SU1316563A3 - Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений - Google Patents
Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- SU1316563A3 SU1316563A3 SU833568915A SU3568915A SU1316563A3 SU 1316563 A3 SU1316563 A3 SU 1316563A3 SU 833568915 A SU833568915 A SU 833568915A SU 3568915 A SU3568915 A SU 3568915A SU 1316563 A3 SU1316563 A3 SU 1316563A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- certain
- alkyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 abstract 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- -1 1,1-dimethylheptyl Chemical group 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NNISVNRGQWZOIV-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 8-hydroxy-3,3-dimethyl-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C(O)=C2C(C(=O)OC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)CC(C)(C)CC2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 NNISVNRGQWZOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCCC2=C1 VDLWTJCSPSUGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLBGLBZTTQQNQU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-(2-methyloctan-2-yl)-5-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C=12C(C(O)=O)CC(C)(C)OC2=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PLBGLBZTTQQNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKMRTCLVHEQMB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-8-phenylmethoxy-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydronaphthalen-1-one Chemical compound C=1C=2CC(C)(C)CC(=O)C=2C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 DOKMRTCLVHEQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJECLSLGCANZGU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-8-phenylmethoxy-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-4h-naphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=2CC(C)(C)C=C(C#N)C=2C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 UJECLSLGCANZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMNBZNGIJXNON-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-methylpropyl)-3,4-dihydrochromene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C)(C)OC2=CC(CC(C)C)=CC(O)=C21 YXMNBZNGIJXNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LWMZSMJDBGMMRM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(=C1)OCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)CC1=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(=C1)OCC4=CC=CC=C4 LWMZSMJDBGMMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс бицикли- ческих соединений бензопиранового или тетралинового р да, в частности веществ общей формулы (OHVC-CRtQ)-CH2 W-Z-C СН- С- Н- С-СЩ CH CH-CH CH-CH lvi CH-Nx, /Шо CH-S- . R/t-t- /S CH-f-T I C-CH2.-0 Й,-Н,СНз которые как обладающие обезболивающим действием могут быть использованы в медицине. Дл вы влени физиологической активности веществ бензопиранового или тетралинового р да получены новые вещества I. Процесс ведут превращением группы при Б-угле- родном атоме: -C(0)-n-N02-CgH5- C(0)Q, и далее группы при А-углеродном атоме: -OH-CH2-CgH5., причем первое превращение ведут с использованием HQ, или Мет Q,, где Мет - Na, К, Li, в среде растворител при 20-157 с, а второе - гидрогенолизом в присутствии Pd-катализатора в среде растворител . Вещества (I) представл ют собой в основном кристаллические продукты с т.пл. 143-240&deg;С, но некоторые масл нистые жидкости. Обезболивающее действие веществ I лучше, чем известных аналогов. Также наблюдаетс противорвотный и противопоносный эффект. 6 табл. g СО :о У1 9д DO CM
Description
Изобретение относитс к получению новых бициклических бензоконденси- рованных соединений, которые обладают обезболивающим действием и могут быть использованы как средства про- тив поноса и как агенты дл лечени и предотвращени имезиса и тошноты, особенно при введении лекарств против новообразований.
Целью изобретени вл етс получение новых-соединений - производных бензопирана или тетралина, обладающих ценными биологически актив- фши свойствами.
Пример I. 4-Н-Ацетилкарбокс- имидо-5-окси-2,2-диметил-7-(1,1-ди- метилгептил)-3,4-дигидро- Н-бензопи- ран.
А. р-Нитрофенил-5-бензш1окси-2,2- диметил-7-(1,1-диметш1гептил)-3,4-ди- гидро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.
Смесь 3,3 г ( ммоль) 5-бензил- ,2-диметил-7-(1,I-диметнлгеп- тил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4- карбоновой кислоты, 5,0 г (21,3 ммоль п-нитрофенилтрифторацетата и 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Пиридин выпари- вают под вакуумом, добавл ют этиловый эфир к остатку и все это промьшают 1 н. гидроокисью натри , водой, 10%- ной сол ной кислотой, рассолом, высушивают MgS04H растворитель вьшарива- ют до получени 4,5 г сырого масла. Это масло берут в пентане и охлаждают до получени 3,38 г кристаллов, т.пл. 87-87,.
В. 4-Н-Ацетш1карбоксимидо-5-бен- зш10кси-2,2-диметил-7-(1,1-диметил- гептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран.
К 301 мг (5,1 ммоль) ацетамида добавл ют 35 мл сухого тетрагидрофуCH (CH,).j С(СН,),
во врем добавлени 103 мг гидрида натри (99%) (4,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают всю ночь в атмосфере азота, добавл ют 400 мг (0,716 ммоль) сложного р-нитрофенил эфира, полученного в части А, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь выливают в лед-воду, подкисл ют до рН 3 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстрак промывают рассолом, насьш1енным раствором бикарбоната натри , снова рассолом и высушивают MgS04. Выпаривани растворител позвол ет получить 416м сырого твердого вещества. Сырое вещество берут в метиленхлориде, промывают ра створом бикарбоната натри , рассолом, высушивают (MgSO) и растворитель выпаривают, получа 331 мг пены. При добавлении гексана осаждаютс кристаллы, 249 мг. Обработка их гор чим гексаном дает 216 мг при охлаждении и фильтрации, т.пл. 157- 158 С.
Н-ЯМР(ООС1,)-, ч./млн,8 : 2,20 (с, ЗН), 3,80 (т, Ш), 5,0 (с, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 7,30 (с, 5Н), 8,10 (с, 1Н).
С. 21,6 мг продукта части В, 45 мг 5%-ного паллади на угле и 25 мл этилацетата встр хивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 ч. Фильтрацией и выпариванием фильтрата получают 158 мг продукта, т.пл. 146-147 С.
Повтор методику части В с соответствующим амидом формулы R,,, CONH , .сульфонамидом формулы R,j,S02NH2 или мочевиной вместо ацетамида и гидрированием полученного продукта методом , изложенным в части С,.получают следующие имидосоединени формулы I, где Q - CONHCOR,, , CONHSOjR или
Т. пл. 143-148 С
Массовый спектр, м/е: М 431, основание 360
н-ЯМР (CDClj), ч./млн,& : 4,05 (т, 1Н), 6,50 (ri, 2Н), 7,1 (с, 1Н)
Се
CJ1,CH(CH,) (диастереомер А))
Cj,HyCH(CH,) (диастереомер В)
с,н,сн,
,
Q, CONHCONH-i
CONHSOjR, где R,, - СН,
Q-J V V MllCiy-J-Xpy,
Пример 2. 5-Окси-2,2-диме- тил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бинзопиран-4-гидроксамова кислота.
A.Смесь 5,0.г 5-бензилокси-2,2- диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидро-2Н-бензопиран-4-карбоновой кислоты, 500 мг 5%-иого катализатора - паллади на угле и I50 мл этил- ацетата гидрируют в течение 18 ч при давлении три атмосферы. После удалени катализатора и вьтаривани растворител получают 4,25 г пены. Очистка хроматографией на силикаге- ле при элюировании 2:1 гексаном/эти- ловым эфиром позвол ет получить 1,84 продукта, Т.пл. 147-148 С.
B.п-Нитрофенил-5-окси-2,2-диме- тил-7-(1,1-диметш1гептш1)-3,4-дигид- ро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.
Смесь 4,25 г (12,3 ммоль) продук- та части А, 8,67 г (37 ммоль) п-нит- рофенилтрифторацетата и 50 мл сухого пиридина перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре. Смесь вы13165634
Т.пл. 172-173 с
Т.пл. 141-146°С
Массовый спектр, м/е: М 479
Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн, : 3,85 (т, 1Н), 4,3 (к, 1Н), 6,2 (м, 2Н), 7,2 (с, 5Н)
Т.пл. 144-149°С
Массовый спектр: м/е: М 479 основание 105
Н-ЯМР (CDClj), ч./мпн,К: 3,90 (т, Ш), 4,40 (к, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 7,25 (с, 5Н)
Т.пл. 154-158 с
Массовый спектр, м/е: М 390 (M-NH) 373
Т.пл. 155-156 с
Массовый спектр, м/е: М 425, основание 303
5
0
5
Q
.паривают, чтобы удалить пиридин,и остаток обрабатывают так, как описано в в примере 1А, до получени 5,085 г (88%) требуемого сложного эфира. н-ЯМР (CDC1,), ч./млн., : 6,5 (м, 2Н), 6,7 (с, ОН), 7,03-7,3 (м, 2Н), 8,0-8,3 (м, 2Н).
С. Смесь 43 мг (1,066 ммоль) измельченной в порошок гидроокиси натри в 10 мл пириди на в атмосфере азота перемешивают и нагревают дл растворени , затем охлаждают до 0°С, добавл ют 111 мг (1,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, и перемешивают 15 мин. Раствор 250 мг (0,533 ммоль) продукта части В в 3,0 мл пиридина добавл ют, смеси.позвол ют нагретьс до комнатной температуры , оставл ее с перемешиванием на всю ночь. Пиридин выпаривают , остаток берут в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным рассолом и высушивают MgSO. Выпаривание растворител позвол ет по-
5
лучить 260 мг сырого продукта, который загружают в колонку с 30 г сили- кагел . Элюирование 1:1 гексаном/эти ловым эфиром дл 10 фракций, затем этилацетатом - до элюировани требуемого продукта. Выпаривание растворител (фракции 18-20) дает 158 мг целевого соединени .
Массовьй спектр (). н-ЯМР (CDClj,), ч./млн,8 : 6,20 (4Н, 2 ароматическое , NH, ОН), 10,0 (Н, обмены с DjO).
. Пример 3. Н-2-Пиридил-5-ок- си-2,2-диметил-7- (1,1 -диметштгеп- тил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиранкарб- оксамид.
A.К-2-Пиридил-5-бензилокси-2,2- диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидро-2Н-бензопиранкарбоксамид.
Смесь 1,118 г (2,0 ммоль) 4-нит- рофенш1-5-бензилокси-2,2-диметил-7- (1,2-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н- бе.нзопиранкарбоксилата, 376 мг (4,0 ммоль) 2-аминопиридина и 4 мл пиридина помещают в запа нную трубку и нагревают 18 ч при 155-157°С. После охлаждени трубку вскрывают, смесь концентрируют досуха под вакуумом , остаток раствор ют в этиловом эфире, промывают 1 н. сол ной кислотой (25 мл), 1 н. гидроокисью натри (3 X 25 мл), водой (2 х 25 мл) и рассолом (25 мл), Промытый эфирный раствор высушивают (MgSO), растворитель вьтаривают до получени 966 мг масла . Масло очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюиру смесью гексан/метиленхлорид (1:4), затем 15%-Hbw этиловым эфиром в мети- ленхлориде. Фракции, содержащие продукт , объедин ют и растворитель выпаривают под вакуумом до получени 823 мг (80%) требуемого амина. Ф
B.Смесь 691 мг каждого упом нутого амида и 10%-ного Pd/C катализатора , 1,08 г 1,4-циклогексадиена и 25 мл сухого этанола гидрируют по методике примера 2. После удалени растворител под вакуумом получают 680 мг сырого дебензилированного продукта. Этот продукт очищают с по мощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюиру метиленхлоридом затем метиленклоридрм, содержащим 10% этилового эфира, наконец, одним эфиром до получени 515 мг (90%) дебензилированного материала, который кристаллизуетс из этилацетата/гек165636
сана, обеспечива выход 398 мг (70%) продукта, т.пл. 166-167 с; массовый
спектр, м/е; 424 (молекул рный ион), 119 основание.
5 С. Примен подход щий амин ArNH вместо 2-пиридиламина, получают с помощью упом нутой методики соединени , представленные в табл. 1.
Таблица 1
15
.
238,5-239 М 430
основание
Пример 4. 4-Нитрофенил-5бензилокси-2 ,2-диметил-7-(2-метилпропил )-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4карбоксилат .
А. 5-Бензилокси-2,2-диметил-7-(2- ме тшш ропил)-3,4-дигид ро б ен з опиран- 4- карбонова кислота.
Смесь 7,8 г (22,2 ммоль) 5-бензил- окси-4-циано-2,2-диметш1-7(2-метилпропил )-3,4-дигидро-2Н-бензопираиа, 12,5 г таблеток КОН и 200 мл этилен- гликол нагревают в азоте с верти- кальным холодильником в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подкисл ют до рН 3 концентрированной сол ной кислотой, экстрагируют этилацетатом и экстракты высушивают MgS04. Выпаривание растворител дает масло, которое бе713
ут в этиловый эфир, промьшают воой , рассолом, высушивают MgSO и астворитель выпаривают, обеспечива олучение 8,25 г сырого продукта в виде кислоты, которую очищают с поощью хроматографии на силикагеле, элюиру этиловым эфиром/метиленхло- ридом в соотношении 1:4, просто эфиром и, наконец, метанолом/этиловым эфиром в соотношении 1:9, до получени 6,13 г выхода, который дает кристаллы из метиленхлррида/гексана, т.пл. 152-158°С.
В. Смесь 3,0 г (8,15 ммоль) кислоты , полученной в части А, 2,87 г (12,2 моль) п-нитрофенила трифтораце- тата и 40 мл сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Пиридин выпаривают.под вакуумом, остаток промывают 1 н. сол ной кислотой (3 X 25 мл), 1 н. гидроокисью натри (4 X 25 мл), водой, рассолом и высушивают MgSO.Выпаривание растворител обеспечивает получение 4,0 г сырого продукта в виде пены, который кристаллизуетс из ме- тиленхлорида/гексана до получени 3,67 г целевого соединени , т.пл. 125-126°С.
Пример 5. 5-Окси-2,2-диме- тил-7-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н- бензопиран-4-карбонова кислота, т.пл 185-187°С.
Получают каталитическим гидрирова- соответствующего 5-бензил эфира, использу описанные способы.
Пример 6. А. Использу способы примеров 1 и 3, но исход из п- нитрофенил сложного эфира, полученного в примере 4, и подход щего амида или мочевины, получают таким же образом следующие соединени :
Q ОН
Т.пл., С
CONHCOCsHj. СОШ-Тетразол-5-ил
CONHCOC(CHj), CONHCOCHjCHCCH,) 10. CONHSO,jCH(CHj)2
CONHSO C H
Пример 7. A. Использу 3,3- диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-8- бензилокси-1-тетралон) (получен в патенте США № 4188495), получают количественный выход соответствующего не- насьпценного нитрила - 8-бензилокси- 1-циано-3,З-диметил-6(5-фенил-2-пен- тилокси)-3,4-дигидронафталина в виде оранжевого масла.
Б. Масло, полученное в части А, гидрируют по методике примера 1C, получа соответствующий тетралин - 8-бензилокси-1-циано-3,3-диметил- 6-(5-фенил-2-пенталокси)тетралин с 89%-ным выходом в виде оранжевого масла.
0
5
0
5
0
5
C.Тетралиннитрил гидролизуют в этиленгликоле гидроокисью кали по методике примера 4А, получа соответствующую кислоту - 8-бензилокси-3,3- риметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)- тетралин-1-карбоновую кислоту в виде белой пены с 39%-ным выходом.
D.Смесь 1,6 г продукта части С, 20 мл метанола и 320 мг 5%-ного паллади на угле (катализатора) гидрируют при давлении в три атмосферы в течение трех часов и продукт вьщел - ют фильтрацией и выпариванием фильтрата . Получают 1,2 г бесцветной твердой пены, котора вл етс на 92,5% чистой смесью диастереомеров по данным HPLC-анализа на Zobax Sil-колон- ке зарегистрированна торгова марка Е. I du Pont de Nemours and Co. I nc. Wilmington Del), 2%-ный изопро- пиловый спирт в гексане при 1 мл/мин.,
н-ЯМР (CDCl,), ч./млн.& : 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), 1,74 (м, 6Н), 2,5 (м, 4Н) 3,7 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, ЗН), 8,1( широкий с., 1Н), который согласуетс со структурой дл 8-окси-3,3-диметнл-6-(5-фенил-2-пен- токси)-тетралмн-1-карбоновой кислоты.
E,Реакци упом нутой кислоты (3,14 ммоль) с п-нитрофенилтрифтор- ацетатом (3,45 ммоль) в пиридине методом примера 2В дает 1,1 г (69%) п-нитрофенил-8-окси-З,З-диметил-6- (5-фенил-2-пёнтилокси)тетралин-1-кар боксилата в виде желтого масла.
F.Использу бензил-эфир, полученный в части С, по методике части
Е можно получить п-нитрофенш1-8-бен- зилокси-3,37Диметил-6-(5-фенил-2- пентилокси)-тетралин-1-карбоксилат в- виде масла с выходом 90%. TCX:R 0,68 с гексан/этилацетатом, 2:1 (рас т воритель).
И р и м е р 8. 8-Окси-З,З-диметил-6- ( 5-фенил-2-пентилокси тетралин 1-карбоксамид.
A.Реакци 2,3 г (3,9 ммоль) п-нитрофенил-8-бензилокси-З,3-диме- тил-6-(5-фeнил-2-пeнтшIOKcи)-тeтpa- лин-l-кapбoкcилaтa в избытке жидкого аммиака при -70°С в течение 30 мин
и выпаривание избытка аммиака дает желтую пасту, котора при силикаге- левой хроматографии, элюированна с помощью смеси 1:1 этилацетилат/гек сан, позвол ет получить 730 мг амида R 0,15 при тех с системой растворител 2:1 этилац -тат/гексан. Исходный материал также вьщел ют (1,15 г).
B.Гидрированием продукта части А в 50 мл метанола с 400 мг 5%-ного ка .тализатора Pd/C при давлении З.атм в течение 4,5 ч с применением обыч- ных способов можно получить сырой продукт, который очищают на сштика- гелевой колонке, использу в качестве растворител зтилацетат/гексан (2:1), Получают 130 мг целевого со- единени в виде белого твердого вещества , т.пл. 155-157 с.
Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн,Г: 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,7 (м, 6Н), 2,47 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,1 (д, ЗН), 7,2
(с, 5Н).
1
C.Провод т реакцию 0,55 г
(1,1 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-3,3- диметш1-6-(5-фенш1-2-пентилокси)тет- рапин- 1-карбоксилата в 10 мл тетра- гидрофурана с избытком газообразного метиламина при комнатной температуре выливают полученную смесь в 10%-ную сол ную кислоту, экстрагируют этил- ацетатом. Примен обычные способы, получают 0,50 г N-метиламида - N-ме- ТИЛ-8-ОКСИ-3,З-диметил-6-(5-фенил-2- пентилокси)тетралин-I-карбоксамида в виде пены.
Н-ЯМР (CDC1,), ч./млн,б : 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), 1,7 (м, 6Н), 2,53 (м, 6Н), 3,6 (м, 1Н), 4,23 (м, NH), 6,2 (д, 2Н), 7,13 (с, 5Н).
Пример 9. 8-Окси-3,З-диметил-6- (5-фенил-2-пентилокси) -тетралин- I -карбонилмочевина .
С помощью реакции между 1,2 г (2 ммоль) п-нитрофенил-8-бензилокси- 3,З-диметил-6-(5-фенш1-2-пентилокси)- тетрапин-1-карбоксилата, 0,3 г (5 ммоль) мочевины и 0,248 г .(10 ммоль) гидрида натри в 12 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение одного часа выдел ют продукт методом примера 1В. Удал группу бензил гидрированием по методике примера 1C, можно получить чистое целевое соединение с общим выходом 36%.
Н-ЯМР (CDCl), ч./млн,У : 0,77 (с, ЗН), 1,1 (м, 8Н), 1,7 (м, 4Н),
2.5(м, 4Н), 3,6 (м, Ш), 4,16 (м, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н), 8,2 (с, 2Н).
Пример 10. Реагирование 1,1 (1,9 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-З,3- диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)тетралин- 1-карбоксилата, 1,0 г (17 ммоль ацетамида, 361 мг (15 ммоль) гидрида натри в 70 мл тетрагидрофурана по ме методу примера 1, части В и С, позвол ет заготовить 8-окси-3,3-диметил- 6-(5-фенил-2-пентилокси)-1-N-ацетил- карбоксимид с 55%-ным выходом продукта в виде пены.
н-ЯМР (CDC1,), ч./млч,5 : 0,7 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН),
1.6(м, 6Н), 2,3 (с, ЗН), 2,5 (м, 4Н), 3,73 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н), 8,5 (NH).
I
Пример 11. 3- 8-Окси-З,З-диметил-6- (5-фенил-2-пентилокси) -тетралин- 1 -ил -3-оксопропионитрил.
К раствору 2,4 мл 2,1 М п-бутил- лити в 3,7 мл тетрагидрофурана при -78 С добавл ют раствор 0,26 мл (5 ммоль) ацетонитрила в 3,7 мл ТГФ, и смесь перемешивают в течение одного часа при -78 с. Добавл ют раствор 1,1 г (2,0 ммоль) п-«итрофенш1-8-бен- зилокси-3,З-диметил-6-(5-фенш1-2-пен- тилокси)тетралин-1-карбоксилата в
3.7мл ТГФ и продолжают перемешивать при -78 С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, гас т 7 мл 10%-ной сол ной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром. Вьщеление продукта, как и в предшествующем примере позвол ет пол чить 1,13 г сырого бензил-эфира, котрый дает 500 мг очищенного промежуточного , продукта с помощью силикаге- левой хроматографии: массовый спектр молекул рный ион, 495.
Удаление группы бензила гидрированием по методу примера 1C дает чистое целевое соединение.
Н-ЯМР (CDClj), ч./млн,8 : 0,8 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,2 (м, 5Н), 1,7 (м, 4Н), 2,5 (м, 4Н), 3,5 (с, 2Н 4,0 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н).
ОбезболиваюЕЦие свойства предлагаемых соединений определ ютс опытами использованием теплового ноцицептив- ного возбудител , такого как удар по мьшиному хвосту, или химического но- цицептивного возбудител , такого как измерение способности соединени по- давл ть скрючивание у мьшей, вызванное фенилбензохиноновым раздражителем .
Опыты с использованием теплового ноцицептивного возбудител .
Опыты по обезболиванию на мышах с использованием гор чих пластин.
Используемый метод модифицирован. Контролируемое тепловое возбуждение прикладывают к лапе мьщ1и с помощью алюминиевой пластины толщиной 1/8 . Рефлектор инфракрасной тепловой лампы мощностью 250 В помещают под дно алюминиевой пластины. Терморегул тор со.единенный с термисторами на поверх нести пластины, задает программу лампам нагрева, с тем чтобы поддерживат температуру посто нной, (57 с). Кажда мышь опускаетс в стекл нный цилиндр (диаметр 6 1/2), наход щийс на грр чей пластине, и отсчет времени начинаетс с того момента, когда лапка животного коснетс пластины. Через 0,5 и 2 ч после лечени соединением , примен емым в эксперименте, мьш1ей наблюдают на первое ударное движение одной или обеих задних лапок или до тех пор, пока не пройдет 10 с без таких движений. Морфин имеет MPEjp .4-5,6 мг/кг/с (подкожное применение).
Обезболивающие эксперименты с мышами , подвергнутыми удару по хвосту.
Каждую мышь помещают в соответствующий металлический цилиндр, так чтобы хвост высовывалс через один из концов. Цилиндр располагаетс таким образом, что хвост лежит пр мо над скрытой тепловой лампой. При постановке эксперимента алюминиевый флажок, закрывающий лампу, отдергиваетс , позвол световому пучку проходить через щель и фокусироватьс на кончике хвоста. Одновременно включаетс секундомер. Мьш1и, которым не давали лекарства, обычно реагируют через 3-4 с после экспозиции лампы. Конечна точка дл мьш1ей, подвергнутых лечению, - 10 с. Опыт с каждой мьш1ью провод т через 0,5 и 2 ч после прин ти морфина и испытуемого соединени . Морфин имеет МРЕ 3,2-5,6 мг/ /кг (SC).
Метод погружени хвоста.
Метод представл ет собой усовершенствованную процедуру с приемником предложенную Ben lassel et al. Самца белой мыщи (19-21 г) породы charles River CD-I взвешивают и помечают дл идентификации. Обычно в каждой группе дл лечени лекарством находитс п ть животных, каждому из которых соответствует контрольное животное.-С целью общей проверки новые опытные агенты назначают сначала в дозе 56 мг/кг внутрь брюшины или подкожным вливанием в объеме 10 мл/кг. Перед прин тием лекарства и через 0,5 и 2 ч после него каждую мьш)ь помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверсти ми дл обеспечени адекватной вентил ции и закрываетс круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикальном положении и хвост
полностью погружают в вод ную ванну с посто нной температурой 56 С. Конечным моментом каждого испытани вл етс энергичное судорожное подергивание хвоста в сочетании с двигательной реакцией. В некоторых случа х после прин ти лекарства реакци может быть менее сильной. Чтобы предотвратить чрезмерное повреждение ткани, опыт завершают и хвост удал ют из ванны через 10 с. Ответное скрытое состо ние записываетс в секундах с точностью до 0,5 с. Контроль-носитель (без лекарства) и стандарт известной силы испытываютс одновременно с кандидатами на скрининг. Ее1313
ли активность испытуемого агента не вернетс к установленным величинам в течение 2-часового испытани , да- тентный период реакции определ етс через 4 и 6 ч. Конечные измерени провод тс через 24 ч, если активность все еще наблюдаетс в конце экспериментального дн .
Опыт с использованием химического ноцицептивного возбуждени .
Подавление скрючивани , вызванного фенилбеизохиноновым раздражителем .
Группу ИЗ 5 мьшей Carworth Farm CF-I предварительно обрабатывают подкожно или орально физиологическим раствором, морфином, кодеином или опытным соединением. Двадцать минут (если обработка подкожна ) или п тьдес т минут (если обработка оральна ) спуст каждую группу обрабатывают внутрибрюшинной инъекцией фенил- бензохинона, известного раздражител , вызывающего бркипинные сокращени .Через 5 мин мьшей наблюдают на наличие или отсутствие скрючивани в течение 5 мин после введени раздражител . Устаноалено, что предварительна обработка лекарством MPEjo блокирует скрючивание.
Опыты с использованием давлени как ноцицептивного возбуждени .
Эффект Haffner по методике защемлени хвоста - модификаци методики Haffner Experimentelle Prutung Schmer ztillender, Mittel Deutch - примен ют дл установлени эффектов опытных соединений на.агрессивную атаку, вызванную в ответ на возбуждение защемлением хвоста.
Используют самцов белых крыс (50- ёО г)- породы Charls River (Sprague- Dawley) CD. Перед обработкой лекарством и спуст 0,5, 1,2 и 3 ч после обработки зажимом бульдбг (Johns Hopkins 2,5 дюйма)зажимают основание
7 МВЭ . 13 1 2йЗ Р20:Ё 2ё врем - врем выключени - контрольное врем
Установлено, что соединени формулы I особенно полезны как противорвот- ные и противотошнотные агенты дл млекопитающих дл предотвращени рвоты и тошноты, вызванных введением антинео- пластических агентов.
Противорвотные свойства соединений формута I определ ют на неанестезиро656314
крысиного хвоста. Конечной точкой каждого испытани вл етс вное агрессивное поведение по направлению к раздражающему возбудителю с латент-.
5 ностью атаки, выраженной в секундах. Зажим удал етс через 30 с, если ата- .ка больше не повтор етс и латентный период реакции записываетс как 30 с. Морфин имеет активность 17,8 мг/кг
to (i.p.).
Опыты с использованием электрического ноцицептивного возбуждени . Опыты раздирание-прьмски. Это усовершенствованна методика
15 раздирание - подпрыгивание. Примен етс дл определени болевых порогов . Используютс самцы белых крыс (175-200 г) породы Charles Rever (Sprague-Dawley) CD. Перед получением
20 лекарства лапу каждой крысы погружают в 20%-ньй глицерин-солевой раствор . Животных затем помещают в камеру и подвергают последовательности 1-секундных ударов по лапе, которые
25 провод тс с повьппающейс интенсивностью с интервалами 30 с. Это разр ды 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животно30 го оцениваетс по наличию раздирани , писка, подпрыгивани или быстрого движени при ударной атаке.
Последовательность ударов с воз-. 35 растающей интенсивностью получает кажда крыса непосредственно до и через 0,5; 2,4 и 24 ч после прин ти лекарства.
Результаты упом нутых опытов запи- 40 сываютс как процент от максимально возможного эффекта (% МВЭ). % МВЭ каждой группы статистически сравниваетс с % МВЭ стандарта и контрольной величиной, перед приемом . 45 лекарства. % МВЭ рассчитываетс следующим образом:
ванных кошках согласно известной методике .
Антагонизм PGE (простагландин Е). Понос у мышей.
Противопоносна активность соединений формулы I определ етс по усовершенствованной методике Dajani et al. European Jour. Pharmacol., 34, ,
151
105-113, 1975. Это метод надежного вы влени поноса у не обработанных иным способом мышей в течение 15 мин Животные, у которых перед обработкой нет поноса, считаютс защищенными. Запорные эффекты измер ютс как ответ все или ничего, причем понос определ етс как жидкий стул, очень отличающийс от нормального фекального вещества, которое состоит из хорошо сформированных щариков, крепких и относительно сухих.
Используют белых мышей, самцов, породы Charles River CD-К
Их помещают группами в клетки и, начина с этого момента, эксперименты провод т в течение одной недели, Вес животных во врем проведени опытов 20-25 г. Таблетированную крысиную пищу поставл ют вдоволь. За 18 ч .до начала опытов пищу удал ют.
Животных взвешивают и мет т дл идентификации. Обычно используют до п ти животных в каждой группе, котора обрабатываетс лекарством. Мышей весом 20-25 г помещают группами в клетки и держат голодными в течение ночи перед экспериментом. Воды дают вдоволь. Животным дают PGE о,32 мг/кг (i.p.) в 5%-ном этиловом спирте через один час после прин ти лекарства и немедленно помещают отдельно в прозрачные акриловые щики размером 15 х 18 см. Разового ис- прльзовани картонный лист на дне щика провер ют на наличие поноса через 15 мин. Группа, обрабатываема растворителем +PGE, и группа, обрабатываема растворителем, служат в качестве контрольных.
Данные анализируют, использу весовую линейную регрессию, с применением метода максимальной веро тное- ти. Компьютерна программа печатает результаты анализа формата линейной регрессии, включа степени свободы, сумму квадратов, среднеквадратичное и критические значени и пси/Chi квадрат. Если регресси значительна, Е0„, EDso , , EDgoH затем 95%- ный интервал подсчитываютс .
Соединени формулы I вл ютс активными обезболивакицими, противопо- носными, противорвотными и противо6316
тошнотными соединени ми, назначаемыми орально или парентерально в форме композиции. Композиции включают фармацевтический носитель, выбранный в зависимости от способа назначени и обычной фармацевтической практики, например, они могут быть назначены в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та-7
кие эксципиенты, как крахмал, молочный сахар, определенные типы глин и т.д. Они могут быть назначены в капсулах, смес х, с теми же или эквивалентными эксципиентами или в виде оральной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров, которые могут содержать вкусовые и цве- . товые агенты. Дл орального назначени терапевтических агентов формулы
таблетки или капсулы, содержащие от около 0,01 до. около 100 мг, вл ютс подход щими дл большинства применений . I
Суспензии и растворы этих лекарств
обычно приготавливают непосредствен- но перед использованием дл того, чтобы избежать их неустойчивости (окислени или осаждени ) во врем
хранени . Дл этого используютс в основном, сухие твердые композиции, которые перестроены дл инъекционного назначени .
Врачи определ ют дозу, котора йаиболее подход ща дл пациента в каждом отдельном случае. Она колеблетс в зависимости от возраста, веса и зависит от особенностей организма пациента и способа приема. Обычно начальна обезболивакща доза так же, как и начальна доза дл предотвращени или лечени тошноты дл взрослых составл ет 0,0)-5 00 кг в день в разовой или разделенной дозах. Во многих случа х нет необходимости превышать ежедневную дозу в 100 мг. Подход ща оральна доза составл ет 0,01-50, парентеральна - 0,01-100 мг в день, предпочтительно 0,01-20 мг в день.
Результаты скрининговых обезболивающих и противопоносных испытаний соединений формулы I приведены в табл. 2.
17
М О
1316563
.18
Таблица 2
Q Q,
СНз М ZW
1
о ЯОО 10 10 100 .10
10
100 10 10 100 10
100 10 10 100 10
10 100 10 10 100 10 10 10-10
7,3 0,22 0,08 0,21. 0,07
19
Примечание. А- ОСНССН,) .
В - С(СН,),,(СН)5СН,;
С - CH2CH(CH,)j ;
PBQ - фенилбензохинон; .
PQEj - антагонизт простагландина
MTF - методика защемлени хвоста.
Пример 13. d-1 -5-ОКСИ-4- (2-оксиэтил)-2,2-диметил-7-(1,1-ди- -метилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопи- ран (100 мг) однородно смешивают и раствор ют с 900 мл крахмала. Смесь затем загружают в телескопические желатиновые капсулы так, что кажда капсула содержит 10 мг лекарства и 90 мг крахмала.
1316563
20 Продолжение табл. 2
Пример 14 (24). Основу таблеток приготавливают смешиванием следующих ингредиентов, ч:
Сахароза 80,3
Крахмал из кассавы13 ,2
Стеарат магни 6,5 Достаточное количество d-l-5-ацет- окси-4-(2-ацетнламиноэтил)-2,2-диме2113
тил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигид- ро-2Н-бензопиран смешивают с этой основой , чтобы получить таблетки, содержащие 0,1; 0,5; 1,5; 10 и 25 мг лекарства,
П р и м .8 р 15 (25). Суспензию d-1-5-окси-З-(3-оксипропил)-2,2-ди- .метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-3,4- дигидро-2Н-бензопирана получают добавлением достаточного количества лекарства к. 0,5% мети.пцеллюлозы дл получени суспензий, содержащих 0,05 0,1; Oj5; 1,5 и 10 мг лекарства на 1 мл.
Из данных табл. 2 по флику мьппино- го хвоста следует, что при оральном введении мыши перенос т дЬзы предлагаемых соединений от 7,3 до 320 мг/кг Предпочтительна доза дл орального введени составл ет 0,01-300 мг в день. Эта величина соответствует 0,0002-6,0 мг/кг в день дл человека весом 50 кг. Таким образом, предлагаемые соединени достаточно безопасны .
Соединени формулы I не только обладают высоким уровнем активности как периферические обезболивающие.агенты , они достаточно селективны, так как обладают очень низким уровнем воздействи на центральную нервную систему и обезболивающей активностью , сравнимой с той, которой обладают структурно подобные соединени .
322
Опыт по дрожанию мышиного хвоста (MTF) вл етс хорошо известным тестом дл измерени активности агентов по отношению к центральной нервной
системе. Тест по определению раздражени и конвульсий, вызванных фенил- бензохиноном, вл етс мерой вы влени периферических обезболивающих эффектов.
В качестве меры селективного периферического обезболивающего эффекта определ ют соотношение MPEjg по значени м, полученным при проведении тестов MTF и PBQ (MTF/PBQ). Это соотношение дл соединений формулы I и известных структурно подобных соединений , характеризуемьк .формулой V (описаны в патентах США № 4143139 () и № 4188495 (М-СН., приведено
в табл. 3-6:
COQl
OBi (I)
н
ZW Bi
снгм
30
в табл. 3 и 4 охарактеризованы соединени формулы V (патент США № 4143139) и формулы I соответствен но, где .
Бета-ОН СН, СН, А
Бета-ОН СН, СН, С
Бетан-ОН СИ, СН, D
Бетан-ОН Н
Морфин
СН, Е
Таблица 3
Ш 2-пиридш1
N 2-тиазолил
N-S
:NHrV CH3
O-N
н
NHCOCHCH,
Характеристика соединений формулы V (патент США № 4188495) и форБета-ОН Н СН, СН, А3,3 0,78 4,2
ОННИНА1,6 0,32 5
в 100 1010
в 100 1010
1010
в 100 10
10
7,3
0,22
33
мулы I, где , дана в табл.5 и 6 .
Таблица 5
в табл. 3-6 А - (CH)CH2CHiCHjC5H ; C(CH,)j (СНз)5СНз; С - OCHCCHOCH CH CgHj; D - СН(СН,)СН(СНз)СуН,, ; Ё - ,(СН,,СН.,СН2С5Н) .
На основании данных, представленных в табл. 3-6, можно сделать вывод что соединени формулы I характеризуютс значительно большей селектив- ностью при их использовании в качестве периферических обезболивающих агентов по сравнению со.структурно им.подобными соединени ми, вл ющимис известными и указанными в патентах США № 4143139 и № 4168495.
Формула-изобретени
Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений фор- мулы I
Q ОН
СНз Н ZW
где М - атом кислорода или СН,,;
Z - алкилен С4-С, или О (А1К,), .где (А1К) - алкилен С,-С,;
. Q - группа COQj, где Q вл етс членом, выбранным из группы, содержащей NHCOR,, NHAr, NR,jR,, NHOH, CHjCN или CHjCOOC H, зтил;
W - атом водорода или фенил;
R и R - атом водорода или С,-С алкил;
R, - атом водорода, С -С -алкил, фенил, бензил, фенилэтил; Аг выбран из группы
0
.
где R - атом водорода или метил.
отличающийс единение формулы II
тем, что СОО-л-1502СбН5
7.W
контактирует с соединением формулы HQ или MetQ, где Met. - Na, К или. Li, в среде растворител при 20-157°С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы III
COQ
ОСН2СбН5
5
0
5
0
5
СНз
ZW
гидрогенолизом в присутствии паллади- евого катализатора в среде органического растворител .
Приоритетпо признакам:
16.03.82при М - атом кислорода или СН2 группа; Q - COQ,-группа, где Q - NRjR,, где R и R, - атом водорода или С -С -алкил или HCORj, где R, - атом водорода, С,- ; -алкил или бензил; Z - алкилен ,; W - атом водорода или фенил.
13.01.83при М - атом кислорода или СН группа; Q - COQ-группа, где Q - NHOH, CHjCN, NHAr,NR2R3, NHCOR, где R, - атом водорода, С,-С4-алкш1, фенил, бензнл или фенилэтил; R и R, - атом водорода или С,-С -алкил; Аг - выбран из группы
оВ .
или
5 Г
К Z - алкилен ,; W - атом водорода или фенил.
й
о
к
Claims (1)
- Формула изоб указанными в и № 4168495.Способ получения бициклических бензоконденсированных соединений формулы I контактирует с25 . HQ или MetQ, где Met. - Na, К или. Li, в среде растворителя при 20-157°С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы IIICOQ соединением формулыZW кислорода или СН2; или О (А1К(), )9~С9;группа COQ(, где является , выбранным из группы, содержащей NHCOR(, NHAr, NR2R3, ΝΗΟΗ, CH2CN или СН2С00С2Н5 этил;W - атом водорода или фенил;Rt и R, - атом водорода или С,-С4алкил;R, фенил, бензил, фенилэтил; Аг из группы где М - атомZ - алкилен С4-С9 где (А1К) - алкилен СQ членом атом водорода, С,-С9-алкил, выбранО' ift - sON O s где R4 - атом водорода или метил, отличающийся тем, что соединение формулы II или СН2 группа; Q 45 гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора в среде органического растворителя.Приоритетно признакам:16.03.82 при М - атом кислорода COQ(-группа, гдеQ - NR2R9, где Rj и R, - атом водорода или С t -С4-алкил или HCOfy, где R, - атом водорода, бензил; Z - алкилен водорода или фенил.13.01.83 при М или СНг группа; Q Q - NHOH, CH2CN, где R, - атом водорода, фенил, бензил или фенилэтил; R атом водорода или С,-С^-алкил; выбран изС< -С4-алкил или С<-С9 ; W - атом атом кислородаCOQ-группа, где NHAr,NR2R3, NHCOR,С |-С4-алкил, г и Rs группы
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35875182A | 1982-03-16 | 1982-03-16 | |
US06/457,171 US4486428A (en) | 1982-03-16 | 1983-01-13 | Bicyclic benzo fused compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1316563A3 true SU1316563A3 (ru) | 1987-06-07 |
Family
ID=27000184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833568915A SU1316563A3 (ru) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4486428A (ru) |
EP (1) | EP0089781B1 (ru) |
JP (1) | JPS58180456A (ru) |
KR (1) | KR870001281B1 (ru) |
AU (1) | AU540001B2 (ru) |
CA (1) | CA1215984A (ru) |
DD (2) | DD211559A5 (ru) |
DE (1) | DE3381782D1 (ru) |
DK (1) | DK85683A (ru) |
EG (1) | EG16139A (ru) |
ES (2) | ES8404344A1 (ru) |
FI (1) | FI80026C (ru) |
GR (1) | GR77126B (ru) |
HU (1) | HU196983B (ru) |
IE (1) | IE55991B1 (ru) |
IL (1) | IL68117A (ru) |
NO (1) | NO167388C (ru) |
NZ (1) | NZ203579A (ru) |
PH (1) | PH20023A (ru) |
PT (1) | PT76391B (ru) |
SU (1) | SU1316563A3 (ru) |
YU (2) | YU43171B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
US4943428A (en) * | 1987-07-10 | 1990-07-24 | Wright State University | Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
GB8911280D0 (en) * | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
US5155130A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
US5120758A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
JPS49116069A (ru) * | 1972-10-24 | 1974-11-06 | ||
GB1470493A (en) * | 1975-08-12 | 1977-04-14 | Beecham Group Ltd | Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters |
GB1522057A (en) * | 1975-11-03 | 1978-08-23 | Pfizer | 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor |
US4087545A (en) * | 1976-02-17 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs |
US4260764A (en) * | 1976-12-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor |
US4235913A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-25 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans |
US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
US4152450A (en) * | 1978-02-17 | 1979-05-01 | Eli Lilly And Company | 9-Amino-dibenzopyrans |
US4210663A (en) * | 1978-11-08 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids |
US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
US4228169A (en) * | 1979-06-26 | 1980-10-14 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents |
EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
-
1983
- 1983-01-13 US US06/457,171 patent/US4486428A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-24 DK DK85683A patent/DK85683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-09 EP EP83301289A patent/EP0089781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-09 DE DE8383301289T patent/DE3381782D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-14 IL IL68117A patent/IL68117A/xx unknown
- 1983-03-14 PH PH28642A patent/PH20023A/en unknown
- 1983-03-14 CA CA000423540A patent/CA1215984A/en not_active Expired
- 1983-03-15 IE IE558/83A patent/IE55991B1/en unknown
- 1983-03-15 AU AU12447/83A patent/AU540001B2/en not_active Ceased
- 1983-03-15 HU HU83877A patent/HU196983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 PT PT76391A patent/PT76391B/pt unknown
- 1983-03-15 NZ NZ203579A patent/NZ203579A/xx unknown
- 1983-03-15 FI FI830858A patent/FI80026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 SU SU833568915A patent/SU1316563A3/ru active
- 1983-03-15 DD DD83248823A patent/DD211559A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 ES ES520631A patent/ES8404344A1/es not_active Expired
- 1983-03-15 GR GR70800A patent/GR77126B/el unknown
- 1983-03-15 NO NO830901A patent/NO167388C/no unknown
- 1983-03-15 DD DD83265393A patent/DD219764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 KR KR1019830001020A patent/KR870001281B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 YU YU631/83A patent/YU43171B/xx unknown
- 1983-03-16 EG EG175/83A patent/EG16139A/xx active
- 1983-03-16 JP JP58042539A patent/JPS58180456A/ja active Pending
- 1983-11-08 ES ES527119A patent/ES527119A0/es active Granted
-
1985
- 1985-10-04 YU YU1585/85A patent/YU44524B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1965, с. 445. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880002310B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
TW200400186A (en) | (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-[2-tetrahydrofuryl-carbonyl]-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof , pharmaceutical composition containing the same , and intermediate therefor | |
SU1316563A3 (ru) | Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений | |
SU1217254A3 (ru) | Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
ES2283122T3 (es) | Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion. | |
JPH06506442A (ja) | 1−(4−アシルアミノフェニル)−7,8−メチレンジオキシ−5h−2,3−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法 | |
US3553258A (en) | Phenylalanine compounds | |
CN114591327B (zh) | 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用 | |
AU668863B2 (en) | Arylmorpholine, preparation and use | |
US5250537A (en) | 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives | |
WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
FR2534921A1 (fr) | Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation | |
JPH06293761A (ja) | スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物 | |
IL260068A (en) | Application of modified cinnamamide derivatives in the preparation of anti-anxiety drugs | |
AU598644B2 (en) | Compounds and treatment | |
JPH06508348A (ja) | テトラヒドロチエノ(2,3−c)ピリジン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
GB2120244A (en) | Aminoalkadiene derivative | |
US3248292A (en) | Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines | |
SU1217248A3 (ru) | Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов | |
US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use | |
US3657440A (en) | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents | |
Humber et al. | Neuroleptics related to butaclamol. An investigation of the effects of chlorine substituents on the aromatic rings | |
EP0256181A1 (en) | Novel quinaldinamide derivatives and their preparations | |
Reti | β-Phenethylamines |