2H,m), 2,14 (6H,

s), 2,00-2,44 (4H,m), 3,58 (2H,t, J=8 Hz). 4,18-4,44 (lH,m), 4,64-4,98 (lH,m),

6,16 (lH,s), 6,60-7,02 (2H,m),

7,16-7,36 (lH,m)

3.-84. példa

A következő 4. és 5. táblázatban felsorolt intermediereket az 1. példa (1) lépése szerint állítottuk elő.

-9194885

4. táblázat (III⁷) általános képletű vegyületek

Elemanalizis (felső oszlop: számított érték, alsó oszlop: kapott érték) n m.p.( C)

H	6-F	H	ch₃	ch₃	4	144-146
H	6-C1	H	ch₃	ch₃	3	191-194
7-OCH₃	H	8-CII3	ch₃	ch₃	3	211-213
H	6-C1	H	H	H	3	181-183
H	6-C1	H	c?h₅	c₂h₅	3	172-174
H	6-F	H	ch₃	ch₃	2	201-203
H	6-F	H	ch₃	ch₃	6	97.5-99.5
H	6-C1	H	ch₃	ch₃	4	183-186
H	6-C1	H	CIb	ch₃	5	181-184
H	6-C1	H	ch₃	ch₃	6	120.5-122
H	6*-Cl	H	Cíb	ch₃	7	125-126
H	6-C1	H	C2ÍI5	C2H5	3	171-173

C(Z)

H(%)

N(«

51.14	5.05
51.38	5.16
47.84	4.52
48.10	4.53
52.56	5.64
52.27	5.60
45.01	3.78
45.26	3.80
50.31	5.16
50.47	5.15
48.54	4.35
48.73	4.37
53.40	5.66
53.42	5.67
49. Í2	4.85
49.37	4.89
50.31	5.16
50.19	5.17
51.42	5.45
51.37	5.37
52.47	5.73
52.57	5.81
50.31	5.16
50.27	5.08

7.02

7.01

6.97

7.02

6.81

6.54

7.50 7.62 6.52 6.45

7.55

7.51

6.55

6.52 6.74 6.57 6.52 6.48 6.31 6.39 6.12 6.07 6.52 6.51

5. táblázat (III) általános képletű vegyületek

X³	X¹	x^	R¹	R² n m.p.( C) Elemanalízis (felső oszlop:
				számított étrék, alsó ősz-

lop: kapott érték)

C(%) H(%) N(%)

H	6-C1	H	ch₃	H	3	146-148	52,50 52.65	4.70 4.77	8.16 8.08
H	6-F	H	ch₃	II	3	143-145	55.14	4.94	8.57
							55.32	4.98	8.43
H	6-C1	H	ch₃	ch₂	3	204-206	53.80	5.08	7.84
							53.93	5.12	7.73

-10194885

CX

1

CO

A

CM

a

co

<r

<t

m

A

<t

a»

o

T-

co

«-

tn

V-

ON

CM

A

n*

CM

o

NO

ON

A

A A.

CM

o

A

CM

0

CM

co

00

a

CM

CO

<r

•e <r

CO

<r

tn

vn

<t

CM

00

r*

m

in

ON

rx.

NO

co

CM

A

<t

A

Α» A

00

NO

r-

O

r-M

co

z—\

N

0

5<

w-

r-

o

t—

r-

o

o o

O

o

ON

CO

O

o

O

r-

T—

r·

O

o d

Ol

ON

T“

n

tr-

^B

r“

^b

r—

v—

V“

r·

t—

♦—

V~

r»

V·

TB

v—

T—

*

0

'0 CO

z

10

r-l

co

cd

r4

.X

4)

Mm

w /*>

a

A-

a·

00

m

nO

CO

Ό

σ» no

o

00

a*

m

CO

CM

a-

CO

A

NO

00

C0

A

r-

00

A

CM CM

o

A

00

MT

s-z

'Φ

M b$

NO

a*

o>

ON

nO

m

CM

V—

CM

r-

CM

co

CM

nO

a·

v-

t—

00

r-

A

*—

o

CM

T—

CM

00

ON

A· 00

A

CM

<t

A

4J

MU '

CO

M

a

in

A

a

m

in

m

nO

NO

nO

NO

nO

NO

m

NO

in

A

NO

nO

r*.

Γ-*

NO

r*

η»

NO

A· A-

A·

A*

•H

'«y

4J

N

u

*rl

o

rM

•U

CX

cd

0

cd

c

4J

<r

CM

00

a*

<r

a*

CO

<t

co

o\

▼—

a

©

ON

00

CM

φ—

<t

Γ·*

CO

00

co

T—

00

ON

Ml*

A-

00

A A

*4-

A

MT

cd

•rl

co

a

m

co

a

r>

00

Cm

00

o

ON

tn

CM

o

O

v—

CM

r*

CM

ON

c*

Cs

A*

o

ON

•d^- *d·

ON

A·

NO

A

s

e

·· ''S

Φ

'<d

CX o

«—

v—

CM

1—

v—

co

CO

r-

00

oo

NO

CM

NO

nO

o

<r

*4-

CM

A-

NO

-d· -d^-

00

A

i“M

N

0

a

tn

uo

tn

m

A

m

un

tn

<r

•«t

tn

A

NO

A

NO

A

NO NO

A

nO

NO

ω

CO

r—1

TO

m

TO

z

tn

z

rf

r4

r—l

z

r-l

ι—4

r-l

rM

P

r—1

t—i

Z

t—l

r-l

rX

r-f

rM

r—1

Q

Pm

Q

CJ

o

PQ

υ

©

fa

t*«

ü

o

u

h

υ

fe

fa

u

fa

Cu

Q

ÖO

U

o

r-f

CM

r-l

o

r-f

Λ

r-l

rf

rM

a·

a

CD

r*4

a·

rM

tű

32

TO

ι—M

j·

32

00

a

CM

32

o

a

o

a

OD

<v

Φ

CM

o

<M

ü

CM

o

CM

Q

CM

o

CM

Q

CM

ς;

CM

o

CM

<n

TO

CM

N

r-M

a

X

a

32

a

TO

a

TO

a

TO

a

TO

ΓΤ*

TO

a

TO

a

TO

a ^m

a

TO

a

TO

CO

ex

to

a

tű

₄

CD

_Λ

oo

00

o

rl

<D

o

O

«0

MO

o

e

o

cn

o

TO

o

K O

rt

o

CO

'01

rf

to

rf

to

rf

tn

1“1

tn

»-♦

TO

rf

TO

CM

TO

to

CM

TO

rf

tn

rf

TO

CM

TO

CM TO

CM

TO

CM

TO

ra

3!

Q

o

υ

o

υ

o

u

o

ü

z

υ

o

©

o

CJ

z

CJ

o

Q

z

CJ

z

υ

z

Q

z

u

z

o z

u

z

U

z

<υ •w <υ r-i :3

X ö0

Φ >

w	ex
N	*φ
'(d
»—i
o	co
MO	o

c 'Cd • cM no d

M

Q

o

O

CM

O

A

r-

ON

(0

NO

ON

A

to

NO

00

XT A

O

0

o

O

A*

Α»

NO

Mt

Α»

O

Α»

NO

O

0

A

o

CM A

O

A

CM

N

CM

V-

CM

N

Τ-

CM

·- CM

1

|

1

W

f

1

01

Ι

1

1 1

1

•

o

ON

CM

o

A-

<d

xT

NO

A

«ΰ

Ό

NO

CM o

ON

ex

A·

NO

A

A*

•H

A*

Mf

O

•H

A

o

CM A

ON

0

CM

>

CM

— CM

A A

rf

tn

ff ff

tn

tá

TO

ff

TO

m

TO

ff

«Ο TO

ff

33

32

CM

£

ff

•Τ-

CM

o o

CM

a

U

o

ü

o

a

o

Q

o

Ο

O

1 1 •Η ·Η

O

tn

in

A A

m

TO

ff

TO

m

TO

ff

ff ff

ff

tá

32

£

CM

ff

£

ff

6

ff

CM

TO TO

CM

U

C

Q

o

a

o

a

o

υ

o

O

O O 1 ί

O

1 1 •rl ·ι-Ι

c

CM

A

CM

A

CM

CM CM

A

'«d

M tá

Q a

U

CM o

a

Q

CJ

SS ü

tá

O

ü

CM

CM X

a

ff

a

ff

a

o z 1 00

a

ff

a

rl

Γ—(

rM

r-f

r-l

f—1

r—I

r-M

fM

o |

fw 1

O |

Q I

o 1

n 1

o

a t

a I

o I

a t

fa I

fa

fa |

Pj,

NO

1 •O

NO

1 NO

1 O

1 NO

\O

TO

ff

32

a

ff

a

ff

a

Ό »—i cd 'Φ 5 fa'cd

N <J (0

A NO a* oo on on o

CM

-11194885

(X ο	ι Ν	ζ-\
γ-4	W	Η
Ν	Ο	<_ζ
W		2
0	Ό W
*ο	rH
ω	ίθ ζ—«.
«—<	*
ω	~'φ
Μ-1	* 4J	ζ-χ
\«ζ	'φ Μ	O?
	4J 'φ	\~s
ΙΛ	μι	X
‘Η	'φ 4-1
Ν	4-1
•rl	U 0
ι—1	4J α
CÜ	ο «β
C	π> Λί	ζ-^.
cd	•Η
ε	Ε ·
ω	'Φ Ο. Ο
r—1	Ν Ο
ω	W r-t

T-CbiöNcOVlQOi οσισισισισι’-ο ιη ν rn in <í in m Ο 00 Γ** Ο sf 0 04 ο- <τ σι cn m ι—

Τ- <r CQ 04 04 00 00 izjT-r-ixcoon’in

0000^0100^--04 ο σι σι σι cm cm *—

CN ÍN Τ- m CO η η Ο Ο Ν cn σ, σι

04

τ-

ο

m ΟΊ

ο

ιη

04

ο co

Ο*·

CM

0

<t ο>

cn

0

,—

00

τ—

οο

— m

ιη

ο

τ-

10

*-

00

*

en

04 —

<

cn

00

ο*

m

ο Γ-

σι

00

0

0 ον

σι

10

σι

σ»

σι <τ

Ο>

ι0

10

04

en

0

Ο-

0·»

Ο» 0

0

ο* ό

m

ιη

m

m m

m

\θ

ι0

0

0 \0

10

0*

Γ-

0*

ο*

en

04

σι

Γ-

r·

T—

σι

00

m

cn

Ci

*3·

in

tn

m

T—

m

cn

*<}

01

ο

00

ο-

m

r-

σι

00

0

<±

10

<

00

o-

cn

00

cn

o*

cn

00

o*

04

cn

0

m

οθ

r*

σ

σ»

10

m

o

σι

<

in

m

MO

10

T—

i0

10

r-

cn

o

m

r-

r*.

m

ιη

m

0

m

10

0

10

m

i—1

r4

i—1

1—4

2

i—1

1-H

rH

1—4

t—1

1—4

co

r—1

i-4

r-l

1

Pn

cj

pH

o

pH

a

PH

Ph

CJ

Ph

CJ

o

2

pH

CJ

2

CJ

00

4J

CD

X

CM

X

l£>

X

tO

φ

X

o

r-4

o

X

o

a

&

CM

r4

rl

co

X

m

CM

X

Φ

CM

•

m

CM

»

CM

co

CJ'

CM

CJ

CM

co

CM

co

N

r-4

X

ro

X

«*>

X

a

X

χ

X

Λ

X

<*>

X

co

X

co

X

m

X

j-

X

co

ω

O-

o

cm

o

C>

σι

Q

σ»

o

»

ω

o

Φ

o

u>

O

co

o

r*

«

fx

o

CD

CM

o

(0

'Φ

CM

«η

tM

ro

CM

<o

rd

m

r-4

co

CM

m

w

co

l-t

co

rí

to

rH

m

«Η

co

rl

CO CM

J-

r4

CO CM

«·>

:O

CJ

2

a

2

cj

2

a

2

cj

2

CJ

O

a

2

CJ

2

o

2

CJ

2

CJ

o

CJ

o cj

2

CJ

O CJ

2

	CJ		m	Οχ	00	σι	σι o
			m	m	cn	cn	oo o
	x_z		04 I	04 \|	04		Ί- CM
	•		1 Ol	1 m	m	1 00	1 1 rx co
	01		cn	cn	cn	<n	00 cn
	0		04	04	04	T—	*
<d
ω				IX.		X	XXX
*td	4-		m	X		o	O O O
4J	X			ro		<o	CO CO co
<d 4J		«Μ CJ	CJ 1	7\	Z—\ £	Z^x z-^v Z*S >m
ín				c	(		CJ O CJ
r-M			m	fx			X-Z x-Z ·»—Z
O	co		X	X	1	L· »	1 1 1
44	X		CM	to	\ z	X	X
			CJ	CJ
U				t
cd				0
N
*ca	c		cn	m	<*>	cn	cn cn
r-l
X
*cd
U
•	CM		to	co	co	co	fO co
0	X		F	X	X	X	X X
			O	Ü	CJ	Q	CJ u
	rl		co	co·	co	CO	co co
	X		X	X	X	X	X X
			CJ	CJ	o	u	o o
	CM
	X			X	X	X	X X
	rí
	:<		Ph 1	Ph I	Ph I	PH \|	Ph Ph 1 \|
			0	1 0	0	0	0 0
	co
	X		X	X	X	X	X X
	cd
	X
	1—4	rt
	'Φ	B
	0.	*cd	r—	04	cn	<r	m 0
		N	04	04	04	04	04 04
		10

cn cn 1 cn	00 04 1 σι r-χ 04	Ol m 1 00 m	en o 04 1 04 O CM	m m CM 1 <r cn 04	o 04 00	σι 1 en Ol	r·* m 1 m cn	m T 04
co	co	co	co	co	co		«Ο	co
X	X	X	HM	1—C	X		1—1	X
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	o	a	CJ
						CO

						HM
co	co	CO	co	co	co	CJ	co	co
X	y;	X	X	X	X		X	X
CJ	CJ	o	CJ	o	CJ		CJ	CJ
cn	m	m	cn	CM	en	en	m	en
								r*
				co		co	co	X
X	X	pr»	X	X	pr^	X	X	co
				CJ		CJ	CJ	CJ
								is
								0»
				co		co	co	X
X	X	X	X	X	X		X	to
				CJ		0	CJ	CJ
								1 0
		rH	1—1
X	X	CJ \|	Q \|	X	X	X	X	X
		ao	00
r-4	r—4							r-4
CJ	CJ			pH		pH		CJ
1	1	X	X	1	X	1	X	1
0	0			0		0		0
X	X	X	X	X	X	X	X	X
Οχ	00	σι	σ		04	en	<	in
04	04	04	cn	en	cn	en	cn	cn

-12194885

	X o
Cl* r-l
o	N
r-l	CQ	o
N	O	tó
CQ		'Φ
O	Ό	U
	CQ	n
*o	i—4	'Φ
CQ	(0

OOcOcnO’-Or^O kOr-χ— t-O<tcn0k<r00cnT-OkCMvűin’— -^-οΜτ-κΟακ cMcnokOkcncnr^mr- cocii^i/wnincNocO'-oin^r'iNLnNCNT-oico oooor»r>oooooooooo r^r^coacoxoowcox’-’-ai^oooiaio^cno

Φ	* +J
Μ	tó	o
s-z	'Φ	o.
	U	ns
CQ	μι	A
•H	'Φ
N
kH	+j

(0

C <3 o

4J

ok

T—

Ch

kO

r>

00

kO

o>

r—

CM

00

CM

m

o\

CM

r-

00

©

o

m

0-

©

V-

o*

cn

OO

Ok

CM

o

CM

o

CO

cn

CM

<r

CM

x—

o

CO

kO

©

m

<±

o

<r

co

<r

Ok

o

©

vO

P-

VO

<r

©

kO

sO

Uh

©

kO

©

f^·

Ο»

vO

©

un

tn

r*.

o*

©

r*

o*.

©

n*

©

vo

©

7. táblázat általános képletű vegyületek

Φ i—4 w

M co

I

oo «u
Φ	Φ
N	i—1
CQ	X
W	'CD
:o	A

Ch o

ID tó un tó

ov

Ok

r*

cn

X—

o*

©

Ok

CM

Ok

m

o

00

m

00

Ok

©

Ok

m

o

CM

r^-

©

CM

00

r*-

CM

cn

Ok

vű

r-

m

cn

m

©

Ok

f>.

eo

r*·

σ»

p*

m

T-

cn

CM

CN

σ\

o

p>.

<31

r*.

n-

>-

r-

00

T-

X—

CM

o

c

VO

NP

<r

o

00

o

CM

p>

kO

n*

r*

Ok

VO

vO

tn

©

vO

©

kO

©

vO

tn

un

tn

©

kO

©

νθ

tn

cn o

CM

cn

1—4

i—l

t—1

i—l

i—4

t—l

r—4

cn

f—1

t—1

t—4

t—l

tó <*>

t—4

r—4

t-M

CJ

o

fa

CJ

cj

CJ

o

tó

CJ

cj

CJ

cj

fa

α

fa tó

fa

CJ

fa

CJ

o

tó

o

X

o

«0

CM

X

CM

X

<n

*n

X

P-

tó

CM

X

Κ

i—l

O

<»

X

o

X

CD

m

cn

CM

m

cn

*

cn

CM

cn

•

CM <n

CJ

CM

*

cn

k

CM

tó

m

tó

df

tó

cn

tó

cn

tó

m

tó

jr

tó

ι—1

tó

J-

tó

Jt

tó

JP

tó tó

X

tó

J-

tó

JP

tű

O

uű

o

tű

o

un

O

Ο

Pn

O

CJ

p*

o

i-4

o

cn

o

σ» cm

r-1

o

»-4

o

CM

o

rM

O

CM

σ>

<M

cn

CM

cn

' CM

cn

cM

ín

CM

<n

CM

X

cM

CM

cn

<M

tn

r4 J· CM

J·

CM

m

CM

cn

CM

cn

cM

cn

CJ

2

CJ

Z

CJ

Z

CJ

tó

CJ

Z

CJ

2

CJ

Z

CJ

2

CJ O CJ

o

CJ

2

CJ

2

CJ

tó

CJ

tó

V-

00

r»-

Ok

CM

Ok

CQ

kO

CQ

m

r*

00

vO

CM

00

Ok

r*

r—

CM

r*

r—

O

o

0

T—

Ok

O

tn

CM

X—

Τ-

CM

<r—

CM

N

M

CM

N

CM

V—

CM

5—

1

Ι

1

CQ

1

CQ

1

Ok

kO

m

tn

r*

o

kO

cO

CO

<T

CO

m

<í

t—

00

Ok

r>.

T—

cm

l~

▼—

•r<

• r4

©

•rl

r-

Ok

©

m

CM

tó

r—

CM

CM tó

CM

>

CM

>

CM

tó

o

tó

o

X

tó

OQOOQO 0s tn

X cj o

Fí

CO

d

CO

cn

d

cn

m

d

cn

d

cn

d

cn

CM

m

tó

tn

cn

<n

cn

X

cn

tn

cn

X

tó

X

tó

Csl

r—' 1—t

X

tó

X

tó

CJ

©

CJ

©

o

CJ

©

CJ

©

r4

in

tó

X

tó

cn

X

cn

X

tó

cn

ι—ι 1—*

X

tó

CM

X

tó

X

tó

©

CJ

©

CJ

©

CJ

©

CM

i-4

r-4

;<

X

tó

X

© I

X

tó

X

tó

X

tó

1 00

1 oo

cn

r4

cn

X

cn

X

r—4

i—l

i—<

i—4

X

CJ

i—l

X

t-4

u |

CJ |

fa |

fa 1

© |

© I

CJ |

o 1

© I

X |

fa |

CJ

fa 1

Cfí

fa I

©

\O

VO

1 VO

1 kO

1 VO

1 kO

1 Ό

1 VO

1 kO

l \O

1 kO

1 vO

1 kO

<n

X

tó

X

tó

X

tó

X

tó

X

tó

(0

tó

e

..— - -

— .

i—l.

'(0

kO

r^.

oo

Ok

o

CM

cn

©

oo

Ok

o

x—

'Φ

cn

<

<r

<3-

m

un

fa

CQ

-13194885

fX	04 o rfM
o Γ-“4	N W ✓-X.
N	o
W	'Φ

Χ—/ ζ

ιτ <τ ο σ\ te rx ο Γχ οο ον οο no no no no <t r* cm no cm Γχ Γχ cc cc cm o <t cMmrxoocc’-ccr^·

CCICCCnOnO*-CMnO w- no cc cm <t cc no te r* no <t cm Γχ te ον ον ον σ> οο οο ο ο

ON ON On ON ON on o oonononooooooo ο ον on r* r> ο o

Ο '0 4J ω ρ *Ο 1—· '0) « $ γ-4 4-1 ς> * 4-» u-ι Ο '1) Ου CQ W F·*“I '11 Ν

CO v-ONCM<r<tCM\OCM >· cc ic r^iceoO’^’-oONO *—

IC <t O 00 00 ic

NOONCM\Or*CM'’-<t <t *— O <t CM <t ic *“ oo o

NO CM 00 NO ic 00 o o o © rx oo

NO \o

Rx fs

NO NO ic ic r^. r* no no no

NO NO nO nO nO nO

NO nO nO IC IC

NO NO

NO NO r-M U £Q 0 Ö -U CQ '~

VI/ r-H M ω χ

tü 1
w	00 4_>
'CQ	ω φ
4J	N r->
cQ	(0 CL
U	C0 '11
x:o vZ
o
M-í	z*X o
4J	Q
CQ

'CQ	•
r—1	Ο-
-O	Ο
'CQ

Φ • cá rx in tó

cc

τ—

oo

cc

<r

Γχ

cc

o

IC

NO

Γ*

CM

r*

<r

tc

00

o

fx*

cc

xQ*

Γχ

rx

xtf

o

σ\

o

ON

NO

o

v-

<

CM

ON

r*

tC

cc

CC

CM

o

ON

NO

IC

ON

r*

o

ON

CC

CM

cc

tc

LC

<r

rc

ON

OO

Γχ

cc

rc

Γχ

CM

r*.

r>

rx

NO

CM

rx

cc

CM

ON

tc

NO

IC

tc

NO

tC

tc

NO

tc

tC

IC

NO

cO

tc

IC

te

tc

IC

NO

r-4

t—4

m

<*>

1—1

r—4

r-4

i-H

τ·^

r—^

rd·

!—l

r—4

υ

u

z

©

cj

©

Fh

cj

Fh

PH

o

PH

o

pH

a

O

u

P3

Ph

©

33

cn

m

i—1

4-

4·

Z

CM

o

33

φ

Φ

33

o

33

CM

Pu

4“

4-

3B

CM

φ

CM

•

<n

cn

©

CM

<n

n

*

CM

cn

•

CM

cn

4f

CM

33

4

33

PC

33

a

PC

a

PC

4·

33

4-

33

Ι-

PC

4-

PÖ

in

PP

j-

33

4-

33

4

33

o

33

4·

rH

o

<*>

σι

«

Φ

O

Φ

o

m

o

CM

o

r4

Ο

r—1

o

σ>

O

rx

o

σ»

o

σ»

o

co

m

o

a

CM

rn

cm m

CM

in

»—1

«η

r-t

ro

<M

<n

CM

ro

CM

<n

CM

í*>

CM

ro

CM

fO

r·1

(*>

i—l

ro

CM

z

CM

cn

cj

z

α o

ü

o

©

z

cj

z

©

z

©

z

U

Z

υ

z

O

z

O

z

O

z

U

z

o

ÍH

a

z

o

00

ON

w—

00

ON

Γχ*

NO

m

On

CM

NO

O

'ű

m

tn

CM

m

rx

00

m

rx

NO

r*

I

CM t

CM |

Τ-» |

I

γ

|

CM

|

T

CM

|

1 00

1 NO

1 Rx

1 ON

1 m

1 rx

1 <O

*4·

1 CC

NO

1 ON

1 xQ-

1 00

ON

tC

ΙΛ

tC

*—

m

Γχ.

oo

m

te

w—

NO

rx

tn

*£>

^T”

CM

*“

T—

CM

*”

CM

*”

33

o

33

§

33

f)

CO o

O cj o

CJ o

I

cj o I ro co rO co

to PC o

ro PC ü

ro PÖ CJ

PÖ

33 CM o

to PÖ O

to PÖ CJ

to z o

to PÖ CJ

to z CJ

z

cn 33 O

ro z CJ

ro

to

PÖ

m 33

to

ro

to

z

cn

<o

PÖ

PŰ

CM

PÖ

PŰ

pö

z

33

z

o

u

U

CJ

<J

o

CJ

a

CJ

ro

to

pű

PÖ

rH

i—l

PÖ

u I

CJ I

PŰ

pű

33

PÖ

z

u

CJ

33

z

00

oo

00

<x>

i—l

z

t—l

i—l

i—4

33

z

CJ

ü |

a |

a I

Eh 1

Fh I

Ph I

f|t

Fh

üt |

Fh

Ό

1 NO

I NO

1 NO

Ό

NO

I NO

NO

<n

cn

z

CJ

33

z

33

z

33

o

I ri

I-·.

tÜ tÜ ό e ι 'te ό, n CU M

CM m

CO m

<r m

r-m co m

σ>

m o -rsO \O

CM lO co

Ό <r vo m

io l£>

\D

-1427

P.

·· o fa i—4 Ο N i—1 CÖ x—\

N Ο Λ* CO

O '0 4-í co μι *O i—< '0) CO Cü σ\ © r~- >— os Γ' nnci'j'íaj'j^űsririOiO'í’© © oo ο n cm oo\mrn©u>rocMcncnr-.cxiOo *- <- σ\ ο οι σ· σ\οοοοολσ\σ>^σ'σ\οοοο<τι<^

Φ *

MM ' \φ u CO M •Η 'φ N rl 4J tf O tf §e <D 'tO n-4 N W M táblázat folytatása τ- lT> © 00 © τ- Μ’-'Χ)Π-ίιηΝΝΝΓ'(ίι^(7ι00 ο ·«- oo r-> r- σ\ o><Tx©r^air^T-cM’-eMin©cncM © © © ©

ον

cn

CM

m

cn

rs

MO

©

T-

T~

r*

ON

m

00

cn

oo

m

CM

T-

rs

un

©

m

CM

kO

m

cn

CM

cn

CM

00

oo

cn

on

T-

ON

on

Sí

<T

o

©

CM

,_

CM

MO

kO

m

in

©

MO

\O

©

MO

\O

©

kO

\O

kO

KO

MO

cn

t-J

ί—1

r—1

i—1

1-1

i—l

1

tó fa

CJ

fa

c

u

a

u

U

PC

U

in oo

PP

co

CM

J·

o

CM

10

j-

<u

ω

CM CM

•

CM

cn

CM

N

i-H

35 tó

cn

35

m

35

m

35

d-

35

d·

35

d·

35

d-

35

d-

35

d·

cn

fa

σ' r4

O

<n

O

t''·

O

x·

O

CM

O

<n

O

cn

O

m

o

σ-

O

cn

'Φ

W J- CM

cn

CM

cn

CM

cn

CM

cn

CM

cn

CM

cn

CM

<n

CM

cn

CM

cn

:o

u o o

tó

O

tó

O

tó

ü

Z

<U

z

Q

tó

Q

z

ü

Z

U

Z

ιη

o Q fa O	CM LD 7 O m	00 un CM 1 M0 m CM	03	© Mf 7 m <T	co 1 r--. 00	rs. rs T st rs.	Os cn T kO cn i—	CM 1 CM CM	<r cn cn Τ-
1 kO <T	CM cn
to
tó	X	3í		PC	PC	PP	tó	PP	tó	ι—·
in			Π
tó	5	35		) ^w	PC	tó	PC	tó	tó
	o		°\7		J O	o	o	o	O	o
X tf	cn	cn	cn	cn	©	<r	cn	m	rs	kO
CM							tn
tó	K	cn	cn	cn	cn	cn	tó	cn	cn	cn
		35	PS	PC	PC	PP	CM	K	tó	tó
		υ	©	©	©	©	<υ	©	υ	U
<—1							in
tó	PP	cn	cn	cn	cn	cn	tó‘	cn	cn	cn
		tó	PP	PP	PP	BC	CM	EC	35	tó
		ü	©	u	©	©	O	u	O	ü
CM
X	PC	tó '	PC	PC	Pj	PP	tó	PC	tó	tó

rH X	PP	Pj 1 ©	fa 1 kO	fa 1 kO	fa 1 MO	i—l © 1 ©	1—4 © - 1 ©	i—l © 1 ©	i—1 © 1 ©	i—l u 1 ©
cn X	PC	pp	tó	tó	tó	PP	PC	pp	s	pp

Pj ω

§ 'tf	rs	00	0N	o		CM	cn	st	un	mo
N	MO	kO	MO	r^	rs	rs	rs	rs	rs	rs

-15194885

8. táblázat (I) általános képletű vegyületek

Példa Összeg- Elemanalízis (felső oszszáma X³ X¹ X² R¹ R² n R³ R** op. (^C) képlet lop: számított érték, alsó oszlop: kapott érték) vO vO r*» io cn O

z*\

CN

T—

1—

T—

1

z—\

Ch

<h

KO

ΙΠ

00

CC

h*

cn

CN

1 M

6-5

•

x_z

•

·»

Ή '0)

N-Z

CN

ch

<h

a

cn

ε

ÍS

a—

r-

r—

'Cd 4J

N -U W o

íx

·· cd

z““\

CN

cn

<r

o

IX οέ

Z*\

cn

o

kO

00

BC

cn

Ch

o

m

in

r>

<h

KD

r*

\-z

•

r-4 ··

cc

KO

KD

kO

ÍN (X (0 0

a

kO

m

in

CN

*0 w

kO

m

CN

o

co O

z'—s

m

cn

(h

<h

r-l

z—\

z~s

CN

cn

o

•

0) '0

44

cn

o

00

CN

(—

s-z

ch

Ch

m-ι ω

'Φ

u

KO

ve

un

m

s-* ι—1

-U

o

co

00

CN

KO

cd

un

m

un

•n

in

un

rt

cn

ω

o

•rí *»

rt

J·

N Jij

to

co

4-

a

**H 'Φ

o

r-l

rH

r-l 4J

J-

tn

rt

CJ

o

ca n

a

b

tű

cn

C 'CD

00

rs

J·

cn

CN

cd

CN

cc

a

8 -u

cc

a

rt

rN

Φ 4J

»—1

rN

©

CN

i-4 O

N

CN

Q

ω -u

u

44

r*

<U

T—

r-

4J

z-'x

cn

1

<u

u

m

<r

o

r-

un

r-l

0

r*

o

ch

1

<

:3

z

CN

▼—

cn

X

1

CN

r*^

00

•

LO

CN

00

»—

<D

(X

«

o

00

>

o

cn

CN

T—

%□

r*»

1

4J

CN

Φ

cc cc

	c« 'Φ
4J
cd
N	co
'cd	0
r-l	tí
rű	'CO

CTl 'CO

co a υ	rt r-i ü	C5	cn	co	cn
		CN	rt	m
		P<	35	a	a
tn	rt		O	u
a	35
u	CJ	ι—1	co	en
		a	35	a	a
			CJ	o
a	35			Ol
				o
		Ol		a
		X	35	1 00	a
r*4	r—4
u	u		CN	Ol	Ol
1	1	ι—1	o	O	b
KD	KO	X	Z	a I	O I
			1 KD	1 KO	1 KD
a	35	rt
		X	35	a	a

		cd cd TJ S r-l 'Cd	Ch	o
	00	'φ N	r**·	oo	00
r**	r-	co

-16194885

A 6., 7., 8. és 9. táblázatban bemutatott találmány szerinti vegyületeket az 1. példa (2) lépése vagy a 2. példa szerint állítottuk elő.

A találmány szerinti készítmények előállítását a következő példákban mutatjuk be. A készítményekben hatóanyagként a 2,2-dimetil-6-fluor-1 ’- ]4-(4-hidroxi-piperidino) -butil] -spiro[kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dion-hidrokloridot alkalmaztuk.

1. készitményelőállítási példa

Tabletta előállítása hatóanyag 10,0 rész laktóz 53,5 rész mikrokristályos cellulóz 18,0 rész búzakeményítő 18,0 rész kálcium-sztearát 0,5 rész

A komponenseket ismert módon összekevertük és granuláltuk. A granulátumokat 100 mg súlyú tablettákká sajtoltuk.

2. Kapszulák előállítása hatóanyag 10,0 rész laktóz 70,0 rész büzakeményítő 20,0 rész

100 mg súlyú kapszulákat készítettünk a fenti anyagokból ismert módon.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

X¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport,

X² jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy nitrocsoport,

X³ jelentése hidrogénatom, vagy ha X²7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és X¹ hidrogénatom, akkor rövidszénláncú alkoxiesoportot is jelenthet,

R¹ és R² a közbezárt szénatommal együtt 5-6 jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy

R¹ és R² közbezárt szénatommal együtt 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,

Z jelentése (a) általános képletű csoport, ebben R³ jelentése rövidszénláncú alkilvagy hidroxi- (rövidszénláncú) alkilcsoport vagy nitrogénatom,

R⁴ jelentése rövidszénláncú alkil-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkilvagy benzilcsoport, vagy

Z morfolinocsoportot vagy (b) vagy (d) általános képletű csoportot alkot — a képletekben

R⁵ jelentése hidroxil-, -0-(rövidszénláncú) alkil, -0-(rövidszénláncú)alkanoil, halogénfenil-(1 -4 szénatomos) -alkoxi-csoport, vagy fenilcsoport.

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy ha R⁵ jelentése fenilcsoport, akkor hidroxilcsoportot is jelenthet, vagy

R⁶ és R⁵ egydtt oxo-, vagy rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport,

R⁷ jelentése rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoport és n jelentése 2 és 7 közötti szánT — valamint savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) egy (H) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a már megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a már megadott és

X és Y jelentése azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom-, reagáltatunk és egy kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R², n és Y jelentése a már megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R³ és R⁴ jelentése a már megadott —, egy (VI) vagy egy (VÍI) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵, R^e és R⁷ jelentése a már megadott — reagáltatunk, vagy a₂) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹, R² és n a már megadott és Y jelentése halogénatom — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R³ és R⁴ jelentése a már megadott — egy (VI) vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a már megadott — reagáltatunk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és π jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom —, egy (IX) vagy egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵, R⁶, R⁷ és n jelentése a már megadott és

X jelentése halogénatom —, reagáltatunk és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott vegyületet savaddiciós sójává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1985. 017 29.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

X^I jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoport,

X² jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy nitrocsoport,

X³ jelentése hidrogénatom, vagy ha X²jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és X¹ hidrogénatom, akkor rövidszénláncú alkoxiesoportot is jelenthet,

R¹ és R² jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy

R¹ és R² a közbezárt szénatommal együtt 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez,

Z jelentése

-17194885 (a) általános képletű csoport, ebben R³ jelentése rövidszénláncú alkilvagy hidroxi- (rövidszénláncú) alkilcsoport vagy hidrogénatom.

R⁴ jelentése rövidszénláncú alkil-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil·- vagy benzilcsoport, vagy

Z morfolinocsoportot vagy (b) vagy (d) általános képletű csoportot alkot — a képletben halogénfenil-(l-4 szénatomos)-alkoxiR⁵ jelentése hidroxil-, halogénfenil-(l•4 szénatomos)-alkoxi -0-(rövidszénláncú) alkil, 0-(rövidszénláncú) alkanoil, vagy fenilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy ha R⁵jelentése fenilcsoport, akkor

R⁶ R⁵ együtt hidroxilcsoportot is jelenthet, vagy oxo-, vagy rövidszénláncú alkilén_;dioxi-csoport,

R⁷ jelentése rövidszénláncú akloxi-fenil-csoport és n jelentése 2 és 7 közötti szám — valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a már megadott —egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben n jelentése a már megadott és

X és Y jelentése azonos vagy különböző és jelentésük halogénatom —, reagáltatunk, és egy kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R‘, R², n és Y jelentése a már megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R³ és R⁴ jelentése a már megadott — vagy egy (VI), vagy egy. (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a már megadott — reagáltatunk, és a₂) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és n jelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R³ és R⁴ jelentése a már megadott vagy egy (VI), vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a már megadott — reagáltatunk, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R¹ és R² jelentése a ⁰ tárgyi körben megadott — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R³, R⁴ és n jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom —, egy (IX) vagy egy (X) általános képletű vegyülettel — a kép15 letben R⁵, R⁶, R⁷ és n jelentése a már megadott és

X jelentése halogénatom —, reagáltatunk és kívánt esetben egy bármely fenti mó²θ dón kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.

(Elsőbbsége; 1984. 01. 30.)
3. Eljárás antiarritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jelle²⁵ mezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X¹, X² X³, R^T, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sóját a gyógy30 szergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége; 1985. 01. 29.)
4. Eljárás antiarritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemez35 ve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben X¹, X², X³, R>, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷és n jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sóját a gyógyszergyártás⁴⁰ bán szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.