FI80026B - Bicykliska bensofusionerade foereningar. - Google Patents

Bicykliska bensofusionerade foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI80026B
FI80026B FI830858A FI830858A FI80026B FI 80026 B FI80026 B FI 80026B FI 830858 A FI830858 A FI 830858A FI 830858 A FI830858 A FI 830858A FI 80026 B FI80026 B FI 80026B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
xix
phenyl
med
dihydro
Prior art date
Application number
FI830858A
Other languages
English (en)
Other versions
FI80026C (fi
FI830858L (fi
FI830858A0 (fi
Inventor
James Frederick Eggler
Jr Lawrence Sherman Melvin
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI830858A0 publication Critical patent/FI830858A0/fi
Publication of FI830858L publication Critical patent/FI830858L/fi
Priority to FI854329A priority Critical patent/FI88158C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80026B publication Critical patent/FI80026B/fi
Publication of FI80026C publication Critical patent/FI80026C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 80026
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-di-hydro-2H-bentsopyraani- ja tetraliinijohdannaisen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (XIX) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- ja tetraliinijohdannaisen valmistamiseksi,
93 <j>H
10 I Ti I (xix) CH3^i il / / zw ch3 15 jossa M2 on O tai CH2 ; Q3 on COQ'3 , jossa Q3 ' on NHCO^ 9 , NHS02CH3, NHAr, NH2 , NHOH tai CH2 CN; R2 9 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, NH2, fenyyli tai fenyylietyyli; Ar on “ o- · -O ö- · ch3 ch3 -A S~ '-S ^ ^ 30 ja ZW on 4-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai 5-fenyy-li-2-pentyylioksi.
Kaavan (XIX) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostolääkeaineita, erityisesti analgeettei-na, ripulilääkkeinä ja antiemeetteinä annettaviksi nisäk-35 käille ihminen mukaanluettuna.
2 80026
Joskin nykyään on saatavissa lukuisia analgeetteja, pyritään jatkuvasti löytämään uusia ja parempia. Tämä osoittaa, että tarvitaan lääkeaineita, jotka pystyvät lievittämään laaja-asteista kipua ja joihin liittyy mahdol-5 lisimman vähän sivuvaikutuksia. Yleisimmin käytetty lääkeaine aspiriini ei pysty lievittämään ankaraa kipua ja siihen tiedetään liittyvän erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Toisaalta voimakkaammin vaikuttavat analgeetit kuten d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat 10 riippuvuutta. Näin ollen parempien ja tehokkaampien anal-geettien tarve on ilmeinen.
Sarja analgeettisia dibentso[b,d]pyraaneja, joiden 9-aseman substituentteina ovat esim. alkyyli, hydroksi ja okso, on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 507 885, 15 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 ja 4 143 139. Erityisen mielenkiintoinen on dl-trans-l-hydroksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-6,6-dimetyyli-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9-oni, joka on analgeettisia ominaisuuksia omaava antiemeetti ja 20 anksiolyytti ja josta nykyään käytetään yleisesti nimeä nabiloni.
US-patenttijulkaisussa 4 152 450 on kuvattu määrättyjä 3-alkyyli-l-hydroksitetrahydro- ja heksahydrodibent-so[b,d]pyraaneja, joiden 9-asemassa on amino- tai amido-25 ryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia analgeetteina, anti-depressantteina, anksiolyytteinä ja verenpainelääkkeinä.
US-patenttijulkaisussa 4 188 495 on kuvattu analgeettisia 1,9-dihydroksioktahydrofenantreeneja, 1-hydrok-sioktahydrofenantren-l-oneja ja niiden johdannaisia, joil-30 la on kaava: ORj » Ä.
R5 3 80026 jossa X9 on CHOH tai OO, M3 on CH2, R3 on vety, bentsyyli tai tietty asyyliryhmä, R4 on vety, tietty alkyyliryhmä tai tietty aralkyyliryhmä, R5 on vety tai tietty alkyyli-ryhmä, Z on (Cx_9)-alkyleeniryhmä, jonka mahdollisesti 5 katkaisee O, S, SO tai S02, ja H on vety, metyyli, tietty aryyli- tai sykloalkyyliryhmä.
US-patenttijulkaisussa 4 260 764 on kuvattu yllä olevan kaavan mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa M3 on NR6 , jossa R6 on vety, formyyli, karbobentsyylioksi tai 10 tietty karbalkoksialkyyli-, alkanoyyli-, alkyyli-, aral-kyyli- tai aralkyylikarbonyyliryhmä, ja X9 , Rx , R4 , R5 , Z ja W merkitsevät samaa kuin yllä. Ne ovat käyttökelpoisia analgeetteina, rauhoittavina aineina, verenpainelääkkeinä, diureetteina ja glaukoomalääkkeinä. US-patentissa 15 4 228 169, julkistettu 14.10.1980, samat yhdisteet maini taan käyttökelpoisiksi antiemeeteiksi.
Bergel et ai., J. Chem. Soc., 286 (1943), tutkivat 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyyli-6,6,9-trimetyyli-6H-dibent-so[b,d)pyran-l-olin 3-asemassa olevan pentyyliryhmän kor-20 vaamista 4-8 hiiliatomia sisältävillä alkoksiryhmillä. He havaitsevat, että näiden yhdisteiden hasis-vaikutus on vähäinen tai olematon antomäärällä 10-20 mg/kg.
Uudemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973), raportoivat 7,8,9,10-tetra-25 hydro-3-substituoitu-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso[b,d]py- ran-l-oleja koskevan tutkimuksen, joissa yhdisteissä 3-substituentti on -0CH( CH3 )C5 Hx 2 , -CH2 CH( CH3 )C5 Η3 x tai -CH(CH3)C5Hxx. Keskushermostoaktiivisuudeltaan eetterisi-vuketjun sisältävä yhdiste oli 50 % vähemmän aktiivinen 30 kuin vastaava yhdiste, jossa alkyylisivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen, eikä välissä olevan happiatomin välityksellä, ja viisi kertaa aktiivisempi kuin yhdiste, jossa happi on korvattu metyleenillä.
Mechoulam ja Edery ovat havainneet ("Marijuana", 35 toimittanut Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, s.
4 80026 127), että suuret rakennemuutokset tetrahydrokannabinoli-molekyylissä näyttävät johtavan analgeettisen aktiivisuuden jyrkkään laskuun.
US-patenttijulkaisussa nro 4 087 545 on kuvattu 1-5 hydroksi-3-alkyyli-6,6a, 7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso-[b,d]pyran-9-onien oksentelun ja pahoinvoinnin esto-ominaisuuksia.
Sallan et ai., N.E.J.Med., 293, 795 (1975), raportoivat, että suun kautta annettuna delta-9-tetrahydrokan-10 nabinolilla on antiemeettisia ominaisuuksia syöpäkemote-rapian kohteena olevissa potilaissa.
Shannon et ai. (Life Sciences, 23, 49-54, 1978) raportoivat, että delta-9-tetrahydrokannabinolilla ei ole antiemeettistä vaikutusta apomorfiinilla aiheutetussa 15 emeesissä koirassa. Borison et ai., N.England J. of Med., 298, 1480 (1978), raportoivat nukuttamattomien kissojen käytön eläinmallina määritettäessä yhdisteiden antiemeet-tinen vaikutus, erityisesti syöpäkemoterapialääkkeiden aiheuttamassa emeesissä. He havaitsivat, että esikäsitte-20 lemällä nukuttamattomia kissoja l-hydroksi-3-(1',1'-dime-tyyliheptyyli)-6,6-dimetyyli-6,6a, 7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9(8H)-onilla (nabilonilla) voidaan selvästi suojata itse oksentelua vastaan kasvainten hoitoon lääkkeiden ruiskuttamisen jälkeen.
25 Tekniikan tasosta tunnetaan myös seuraavia yhdis teitä: n °R1 0 014 r5 r5 (IV) 35 5 80026 jossa Rx , R4 , R5 , Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja M on O, CH2 tai NR6, jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä. Yksityiskohtaiset menetelmät mainittujen yhdisteiden, joissa M on O, valmistamiseksi on esitetty US-patenttijul-5 kaisussa 4 143 139, julkistettu 6.3.1979, ja US-patentti-julkaisussa 4 235 913, julkistettu 25.11.1980. Kumpikin on liitetty tähän viitteenä. Vastaavasti yksityiskohtaiset menetelmät mainittujen lähtöaineiden, joissa M on CH2 , valmistamsieksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 10 4 188 495, julkistettu 12.2.1980, ja joissa M on NR6 ja R6 on tässä määritelty, on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 228 169, julkistettu 14.10.1980 ja US-patenttijulkaisussa 4 260 764, julkistettu 7.4.1981. Nämäkin kaikki on liitetty tähän viitteenä.
15 Kaavan (XIX) mukaiset 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanit ja -tetraliinit tehokkaita lääkeaineita, joita voidaan antaa nisäkkäille rauhoittavina aineina, antikonvulsant-teina, diureetteina, ripulilääkkeinä, yskänlääkkeinä ja glaukoomalääkkeinä. Nisäkkäille (ihminen mukaanluettuna) 20 annettuina ne ovat erityisen tehokkaita analgeetteina, ripulilääkkeinä ja lääkeaineina oksentelun ja pahoinvoinnin hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi, eritiyisesti kun aiheuttajina ovat kasvainten hoitoon lääkkeet. Mainitut kaavan (XIX) mukaiset yhdisteet eivät ole huumaavia 25 eivätkä aiheuta riippuvuutta.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (XIX) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi- ja happoadditiosuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävillä kationisuoloilla tarkoitetaan kaavan (XIX), jossa 30 Q sisältää karboksyylihapporyhmän, yhdisteiden suoloja, jotka muodostuvat neutraloimalla karboksyylihappo emäksillä tai farmaseuttisesti hyväksyttävillä metalleilla, ammoniakilla tai amiineilla. Esimerkkejä tällaisista metalleista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Esi-35 merkkejä tällaisista amiineista ovat etanoliamiini ja N- 6 80026 metyyliglukamiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-loilla tarkoitetaan tässä yhteydessä additiosuoloja, jotka muodostuvat kaavan (XIX) mukaisista yhdisteistä, joiden 5 substituentissa Q3 on yksi tai useampi emäksinen typpiato-mi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävästä haposta. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat etikka-, bentsoe-, bromi-vety-, kloorivety-, sitruuna-, sulfosalisyyli-, viini-, glykoli-, maloni-, maleiini-, fumaari-, omena-, 2-hydrok-10 si-3-naftoe-, pamoiini-, salisyyli-, ftaali-, meripihka-, glukoni-, manteli-, maito-, rikki-, fosfori-, typpi- ja metaanisulfonihappo. Kun kaavan (I) vapaassa emäksessä on enemmän kuin yksi emäksinen typpiatomi, voidaan tietenkin saada mono-, di- tai moniarvoisia additiosuoloja käyttä-15 mällä yhtä, kahta tai useampaa happoekvivalenttia halutun happoadditiosuolan saamiseksi.
Yllä olevan kaavan (XIX) mukaisissa yhdisteissä on 4-asemassa (Q3 ) asymmetrinen keskus. Lisäksi asymmetria-keskuksia voi olla 7-aseman substituentissa (ZW). Käsitel-20 tävänä olevan keksinnön piiriin kuuluu kaavan (XIX) rase-maatit ja niiden diastereomeeriset seokset, sekä puhtaat enantiomeerit ja diastereomeerit. Raseemisten seosten, diastereomeeristen seosten sekä puhtaiden enantiomeerien ja diastereomeerien käyttökelpoisuus on määritetty alla 25 kuvattujen biologisten koemenetelmien avulla.
Kaavan (XIX) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jolla on kaava C00-4-N02C6H4 30 och2c6h5
rYS
CH^ ch3 35 7 80026 annetaan reagoida kaavan HQ3' tai kaavan MetQ3' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Met on Na, K tai Li, liuottimen läsnäollessa 20-160eC:n lämpötilassa, ja muodostunut välituote debentsyloidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
5 Lähtöaineen valmistus voidaan kuvata esim. seuraa- van reaktiosarjan avulla: 8 80026 fl F«2C6H5 P FH2C6H5 l-(cH3>3SicN. “3/ϊΙ 5 C„3>M^ZW 2‘ P0Cl3 ΟηΛ»^- QI OCH2C6H5 CONH2<?CH2C6H5
Mg Γ^Τι54! K0H
-*CHJ-l Jl J -► CH3^I h \ 10 MeOH /Slf^Sw 150-C /Sli'^Aw ch3 z ch3 1
KOH/HOCH2CH2OH
«* palautuslämpötilassa 15 * C00-4-N0-C-H.
Apu PH £ v *k COOH I 2 6 5 OCH2C6H5 CF.COO-4-NO,CcH. Ill^l '*ΛΜ« -— PH ^ Crlo 20 CH3 3 (XX) 9 80026
Bentsyyliryhmän hydrogenolysointiin voidaan käyttää palladium-hiilikatalyyttiä.
Happoadditiosuolat kaavan (XIX) mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan valmistaa vakiomenetelmin.
5 Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden analgeettiset omi naisuudet määritettiin kokeiden avulla, joissa käytettiin epämiellyttävää lämpöärsytystä, esimerkkinä hännännykäisy-testi hiirellä, tai epämiellyttävää kemiallista ärsytystä, esimerkkinä testi, jossa mitattiin yhdisteen kyky vähentää 10 fenyylibentsokinonilla aiheutettua vääntelehtimistä hiiressä.
Hännännykäisytesti hiirellä (MTF-testi) Hännännykäisytesti on modifioitu D'Amour ja Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941) mukaan. Testis-15 sä häntään kohdistetaan intensiivinen lämpö. Jokainen hiiri asetetaan hiirelle sovitettuun metallilieriöön, jonka toisesta päästä häntä työntyy ulos. Lieriö asetetaan siten, että ulostyöntyvä häntä on litteänä peitetyllä lämpö-levyllä. Testauksen alkaessa lampun peittävä pieni alumii-20 nilevy työnnetään syrjään, jolloin valo fokusoituu raon kautta hännän päähän. Samanaikaisesti käynnistetään sekuntikello. Määritetään hännän äkillisen nykäisyn viiveaika. Käsittelemättömät hiiret reagoivat tavallisesti 3-4 sekuntia valonkohdlstuksen jälkeen. Suojavaikutuksen loppukohta 25 on 10 sekuntia. Jokaista hiirtä testataan 0,5 ja 2 tuntia morfiini- ja testiyhdisteannon jälkeen. Morfiinin MPE50-annos on 3,2-5,6 mg/kg (subkutaanisti).
Testi, jossa käytetään epämiellyttävää kemiallista ärsytystä 30 Fenyylibentsokinoniärsytysaineen aiheuttaman vään- telehtimisen vähentäminen (PBQ-testi)
Ryhmille, jotka käsittivät viisi Carworth Farms CF- 1-hiirtä, annettiin ennalta subkutaanisti tai suun kautta ruokasuolaliuosta, morfiinia, kodeiinia tai testiyhdistet-35 tä. Kaksikymmentä minuuttia (jos anto subkutaanisti) tai 10 80026 viisikymmentä minuuttia (jos anto suun kautta) myöhemmin jokaiseen ryhmään ruiskutettiin intraperitoneaalisti fe-nyylibentsokinonia, erästä ärsytysainetta, jonka tiedetään aiheuttavan vatsakouristuksia. Hiiristä tarkkaillaan vii-5 den minuutin aikana vääntelehtimistä tai tämän puuttumista. Tarkkailuaika alkaa viisi minuuttia ärsytysaineen r-uiskuttamisen jälkeen. Määritetään vääntelehtimisen estävän esilääkityksen MPE50-arvot.
Yllä kuvattujen testien tulokset rekisteröidään 10 prosentteina suurimmasta mahdollisesta tehosta (% MPE). Jokaisen ryhmän % MPE-arvoa verrataan statistisesti standardin ja esilääkityskontrollin % MPE-arvoihin. % MPE lasketaan seuraavasti: 15 testiaika - kontrolliaika % MPE "cut off"-aika - kontrolli- X 100 aika
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden ripulinvastainen 20 vaikutus määritettiin seuraavalla kokeella: PGE,reen (prostaglandiini E, ) kohdistuva vastavaikutus hiiren ripulissa (PGE2-testi)
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden ripulinvastainen teho määritetään Dajani et ai., European Jour. Pharmacol., 25 34,105-113 (1975) menetelmän modifikaation avulla. Tällöin hiirissä, joita ei ole lääkitty muulla tavoin, ripuli kehittyy luotettavasti 15 minuutissa. Katsotaan testiaineen suojanneen esilääkittyjä eläimiä, jos ne eivät sairastu ripuliin. Testiaineiden aiheuttama ummetus mitataan "kaik-30 ki tai ei mitään" periaatteella. Ripulin merkkinä pidetään vetistä, tasajakoista ulostetta, jonka rakenne poikkeaa huomattavasti normaaliulosteen rakenteesta. Normaaliulos-teessa on selvämuotoisia ruokapaloja ja se on kiinteätä ja suhteellisen kuivaa.
35 Käytetään Charles River CD-l-kantaan kuuluvia koi- n 80026 rasalbiinohiiriä. Niitä pidetään ryhmähäkeissä ja testataan viikko saapumisen jälkeen. Testauksen alkaessa eläinten paino on 20-25 g. Pelletoitua rotanrehua on tarjolla mielin määrin 18 tuntiin saakka ennen testauksen aloitta-5 mistä. Mainittuna aikana eläimet eivät saa ravintoa.
Eläimet punnitaan ja merkitään tunnistamista varten. Normaalisti jokainen lääkitty ryhmä käsittää viisi eläintä. Hiiret, paino 20-25 g, pidetään ryhmähäkeissä ja ne saavat paastota testausta edeltävän yön. Vettä on tar-10 jolla mielin määrin. Eläimille annetaan PGE2:ta (0,32 mg/kg intraperitoneaalisti 5 %:ssa Et0H:ssa) tunti ennen lääkkeenantoa ja välittömästi tämän jälkeen eläimet asetetaan yksitellen läpinäkyviin akryylilaatikoihin, mitat 15 x 15 x 19 cm. Laatikon pohjalla on pahvilevy, josta 15 tarkkaillaan ripulin merkkejä "kaikki tai ei mitään" periaatteella 15 minuutin kuluttua. Jokaisena testipäivänä ryhmä, jolle on annettu kantaja-ainetta + PGE2:ta ja ryhmä, jolle on annettu kantaja-ainetta, toimivat kontrolleina.
20 Tulokset analysoidaan vasteen ja log annoksen pai notetun lineaarisen regression avulla käyttäen suurimman todennäköisyyden menetelmää. Ohjelmoitu tietokone kirjoittaa tulokset lineaariregressiomuodossa, joka ilmoittaa vapausasteen, neliösummat, neliöiden keskiarvot sekä Fos:n 25 ja chi-neliön kriittiset arvot. Jos regressio on merkitsevä, lasketaan ED30, ED50, ED70,ja ED90 ja sitten 95 %:b konfidenssirajat.
Tulokset edellä kuvatuista kokeista on koottu seu-raavan taulukkoon: 30 35 12 80026
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden analgeettiset ja ripulilääkeominaisuudet P3 OR-l ΓΗ I I (XIX) M » O _ 10 MPEso (mg/kg) P.O. s.c.
~Q3 ϊζ~ zw* Tge2 mtf pbq pbq mtf pge2 ' C0NH~^J^ H B >10 >10° >10 >10 >10° >10 ^~Ϊ1 HB >10 >100 >10 >10 >100 >10
CONH H
20 /?*”? H B >10 >100 >10 >10 >100 >10 CONH-^ ^CH3 conhconh2 H B >10 - >10 10 - >10 CONHCOCHCHj HB - 7,3 0,22 0,08 0,21 0,07 25 C6H5 CONHCOCHj H B 3,6 31,2 2,8 7,9 >320 4,1 CONHCOC6H5 H B <10 100 2,1 >10 >100 >10 CONHCOCH(CH3)2 H B >10 320 1,2 <10 >320 3,7 CONHCOC(CH3 )3 H B 10 - <10 >10 - >10 30 COCHjCN H B >10 - - - >10 CONHOH H B >10 >100 >10 >10 >100 >10 CONH2 HB- - - 2 16,42 CONH2 H C - - 43% at - 100 35 CONHCOCH3 H C - - 50% at - 100
— - — - * - - * - I
13 80026 MPE50 (mg/kg)_ P.0__S.C.
Ίζ rJ zw* pge2 mtf pbq pbq mtf pge2 M » CH, 5 CONHCOCH3 HA 3,2 - 28,4 56 >56 >10 CONH2 HA- - 6,4 <56 <1 CONHCONH2 H A >32 - >32 >32j >56 >32 COCH2CN H A >32 - <32 >32| >32 >32 10 * A on OCH( CH3 )CH2 CH2 CH2 C6 H5 B on C(CH3 )2 (CH2 )5CH3 C on CH2CH(CH3 )2
Kaavan XIX mukaiset yhdisteet tehoavat analgeettei-15 nä ja ripulilääkkeinä annettuina suun kautta tai parente-raalisti erilaisina koostumuksina. Tällaiset koostumukset sisältävät farmaseuttista kantajaa, joka valitaan valitun antotavan ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä voidaan antaa esim. tablettien, pillereiden, jauhei-20 den tai rakeiden muodossa, jotka sisältävät täyteaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria, määrätyn tyyppisiä savia jne. Niitä voidaan antaa kapseleina seoksina samojen tai vastaavien täyteaineiden kanssa. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsiona, siirappei-25 na ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää aromi- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkeaineita suun kautta voidaan useimmissa tapauksissa käyttää tabletteja tai kapseleita, jotka sisältävät noin 0,01 - noin 100 mg.
Näitä lääkeaineita sisältävät suspensiot ja liuok-30 set valmistetaan yleensä juuri ennen käyttöä, jolloin vältytään ongelmilta, jotka varastoitaessa liittyvät lääkeaineen (esim. hapettuminen) tai lääkeainetta sisältävän suspension tai liuoksen (esim. saostuminen) pysyvyyteen. Tähän tarkoitukseen sopivat koostumukset ovat yleensä kuivia 35 kiintoainekoostumuksia, jotka rekonstituoidaan ruiskeen antoa varten.
14 80026
Valmistus 1 (lähtöaine) 5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyli-heptyyll)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappo Seosta, jossa oli 2,0 g 5-bentsyylioksi-4-syano-5 2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H- bentsopyraania, 30 g kaliumhydroksidia ja 100 ml etyleeni-glykolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typen suojaamana 18 tuntia ja jäähdytettiin ympäristölämpötilaan. Seos ha-potettiin pH-arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla, uutet-10 tiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka liuotettiin etyylieetteriin, pestiin vedellä ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 2,09 g kiintoainetta. Tämä puhdistet-15 tiin kromatografioimalla silikageelillä eluoiden etyyli-eetterin ja heksaanin seoksella. Tuotefraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin ja saatiin 1,69 g tuotetta, sp. 137-138°C.
Esimerkki 1 20 4-N-asetyylikarboksimido-5-hydroksi-2,2-dimetyyli- 7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopy-raani A. p-nitrofenyyli-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli) -3,4-dihydro-2H-bentsopyraa-25 ni-4-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 3,3 g (7,53 mmoolia) 5-bentsyy-lioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappoa, 5,0 g (21,3 mmoolia) p-nitrofenyylitrifluoriasetaattia ja 100 ml kui-30 vaa pyridiiniä typen suojaamana, sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin etyylieetteriä ja seosta pestiin 1-n natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, 10 %:lla kloorivetyhapolla ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesium-35 sulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 4,5 g is 80026 epäpuhdasta öljyä. Tämä liuotettiin pentaaniin ja jäähdytettiin ja saatiin 3,38 g kiteitä, sp. 87-87,5°C.
B. 4-N-asetyylikarboksimido-5-bentsyylioksi-2, 2-di- metyy11-7-(1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H- 5 bentsopyraani 301 mg:aan (5,1 mmoolia) asetamidia lisättiin 35 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja liuoksen läpi johdettiin typpeä samalla kun lisättiin 103 mg (4,3 mmoolia) 99 %:sta natriumhydridiä. Muodostunutta seosta sekoitettiin yli yön 10 typen suojaamana, lisättiin 400 mg (0,716 mmoolia) osassa A saatua p-nitrofenyyliesteriä ja sekoitusta jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin jään ja veden seokseen, pH säädettiin arvoon 3,0 10 %:lla kloorivetyha-polla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin ruo-15 kasuolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatti- liuoksella ja uudelleen ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin 416 mg epäpuhdasta kiintoainetta. Tämä liuotettiin mety-leenikloridiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja 20 ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 331 mg vaahtoa. Lisättäessä heksaania saostui 249 mg kiteitä. Käsittelemällä näitä kuumalla heksaanilla saatiin 216 mg tuotetta jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen, sp. 157-158°C.
25 1H-NMR (CDC^.) ppm (delta): 2,20 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,50 (S, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,10 (s, 1H).
C. 216 mg yllä osassa B saatua tuotetta, 45 mg 5 %:sta palladiumhiiltä ja 25 ml etyyliasetaattia ravisteltiin vetykehässä 2,5 tuntia normaalipaineessa. Suodatta- 30 maila ja haihduttamalla suodos saatiin 158 mg tuotetta, sp. 146-137°C.
D. Toistamalla yllä olevan kohdan B menetelmä asianmukaisella kaavaa R19CONH2 olevalla amidilla, kaavaa R17S02NH2 olevalla sulfonamidilla tai urealla asetamidin 35 asemesta ja hydraamalla tuote yllä olevan kohdan C mene- ie 80026 telmän avulla saatiin vastaavat imidoyhdisteet, joiden kaava on alla: c”3 λοΑΑ.
CH-.
ch3 nch3 ' 10 jossa Q3 on CONHCO^ 9 , C0NHS02 CH3 tai CONHCONH2 ja R3 9 merkitsee kuten alla.
Q3 « CONHCOR19 : R: 9_Kommentti
15 CH(CH3 )2 Sp. 143-148°C
C(CH3 )3 Massaspektri, m/e; M+ 431, pohja 360 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,05 (t, 1H), 6,50 (m, 2H); 7,1 (s, 1H).
C6H5 Sp. 172-173°C
20 C6H5CH(CH3 ) Sp. 141-146°C
(diastereomeeri A) Massaspektri, m/e: M* 479 1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 3,85 (t, 1H) 4,3 (q, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
25 C6H5CH(CH3) Sp. 144-149 °C
(diastereomeeri B) Massaspektri, m/e: M+ 479, pohja 105 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,90 (t, 1H) 4,40 (q, 1H), 6,35 (m, 2H), 7,25 (s, 5H).
30 Q3 * C0NHC0NH2: Sp. 154-158°C
Massaspektri, m/e: M+ 390, (M-NH3 ) 373
Q3 - C0NHS02 CH3 : Sp. 155-156eC
Massaspektri, m/e: M* 425, pohja 303 17 80026
Esimerkki 2 5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )- 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-hydroksiamiinihappo A. 5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyyliheptyy-5 li) -3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappo
Seos, jossa oli 5,0 g 5-bentsyylioksi-2,2-dimetyy-li-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- 4-karboksyylihappoa (valmistettu valmistuksen 1 mukaan), 500 mg 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä ja 150 ml etyy-10 liasetaattia, hydrattiin 18 tuntia. Katalyytin poiston ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 4,25 g vaahtoa. Puhdistamalla silikageelikromatografoimalla eluoiden hek-seenin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 2:1 saatiin 1,84 g tuotetta, sp. 147-148°C.
15 B. p-nitrofenyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1- dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 4,25 g (12,3 mmoolia) osan A tuotetta, 8,67 g (37 mmoolia) p-nitrofenyylitrifluoriasetaat-20 tia ja 50 ml kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin 65 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin pyridiinin poistamiseksi, jäännös käsiteltiin esimerkin 1 osassa A kuvatulla tavalla ja saatiin 5,085 g (88 %) haluttua esteriä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,5 (m, 2H), 6,7 (s, 2H), 6,7 25 (s, OH), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H).
C. Seosta, jossa oli 43 g (1,066 mmoolia) jauhettua natriumhydroksidia 10 ml:ssa pyridiiniä typen suojaamana, sekoitettiin ja lämmitettiin liukenemiseen saakka ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Seokseen lisättiin 111 mg (1,6 30 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 250 mg (0,533 mmoolia) osan B tuotetta 3,0 ml:ssa pyridiiniä, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Pyridiini haihdutettiin, jäännös liuotettiin 18 80026 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin 260 mg epäpuhdasta tuotetta, joka lisättiin 5 30 g silikageeliä sisältävään pylvääseen. Kymmenen frak tiota eluoitiin heksaanin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 1:1 ja sitten haluttu tuote eluoitiin etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin (fraktiot 18-20) saatiin 158 mg otsikkoyhdistettä.
10 Massaspektri: (M* 363).
1H-NMR (CDC13 ) ppm (delta): 6,20 (4H, 2 aromaattista, ΝΗ,ΟΗ), 10,0 (1H, vaihtuu D20:hon).
Esimerkki 3 N-2-pyridyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dime-15 tyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraanikarbok- siamidi A. N-2-pyridyyli-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraa-nikarboksamidi 20 Seos, jossa oli 1,118 g (2,0 mmoolia) 4-nitrofenyy- li-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,2-dimetyyliheptyy-li)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraanikarboksylaattia, 376 mg (4,0 mmoolia) 2-aminopyridiiniä ja 4 ml pyridiiniä, lisättiin putkeen, putki suljettiin ja kuumennettiin 18 tuntia 25 155-157°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen putki avattiin, seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja pestiin 25 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa, 3 x 25 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta, 2 x 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a ruokasuolaliuosta. Pesty eetteriliuos 30 kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 966 mg öljyä, öljy puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelipylväässä eluoiden heksaanin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4 ja sitten seoksella, jossa oli 15 % etyylieetteriä metyleenikloridissa.
w 80026
Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 823 mg (80 %) haluttua amidia.
B. Seos, jossa oli 691 mg sekä yllä valmistettua 5 amidia että 10 %:sta Pd/C katalyyttiä, 1,08 1,4-syklohek- sadieenia ja 25 ml kuivaa etanolia, hydrattiin. Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, saatiin 680 mg epäpuhdasta, debentsyloitua tuotetta. Tämä puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla, 10 sitten 10 % etyylieetteriä sisältävällä metyleenikloridilla ja lopuksi pelkästään etyylieetterillä ja saatiin 515 mg (90 %) debentsyloitua ainesta, joka kiteytettiin etyy-liasetaatti-heksaanista ja saatiin 398 mg (70 %) tuotetta, sp. 166-167eC.
15 Massaspektri, m/e: 424 (molekyyli-ioni), 119 pohja.
C. Käyttämällä asianmukaista amiinia ArNH2 2-pyri-dyyliamiinin asemesta saatiin seuraavat yhdisteet yllä kuvatun menetelmän avulla.
CONHAr
OH
—K ^(ch2>5\ ' 5 ^ch3 0H<^ ch3
Ar_Sp. °C_Massaspektri m/e 30 n— s 238,5-239 M+ 430
Il A pohja 127 r—^ CH3 - M+ 534 xM N pohja 91 35 20 80026
Ar_Sp. °C_Massaspektri m/e y ^CH3 208-209 M* 444 pohja 141 5 M* 425 pohja 96
Esimerkki 4 A. Seos, jossa oli 1,49 g (4,43 mmoolia) 5-bentsyy-10 lioksi-2,2-dimetyyli-7-( 2-metyylipropyyli )-3,4-dihydro-2H- bentsopyran-4-onia, 10 ml bentseeniä, 0,8 ml pyridiiniä ja 3,5 g fosforioksikloridia, muutettiin 5-bentsyylioksi- 4-syano-2,2-dime tyyli-7-(2-metyylipropyyli )-2H-bentsopy-raaniksi, 2,2 g.
15 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,25 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 2H).
B. Hydraamalla yllä saatu olefiini seoksella, jossa oli 1,94 magensiumlastuja ja 100 ml metanolia, saatiin 12,3 g epäpuhdasta dihydronitriiliä, joka puhdistettiin 20 silikageelikromatografioimalla eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4. Tuotefrak-tioista saatiin 7,8 g 5-bentsyylioksi-4-syano-2,2-dimetyy-li-7-(2-metoksipropyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania.
1H-NMR (CDCI3 ) ppm (delta): 3,85 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 25 6,20 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 5H).
C. Seos, jossa oli 7,8 g (22,2 mmoolia) edellä saatua tuotetta, 12,5 g KOH-pellettejä ja 200 ml etyleenigly-kolia, saatettiin reagoimaan valmistuksen 1 mukaisesti, ja saatiin 8,25 g epäpuhdasta happoa, joka puhdistettiin 30 silikageelikromatografioimalla eluoiden etyylieetterin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4, pelkällä eetterillä ja lopuksi metanolin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 1:9 ja saatiin 6,13 g 5-bentsyylioksi-2,2-dime-tyyli-7-(2-metyylipropyyli)-3,4-dihydrobentsopyraani-4-35 karboksyylihappoa, josta kiteyttämällä metyleenikloridi- 2i 80026 heksaanista saatiin kiteitä, sp. 152-153°C.
D. Seosta, jossa oli 3,0 g (8,15 mmoolia) osassa C saatua happoa, 2,87 g (12,2 mmoolia) p-nitrofenyylitri-fluoriasetaattia ja 40 ml kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin 5 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin vakuumissa ja jäännös pestiin 3 x 25 ml:11a 1-n kloorive-tyhappoa, 4 x 25 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta, vedellä ja ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liotin saatiin 4,0 g epäpuh-10 dasta tuotetta vaahtona, joka kiteytettiin metyleeniklori-di-heksaanista ja saatiin 3,67 g 4-nitrofenyyli-5-bentsyy-lioksi-2,2-dimetyyli-7-(2-metyylipropyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksylaattia, sp. 125-126°C.
E. Käyttäen esimerkkien 1 ja 3 menetelmiä, mutta 15 lähtien kohdan D p-nitrofenyyliesteristä ja asianmukaisesta amidista tai ureasta saatiin seuraavat yhdisteet vastaavalla tavalla.
25 _Q3_Sp. °C
CONHCOCH3 156-157 C0NHC0CH(CH3 )2 117-120 C0NH2 206-207
Esimerkki 5 30 8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyyliok- sitetraliini-1-karboksamidi A. Antamalla reagoida 2,3 g (3,9 mmoolia) p-nitro-fenyyli-8-bentsyylioksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi)tetraliini-l-karboksylaattia ylimäärässä neste-35 mäistä ammoniakkia -70°C:ssa 30 minuuttia ja haihduttamal- 22 80 026 la ammoniakin ylimäärä saatiin keltainen tahna, joka sili-kageelikromatografioitiin eluoiden etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella suhteessa 1:1 ja saatiin 730 mg amidia, TLC: Rf « 0,15, liuotin etyyliasetaatti-heksaani 2:1.
5 Eristettiin myös 1,15 g lähtöainetta.
B. Hydraamalla osan A tuote 50 ml:ssa metanolia 400 mg:11a 5 %:sta Pd/C-katalyyttiä paineessa 305 kPa 4,5 tuntia ja käsittelemällä tavalliseen tapaan saatiin epäpuhdas tuote, joka puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden 10 etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella suhteessa 2:1 ja saatiin 130 mg otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 155-157eC.
1H-NMR (CDClj ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 4,16 (m, 15 1H), 6,1 (d, 3H), 7,2 (s, 5H).
C. Antamalla reagoida huoneenlämpötilassa 0,55 g (1,1 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-tetraliini-l-karboksylaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja ylimäärä metyyliamiinia 20 (kaasuna), kaatamalla muodostunut seos 10 %:seen kloorivety happoon, uuttamalla etyyliasetaatilla ja käsittelemällä tavalliseen tapaan saatiin 0,50 g N-metyyliamidia eli N-metyyli-8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi)tetraliini-l-karboksamidia vaahtona.
25 1 H-NMR (CDClj ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,53 (m, 6H), 3,6 (m, 1H), 4,23 (m, NH), 6,2 (d, 2H), 7,13 (s, 5H).
Esimerkki 6 8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-( 5-fenyyli-2-pentyyliok-30 si)tetraliini-l-karbonyyliurea
Antamalla reagoida tunti huoneenlämpötilassa 1,2 g (2 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-bentsyylioksi-3,3-dimetyyli- 6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)tetraliini-l-karboksylaattia, 0,3 g (5 mmoolia) ureaa ja 0,248 g (10 mmoolia) natrium-35 hydridiä 12 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, eristämällä tuote esimerkin 2 osan B menetelmän mukaan ja poistamalla bent- 23 8 0 0 2 6 syyliryhmä hydrogenolysoimalla esimerkin 1 osan C menetelmän mukaan saatiin puhdas otsikkoyhdiste, kokonaissaanto 36 %.
1H-NMR (CDC13 ) ppm (delta): 0,77 (s, 3H), 1,1 (m, 8H), 1,7 5 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,2 (s, 2H).
Esimerkki 7 3-[8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyy-lioksi)tetralin-l-yyli]-3-oksopropionitriili 10 Liuokseen, jossa oli 2,4 ml 2,1-m n-butyylilitiumia 3,7 ml:ssa tetrahydrofuraania -78eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 0,26 ml (5 mmoolia) asetonitriiliä 3,7 ml:ssa THF:ää, ja seosta sekoitettiin tunti -78°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 1,1 g (2,0 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-15 bentsyylioksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)- tetraliini-l-karboksylaattia 3,7 ml:ssa THF:ää, ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia -78eC:ssa. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, reaktio keskeytettiin 7 ml:11a 10 %:sta kloorivetyhappoa ja uutettiin etyylieette-20 rillä. Eristämällä tuote edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla saatiin 1,13 g epäpuhdasta bentsyylieetteriä, josta silikageelikromatografioimalla saatiin 500 mg puhdistettua välituotetta. Massaspektri, molekyyli-ioni 495.
Poistamalla bentsyyliryhmä hydrogenolysoimalla esi-25 merkin 1 osan C menetelmän mukaan saatiin puhdas otsikko-yhdiste.
1 H-NMR (CDCI3 ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,2 (m, 5H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H).
30 Esimerkki 8
Yleismenetelmä hydrokloridihappoadditiosuolan muodostamiseksi
Kaavan XIX mukaisen vapaan emäksen eetteriliuokseen johdetaan moolinen ylimäärä vedetöntä kloorivetyhappoa ja 35 muodostunut sakka eristetään ja kiteytetään uudelleen asianmukaisesta liuottimesta, esim. metanoli-eetteristä.
24 8 0 0 2 6 Tällä tavoin kaavan XIX mukaiset vapaat eäkset muutetaan vastaavaksi hydrobromidi-, sulfaatti-, nitraatti-, fosfaatti-, asetaati-, butyraatti-, sitraatti-, malonaat-ti-, maleaatti-, fumaraatti-, malaatti-, glykolaatti-, 5 glukonaatti-, laktaatti- salisylaatti-, sulfosalisylaat-ti-, sykkinaatti-, pamoaatti- ja tartraattisuolakseen.

Claims (3)

  1. 25 80026 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan (XIX) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- ja 5 tetraliinijohdannaisten valmistamiseksi, P3 OH ΓΗ I (XIX)
  2. 10 CH3\j / zw ch3 jossa M2 on O tai CH2 ; Q3 on COQ*3 , jossa Q3 ’ on NHCORj 9 , 15 NHS02CH3, NHAr, NH2, NHOH tai CH2CN; Rl9 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, NH2, fenyyli tai fenyylietyyli; Ar on : “ O--O v·' · CHj —Ä- Λ tai 25 « ? S^N ja ZW on 4-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai 5-fenyy-li-2-pentyylioksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava 30 C00-4-N02C6H4 och2c6h5 35 ΥμΛΑ» ch3 26 80026 annetaan reagoida kaavan HQ3' tai kaavan MetQ3’ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Met on Na, K tai Li, liuottimen läsnäollessa 20-160°C:n lämpötilassa, ja muodostunut välituote debentsyloidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 27 80026 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,4-dihydro-2H-bensopyran- och tetralinderivat 5 med formeln (XIX) γη Γ Tl I (XIX)
  3. 10. Jv ch3 där M2 är O eller CH2 ; Q3 är COQ'3 där Q3 · är NHCOR19, 15 NHSOjCH3, NHAr, NH2 , NHOH eller CH2CN; R19 Sr alkyl med 1-4 kolatomer, NH2, fenyl eller fenyletyl; Ar är O- -O O-· ch3 CH3 -/Ρ~λ eller /τΏ>- n υ s n 25 och ZW är en alkylen med 4-9 kolatomer eller 5-fenyl-2-pentyloxi, kännetecknat därav, att en förening med formeln C00-4-N02C6H4 och2c6h5 CH3— ch3 28 80 026 omsätts med en förening med formeln HQ3 ', eller med en förening med formeln MetQ3 ', där Met är Na, K eller Li, i närvaro av ett lösningsmedel vid en temperatur av 20-160°C och den bildade mellanprodukten debensyleras medelst i och 5 för sig kända metoder. 10
FI830858A 1982-03-16 1983-03-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat. FI80026C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI854329A FI88158C (fi) 1982-03-16 1985-11-04 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35875182A 1982-03-16 1982-03-16
US35875182 1982-03-16
US45717183 1983-01-13
US06/457,171 US4486428A (en) 1982-03-16 1983-01-13 Bicyclic benzo fused compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI830858A0 FI830858A0 (fi) 1983-03-15
FI830858L FI830858L (fi) 1983-09-17
FI80026B true FI80026B (fi) 1989-12-29
FI80026C FI80026C (fi) 1990-04-10

Family

ID=27000184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI830858A FI80026C (fi) 1982-03-16 1983-03-15 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4486428A (fi)
EP (1) EP0089781B1 (fi)
JP (1) JPS58180456A (fi)
KR (1) KR870001281B1 (fi)
AU (1) AU540001B2 (fi)
CA (1) CA1215984A (fi)
DD (2) DD211559A5 (fi)
DE (1) DE3381782D1 (fi)
DK (1) DK85683A (fi)
EG (1) EG16139A (fi)
ES (2) ES8404344A1 (fi)
FI (1) FI80026C (fi)
GR (1) GR77126B (fi)
HU (1) HU196983B (fi)
IE (1) IE55991B1 (fi)
IL (1) IL68117A (fi)
NO (1) NO167388C (fi)
NZ (1) NZ203579A (fi)
PH (1) PH20023A (fi)
PT (1) PT76391B (fi)
SU (1) SU1316563A3 (fi)
YU (2) YU43171B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004344A1 (en) * 1986-01-17 1987-07-30 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8911280D0 (en) * 1989-05-17 1989-07-05 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
JPS49116069A (fi) * 1972-10-24 1974-11-06
GB1470493A (en) * 1975-08-12 1977-04-14 Beecham Group Ltd Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor
US4087545A (en) * 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4152450A (en) * 1978-02-17 1979-05-01 Eli Lilly And Company 9-Amino-dibenzopyrans
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
EP0065392B1 (en) * 1981-05-13 1985-02-13 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58180456A (ja) 1983-10-21
NZ203579A (en) 1986-11-12
FI80026C (fi) 1990-04-10
HU196983B (en) 1989-02-28
FI830858L (fi) 1983-09-17
EP0089781A3 (en) 1985-08-14
NO167388B (no) 1991-07-22
ES520631A0 (es) 1984-04-16
PH20023A (en) 1986-09-01
GR77126B (fi) 1984-09-07
ES8504759A1 (es) 1985-05-01
YU63183A (en) 1986-04-30
DD211559A5 (de) 1984-07-18
IL68117A (en) 1986-03-31
EP0089781A2 (en) 1983-09-28
YU44524B (en) 1990-08-31
US4486428A (en) 1984-12-04
YU43171B (en) 1989-04-30
AU1244783A (en) 1983-10-06
ES527119A0 (es) 1985-05-01
IL68117A0 (en) 1983-06-15
KR840004098A (ko) 1984-10-06
IE830558L (en) 1983-09-16
IE55991B1 (en) 1991-03-13
YU158585A (en) 1986-04-30
FI830858A0 (fi) 1983-03-15
PT76391B (en) 1986-02-03
AU540001B2 (en) 1984-10-25
DE3381782D1 (de) 1990-09-13
CA1215984A (en) 1986-12-30
KR870001281B1 (ko) 1987-06-30
EP0089781B1 (en) 1990-08-08
DK85683A (da) 1983-10-05
DD219764A5 (de) 1985-03-13
PT76391A (en) 1983-04-01
NO830901L (no) 1983-09-19
EG16139A (en) 1986-12-30
DK85683D0 (da) 1983-02-24
SU1316563A3 (ru) 1987-06-07
NO167388C (no) 1991-10-30
ES8404344A1 (es) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2689124A1 (fr) Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2761358A1 (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI80026B (fi) Bicykliska bensofusionerade foereningar.
EP0254737B1 (en) Fused benzazepines
JPH032146A (ja) α，α―二置換Ｎ―シクロアルキルアルキルベンジルアミン類、その調製工程、医薬品としての用途および合成中間体
WO1998031677A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d&#39;amines cycliques utiles comme medicaments
US5202486A (en) Tetrahydroethanonaphthaleneamine derivatives
US5773610A (en) Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines
US5670546A (en) N-Arylalkylphenylacetamide derivatives
KR960004186B1 (ko) 2-아미노아세트아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA2462939C (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100856141B1 (ko) 모노아민 산화효소 ｂ 저해제로서의 벤즈아제핀 유도체
US5306830A (en) Substituted 3-amino chromans
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
US6114549A (en) Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
WO1990012795A1 (en) Substituted 3-amino chromans
US5141934A (en) Tetracyclic amines having pharmaceutical activity
CA2012569A1 (en) Benzothiopyranylamines
WO1992004356A1 (en) Phenanthridine compounds
AU708504B2 (en) Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US5962697A (en) Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines
US5382683A (en) 2-aminopropanamide derivatives
US6140510A (en) Optically active 3-(1-(carbamoyl))alkyl-2-oxo-pyrrolidines and optically active 3-(1-(alkylamido))alkyl-2-oxo-pyrrolidines
JPH08506582A (ja) 抗ガン剤としての非対称ビス−イミド類

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.