SU1316563A3 - Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений - Google Patents

Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений Download PDF

Info

Publication number
SU1316563A3
SU1316563A3 SU833568915A SU3568915A SU1316563A3 SU 1316563 A3 SU1316563 A3 SU 1316563A3 SU 833568915 A SU833568915 A SU 833568915A SU 3568915 A SU3568915 A SU 3568915A SU 1316563 A3 SU1316563 A3 SU 1316563A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
certain
alkyl
group
formula
Prior art date
Application number
SU833568915A
Other languages
English (en)
Inventor
Фредерик Егглер Джеймс
Росс Джонсон Майкл
Шерман Мелвин Лоренс (младший)
Original Assignee
Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1316563A3 publication Critical patent/SU1316563A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  бицикли- ческих соединений бензопиранового или тетралинового р да, в частности веществ общей формулы (OHVC-CRtQ)-CH2 W-Z-C СН- С- Н- С-СЩ CH CH-CH CH-CH lvi CH-Nx, /Шо CH-S- . R/t-t- /S CH-f-T I C-CH2.-0 Й,-Н,СНз которые как обладающие обезболивающим действием могут быть использованы в медицине. Дл  вы влени  физиологической активности веществ бензопиранового или тетралинового р да получены новые вещества I. Процесс ведут превращением группы при Б-угле- родном атоме: -C(0)-n-N02-CgH5- C(0)Q, и далее группы при А-углеродном атоме: -OH-CH2-CgH5., причем первое превращение ведут с использованием HQ, или Мет Q,, где Мет - Na, К, Li, в среде растворител  при 20-157 с, а второе - гидрогенолизом в присутствии Pd-катализатора в среде растворител . Вещества (I) представл ют собой в основном кристаллические продукты с т.пл. 143-240°С, но некоторые масл нистые жидкости. Обезболивающее действие веществ I лучше, чем известных аналогов. Также наблюдаетс  противорвотный и противопоносный эффект. 6 табл. g СО :о У1 9д DO CM

Description

Изобретение относитс  к получению новых бициклических бензоконденси- рованных соединений, которые обладают обезболивающим действием и могут быть использованы как средства про- тив поноса и как агенты дл  лечени  и предотвращени  имезиса и тошноты, особенно при введении лекарств против новообразований.
Целью изобретени   вл етс  получение новых-соединений - производных бензопирана или тетралина, обладающих ценными биологически актив- фши свойствами.
Пример I. 4-Н-Ацетилкарбокс- имидо-5-окси-2,2-диметил-7-(1,1-ди- метилгептил)-3,4-дигидро- Н-бензопи- ран.
А. р-Нитрофенил-5-бензш1окси-2,2- диметил-7-(1,1-диметш1гептил)-3,4-ди- гидро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.
Смесь 3,3 г ( ммоль) 5-бензил- ,2-диметил-7-(1,I-диметнлгеп- тил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4- карбоновой кислоты, 5,0 г (21,3 ммоль п-нитрофенилтрифторацетата и 100 мл сухого пиридина в атмосфере азота перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Пиридин выпари- вают под вакуумом, добавл ют этиловый эфир к остатку и все это промьшают 1 н. гидроокисью натри , водой, 10%- ной сол ной кислотой, рассолом, высушивают MgS04H растворитель вьшарива- ют до получени  4,5 г сырого масла. Это масло берут в пентане и охлаждают до получени  3,38 г кристаллов, т.пл. 87-87,.
В. 4-Н-Ацетш1карбоксимидо-5-бен- зш10кси-2,2-диметил-7-(1,1-диметил- гептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиран.
К 301 мг (5,1 ммоль) ацетамида добавл ют 35 мл сухого тетрагидрофуCH (CH,).j С(СН,),
во врем  добавлени  103 мг гидрида натри  (99%) (4,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают всю ночь в атмосфере азота, добавл ют 400 мг (0,716 ммоль) сложного р-нитрофенил эфира, полученного в части А, и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь выливают в лед-воду, подкисл ют до рН 3 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстрак промывают рассолом, насьш1енным раствором бикарбоната натри , снова рассолом и высушивают MgS04. Выпаривани растворител  позвол ет получить 416м сырого твердого вещества. Сырое вещество берут в метиленхлориде, промывают ра створом бикарбоната натри , рассолом, высушивают (MgSO) и растворитель выпаривают, получа  331 мг пены. При добавлении гексана осаждаютс  кристаллы, 249 мг. Обработка их гор чим гексаном дает 216 мг при охлаждении и фильтрации, т.пл. 157- 158 С.
Н-ЯМР(ООС1,)-, ч./млн,8 : 2,20 (с, ЗН), 3,80 (т, Ш), 5,0 (с, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 7,30 (с, 5Н), 8,10 (с, 1Н).
С. 21,6 мг продукта части В, 45 мг 5%-ного паллади  на угле и 25 мл этилацетата встр хивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 ч. Фильтрацией и выпариванием фильтрата получают 158 мг продукта, т.пл. 146-147 С.
Повтор   методику части В с соответствующим амидом формулы R,,, CONH , .сульфонамидом формулы R,j,S02NH2 или мочевиной вместо ацетамида и гидрированием полученного продукта методом , изложенным в части С,.получают следующие имидосоединени  формулы I, где Q - CONHCOR,, , CONHSOjR или
Т. пл. 143-148 С
Массовый спектр, м/е: М 431, основание 360
н-ЯМР (CDClj), ч./млн,& : 4,05 (т, 1Н), 6,50 (ri, 2Н), 7,1 (с, 1Н)
Се
CJ1,CH(CH,) (диастереомер А))
Cj,HyCH(CH,) (диастереомер В)
с,н,сн,
,
Q, CONHCONH-i
CONHSOjR, где R,, - СН,
Q-J V V MllCiy-J-Xpy,
Пример 2. 5-Окси-2,2-диме- тил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бинзопиран-4-гидроксамова  кислота.
A.Смесь 5,0.г 5-бензилокси-2,2- диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидро-2Н-бензопиран-4-карбоновой кислоты, 500 мг 5%-иого катализатора - паллади  на угле и I50 мл этил- ацетата гидрируют в течение 18 ч при давлении три атмосферы. После удалени  катализатора и вьтаривани  растворител  получают 4,25 г пены. Очистка хроматографией на силикаге- ле при элюировании 2:1 гексаном/эти- ловым эфиром позвол ет получить 1,84 продукта, Т.пл. 147-148 С.
B.п-Нитрофенил-5-окси-2,2-диме- тил-7-(1,1-диметш1гептш1)-3,4-дигид- ро-2Н-бензопиран-4-карбоксилат.
Смесь 4,25 г (12,3 ммоль) продук- та части А, 8,67 г (37 ммоль) п-нит- рофенилтрифторацетата и 50 мл сухого пиридина перемешивают в течение 65 ч при комнатной температуре. Смесь вы13165634
Т.пл. 172-173 с
Т.пл. 141-146°С
Массовый спектр, м/е: М 479
Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн, : 3,85 (т, 1Н), 4,3 (к, 1Н), 6,2 (м, 2Н), 7,2 (с, 5Н)
Т.пл. 144-149°С
Массовый спектр: м/е: М 479 основание 105
Н-ЯМР (CDClj), ч./мпн,К: 3,90 (т, Ш), 4,40 (к, 1Н), 6,35 (м, 2Н), 7,25 (с, 5Н)
Т.пл. 154-158 с
Массовый спектр, м/е: М 390 (M-NH) 373
Т.пл. 155-156 с
Массовый спектр, м/е: М 425, основание 303
5
0
5
Q
.паривают, чтобы удалить пиридин,и остаток обрабатывают так, как описано в в примере 1А, до получени  5,085 г (88%) требуемого сложного эфира. н-ЯМР (CDC1,), ч./млн., : 6,5 (м, 2Н), 6,7 (с, ОН), 7,03-7,3 (м, 2Н), 8,0-8,3 (м, 2Н).
С. Смесь 43 мг (1,066 ммоль) измельченной в порошок гидроокиси натри  в 10 мл пириди на в атмосфере азота перемешивают и нагревают дл  растворени , затем охлаждают до 0°С, добавл ют 111 мг (1,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, и перемешивают 15 мин. Раствор 250 мг (0,533 ммоль) продукта части В в 3,0 мл пиридина добавл ют, смеси.позвол ют нагретьс  до комнатной температуры , оставл   ее с перемешиванием на всю ночь. Пиридин выпаривают , остаток берут в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным рассолом и высушивают MgSO. Выпаривание растворител  позвол ет по-
5
лучить 260 мг сырого продукта, который загружают в колонку с 30 г сили- кагел . Элюирование 1:1 гексаном/эти ловым эфиром дл  10 фракций, затем этилацетатом - до элюировани  требуемого продукта. Выпаривание растворител  (фракции 18-20) дает 158 мг целевого соединени .
Массовьй спектр (). н-ЯМР (CDClj,), ч./млн,8 : 6,20 (4Н, 2 ароматическое , NH, ОН), 10,0 (Н, обмены с DjO).
. Пример 3. Н-2-Пиридил-5-ок- си-2,2-диметил-7- (1,1 -диметштгеп- тил)-3,4-дигидро-2Н-бензопиранкарб- оксамид.
A.К-2-Пиридил-5-бензилокси-2,2- диметил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4- дигидро-2Н-бензопиранкарбоксамид.
Смесь 1,118 г (2,0 ммоль) 4-нит- рофенш1-5-бензилокси-2,2-диметил-7- (1,2-диметилгептил)-3,4-дигидро-2Н- бе.нзопиранкарбоксилата, 376 мг (4,0 ммоль) 2-аминопиридина и 4 мл пиридина помещают в запа нную трубку и нагревают 18 ч при 155-157°С. После охлаждени  трубку вскрывают, смесь концентрируют досуха под вакуумом , остаток раствор ют в этиловом эфире, промывают 1 н. сол ной кислотой (25 мл), 1 н. гидроокисью натри  (3 X 25 мл), водой (2 х 25 мл) и рассолом (25 мл), Промытый эфирный раствор высушивают (MgSO), растворитель вьтаривают до получени  966 мг масла . Масло очищают хроматографией на силикагелевой колонке, элюиру  смесью гексан/метиленхлорид (1:4), затем 15%-Hbw этиловым эфиром в мети- ленхлориде. Фракции, содержащие продукт , объедин ют и растворитель выпаривают под вакуумом до получени  823 мг (80%) требуемого амина. Ф
B.Смесь 691 мг каждого упом нутого амида и 10%-ного Pd/C катализатора , 1,08 г 1,4-циклогексадиена и 25 мл сухого этанола гидрируют по методике примера 2. После удалени  растворител  под вакуумом получают 680 мг сырого дебензилированного продукта. Этот продукт очищают с по мощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюиру  метиленхлоридом затем метиленклоридрм, содержащим 10% этилового эфира, наконец, одним эфиром до получени  515 мг (90%) дебензилированного материала, который кристаллизуетс  из этилацетата/гек165636
сана, обеспечива  выход 398 мг (70%) продукта, т.пл. 166-167 с; массовый
спектр, м/е; 424 (молекул рный ион), 119 основание.
5 С. Примен   подход щий амин ArNH вместо 2-пиридиламина, получают с помощью упом нутой методики соединени , представленные в табл. 1.
Таблица 1
15
.
238,5-239 М 430
основание
Пример 4. 4-Нитрофенил-5бензилокси-2 ,2-диметил-7-(2-метилпропил )-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-4карбоксилат .
А. 5-Бензилокси-2,2-диметил-7-(2- ме тшш ропил)-3,4-дигид ро б ен з опиран- 4- карбонова  кислота.
Смесь 7,8 г (22,2 ммоль) 5-бензил- окси-4-циано-2,2-диметш1-7(2-метилпропил )-3,4-дигидро-2Н-бензопираиа, 12,5 г таблеток КОН и 200 мл этилен- гликол  нагревают в азоте с верти- кальным холодильником в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь подкисл ют до рН 3 концентрированной сол ной кислотой, экстрагируют этилацетатом и экстракты высушивают MgS04. Выпаривание растворител  дает масло, которое бе713
ут в этиловый эфир, промьшают воой , рассолом, высушивают MgSO и астворитель выпаривают, обеспечива  олучение 8,25 г сырого продукта в виде кислоты, которую очищают с поощью хроматографии на силикагеле, элюиру  этиловым эфиром/метиленхло- ридом в соотношении 1:4, просто эфиром и, наконец, метанолом/этиловым эфиром в соотношении 1:9, до получени  6,13 г выхода, который дает кристаллы из метиленхлррида/гексана, т.пл. 152-158°С.
В. Смесь 3,0 г (8,15 ммоль) кислоты , полученной в части А, 2,87 г (12,2 моль) п-нитрофенила трифтораце- тата и 40 мл сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Пиридин выпаривают.под вакуумом, остаток промывают 1 н. сол ной кислотой (3 X 25 мл), 1 н. гидроокисью натри  (4 X 25 мл), водой, рассолом и высушивают MgSO.Выпаривание растворител  обеспечивает получение 4,0 г сырого продукта в виде пены, который кристаллизуетс  из ме- тиленхлорида/гексана до получени  3,67 г целевого соединени , т.пл. 125-126°С.
Пример 5. 5-Окси-2,2-диме- тил-7-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2Н- бензопиран-4-карбонова  кислота, т.пл 185-187°С.
Получают каталитическим гидрирова- соответствующего 5-бензил эфира, использу  описанные способы.
Пример 6. А. Использу  способы примеров 1 и 3, но исход  из п- нитрофенил сложного эфира, полученного в примере 4, и подход щего амида или мочевины, получают таким же образом следующие соединени :
Q ОН
Т.пл., С
CONHCOCsHj. СОШ-Тетразол-5-ил
CONHCOC(CHj), CONHCOCHjCHCCH,) 10. CONHSO,jCH(CHj)2
CONHSO C H
Пример 7. A. Использу  3,3- диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)-8- бензилокси-1-тетралон) (получен в патенте США № 4188495), получают количественный выход соответствующего не- насьпценного нитрила - 8-бензилокси- 1-циано-3,З-диметил-6(5-фенил-2-пен- тилокси)-3,4-дигидронафталина в виде оранжевого масла.
Б. Масло, полученное в части А, гидрируют по методике примера 1C, получа  соответствующий тетралин - 8-бензилокси-1-циано-3,3-диметил- 6-(5-фенил-2-пенталокси)тетралин с 89%-ным выходом в виде оранжевого масла.
0
5
0
5
0
5
C.Тетралиннитрил гидролизуют в этиленгликоле гидроокисью кали  по методике примера 4А, получа  соответствующую кислоту - 8-бензилокси-3,3- риметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)- тетралин-1-карбоновую кислоту в виде белой пены с 39%-ным выходом.
D.Смесь 1,6 г продукта части С, 20 мл метанола и 320 мг 5%-ного паллади  на угле (катализатора) гидрируют при давлении в три атмосферы в течение трех часов и продукт вьщел - ют фильтрацией и выпариванием фильтрата . Получают 1,2 г бесцветной твердой пены, котора   вл етс  на 92,5% чистой смесью диастереомеров по данным HPLC-анализа на Zobax Sil-колон- ке зарегистрированна  торгова  марка Е. I du Pont de Nemours and Co. I nc. Wilmington Del), 2%-ный изопро- пиловый спирт в гексане при 1 мл/мин.,
н-ЯМР (CDCl,), ч./млн.& : 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), 1,74 (м, 6Н), 2,5 (м, 4Н) 3,7 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, ЗН), 8,1( широкий с., 1Н), который согласуетс  со структурой дл  8-окси-3,3-диметнл-6-(5-фенил-2-пен- токси)-тетралмн-1-карбоновой кислоты.
E,Реакци  упом нутой кислоты (3,14 ммоль) с п-нитрофенилтрифтор- ацетатом (3,45 ммоль) в пиридине методом примера 2В дает 1,1 г (69%) п-нитрофенил-8-окси-З,З-диметил-6- (5-фенил-2-пёнтилокси)тетралин-1-кар боксилата в виде желтого масла.
F.Использу  бензил-эфир, полученный в части С, по методике части
Е можно получить п-нитрофенш1-8-бен- зилокси-3,37Диметил-6-(5-фенил-2- пентилокси)-тетралин-1-карбоксилат в- виде масла с выходом 90%. TCX:R 0,68 с гексан/этилацетатом, 2:1 (рас т воритель).
И р и м е р 8. 8-Окси-З,З-диметил-6- ( 5-фенил-2-пентилокси тетралин 1-карбоксамид.
A.Реакци  2,3 г (3,9 ммоль) п-нитрофенил-8-бензилокси-З,3-диме- тил-6-(5-фeнил-2-пeнтшIOKcи)-тeтpa- лин-l-кapбoкcилaтa в избытке жидкого аммиака при -70°С в течение 30 мин
и выпаривание избытка аммиака дает желтую пасту, котора  при силикаге- левой хроматографии, элюированна  с помощью смеси 1:1 этилацетилат/гек сан, позвол ет получить 730 мг амида R 0,15 при тех с системой растворител  2:1 этилац -тат/гексан. Исходный материал также вьщел ют (1,15 г).
B.Гидрированием продукта части А в 50 мл метанола с 400 мг 5%-ного ка .тализатора Pd/C при давлении З.атм в течение 4,5 ч с применением обыч- ных способов можно получить сырой продукт, который очищают на сштика- гелевой колонке, использу  в качестве растворител  зтилацетат/гексан (2:1), Получают 130 мг целевого со- единени  в виде белого твердого вещества , т.пл. 155-157 с.
Н-ЯМР (CDCl,), ч./млн,Г: 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН), 1,7 (м, 6Н), 2,47 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,1 (д, ЗН), 7,2
(с, 5Н).
1
C.Провод т реакцию 0,55 г
(1,1 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-3,3- диметш1-6-(5-фенш1-2-пентилокси)тет- рапин- 1-карбоксилата в 10 мл тетра- гидрофурана с избытком газообразного метиламина при комнатной температуре выливают полученную смесь в 10%-ную сол ную кислоту, экстрагируют этил- ацетатом. Примен   обычные способы, получают 0,50 г N-метиламида - N-ме- ТИЛ-8-ОКСИ-3,З-диметил-6-(5-фенил-2- пентилокси)тетралин-I-карбоксамида в виде пены.
Н-ЯМР (CDC1,), ч./млн,б : 0,8 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,2 (д, 4Н), 1,7 (м, 6Н), 2,53 (м, 6Н), 3,6 (м, 1Н), 4,23 (м, NH), 6,2 (д, 2Н), 7,13 (с, 5Н).
Пример 9. 8-Окси-3,З-диметил-6- (5-фенил-2-пентилокси) -тетралин- I -карбонилмочевина .
С помощью реакции между 1,2 г (2 ммоль) п-нитрофенил-8-бензилокси- 3,З-диметил-6-(5-фенш1-2-пентилокси)- тетрапин-1-карбоксилата, 0,3 г (5 ммоль) мочевины и 0,248 г .(10 ммоль) гидрида натри  в 12 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение одного часа выдел ют продукт методом примера 1В. Удал   группу бензил гидрированием по методике примера 1C, можно получить чистое целевое соединение с общим выходом 36%.
Н-ЯМР (CDCl), ч./млн,У : 0,77 (с, ЗН), 1,1 (м, 8Н), 1,7 (м, 4Н),
2.5(м, 4Н), 3,6 (м, Ш), 4,16 (м, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н), 8,2 (с, 2Н).
Пример 10. Реагирование 1,1 (1,9 ммоль) п-нитрофенил-8-окси-З,3- диметил-6-(5-фенил-2-пентилокси)тетралин- 1-карбоксилата, 1,0 г (17 ммоль ацетамида, 361 мг (15 ммоль) гидрида натри  в 70 мл тетрагидрофурана по ме методу примера 1, части В и С, позвол ет заготовить 8-окси-3,3-диметил- 6-(5-фенил-2-пентилокси)-1-N-ацетил- карбоксимид с 55%-ным выходом продукта в виде пены.
н-ЯМР (CDC1,), ч./млч,5 : 0,7 (с, ЗН), 1,0 (с, ЗН), 1,16 (д, ЗН),
1.6(м, 6Н), 2,3 (с, ЗН), 2,5 (м, 4Н), 3,73 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н), 8,5 (NH).
I
Пример 11. 3- 8-Окси-З,З-диметил-6- (5-фенил-2-пентилокси) -тетралин- 1 -ил -3-оксопропионитрил.
К раствору 2,4 мл 2,1 М п-бутил- лити  в 3,7 мл тетрагидрофурана при -78 С добавл ют раствор 0,26 мл (5 ммоль) ацетонитрила в 3,7 мл ТГФ, и смесь перемешивают в течение одного часа при -78 с. Добавл ют раствор 1,1 г (2,0 ммоль) п-«итрофенш1-8-бен- зилокси-3,З-диметил-6-(5-фенш1-2-пен- тилокси)тетралин-1-карбоксилата в
3.7мл ТГФ и продолжают перемешивать при -78 С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, гас т 7 мл 10%-ной сол ной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром. Вьщеление продукта, как и в предшествующем примере позвол ет пол чить 1,13 г сырого бензил-эфира, котрый дает 500 мг очищенного промежуточного , продукта с помощью силикаге- левой хроматографии: массовый спектр молекул рный ион, 495.
Удаление группы бензила гидрированием по методу примера 1C дает чистое целевое соединение.
Н-ЯМР (CDClj), ч./млн,8 : 0,8 (с, ЗН), 1,06 (с, ЗН), 1,2 (м, 5Н), 1,7 (м, 4Н), 2,5 (м, 4Н), 3,5 (с, 2Н 4,0 (м, 2Н), 6,1 (с, 2Н), 7,1 (с, 5Н).
ОбезболиваюЕЦие свойства предлагаемых соединений определ ютс  опытами использованием теплового ноцицептив- ного возбудител , такого как удар по мьшиному хвосту, или химического но- цицептивного возбудител , такого как измерение способности соединени  по- давл ть скрючивание у мьшей, вызванное фенилбензохиноновым раздражителем .
Опыты с использованием теплового ноцицептивного возбудител .
Опыты по обезболиванию на мышах с использованием гор чих пластин.
Используемый метод модифицирован. Контролируемое тепловое возбуждение прикладывают к лапе мьщ1и с помощью алюминиевой пластины толщиной 1/8 . Рефлектор инфракрасной тепловой лампы мощностью 250 В помещают под дно алюминиевой пластины. Терморегул тор со.единенный с термисторами на поверх нести пластины, задает программу лампам нагрева, с тем чтобы поддерживат температуру посто нной, (57 с). Кажда  мышь опускаетс  в стекл нный цилиндр (диаметр 6 1/2), наход щийс  на грр чей пластине, и отсчет времени начинаетс  с того момента, когда лапка животного коснетс  пластины. Через 0,5 и 2 ч после лечени  соединением , примен емым в эксперименте, мьш1ей наблюдают на первое ударное движение одной или обеих задних лапок или до тех пор, пока не пройдет 10 с без таких движений. Морфин имеет MPEjp .4-5,6 мг/кг/с (подкожное применение).
Обезболивающие эксперименты с мышами , подвергнутыми удару по хвосту.
Каждую мышь помещают в соответствующий металлический цилиндр, так чтобы хвост высовывалс  через один из концов. Цилиндр располагаетс  таким образом, что хвост лежит пр мо над скрытой тепловой лампой. При постановке эксперимента алюминиевый флажок, закрывающий лампу, отдергиваетс , позвол   световому пучку проходить через щель и фокусироватьс  на кончике хвоста. Одновременно включаетс  секундомер. Мьш1и, которым не давали лекарства, обычно реагируют через 3-4 с после экспозиции лампы. Конечна  точка дл  мьш1ей, подвергнутых лечению, - 10 с. Опыт с каждой мьш1ью провод т через 0,5 и 2 ч после прин ти  морфина и испытуемого соединени . Морфин имеет МРЕ 3,2-5,6 мг/ /кг (SC).
Метод погружени  хвоста.
Метод представл ет собой усовершенствованную процедуру с приемником предложенную Ben lassel et al. Самца белой мыщи (19-21 г) породы charles River CD-I взвешивают и помечают дл  идентификации. Обычно в каждой группе дл  лечени  лекарством находитс  п ть животных, каждому из которых соответствует контрольное животное.-С целью общей проверки новые опытные агенты назначают сначала в дозе 56 мг/кг внутрь брюшины или подкожным вливанием в объеме 10 мл/кг. Перед прин тием лекарства и через 0,5 и 2 ч после него каждую мьш)ь помещают в цилиндр. Каждый цилиндр снабжен отверсти ми дл  обеспечени  адекватной вентил ции и закрываетс  круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр удерживают в вертикальном положении и хвост
полностью погружают в вод ную ванну с посто нной температурой 56 С. Конечным моментом каждого испытани   вл етс  энергичное судорожное подергивание хвоста в сочетании с двигательной реакцией. В некоторых случа х после прин ти  лекарства реакци  может быть менее сильной. Чтобы предотвратить чрезмерное повреждение ткани, опыт завершают и хвост удал ют из ванны через 10 с. Ответное скрытое состо ние записываетс  в секундах с точностью до 0,5 с. Контроль-носитель (без лекарства) и стандарт известной силы испытываютс  одновременно с кандидатами на скрининг. Ее1313
ли активность испытуемого агента не вернетс  к установленным величинам в течение 2-часового испытани , да- тентный период реакции определ етс  через 4 и 6 ч. Конечные измерени  провод тс  через 24 ч, если активность все еще наблюдаетс  в конце экспериментального дн .
Опыт с использованием химического ноцицептивного возбуждени .
Подавление скрючивани , вызванного фенилбеизохиноновым раздражителем .
Группу ИЗ 5 мьшей Carworth Farm CF-I предварительно обрабатывают подкожно или орально физиологическим раствором, морфином, кодеином или опытным соединением. Двадцать минут (если обработка подкожна ) или п тьдес т минут (если обработка оральна ) спуст  каждую группу обрабатывают внутрибрюшинной инъекцией фенил- бензохинона, известного раздражител , вызывающего бркипинные сокращени .Через 5 мин мьшей наблюдают на наличие или отсутствие скрючивани  в течение 5 мин после введени  раздражител . Устаноалено, что предварительна  обработка лекарством MPEjo блокирует скрючивание.
Опыты с использованием давлени  как ноцицептивного возбуждени .
Эффект Haffner по методике защемлени  хвоста - модификаци  методики Haffner Experimentelle Prutung Schmer ztillender, Mittel Deutch - примен ют дл  установлени  эффектов опытных соединений на.агрессивную атаку, вызванную в ответ на возбуждение защемлением хвоста.
Используют самцов белых крыс (50- ёО г)- породы Charls River (Sprague- Dawley) CD. Перед обработкой лекарством и спуст  0,5, 1,2 и 3 ч после обработки зажимом бульдбг (Johns Hopkins 2,5 дюйма)зажимают основание
7 МВЭ . 13 1 2йЗ Р20:Ё 2ё врем  - врем  выключени  - контрольное врем 
Установлено, что соединени  формулы I особенно полезны как противорвот- ные и противотошнотные агенты дл  млекопитающих дл  предотвращени  рвоты и тошноты, вызванных введением антинео- пластических агентов.
Противорвотные свойства соединений формута  I определ ют на неанестезиро656314
крысиного хвоста. Конечной точкой каждого испытани   вл етс   вное агрессивное поведение по направлению к раздражающему возбудителю с латент-.
5 ностью атаки, выраженной в секундах. Зажим удал етс  через 30 с, если ата- .ка больше не повтор етс  и латентный период реакции записываетс  как 30 с. Морфин имеет активность 17,8 мг/кг
to (i.p.).
Опыты с использованием электрического ноцицептивного возбуждени . Опыты раздирание-прьмски. Это усовершенствованна  методика
15 раздирание - подпрыгивание. Примен етс  дл  определени  болевых порогов . Используютс  самцы белых крыс (175-200 г) породы Charles Rever (Sprague-Dawley) CD. Перед получением
20 лекарства лапу каждой крысы погружают в 20%-ньй глицерин-солевой раствор . Животных затем помещают в камеру и подвергают последовательности 1-секундных ударов по лапе, которые
25 провод тс  с повьппающейс  интенсивностью с интервалами 30 с. Это разр ды 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животно30 го оцениваетс  по наличию раздирани , писка, подпрыгивани  или быстрого движени  при ударной атаке.
Последовательность ударов с воз-. 35 растающей интенсивностью получает кажда  крыса непосредственно до и через 0,5; 2,4 и 24 ч после прин ти  лекарства.
Результаты упом нутых опытов запи- 40 сываютс  как процент от максимально возможного эффекта (% МВЭ). % МВЭ каждой группы статистически сравниваетс  с % МВЭ стандарта и контрольной величиной, перед приемом . 45 лекарства. % МВЭ рассчитываетс  следующим образом:
ванных кошках согласно известной методике .
Антагонизм PGE (простагландин Е). Понос у мышей.
Противопоносна  активность соединений формулы I определ етс  по усовершенствованной методике Dajani et al. European Jour. Pharmacol., 34, ,
151
105-113, 1975. Это метод надежного вы влени  поноса у не обработанных иным способом мышей в течение 15 мин Животные, у которых перед обработкой нет поноса, считаютс  защищенными. Запорные эффекты измер ютс  как ответ все или ничего, причем понос определ етс  как жидкий стул, очень отличающийс  от нормального фекального вещества, которое состоит из хорошо сформированных щариков, крепких и относительно сухих.
Используют белых мышей, самцов, породы Charles River CD-К
Их помещают группами в клетки и, начина  с этого момента, эксперименты провод т в течение одной недели, Вес животных во врем  проведени  опытов 20-25 г. Таблетированную крысиную пищу поставл ют вдоволь. За 18 ч .до начала опытов пищу удал ют.
Животных взвешивают и мет т дл  идентификации. Обычно используют до п ти животных в каждой группе, котора  обрабатываетс  лекарством. Мышей весом 20-25 г помещают группами в клетки и держат голодными в течение ночи перед экспериментом. Воды дают вдоволь. Животным дают PGE о,32 мг/кг (i.p.) в 5%-ном этиловом спирте через один час после прин ти  лекарства и немедленно помещают отдельно в прозрачные акриловые  щики размером 15 х 18 см. Разового ис- прльзовани  картонный лист на дне  щика провер ют на наличие поноса через 15 мин. Группа, обрабатываема  растворителем +PGE, и группа, обрабатываема  растворителем, служат в качестве контрольных.
Данные анализируют, использу  весовую линейную регрессию, с применением метода максимальной веро тное- ти. Компьютерна  программа печатает результаты анализа формата линейной регрессии, включа  степени свободы, сумму квадратов, среднеквадратичное и критические значени  и пси/Chi квадрат. Если регресси  значительна, Е0„, EDso , , EDgoH затем 95%- ный интервал подсчитываютс .
Соединени  формулы I  вл ютс  активными обезболивакицими, противопо- носными, противорвотными и противо6316
тошнотными соединени ми, назначаемыми орально или парентерально в форме композиции. Композиции включают фармацевтический носитель, выбранный в зависимости от способа назначени  и обычной фармацевтической практики, например, они могут быть назначены в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих та-7
кие эксципиенты, как крахмал, молочный сахар, определенные типы глин и т.д. Они могут быть назначены в капсулах, смес х, с теми же или эквивалентными эксципиентами или в виде оральной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров, которые могут содержать вкусовые и цве- . товые агенты. Дл  орального назначени  терапевтических агентов формулы
таблетки или капсулы, содержащие от около 0,01 до. около 100 мг,  вл ютс  подход щими дл  большинства применений . I
Суспензии и растворы этих лекарств
обычно приготавливают непосредствен- но перед использованием дл  того, чтобы избежать их неустойчивости (окислени  или осаждени ) во врем 
хранени . Дл  этого используютс  в основном, сухие твердые композиции, которые перестроены дл  инъекционного назначени .
Врачи определ ют дозу, котора  йаиболее подход ща дл  пациента в каждом отдельном случае. Она колеблетс  в зависимости от возраста, веса и зависит от особенностей организма пациента и способа приема. Обычно начальна  обезболивакща  доза так же, как и начальна  доза дл  предотвращени  или лечени  тошноты дл  взрослых составл ет 0,0)-5 00 кг в день в разовой или разделенной дозах. Во многих случа х нет необходимости превышать ежедневную дозу в 100 мг. Подход ща  оральна  доза составл ет 0,01-50, парентеральна  - 0,01-100 мг в день, предпочтительно 0,01-20 мг в день.
Результаты скрининговых обезболивающих и противопоносных испытаний соединений формулы I приведены в табл. 2.
17
М О
1316563
.18
Таблица 2
Q Q,
СНз М ZW
1
о ЯОО 10 10 100 .10
10
100 10 10 100 10
100 10 10 100 10
10 100 10 10 100 10 10 10-10
7,3 0,22 0,08 0,21. 0,07
19
Примечание. А- ОСНССН,) .
В - С(СН,),,(СН)5СН,;
С - CH2CH(CH,)j ;
PBQ - фенилбензохинон; .
PQEj - антагонизт простагландина
MTF - методика защемлени  хвоста.
Пример 13. d-1 -5-ОКСИ-4- (2-оксиэтил)-2,2-диметил-7-(1,1-ди- -метилгептил)-3,4-дигидро-2Н-бензопи- ран (100 мг) однородно смешивают и раствор ют с 900 мл крахмала. Смесь затем загружают в телескопические желатиновые капсулы так, что кажда  капсула содержит 10 мг лекарства и 90 мг крахмала.
1316563
20 Продолжение табл. 2
Пример 14 (24). Основу таблеток приготавливают смешиванием следующих ингредиентов, ч:
Сахароза 80,3
Крахмал из кассавы13 ,2
Стеарат магни  6,5 Достаточное количество d-l-5-ацет- окси-4-(2-ацетнламиноэтил)-2,2-диме2113
тил-7-(1,1-диметилгептил)-3,4-дигид- ро-2Н-бензопиран смешивают с этой основой , чтобы получить таблетки, содержащие 0,1; 0,5; 1,5; 10 и 25 мг лекарства,
П р и м .8 р 15 (25). Суспензию d-1-5-окси-З-(3-оксипропил)-2,2-ди- .метил-7-(5-фенил-2-пентилокси)-3,4- дигидро-2Н-бензопирана получают добавлением достаточного количества лекарства к. 0,5% мети.пцеллюлозы дл  получени  суспензий, содержащих 0,05 0,1; Oj5; 1,5 и 10 мг лекарства на 1 мл.
Из данных табл. 2 по флику мьппино- го хвоста следует, что при оральном введении мыши перенос т дЬзы предлагаемых соединений от 7,3 до 320 мг/кг Предпочтительна  доза дл  орального введени  составл ет 0,01-300 мг в день. Эта величина соответствует 0,0002-6,0 мг/кг в день дл  человека весом 50 кг. Таким образом, предлагаемые соединени  достаточно безопасны .
Соединени  формулы I не только обладают высоким уровнем активности как периферические обезболивающие.агенты , они достаточно селективны, так как обладают очень низким уровнем воздействи  на центральную нервную систему и обезболивающей активностью , сравнимой с той, которой обладают структурно подобные соединени .
322
Опыт по дрожанию мышиного хвоста (MTF)  вл етс  хорошо известным тестом дл  измерени  активности агентов по отношению к центральной нервной
системе. Тест по определению раздражени  и конвульсий, вызванных фенил- бензохиноном,  вл етс  мерой вы влени  периферических обезболивающих эффектов.
В качестве меры селективного периферического обезболивающего эффекта определ ют соотношение MPEjg по значени м, полученным при проведении тестов MTF и PBQ (MTF/PBQ). Это соотношение дл  соединений формулы I и известных структурно подобных соединений , характеризуемьк .формулой V (описаны в патентах США № 4143139 () и № 4188495 (М-СН., приведено
в табл. 3-6:
COQl
OBi (I)
н
ZW Bi
снгм
30
в табл. 3 и 4 охарактеризованы соединени  формулы V (патент США № 4143139) и формулы I соответствен но, где .
Бета-ОН СН, СН, А
Бета-ОН СН, СН, С
Бетан-ОН СИ, СН, D
Бетан-ОН Н
Морфин
СН, Е
Таблица 3
Ш 2-пиридш1
N 2-тиазолил
N-S
:NHrV CH3
O-N
н
NHCOCHCH,
Характеристика соединений формулы V (патент США № 4188495) и форБета-ОН Н СН, СН, А3,3 0,78 4,2
ОННИНА1,6 0,32 5
в 100 1010
в 100 1010
1010
в 100 10
10
7,3
0,22
33
мулы I, где , дана в табл.5 и 6 .
Таблица 5
в табл. 3-6 А - (CH)CH2CHiCHjC5H ; C(CH,)j (СНз)5СНз; С - OCHCCHOCH CH CgHj; D - СН(СН,)СН(СНз)СуН,, ; Ё - ,(СН,,СН.,СН2С5Н) .
На основании данных, представленных в табл. 3-6, можно сделать вывод что соединени  формулы I характеризуютс  значительно большей селектив- ностью при их использовании в качестве периферических обезболивающих агентов по сравнению со.структурно им.подобными соединени ми,  вл ющимис  известными и указанными в патентах США № 4143139 и № 4168495.
Формула-изобретени 
Способ получени  бициклических бензоконденсированных соединений фор- мулы I
Q ОН
СНз Н ZW
где М - атом кислорода или СН,,;
Z - алкилен С4-С, или О (А1К,), .где (А1К) - алкилен С,-С,;
. Q - группа COQj, где Q  вл етс  членом, выбранным из группы, содержащей NHCOR,, NHAr, NR,jR,, NHOH, CHjCN или CHjCOOC H, зтил;
W - атом водорода или фенил;
R и R - атом водорода или С,-С алкил;
R, - атом водорода, С -С -алкил, фенил, бензил, фенилэтил; Аг выбран из группы
0
.
где R - атом водорода или метил.
отличающийс  единение формулы II
тем, что СОО-л-1502СбН5
7.W
контактирует с соединением формулы HQ или MetQ, где Met. - Na, К или. Li, в среде растворител  при 20-157°С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы III
COQ
ОСН2СбН5
5
0
5
0
5
СНз
ZW
гидрогенолизом в присутствии паллади- евого катализатора в среде органического растворител .
Приоритетпо признакам:
16.03.82при М - атом кислорода или СН2 группа; Q - COQ,-группа, где Q - NRjR,, где R и R, - атом водорода или С -С -алкил или HCORj, где R, - атом водорода, С,- ; -алкил или бензил; Z - алкилен ,; W - атом водорода или фенил.
13.01.83при М - атом кислорода или СН группа; Q - COQ-группа, где Q - NHOH, CHjCN, NHAr,NR2R3, NHCOR, где R, - атом водорода, С,-С4-алкш1, фенил, бензнл или фенилэтил; R и R, - атом водорода или С,-С -алкил; Аг - выбран из группы
оВ .
или
5 Г
К Z - алкилен ,; W - атом водорода или фенил.
й
о
к

Claims (1)

  1. Формула изоб указанными в и № 4168495.
    Способ получения бициклических бензоконденсированных соединений формулы I контактирует с
    25 . HQ или MetQ, где Met. - Na, К или. Li, в среде растворителя при 20-157°С и дебензилируют полученное промежуточное соединение формулы III
    COQ соединением формулы
    ZW кислорода или СН2; или О (А1К(), )9~С9;
    группа COQ(, где является , выбранным из группы, содержащей NHCOR(, NHAr, NR2R3, ΝΗΟΗ, CH2CN или СН2С00С2Н5 этил;
    W - атом водорода или фенил;
    Rt и R, - атом водорода или С,-С4алкил;
    R, фенил, бензил, фенилэтил; Аг из группы где М - атом
    Z - алкилен С4-С9 где (А1К) - алкилен С
    Q членом атом водорода, С,-С9-алкил, выбран
    О' ift - sO
    N O s где R4 - атом водорода или метил, отличающийся тем, что соединение формулы II или СН2 группа; Q 45 гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора в среде органического растворителя.
    Приоритетно признакам:
    16.03.82 при М - атом кислорода COQ(-группа, где
    Q - NR2R9, где Rj и R, - атом водорода или С t -С4-алкил или HCOfy, где R, - атом водорода, бензил; Z - алкилен водорода или фенил.
    13.01.83 при М или СНг группа; Q Q - NHOH, CH2CN, где R, - атом водорода, фенил, бензил или фенилэтил; R атом водорода или С,-С^-алкил; выбран из
    С< -С4-алкил или С<-С9 ; W - атом атом кислорода
    COQ-группа, где NHAr,NR2R3, NHCOR,
    С |-С4-алкил, г и Rs группы
SU833568915A 1982-03-16 1983-03-15 Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений SU1316563A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35875182A 1982-03-16 1982-03-16
US06/457,171 US4486428A (en) 1982-03-16 1983-01-13 Bicyclic benzo fused compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1316563A3 true SU1316563A3 (ru) 1987-06-07

Family

ID=27000184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833568915A SU1316563A3 (ru) 1982-03-16 1983-03-15 Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4486428A (ru)
EP (1) EP0089781B1 (ru)
JP (1) JPS58180456A (ru)
KR (1) KR870001281B1 (ru)
AU (1) AU540001B2 (ru)
CA (1) CA1215984A (ru)
DD (2) DD211559A5 (ru)
DE (1) DE3381782D1 (ru)
DK (1) DK85683A (ru)
EG (1) EG16139A (ru)
ES (2) ES8404344A1 (ru)
FI (1) FI80026C (ru)
GR (1) GR77126B (ru)
HU (1) HU196983B (ru)
IE (1) IE55991B1 (ru)
IL (1) IL68117A (ru)
NO (1) NO167388C (ru)
NZ (1) NZ203579A (ru)
PH (1) PH20023A (ru)
PT (1) PT76391B (ru)
SU (1) SU1316563A3 (ru)
YU (2) YU43171B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004344A1 (en) * 1986-01-17 1987-07-30 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8911280D0 (en) * 1989-05-17 1989-07-05 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
JPS49116069A (ru) * 1972-10-24 1974-11-06
GB1470493A (en) * 1975-08-12 1977-04-14 Beecham Group Ltd Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor
US4087545A (en) * 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4152450A (en) * 1978-02-17 1979-05-01 Eli Lilly And Company 9-Amino-dibenzopyrans
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
EP0065392B1 (en) * 1981-05-13 1985-02-13 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1965, с. 445. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58180456A (ja) 1983-10-21
NZ203579A (en) 1986-11-12
FI80026C (fi) 1990-04-10
HU196983B (en) 1989-02-28
FI830858L (fi) 1983-09-17
EP0089781A3 (en) 1985-08-14
NO167388B (no) 1991-07-22
ES520631A0 (es) 1984-04-16
PH20023A (en) 1986-09-01
GR77126B (ru) 1984-09-07
FI80026B (fi) 1989-12-29
ES8504759A1 (es) 1985-05-01
YU63183A (en) 1986-04-30
DD211559A5 (de) 1984-07-18
IL68117A (en) 1986-03-31
EP0089781A2 (en) 1983-09-28
YU44524B (en) 1990-08-31
US4486428A (en) 1984-12-04
YU43171B (en) 1989-04-30
AU1244783A (en) 1983-10-06
ES527119A0 (es) 1985-05-01
IL68117A0 (en) 1983-06-15
KR840004098A (ko) 1984-10-06
IE830558L (en) 1983-09-16
IE55991B1 (en) 1991-03-13
YU158585A (en) 1986-04-30
FI830858A0 (fi) 1983-03-15
PT76391B (en) 1986-02-03
AU540001B2 (en) 1984-10-25
DE3381782D1 (de) 1990-09-13
CA1215984A (en) 1986-12-30
KR870001281B1 (ko) 1987-06-30
EP0089781B1 (en) 1990-08-08
DK85683A (da) 1983-10-05
DD219764A5 (de) 1985-03-13
PT76391A (en) 1983-04-01
NO830901L (no) 1983-09-19
EG16139A (en) 1986-12-30
DK85683D0 (da) 1983-02-24
NO167388C (no) 1991-10-30
ES8404344A1 (es) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002310B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
TW200400186A (en) (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-[2-tetrahydrofuryl-carbonyl]-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof , pharmaceutical composition containing the same , and intermediate therefor
SU1316563A3 (ru) Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений
SU1217254A3 (ru) Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
ES2283122T3 (es) Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion.
JPH06506442A (ja) １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法
US3553258A (en) Phenylalanine compounds
CN114591327B (zh) 吲哚啉哌啶脲类trpv1拮抗和mor激动双靶点药物及制备方法和应用
AU668863B2 (en) Arylmorpholine, preparation and use
US5250537A (en) 5,6,7,8,9,10-hexahydro-7,10-iminocyclohept[b]indole,-6,7,8,9,10-hexahydro-7,11-imino-5H-cyclooct[b]indole and substituted derivatives
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
JPH06293761A (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
IL260068A (en) Application of modified cinnamamide derivatives in the preparation of anti-anxiety drugs
AU598644B2 (en) Compounds and treatment
JPH06508348A (ja) テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン誘導体、その製造方法およびその医薬用途
GB2120244A (en) Aminoalkadiene derivative
US3248292A (en) Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines
SU1217248A3 (ru) Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов
US4173636A (en) Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use
US3657440A (en) Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
Humber et al. Neuroleptics related to butaclamol. An investigation of the effects of chlorine substituents on the aromatic rings
EP0256181A1 (en) Novel quinaldinamide derivatives and their preparations
Reti β-Phenethylamines