KR870001281B1 - 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법 - Google Patents

비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법 Download PDF

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화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 휸
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Abstract

내용 없음.

Description

비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
본 발명은 중추 신경계 약제, 특히 인간을 포함한 포유동물의 해열, 지사, 및 진토제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 비사이클릭 벤조 융합된 화합물 및 그의 약제학적으로 무독한 양이온성염 및 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
M은 O, CH2또는 NR6이며 ;
R6는 수소, 알콕시그룹에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 -(CH2)y-카브알콕시(여기에서 y는 0, 또는 1 내지 4의 정수임), 카보벤질옥시, 포르밀, 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알킬, -(CH2)xC6H5(여기에서 x는 1 내지 4의 정수임) 및 -CO(CH2)x-1C6H5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 ;
A와 B중의 하나는 수소이며, 다른 하나는
Figure kpo00002
〔여기에서, A가 수소일 때, f는 1 또는 2이고, B가 수소일 때, f는 0 또는 1이고 ; R2및 R3는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이며 ;
Q는 CO2R7, COR8, C(OH)R8R9, CN, CONR12R13, CH2NR12R13, CH2NHCOR14, CH2NHSO2R17및 5-테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.〕
A과 OR1이 함께 하는 경우에는
Figure kpo00003
를 형성하며 ;
〔여기에서, R10은 수소이며, R11은 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, R10및 R11은 함께 산소원자를 나타낸다.〕
R1은 수소, 벤질, 벤조일, 탄소수 1 내지 5의 알카노일 및 -CO-(CH2)p-NR15R16(여기에서 p는 0 또는 1 내지 4의 정수임)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
R15및 R16은 각각으로는 수소 및 탄소수 1 내지 4의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
R15및 R16은 이들이 부착된 질소원자와 함께는 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 몰포리노, 및 알킬그룹 내에 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 N-알킬피페라지노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 5-또는 6-원헤테로 사이클릭환을 형성하고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 -(CH2)z-C6H5(여기에서, Z는 1 내지 4의 정수임)이며,
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R7은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이며 ;
R8및 R9는 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R12및 R13은 각각으로는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;
R12및 R13은 이들이 부착된 질소원자와 함께하는 경우에는 피레리디노, 피롤리디노, 몰포리노 및 알킬그룹 내에 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 N-알킬피페라지노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭환을 형성하고 ;
R14는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리플루오로메틸, 벤질, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 R18C6H4(여기에서, R18은 H, NH2, F, Cl, Br, CH3또는 OCH3임)이며 ;
R17은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 R18C6H4이고 ;
Z는 (a) 탄소수 1 내지 9의 알킬렌 (b)-(alkl)m-x-(alk2)n-(여기에서(alk1) 및 ( alk2)는 각각 탄소수 1 내지 9의 알킬렌이며, 단 (alk1)과 (alk2)의 탄소수의 합이 9보다 크지 않아야 하고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, X는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,
Figure kpo00004
〔여기에서, W1는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택된다〕 및
Figure kpo00005
〔여기에서, W2는 수소 및
Figure kpo00006
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, a 는 1 내지 5의 정수이고 b는 0 또는 1 내지 5의 정수이며, 단, a와 b의 합은 5보다 크지 않아야 한다〕로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 신규 비사이클릭 벤조 융합된 화합물에 관한 것이며, 더욱 특히 3-위치 또는 4-위치가 치환된 5-하이드록시-7-치환된-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란, 상응하는 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라린 유사체 및 이의 유도체 및 이의 약학적으로 무독한 양이온성염 및 산부가염, 이들의 사용방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수 많은 진통제가 현재 사용되고 있지만, 광범위한 통증의 억제와 최소의 부작용을 가진 약제가 부족하다는 관점에서 새롭고 개선된 약제에 대한 연구가 계속되었다. 가장 통상적으로 사용되고 있는 약제인 아스피린은 심한 통증을 억제하는 데에는 실용적인 가치가 없고 여러가지 바람직하지 못한 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. d-프로폭시펜, 코데인 및 몰핀과 같은 더 강력한 진통제는 탐닉성이 있다. 그러므로 보다 개선되고 효력이 있는 진통제 개발의 필요성이 명백하다.
9-위치에 알킬, 하이드록시 및 옥소와 같은 치환체를 가진 일련의 디벤조〔b,d〕피란 진통제들이 미합중국 특허 제 3,507,885 ; 3,636,058 ; 3,649,650 ; 3,856,821 ; 3,928,598 ; 3,944,673 ; 3,953,603 및 4,143,139호에 기술되었다. 특히 흥미 있는 화합물은 dl-트랜스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10 a-헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온인데, 동물에서 진통작용을 가진 진토, 항불안제이며 일반적으로 나빌론(nabilone)으로 불리워진다.
미합중국 특허 제4,152,450호에는 진통제, 항우울제, 항불안제 및 혈압강하제로 유용한 9-위치에 아미노 또는 아미도 그룹을 가진 3-알킬-1-하이드록시 테트라하이드로 및 헥사하이드로디벤조-〔b,d〕피란이 기술되었다.
미합중국 특허 제4,188,495호에는 진통제인 다음 일반식(XI)의 1,9-디하이드록시옥타하이드로 페난스렌, 1-하이드록시옥타하이드로페난스렌-9-온 및 이의 유도체가 기술되었다.
Figure kpo00007
상기 일반식에서,
X9는 CHOH또는 C=O이며,
M3는 CH2이고
R1, R4, R5, Z 및 W는 전술한 바와 같다.
1981년 4월 7일에 특허된 미합중국 특허 제4,260,764호에는 M3가 NR6이며, X9, R1, R4, R5, R6, Z 및 W는 전술한 바와 같은 상기 일반식의 화합물이 기술되었다. 이들은 진통제, 정온제, 혈압 강하제, 이뇨제 및 녹내장치료 약제로 유용하다. 1980년 10월 14일에 특허된 미합중국 특허 제4,228,169호에는 상기 화합물이 진토제로 유용하다고 기술하였다.
베르겔 등(Bergel et al, J, Chem. Soc, 286(1943))은 7,8,910 -테트라하이드로-3-펜틸-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조-[b,d]-피란-1-올의 3-위치에 있는 펜틸기가 탄소수 4 내지 8의 알콕시 그룹으로 치환된 화합물을 연구하여 이들 화합물이 10 내지 20mg/kg에서 하시시(hashish) 활성이 거의 또는 전혀 없음을 발견했다.
더욱 최근에 로에브 등(Loev, et al., J. Med. Chem. 16, 1200-1206(1973))은 7,8,9,10-테트라하이드로-3-치환된-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조[b,d]-피란-1올에서 3치환제가 -OCH(CH3)C5H11; -CH2CH(CH3)C5H11; 또는 -CH(CH3) C5H11인 화합물을 비교하여 보고하였다. 에테르 측쇄를 가진 화합물은 산소원자의 방해를 받지 않고 방향환에 직접 부착되는 알킬측쇄를 가진 상응한 화합물보다 중추신경계에 대한 활성이 50% 낮고, 산소를 메틸렌으로 치환한 화합물보다 효력이 5배 강하다.
멕쿨람 및 에드리(Mechoulam and Edery in “Marijuana”, edited by Mechoulam, Academic press, New York, 1973, page 127)는 테트라하이드로칸나비놀 분자내에서의 주된 구조는 변화는 진통작용의 급격한 감소를 가져오는 것 같다고 하였다.
미합중국 특허 제4,087,545호에는 1-하이드록시-3-알킬-6,6a,7,8,10,10a -헥사하이드로-9H-디벤조〔b,d〕피란-9-온의 진토 및 항오심작용이 발표되었다.
살란 등(Sallan et al., N. E. J. Med. 293, 795(1975))은 경구용 델타-9-테트라하이드로칸나비놀이 암화학요법을 받는 환자에서 진토작용을 나타낸다고 보고하였다.
산논 등(Shannon et al. Life Science 23,49-54, 1978)은 델타-9-테트라하이드로칸나비놀이 개에서의 아포몰핀-유도성 구토에 대한 진토작용이 부족하다고 보고하였다.
보리손 등(Borison et al., N. England J. of Med. 298, 1480(1978))은 특히 암화학요법제로 유도된 구토에 대한 화합물의 진토작용을 측정하는데 동물 모델로 마취하지 않은 고양이를 사용하는 방법을 보고하였다. 마취하지 않은 고양이를 1-하이드록시 -3-(1′,1′-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9(8H)-온(나빌론)으로 전처리하여 항종양제 주사 후의 구토발생에 대한 뚜렷한 방지가 나타남을 발견하였다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물의 제조에 유용한 다음 일반식의 출발 물질은 본 분야에서 공지되어 있다.
Figure kpo00008
상기 일반식에서, R1,R4,R5,M,Z 및 W는 상기 정의한 바와 같다. M이 0인 상기 출발 물질의 제조를 위한 상세한 공정은 1979년 3월 6일에 특허된 미합중국 특허 제4.143,139호 및 1980년 11월 25일에 특허된 미합중국 특허 제4,235,913호에 발표되었고, M이 CH2인 상기 출발 물질의 제조를 위한 자세한 공정은 1980년 2월 12일에 특허된 미합중국 특허 제4,188,495호에 발표 되었으며, M이 NR6이고 R6가 전술한 바와 같은 상기 출발 화합물의 제조 공정은 1980년 10월 14일에 특허된 미합중국 특허 제4,228,169호 및 1981년 4월 7일에 특허된 미합중국 특허 제4,260,764호에 발표되었고, 이들은 각각 본 명세서에서 참고문헌으로 사용하였다.
일반식(Ⅰ)의 3,4-디하이드로-2H-벤조피란, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 상응하는 테트라린 및 이들의 유도체는 포유동물에서 정온제, 진경제, 이뇨제, 지사제, 진해제 및 녹내장 치료약제로 유용하다. 이들은 특히 인간을 포함한 포유동물에서 진통제, 지사제 및 특히 항종양제로 유도된 구토 및 오심의 치료 및 방지를 위한 약제로 유효하다. 비마약성이며 탐닉성이 없는 상술한 본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 양이온성염 및 산부가염이다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서
M은 O, CH2또는 NR6이며 ;
R6는 수소, 알콕시그룹에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 -(CH2)y-카브알콕시 (여기에서, y는 0, 또는 1 내지 4의 정수임), 카보벤질옥시, 포르밀, 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알킬, -(CH2)xC6H5(여기에서, X는 1 내지 4의 정수임) 및 -CO(CH2)x-1C6H5로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 ; A와 B중의 하나는 수소이며, 다른 하나는
Figure kpo00010
〔여기에서, A가 수소일 때, f는 1 또는 2이고, B가 수소일 때, f는 0 또는 1이고 ; R2및 R3는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이며 ;
Q는 CO2R7, COR8, C(OH)R8R9, CN, CONR12R13, CH2NR12R13, CH2NHCOR14, CH2NHSO2R17및 5-테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.〕
A과 OR1이 함께 하는 경우에는
Figure kpo00011
를 형성하며 ; 〔여기에서, R10은 수소이며, R11은 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, R10및 R11은 함께 산소원자를 나타낸다.〕
R1은 수소, 벤질, 벤조일, 탄소수 1 내지 5의 알카노일 및 -CO-(CH2)p-NR15R16(여기에서, p는 0 또는 1 내지 4의 정수임)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
R15및 R16은 각각으로는 수소 및 탄소수 1 내지 4의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
R15및 R16은 이들이 부착된 질소원자와 함께는 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 몰포리노 및 알킬 그룹 내에 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 N-알킬피페라지노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 5- 또는 6-원헤테로사이클릭환을 형성하고,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 -(CH2)(z-C6H5(여기에서, z는 1 내지 4의 정수임)이며,
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R7은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이며 ;
R8및 R9는 각각 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이고 ;
R12및 R13은 각각으로는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며 ;
R12및 R13은 이들이 부착된 질소원자와 함께하는 경우에는 피페리디노, 피롤리디노, 몰포리노 및 알킬그룹내에 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 N-알킬 피페라지노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭환을 형성하고 ;
R14는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 트리플루오로메틸, 벤질, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 R18C6H4(여기에서 R18은 H, NH2, F, Cl, Br, CH3또는 OCH3임)이며 ;
R17은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 R18C6H4이고 ;
Z는 (a) 탄소수 1 내지 9의 알킬렌 (b)-(alkl)m-X-(alk2)n-(여기에서, (alk1) 및 (alk2)는 각각 탄소수 1 내지 9의 알킬렌이며, 단 (alk1)과 (alk2)의 탄소수의 합이 9보다 크지 않아야 하고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, X는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 ;
W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,
Figure kpo00012
〔여기에서, W1는 수소, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹 중에서 선택된다〕 및
Figure kpo00013
〔여기에서, W2는 수소 및
Figure kpo00014
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, a 는 1 내지 5의 정수이고 b는 0 또는 1 내지 5의 정수이며, 단, a와 b의 합은 5보다 크지 않아야 한다〕로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 ;
R1이 수소 또는 알카노일, 특히 수소 또는 아세틸이며,
R4는 수소 또는 전술한 알킬이고,
R5는 수소 또는 메틸이며,
M은 O, CH2또는 NR6〔여기에서, R6는 수소 또는 전술한 알킬이다〕이고,
Z는 전술한 알킬렌 또는 -(alk1)m-O-(alk2)n-이며
W는 수소 또는 페닐인 화합물이다.
B가 수소이고 A가 R2R3C(CH2)fQ일 때, 특히 바람직한 화합물은 ;
f가 0이고,
R2및 R3는 각각 수소이며,
Q는 COOR7(특히, 여기에서 R7은 수소, 메틸 또는 에틸이다), C(OH)R8R9(특히, 여기에서 R8및 R9는 각각 수소 또는 메틸이다).
CHO 또는 CH2NHCOR14인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R4및 R5가 각각 메틸이며,
Z가 알킬렌이고 W가 수소이거나, Z가 O-(alk2)n-이며,
W가 수소 또는 페닐인 화합물이다. 특히 바람직한 ZW는 OCH(CH3)(CH2)3C6H5및 C(CH3)2(CH2)5CH3이다.
더욱 특히 바람직한 화합물은 M이 0이며,
R1이 수소 또는 아세틸이고,
Q 및 ZW가 아래 표와 같은 화합물이다.
Figure kpo00015
가장 특히 바람직한 화합물은 전술한 화합물 중에서 A가 CH2CH2NHCOCH3이며, R1이 아세틸이고, R4및 R5가 각각 메틸이며, ZW가 OCH(CH3)(CH2)3C6H5인 화합물 및 A가 CH2CH2OH이며, R1이 수소이고, R4및 R5가 각각 메틸이며, ZW가 C(CH3)2(CH2)5CH3인 화합물이다.
A가 수소이고, B가 R2R3C(CH2)fQ일 때, 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 ;
f가 1이고,
R2및 R3는 각각 수소이며,
Q는 COOR7(특히 여기에서 R7은 수소, 메틸 또는 에틸이다), C(OH)R8R9(특히 여기에서, R8및 R9은 각각 수소 또는 메틸이다)인 화합물이다.
전술한 화합물에서 A가 수소인 경우, 나머지 치환기의 바람직한 정의로 R1은 수소 또는 아세틸이며, R4및 R5는 각각 메틸이고, ZW는 OCH(CH3)(CH2)3C6H5이다. 더욱 특히 바람직한 화합물은 M이 O이며 Q가 COOCH3또는 CH2OH인 화합물이며, 가장 특히 바람직한 후자의 화합물은 R1이 수소인 화합물, 즉 A가 H이며, B가 CH2CH2OH이고, R1이 H이며, R4및 R5가 각각 메틸이고, ZW가 OCH(CH3)(CH2)3C6H5인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 진통, 지사 및 진토제로 유용한 다음 일반식(XVIII) 또는 (XIX)의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
Figure kpo00016
상기 일반식에서,
Q3는 5-테트라졸릴, COOR7, CONHOH, CONHCONH2, CONR12R13, CONHCOR19, CONHSO2R17, CH2CONHCOR10,
Figure kpo00017
CONHAr 또는 COCH2Q4이고,
Ar는
Figure kpo00018
이며,
Q4는 CN 또는 COOR5이고,
R19는 R7, 페닐 또는 페닐에틸이며,
M, R1, R4, R5, R7, R12, R13, R17,
Z 및 W는 전술한 바와 같다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 유용한 중간체인 다음 일반식(VI) 및 (VII)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00019
상기 일반식에서,
R2, R3, R4, R5, Z 및 W는 전술한 바와 같고,
M2은 O, CH2또는 NR60〔여기에서, R60은 포르밀, 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이다〕이며,
Q2는 CN 또는 COOR7〔여기에서, R7은 전술한 바와 같다〕이고,
Y1는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 벤질, 벤조일, 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일이다.
일반식(Ⅶ)의 유용한 중간체에서 특히 바람직한 정의는 Q2가 COOR7이고, Y1이 벤질이며, R2내지 R5, Z 및 W는 일반식(Ⅰ) 화합물에 대하여 전술한 바와 같고, M2가 0인 것이다.
일반식(Ⅵ)의 중간체에서 특히 바람직한 Y1의 정의는 수소이며, Q2, M2, R2내지 R5, Z 및 W는 화합물(Ⅵ)에서 정의한 바와 같은 경우이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ), (XVIII) 및 (XIX)의 화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염 및 산부가염을 포함한다. 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염은 A 또는 B가 카복실산 그룹을 함유하는 일반식(Ⅰ), (XVIII) 및 (XIX)의 화합물의 염을 의미하며, 전술한 염은 카복실산을 약학적으로 무독한 금속의 염기, 암모니아 및 아민으로 중화시켜 형성된다. 이러한 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이며, 아민의 예로는 에탄올아민 및 N-메틸글루카민이 있다.
약학적으로 무독한 산부가염은 치환제 M, R1, A, B 또는 Q3에 1개 이상의 염기성 질소원자를 가지는 일반식(Ⅰ), (XVIII) 및 (XIX)의 화합물과 약학적으로 무독한 산 사이에서 형성된 부가염을 의미한다. 이러한 산의 예로는 아세트산, 벤조산, 브롬화수소산, 염산, 시트르산, 설포살리실산, 타타르산, 글리콜산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 말산, 2-하이드록시-3-나프토산, 파모산, 살리실산, 프탈산, 숙신산, 글루콘산, 만델산, 락트산, 황산, 인산, 질산 및 메탄설폰산이 있다. 물론 1개 이상의 염기성 질소원자가 일반식(Ⅰ)의 유리 염기에 존재할 때, 1당량, 2당량 또는 그 이상의 산을 사용하여 목적하는 산부 가염을 형성시켜, 모노-, 디-또는 그 이상의 부가염을 수득할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ), (XVIII) 또는 (XIX)의 화합물은 3-또는 4-위치(A,B 또는 Q3)에 비대칭 중심을 함유한다. 2-위치(R4, R5), 7-위치 치환체(ZW), M이 NR6인 화합물에서 1-위치 치환체(R6), 치환체 A 또는 B 및 2-위치 치환제(R4)에서 추가의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ), (XVIII) 및 (XIX)의 라세미체, 부분입체 이성체 혼합물, 순수한 에난티오머 및 이들의 부분입체 이성체를 포함한다. 순수 에난티오머 및 부분 입체이성체 뿐 아니라 라세미체 혼합물, 부분입체 이성체 혼합물의 유용성은 아래에 기술하는 생물학적 평가에 의해 측정된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 진통제, 지사제, 진토제 및 항오심제로 특히 유용하다. 본 발명은 또한 포유동물에서 진통효과를 나타내는 방법 및 오심의 방지 및 치료 방법을 제공하며, 각 경우에 일반식(Ⅰ), (XVIII), (XIX)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 무독한 염의 유효량을 경구 또는 비경구 투여한다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 유효량 및 약학적으로 무독한 담체로 이루어지는 오심의 방지 및 치료 뿐 아니라 진통제로 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
B가 수소인 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)로 정의되며, A가 수소인 경우에는, 다음 일반식(Ⅲ)으로 정의된다.
Figure kpo00020
(상기 일반식에서,
f는 일반식(Ⅱ)에서는 0 또는 1이고, 일반식(Ⅲ)에서는 1 또는 2이며,
R1내지 R5, M, Q, Z 및 W는 각각 전술한 바와 같다.)
f가 0인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예를 들어 반응도식 A 및 B에 기술된 방법으로 제조한다. 반응도식 A는 f가 0인 일반식(II) 화합물을 제조하기 위해 사용하는 방법이다. 필요한 출발 물질인 일반식(IVA)의 케톤은 미합중국 특허 제4,143,139호(M2=0), 미합중국 특허 제4,188,495호(M2=CH2), 미합중국 특허 제4,228,169호 및 제4,260, 764호(M2= NR60)에 의해 제공되며, 이들 문헌은 참조로 사용하였다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
전술한 출발물질(IVA)에서 Y1은 벤질 또는 메틸과 같은 하이드록시 보호그룹이며, R4, R5, M2, Z 및 W는 전술한 바와 같다. 반응 순서의 첫번째 단계에서, 일반식 (IVA)의 화합물은 아연금속 존재하에서 알파-할로에스테르 또는 알파-할로니트릴과 반응하여(레포마트스키 반응(Reformatsky)으로 공지됨), 일반식(Ⅵ)의 상응하는 중간체를 생성한다. 또한, 이 단계를 일반식LiC(R2R3)Q2〔여기에서, Q2는 COOR7또는 CN이며, R2, R3및 R7은 전술한 바와 같다〕의 리티오 아세트산에스테르 또는 리티오 아세토니트릴을 사용하여 레포마트스키 반응의 변형법에 의해 수행할 수 있다. 최근에 레포마트스키 반응에 대한 광범한 검토가 라트케〔Rathke in Organic Reactions, 22, 423-460(1975)〕에 의해 이루어졌다.
상술한 알파-할로에스테르 또는 알파-할로니트릴을 사용할 때, 바람직한 시약은 일반식 BrC(R2R3)Q2의 브롬화합물이며, 여기서 R2및 R3는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고, Q2는 CN 또는 COOR7이며, R7은 전술한 바와 같다. 예를 들면 시약 BrC (R2R3) Q2를 반응 불활성 유기용매 존재하에서 적어도 동몰량의 아연금속과 접촉시켜 유기금속 중간체인 BrZmC(R2R3)Q2를 형성시킨 다음 일반식(IVA)의 케톤과 반응시켜 반응 혼합물을 수산화암모늄 또는 아세트산 등으로 가수 분해하여 일반식(Ⅵ)의 원하는 중간체를 생성한다. 또한, 아연금속, 시약 BrC(R2R3)Q2및 출발 케톤(IVA)을 반응 불활성 유기용매 존재하에서 동시에 접촉시켜 일반식(Ⅵ)의 원하는 중간체를 수득한다.
BrC(R2R3)Q2와 출발물질(IVA) 사이의 상기반응을 수행하는 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 상술한 용매의 환류온도 까지의 범위이다. 사용될 수 있는 반응 불활성 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, 에틸에테르, 테트라하이드로푸탄, 디메톡시메탄, 1.2-디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 트리메틸보레이트 및 이들의 혼합물이 있다. 바람직한 용매는 벤젠, 테트라하이드로푸란, 디메톡시메탄 및 1,2-디메톡시-에탄이다. 목적하는 일반식(Ⅵ)의 중간체는 문헌에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 분리하며, 본 명세서에 예를 들어 기술하였다. 조 중간체는 경우에 따라 재결정 또는 컬럼 크로마토 그래피와 같은 표준 방법으로 정제한다.
리티오시약인 LiC(R2R3)Q2를 사용하여 일반식(Ⅵ)의 중간체를 제조하는 경우에, 이들은 문헌에 공지된 여러 방법중 어떤 방법으로도 제조할 수 있다(참고 예 ; Fie ser, “Reagents for Organic Chemistry”, Wiley-Interscience, NewYork, Vol. 3, 1972), 그러나 본 명세서에서 예로 든 바람직한 방법은 반응불활성 유기용매 존재하에서 리튬 디알킬아미드 및 일반식 CH(R2R3)Q2의 아세트산 에스테르 또는 니트릴을 이용하는 것이다. 특히 바람직한 리튬 디알킬아미드는 리튬 디사이클로헥실아미드이다. 후자의 화합물은 예를 들어, 반응 불활성 용매 내에서 동몰량의 n-부틸리튬과 디사이클로헥실아민을 반응시켜 제조한다. 전형적인 반응에서, 두 시약을 무수조건하 및 불활성대기 존재하(예 : 질소), -80 내지 -70℃의 반응 불활성 유기용매 내에서 접촉시켜, 생성된 슬러리에 동일 온도에서 일반식 CH(R2R3)Q2의 시약 동몰량을 가한다. 다음에 생성된 리티오시약 LiC(R2R3)Q2을 약 -80 내지 -70℃의 온도에서 즉시 반응 불활성용매 내의 출발 케톤(IVA)과 반응시킨다. 반응은 보통 약 1 내지 10시간 내에 종결되며, 그후에 반응 혼합물에 아세트산과 같은 약산의 동몰량을 가하여 원하는 생성물의 리튬염을 분해시킨다. 다음에 생성물을 표준 방법에 의해 분리하고 경우에 따라 전술한 방법으로 정제한다. 사용될 수 있는 반응 불활성 용매 및 바람직한 용매의 예는 할로에스테르 또는 할로니트릴시약을 사용하는 상기 반응에서 언급한 바와 같다.
상술한 바와 같이 하여 수독된 일반식(Ⅵ)의 4-하이드록시-4-(R2R3CQ2)-치환된 화합물을 가수소 분해하고, 하이드록시 보호그룹 Y1을 제거하여 일반식(Ⅸ), (Ⅹ)의 화합물 또는 이의 혼합물을 수득한다. Q2가 COOR7인 일반식(Ⅵ) 화합물의 가수 소분해는 귀금속 촉매 존재하에서 수소를 사용하여 수행한다. 사용될 수 있는 귀금속의 예로는 니켈, 팔라듐, 플래티늄 및 로듐이다. 사용되는 촉매의 량은 보통 일반식(Ⅵ)의 화합물을 기준으로 하여 약 0.01 내지 10중량 % 및 바람직하게는 약 0.1 내지 2.5 중량 %이다. 촉매는 때때로 불활성 지지체에 현탁시키는 것이 편리하고, 특히 바람직한 촉매는 탄소와 같은 불활성 지지체상에 현탁된 팔라듐이다.
이러한 전환반응을 수행하는 한가지의 편리한 방법은 상기 귀금속 촉매중 하나의 존재하에 수소 대기하에서 일반식(Ⅵ) 화합물의 용액을 교반 또는 진탕하는 것이다. 이러한 가수소분해 반응에 적합한 용매는 일반식(Ⅵ)의 출발 화합물을 거의 용해시키지만 그 자체가 수소화 또는 가수소분해를 받지 않는 용매이다. 이런 용매의 예에는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알칸올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 저분자량 에스테르, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 3급 아미드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 수소가스를 반응 매질내에 유입시키는 것은 보통 일반식(Ⅵ)의 화합물, 용매, 촉매 및 수소를 함유하는 밀폐용기 내에서 반응을 수행함으로써 이루어진다. 반응 용기내의 압력은 약 1 내지 100kg/㎠ 범위로 변화될 수 있다. 반응 용기내의 대기가 거의 순수한 수소일 때 바람직한 압력 범위는 약 2 내지 5kg/㎠이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 60℃에서 수행하고 바람직하게는 약 25 내지 50℃이다. 바람직한 온도 및 압력을 사용하면 가수소분해는 일반적으로 수시간 내에, 예를 들면 약 2 내지 약 24시간 내에 일어난다.
다음에 생성물을 문헌에 공지된 표준방법, 예를 들면 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발시키거나 또는 물 및 수불혼화성 용매 사이에서 분배시켜 건조된 추출물을 증발시켜 분리한다.
가수 소분해에서 사용된 출발 화합물이 Y1이 수소 또는 벤질이며 Q2가 COOR7인 일반식(Ⅵ)의 화합물인 경우에 수득되는 생성물은 통상 일반식(Ⅸ)의 상응하는 카복실산 또는 에스테르 및 일반식(Ⅸ)에서 R7OH를 제거하여 생성된 일반식(Ⅹ)의 락톤의 혼합물이다. 이렇게 하여 수득된 혼합물은 그대로 사용하거나 결정화 및 또는 실리카겔 상에서 크로마토그래피와 같은 잘 알려진 방법으로 분리할 수 있다.
물론, 가수소분해에서 사용되는 출발 화합물이 Y1이 알킬, 벤조일 또는 상기 정의한 바와 같은 알카노일이며 Q2가 COOR7인 일반식(Ⅵ)의 화합물인 경우에 수득되는 생성물은 일반식(Ⅸ) 화합물의 상응하는 Y1-치환된 유도체만이다. 하이드록시 보호그룹 Y1을 예를 들어 가수분해(Y1이 벤조일 또는 상기 정의한 바와 같은 알카노일일 때) 또는 HBr/아세트산을 사용하는 것과 같은 문헌에 공지된 에테르 분해반응(Y1이 상기 정의한 바와 같은 알킬일 때)으로 제거하여 일반식(Ⅸ)의 목적 화합물 또는 이의 락톤(Ⅹ)과의 혼합물을 수득한다.
Q2가 CN인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 상응하는 화합물로 전환시키는 바람직한 방법에서, 화합물(Ⅵ)을 먼저 탈수시켜 4-시아노메틸렌 유도체를 형성시키고, 이것을 메탄올내의 마그네슘을 사용하여 수소화 하여 일반식(Ⅸ)의 하이드록시-보호된 유도체를 형성시킨 다음에 보호 그룹을 제거한다. 이러한 일련의 반응은 다음에 기술하였으며, 여기에서 Q2는 CN이며, R2및 R3는 H이고, R4및 R5는 CH3이며, Y1은 CH2C6H5이고, M2는 0이다.
Figure kpo00023
탈수단계는 벤젠, 톨루엔 또는 에틸에테르와 같은 반응 불활성 용매 내에서 수행한다. 출발 4-하이드록시 화합물의 용액에 분자체와 같은 수분 흡수제 및 메탄설폰산의 촉매량을 가하고, 혼합물을 실온에서 일반적으로 하룻밤 동안 교반한다. 탈수 생성물을 표준 방법에 의해 분리하고, 10 내지 30℃에서 마그네슘 금속 존재하의 메탄올 내에서 환원시키는데, 이 반응은 통상적으로 약 4 내지 48시간 내에 종결된다. 다음에 벤질보호 그룹을 전술한 바와 같은 촉매적 수소화에 의해 제거된다. 물론 R2및 R3가 둘다 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅵ, Q2=CN)의 화합물인 경우에는, Q2가 CO2R7인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물로 전환시키는데 사용한 상술한 방법과 동일한 방법이 바람직하다.
일반식(Ⅸ, Q2=CO2R7) 및 (Ⅹ)의 생성물 및 이의 혼합물은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드, 알루미늄 보로하이드라이드, 보란, 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 트리에틸보로 하이드라이드와 같은 하이드라이드 등의 공지의 환원제를 사용하거나 및 귀금속 촉매상에서 촉매적 수소화하여 일반식(Ⅱ, Q=CH2OH, f=0)의 상응하는 하이드록시 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다. 바람직한 환원제는 상술한 하이드라이드이며 경제성 및 효율성을 이유로 하여 특히 바람직한 것은 리튬 알루미늄 하이드라이드이다. 환원 반응은 무수 조건하의 에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매 존재하에서 수행된다. 전형적으로, 상기 반응 불활성 용매 중의 하나에 용해된 일반식(Ⅸ, Q2=CO2R7)의 화합물, 락톤(Ⅹ) 또는 이들의 혼합물을 동일 용매 내의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 거의 동물량의 하이드라이드 용액에 가하고, 혼합물을 약 -50 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃의 온도를 유지한다. 이런 조건하에서 환원은 약 2 내지 24시간 내에 거의 종결되는데, 그 후에 과량의 환원제는 습윤 용매 또는 에틸아세테이트를 주의 깊게 가해처리하고, 생성물을 공지의 방법 예를 들면 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 유기상을 증발시켜 분리한다. 이 경우에 따라 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
락톤(Ⅹ)은 또한 환분해를 일으키지 않고 락톤 카보닐 그룹을 선택적으로 카비놀로 환원시키는 것으로 알려진 시약 및 조건을 사용하여 일반식(XII)의 상응하는 락톨을 제조하는데 유용한 중간체이다. 이러한 시약으로 바람직한 것은 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBALH)이다. 전형적인 반응에서, 락톤(Ⅹ)을 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매에 용해시키고, 용액을 무수 조건하 및 질소 또는 알곤과 같은 불활성 대기 존재하에서 약 -90 내지 -50℃, 바람직하게는 약 -80 내지 -60℃의 온도로 냉각시킨다. 다음에 동몰량의 DIBALH은 바람직한 온도 범위 내에서 혼합물을 유지하면서 서서히 가한다. 첨가가 끝난 후, 반응이 거의 완결될 때까지 이러한 조건하에서 반응을 진행시키는데, 통상적으로 약 1 내지 10시간이 필요하다. 다음에 반응 혼합물을 예를 들어 메탄올을 가해 처리한 다음, 실온으로 가온한다. 다음에, 목적하는 락톨(XII)을 예를 들면 물로 세척하고 건조하여 용매를 증발시켜서 분리한다.
Q2가 COOR7이며 R7이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질인 일반식(Ⅸ)의 에스테르 및 락톤(Ⅹ)은 반응도식 A 및 아래에 기술된 일반식(Ⅱ, f=0)의 본 발명의 3급 알콜 화합물을 제조하는데 출발물질로 제공된다.
Figure kpo00024
에스테르, 락톤 또는 이의 혼합물을 에틸에테르, 이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 반응 불활성 용매 내에 용해시키고, 적절한 그리그나드 시약 R8MgX(여기에서, R8은 C1내지 C4알킬, 페닐 또는 벤질이며, X는 Cl, Br 또는 l 이다)의 2몰 이상과 무수 조건하에서 약 0℃내지 용매의 환류 온도까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 접촉 반응시킨다. 반응은 통상 약 2 내지 24시간 내에 완결된다. 다음에 과량의 그리그나드 시약을 분해시키고, 생성물을 본 분야에서 잘 알려진 표준방법에 의해 분리한다. 예를들면, 물을 가해층을 분리하고 수층을 에틸 에테르와 같은 수불혼화성 용매로 추출하여, 용매를 증발시켜 합친 추출물에서 생성물을 분리한다. 경우에 따라 재결정 또는 컬럼크로마토그래피로 정제할 수 있다. 이러한 반응에 바람직한 반응 불활성 용매는 에틸에테르 및 테트라하이드로푸란이다.
상술한 조건하에서 동몰량의 그리그나드 시약과 락톨을 사용하는 상술한 일반식 (XII) 락톨의 그리그나드 반응으로 일반식(Ⅱ, f=0, a=CH(OH)R8, R1=H)의 2급 알콜이 생성된다.
1급 및 2급 알콜을 각각 알데히드 및 케톤으로 산화시키는 공지의 산화제를 사용하여, 2급 알콜 또는 상술한 일반식(Ⅱ, f=0)의 상응하는 1급 알콜을 산화시켜 R8이 수소 C1내지 C4알킬, 페닐 또는 벤질인 일반식(Ⅱ, f=0, Q=COR8)의 상응하는 화합물을 수득한다. 이러한 산화반응에 사용될 수 있는 산화제는 본 분야에서 잘 알려져 있다(참고 예 : Sandler and Karo, “Organic Functional Group Preparat-ions, Academic Press, New York 1968, pp.147-173), 그러나, 바람직한 산화제는 크롬산, 크롬산무수물, 칼륨디크로메이트, 마그네슘 디옥사이드 및 납테트라아세테이트이고 특히 바람직한 것은 피리딘 내의 크롬산무수물이다. 상기 바람직한 시약에 의한 산화 반응은 넓은 온도범위, 예를 들어 약 0 내지 100℃범위의 온도에 걸쳐 수형할 수 있으나 바람직하게는 약 10 내지 50℃에서 수행한다. 알콜 및 몰과량의 크롬산무수물(예 : 100% 몰과량)을 수성 피리딘 내에서 접촉시킨다. 산화는 통상적으로 바람직한 온도 범위 위에서 약 1 내지 8시간 내에 완결된다. 그후 생성물을 물에 붓고 에틸에테르, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 수불혼화성 용매로 추출하여 용매를 증발시킨다.
일반식(XII)의 락톨과 (R11)′가 탄소수 1 내지 4의 알킬인 일반식(R11)′OH의 알콜을 락톨(헤미아세탈)을 아세탈로 전환시키는 것으로 알려진 산성 조건하에서 반응시켜 상기 반응도식 A에서와 같이 일반식(XIV)의 본 발명 화합물을 수득한다. 전형적인 반응에서, 락톨을 일반식(R11)′OH의 알콜을 대과량, 예를들면 용매량에 용해시키고 무수염화수소 또는 진한 황산을 촉매량 내지 락톨과 동몰량으로 가하여, 아세탈형성이 완결될 때까지 혼합물을 약 0℃ 내지 알콜의 비점, 바람직하게는 실온으로 유지시킨다. 반응의 완결에 필요한 시간은 보통 약 4 내지 48시간이다. 이렇게 하여 생성된 아세탈을 공지의 방법, 예를 들면 물에 붓고 에테르로 추출하여, 추출물을 건조 용매를 증발시켜 분리한다. 수득된 생성물은 보통 예를 들어, 실리카겔상에 크로마토그래피하여 분리할 수 있는 알파-및 베타-아노머성 아세탈의 혼합물이다.
일반식(XII)의 락톨은 또한 알콕시아미노 중간체 예를 들면 일반식(XIII)의 메톡시아미노 화합물을 거쳐 일반식(Ⅱ, f=0, Q=CH2NH2)의 아민을 제조하는데 유용한 중간체이다. 락톨은 제일 먼저 알콕시아민, 바람직하게는 메톡시아민과 반응시킨다. 동몰량의 반응물을 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸-포름아미드, 피리딘 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 존재하에서 접촉시킨다. 반응은 약 -20 내지 50℃ 범위의 온도에서 만족하게 수행될 수 있으나, 바람직하게는 약 -10 내지 25℃의 온도에서 수행한다. 바람직한 조건하에서 반응은 보통 약 1 내지 6시간 내에 완결된다. 다음에 일반식(XIII)의 생성물은 표준방법, 예를 들어 용매를 증발시키고 잔사를 물 및 에틸-에테르와 같은 수불혼화성 용매 사이에 분배시켜 분리한다.
알콕시아미노 중간체의 촉매적 가수소분해로 Q가 CH2NH2이며, f=0이고, R1이 H인 일반식(Ⅱ)의 상응하는 비사이클릭 화합물을 수득한다. 가수소분해는 일반식(Ⅵ) 화합물의 가수소분해에서 상술한 바와 같은 조건하에서 수소 및 귀금속 촉매 존재하에서 수행한다. 그러나 특히 바람직한 방법은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 수성 알칼리 존재하에서 니켈/알루미늄 합금을 사용하는 것이다. 알루미늄과 알칼리의 반응으로 필요한 수소를 생성시키고, 동시에 신선한 촉매(니켈)를 반응 동안 계속 공급한다. 이러한 반응의 특히 바람직한 태양은 메톡시아미노 화합물(XIII) 및 라니합금(1 : 1중량의 니켈/알루미늄)의 거의 동량을 수산화 나트륨과 같은 묽은 수성 알칼리 존재하 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 존재하에서 접촉시키는 것이다. 혼합물을 약 40℃ 내지 혼합물의 환류 온도에서 가열한다. 반응은 약 1 내지 10시간 내에 거의 완결되고, 그 후에, 생성물(Ⅱ, Q=CH2NH2f=0, R1=H)을 공지의 방법에 의해 분리하고, 컬럼 크로마토그래피와 같은 방법으로 정제한다.
일반식(Ⅱ, Q=CH2NH2f=0, R1=H)의 화합물은 또한 귀금속 촉매 존재하에서 수소를 이용하거나 또는 보란, 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트리에틸보로 하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제를 사용하여 일반식(Ⅸ, Q2=CH)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 특히 바람직한 방법은, 상응하는 에스테르(Ⅸ, Q2=COOR7)를 동일한 시약으로 환원시켜, 화합물(Ⅱ, Q=CH2OH, R1=H)를 생성하는 반응에서 상술한 조건하에서, 에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 존재하에, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 것이다.
일반식(Ⅱ, Q=CONR12R13)의 아미드는 일반식(Ⅸ, Q2=COOR7)의 에스테르 또는 산을 본 분야에서 공지된 방법으로 암모니아 또는 일반식 R12R13NH의 적절한 아민과 반응시켜 제조한다. 전형적으로 일반식(Ⅸ, Q2=COOR7)의 에스테르 및 상기 아민 또는 암모니아 거의 동몰량을 용매 존재하 및 약 0 내지 100℃범위의 온도에서 접촉시킨다. 이 반응에 바람직하게 이용될 수 있는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부탄올과 평은 저급알칸을 ; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 디에틸렌글리콜 디메틸에테르와 같은 에테르 ; 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소 및 이들의 혼합물이 있다.
일반식(Ⅸ, Q2=COOH)의 산을 사용하여 일반식(II Q=CONR)의 아미드를 제조하는 경우에 산을 일반식 R12R13NH의 아민 또는 암모니아와 반응시키기 전에 산할라이드 또는 혼합 무수물과 같은 활성화 유도체로 전환시키는 것이 바람직하다. 전형적으로 산을 먼저 본 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 동몰량의 티오닐클로라이드와 반응시켜 상응하는 산클로라이드를 형성시키고, 후자의 화합물을 반응 불활성 유기용매 존재하에 일반식 R12R13NH 유리 염기의 동몰량 이상, 바람직하게는 염기의 몰과량 예를 들면 2 내지 3몰과 반응시킨다. 다음에 생성된 아미드를 여과하여 침전된 아민염산염을 제거하여 생성물을 세척하고 여액을 증발시켜 분리한다.
이러한 공정에 바람직한 반응 불활성 용매는 에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드이다. 이 반응은 산 할라이드와 페놀성하이드록시기 (Rj=H)와의 불필요한 부반응을 방지하기 위해 일반식(Ⅸ, Q2=COOH)의 1-아실옥시 화합물과 같이 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 아실옥시는 아세톡시이다. 생성된 아실옥시아미드, 예를 들면(Ⅱ, Q=CONR12R13, R1=CH3CO)는 그 후에 묽은 수성알칼리 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨과 접촉시켜 상응하는 하이드록시 화합물로(R1=H) 전환될 수 있다.
일반식(Ⅱ, Q=CONR12R12)의 아미드는 나트릴(Ⅸ, Q2=CN)을 환원하여 1급 아민 (Ⅱ, Q=CH2NH2)을 생성하는 반응에서 전술한 바와 같이 수소화 촉매 또는 금속 하이드라이드에 의해 상응하는 아민 유도체(Ⅱ, Q=CH2NR12R13)로 환원될 수 있다.
일반식(II, Q=CONR12R13)의 아미드를 제조하기 위해 상술한 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하여 후자의 1급 아민 화합물을 일반식 R14COCl, R14COBr의 산할라이드 또는 알킬이 C1내지 C4알킬인 일반식 R14COOCO 알킬의 혼합 무수물과 반응시켜 일반식(Ⅱ, Q=CH2NHCOR14)의 목적하는 아미드를 수득한다. 이와 유사하게, 일반식 R17SO2Cl 또는 R17SO2Br의 설포닐할라이드를 사용하여 R17이 전술한 바와 같은 상응하는 설폰-아미드(Ⅱ, Q=CH2NHSO2R17)를 수득한다.
아래 반응도식 B는 f가 1인 일반식(Ⅱ)의 본 발명 화합물을 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
Figure kpo00025
일반식(Ⅱ)의 1급 알콜(여기에서, f=0, Q=CH2OH,R1=COCH3이며, R2, R3, R4, R5, Z 및 W는 전술한 바와 같다)은 제일 먼저 상응하는 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 에스테르로 전환된다(여기에서 알킬은 C1내지 C4알킬이며, 아릴은 페닐 또는 토릴이다). 특히 바람직한 설포닐 에스테르는 경제적이고 효과적인 이유로 메틸-설포닐이다. 전형적인 이러한 반응에서, 상술한 일반식(Ⅱ)의 1급 알콜과 동몰량의 메탄설포닐 클로라이드를 산수용체로도 작용하는 피리딘 또는 트리에틸아민의 용매량 존재하에 접촉시킨다. 생성된 혼합물을 약 -10 내지 40℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃의 온도를 유지시켜 약 15분 내지 4시간 내에 반응을 완결시킨다. 다음에 메탄설포닐에스테르를 표준방법, 예를 들면 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 물 및 수불-혼화성 용매 사이에서 분배시켜 세척하고 용매를 증발시켜 분리한다.
Figure kpo00026
이렇게 하여 생성된 메실레이트 에스테르를 몰과량, 예를 들면 2 내지 20몰과량의 알칼리 금속 시아나이드, 바람직하게는 시안화칼륨과 바람직하게는 요오도화 칼륨의 촉매량 존재하에서 반응시켜 일반식(Ⅱ, f=1, Q=CN, R1=H)의 목적하는 화합물을 수득한다. 이 반응은 보통 불활성극성용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 또는 이들의 물과의 혼합물 존재하에, 약 50 내지 150℃, 바람직하게는 75 내지 105℃의 온도에서 수행한다. 상술한 바람직한 조건하에서 목적하는 니트릴의 형성은 약 1 내지 6시간 내에 완결된다. 생성물은 본 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들면 용매를 증발시켜, 잔사를 물 및 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드 등의 수불혼화성 용매사이에 분배시키고 용매를 증발시켜 분리한다. 경우에 따라 잔사를 크로마토그래피 등으로 정제한다. 이렇게 하여 수득된 니트릴은 반응도식 B에서와 같이 일반식(Ⅱ, f=1)의 나머지 화합물의 전구체로 제공된다.
니트릴을 카복실산으로 전환시키는 본 분야에서 잘 알려진 방법 및 조건을 사용하여 니트릴을 가수 분해시키면 일반식(Ⅱ, f=1, Q=COOH)의 산을 수득한다. 통상적으로, 수산화나트륨과 같은 수성 알콜성알칼리 내의 나트릴을 약 4 내지 24시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 산성화하여 에틸에테르 또는 클로로포름 등의 수불혼화성 용매로 추출하고 용매를 증발시켜 생성물을 분리한다.
상기에서 수득된 카복실산을 일반식 R7OH의 알콜로 에스테르화하여 R7이 탄소원자 1 내지 4의 알킬인 일반식(Ⅱ, f=1, Q=COOR7)의 상응하는 에스테르를 수득한다. 에스테르화는 통상적으로 카복실산(Ⅱ, f=1, Q=COOH)을 알콜(R7OH)의 몰과량과 염화수소 또는 황산과 같은 강산의 촉매량 존재하, 약 25 내지 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 50 내지 110℃의 온도에서, 약 4 내지 24시간 동안 접촉시켜 수행한다. 다음에, 혼합물을 수산화 나트륨과 같은 알칼리로 중화시켜 여과하고 여액을 증발시켜 에스테르를 분리한다.
일반식(Ⅱ, f=1, Q=COOR7)의 화합물을 수소 및 귀금속촉매를 사용하거나 또는 f=0인 상응하는 화합물에서 상술한 바와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 하이드라이드 환원제를 사용하여 환원시켜 일반식(Ⅱ, f=1, Q=CH2OH)의 1급 알콜을 수득한다.
일반식(Ⅱ, f=1, Q=CONR12R13)의 아미드는 f가 0인 상응하는 화합물에 대하여 전술한 방법으로 상응하는 산과 Q=COOR7인 에스테르를 반응시켜 수득한다. 이와 유사하게 일반식(Ⅱ, f=1, Q=CH2NR12R13)의 화합물은 적합한 아미드를 f=0인 상응하는 화합물에서 전술한 방법으로 환원시켜 수득한다.
Q가 CH2NH2, CH2NHCOR14, CH2NHSO2R17및 C(OH)R8R9인 일반식(Ⅱ, f=1)의 나머지 화합물도 f=0인 상응하는 화합물에서 전술한 공정에 의해 수득된다.
f=0 또는 1인 일반식(Ⅱ, Q=CHO)의 본 발명 화합물은 일반식(Ⅱ, Q=CONR12R13)의 상응하는 N, N-디알킬아미드를 디시아밀보란〔비스-(1,2-디메틸프로필)-보란〕과 반응시켜 바람직하게 제조된다. 통상적인 반응에서, 일반식(Ⅱ)의 3급 아미드(예 : N,N-디메틸아미드)몰과량, 예를 들면 100% 몰과량의 디시아밀보란 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 내에서 알데히드 형성이 완결될 때까지 통상적으로 약 2 내지 20시간 동안 악 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 접촉시킨다. 다음에 과량의 환원제를 물을 조심해서 가해 분해하고, 용매를 증발시켜, 잔사를 물 및 수불혼화성 용매사이에 분배시키고 용매를 증발시킨다.
f=0 또는 1인 알데히드(Ⅱ, Q=CHO)를 일반식(Ⅱ, f=0, Q=COOR7)의 에스테르 또는 일반식(Ⅹ)의 상응하는 락톤의 반응에서 전술한 방법 및 조건을 사용하여 그리그나드 시약 R8MgX의 동몰량과 반응시켜 f=0 또는 1인 일반식(Ⅱ, Q=CH(OH)R8)의 2급 알콜을 수득한다.
f=0 또는 1인 일반식(Ⅱ, Q=CH(OH)R8)의 2급 알콜을, 상응하는 케톤으로 전환시키는 본 분야에서 잘 알려진 산화제 및 조건을 사용하여 일반식(Ⅱ, Q=COR8)의 상응하는 발명 화합물을 수득한다. 이러한 케톤의 제조에 사용될 수 있는 산화제의 예에는 과망간산 칼륨, 칼륨 디크로메이트 크로뮴트리옥사이드 및 피리딘 존재하의 크로뮴 트리옥사이드가 있다. 산화 반응을 수행함에 있어서, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 반응 불활성 용매 내의 출발 물질인 2급 알콜에 동몰량 이상, 바람직하게는 몰과량, 예를 들면 100 내지 500% 몰과량의 산화제를 가하고 산화 반응이 거의 완결될 때까지 진행시킨다. 산화는 0 내지 100℃와 같은 넓은 온도 범위에 걸쳐 진행될 수 있으나 바람직한 산화제를 사용하는 경우에 바람직한 온도는 10 내지 30℃이다. 이러한 조건하에서, 반응은 약 1 내지 6시간 내에, 통상적으로 2 내지 4시간 내에 완결된다. 산화제로 피리딘 내의 크로뮴트리옥사이드를 사용할 경우, 산화 반응에 바람직한 용매는 수성 피리딘이다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 산성 PH로 한 뒤 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 에틸 에테르와 같은 수불혼화성 용매로 추출하여 생성물을 분리한다. 추출물을 건조하고 용매를 증발시켜 목적하는 케톤을 수득한다.
f가 0 또는 1인 일반식(Ⅱ, Q=COR8)의 케톤과 일반식 R9MgⅩ(여기에서, R9는 전술한 바와 같고, R8와 동일하거나 다르다)의 그리그나드 시약 동몰량을, 일반식(Ⅱ, f=0, Q=COOR7)의 에스테르 또는 일반식(Ⅹ)의 락톤의 반응에서 상술한 바와 같은 방법 및 조건을 사용하여, 반응시켜 f가 0 또는 1인 일반식(Ⅱ, Q=C(OH)R8R9)의 본 발명의 3급 알콜을 수득한다.
일반식(XVIII)의 4-하이드록시-4-아세트아미도 화합물은 일반식(Ⅵ)의 상응하는 에스테르 또는 니트릴로부터 일반식(Ⅱ)의 상응하는 아미드를 제조하는 방법과 유사한 방법으로 유도된다.
예를 들어, 일반식(XIX)의 4-아미도 및 4-이미도 화합물은 아래와 같은 일련의 반응에 의해 수득된다.
Figure kpo00027
탄소상 팔라듐 촉매로 벤질그룹을 가수소분해하는 것은 상응하는 5-하이드록시 화합물을 생성하는 상기 중간체중 알파, 베타-불포화니트릴을 제외한 어떤 것에서도 수행할 수 있다.
Q3가
Figure kpo00028
인 일반식(XIX)의 스피로이미드는 일반식(XIX, Q3=COOR7)의 상응하는 에스테르를 -70℃에서 에틸리티오-아세테이트와 반응시키고, 생성된 디에스테르를 가수 분해하여, 폐환반응으로 스피로 무수물 형성시키고, 100 내지 250℃에서 암모니아 또는 우레아와 함께 가열하여 목적하는 이미드를 제조한다.
반응도식 C는 f가 1 또는 2인 일반식(Ⅲ)의 본 발명 화합물은 제조하는데 사용할 수 있는 방법의 예를든 것이다. M1이 예를 들어 O, CH2, NCHO 또는 NCH3이고, R4, R5, Z 및 W가 상기 정의한 바와 같은 일반식(VA)의 필수 출발 물질인 3-하이드록시-메틸렌-2,2-R4R5-4-케토-5-하이드록시-7-ZW-치환된 화합물 및 페놀성 하이드록시 그룹이 보호된 이의 유도체는 미합중국 특허 제4,143,139호(M1=0), 미합중국 특허 제4,1 88,495(M1=CH2), 미합중국 특허 제4,228,169호(M1=NCHO 또는 NCH3), 및 미합중국 특허 제4,260,764호(M1=NCHO 또는 NCH3)에 기술된 방법으로 제조하며, 여기에 참고로 사용하였다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
일반식(VA)의 출발화합물은 동몰량 이상의 일반식 R2R3C=CHCO2R7(여기에서, R2및 R3는 전술한 바와 같고, R2는 C1내지 C4의 알킬 또는 벤질이다)의 아크릴레이트 에스테르와 반응하여 일반식(Ⅷ)의 케토 에스테르 중간체를 생성한다. 반응은 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 메톡 사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록 사이드 또는 알콕사이드 ; 또는 트리에틸아민과 같은 3급 유기염기 존재하에서 수행하여 미카엘(Michael) 부가반응 및 탈카복실 반응을 일으킨다. 반응은 용매의 존재 또는 부재하에, 약 0 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 통상적인 반응에서, 일반식(VA)의 출반물질과 상기 아크릴레이트 에스테르의 몰과량, 예를 들면 2 내지 6몰과량을 염기로서 트리메틸아민 약 1 내지 10몰 존재하에서 접촉시킨다. 이러한 조건하에서, 반응은 수일 내에 완결되며, 그 후에 생성물을 분리하고 표준방법에 의해 정제한다.
다음에 케토에스테르 중간체(Ⅷ)는 가수분해되어 상응하는 케토산(XV)을 생성한다. 가수분해는 약 0 내지 60℃의 온도, 통상적으로 실온에서 수산화나트륨과 같은 알칼리금속 하이드록사이드에 의해 편리하게 진행된다. 출발 에스테르(Ⅷ)가 M1이 NCH O인 화합물인 경우, 가수분해 조건을 적절히 선택하여 가수분해를 진행시켜 M이 NCH O인 상응하는 산(XV)을 생성하거나 M이 NH인 유리염기를 생성할 수 있다. 예를 들어, 상술한 온도범위 중 저온, 예를 들면 약 15℃에서 가수분해하면 M이 NCHO인 화합물 (XV)가 생성된다. 더 고온에서 수행하면 에스테르그룹 뿐 아니라 N-포르밀 그룹의 가수분해가 일어나 일반식(XV)의 유리염기가 수득된다.
다음에 케토산(XV)을 폐환시켜 에놀성 락톤(XVI)을 생성한다. 이 단계는 예를 들면 나트륨 아세테이트 및 아세트산 무수물을 사용하여 탈수조건하에서 수행된다. 이러한 통상적인 반응에서, 케토산(XV) 및 동몰량의 나트륨 아세테이트를 2 내지 200배 몰과량의 아세트무수물과 접촉시켜, 혼합물을 약 100℃에서 알곤 또는 질소와 같은 불활성 가스 존재하에 8시간 내지 수일동안 가열한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
4-위치에서 벤질성 산소의 가수소분해를 일으키는 조건하에서, 상기 에놀-락톤 (XVI)의 촉매적 수소화는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가수소분해하는 전술한 경우와 동일한 촉매 및 조건을 사용하여 수행해서 R7이 수소인 일반식(XVII)의 카복실산을 수득한다. 다음에 경우에 따라 표준 에스테르화 방법으로 R7이 C1내지 C4알킬 또는 벤질인 상응하는 에스테를 제조한다.
일반식(XVII)의 화합물은 본 발명이 활성 CNS 약제일 뿐 아니라 반응도식 C에서와 같이 일반식(Ⅲ)의 또 다른 본 발명 화합물을 제조하는 유용한 중간체이다. 예를들면, 이 화합물을 일반식(IX) 또는 (X)의 화합물의 환원반응으로 일반식(Ⅱ, f=1, Q=CH2OH, R1=H)의 화합물을 생성하는 전술한 방법과 동일한 시약 및 조건을 사용하여 금속 하이드라이드로 환원시켜 일반식(Ⅲ, f=1, Q=CH2OH, R1=H)의 화합물을 제조한다.
일반식(XVII)의 에스테르 또는 R7이 수소인 일반식(XVII)의 산의 활성화유도체를 동몰량의 무수암모니아와 접촉시켜 일반식(Ⅲ, f=1, Q=CONH2, R1=H)의 상응하는 1급 아미드를 생성 수득한다. 이렇게 수득한 아미드를 티오닐 클로라이드와 환류온도에서 더 반응시켜 일반식(Ⅲ, f=1, Q=CN, R1=H)의 상응하는 니트릴을 수득한다.
상술한 1급 아미드를 제조하는 통상적인 반응에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤과 같은 적합한 용매내의 일반식(XVII)의 에스테르를 실온에서 몰과량의 무수 암모니아로 처리한 뒤, 수시간 동안 암모니아를 계속 도입시키면서 혼합물을 용매의 환류온도까지 가열한다. 다음에 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하여, 휘발성 물질을 증발시키고, 필요에 따라 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
이렇게 하여 수득된 아미드를 통상적으로 용매량의 티오닐 클로라이드와 접촉시키고 혼합물을 환류하에 통상적으로 하룻밤동안 가열한다. 생성물을 본 분야에서 공지된 표준방법, 예를 들면 반응 혼합물을 물에 붓고, 수산화나트륨과 같은 강염기로 알칼리화하여, 에틸에테르, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 수불혼화성 용매로 추출하여 분리한다. 일반식(Ⅲ, f=1, Q=CN, R1=H)의 니트릴은 용매를 증발시켜 분리하고 필요에 따라 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제한다.
일반식(Ⅲ, f=1, Q=CH2OH, R1=COCH3)의 5-아세톡시알콜 및 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물은 R1=H인 상응하는 디하이드록시 화합물의 선택적인 아실화반응에 의해 수득된다. 선택적 아실화반응의 바람직한 방법에서는, 디하이드록시 화합물을 반응불활성 유기용매 존재하에서 트리에틸아민과 같은 3급 알킬아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 디알킬아미노피리딘의 동몰량과 혼합한다. 동몰량의 아세트 무수물을 실온 이하, 바람직하게는 -10 내지 20℃, 특히 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 가한다. 혼합물을 통상적으로 약 1 내지 4시간 동안 이 온도로 유지한 후, 실온으로 가열하고, 생성물을 추출하고 추출물을 증발시켜 분리하여 수득한 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 이 반응에 사용되는 바람직한 반응불활성 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 에틸에테르를 포함한다.
일반식(Ⅲ, f=2, Q=CN, R1=COCH3)의 동족체 니트릴은 일반식(Ⅲ, Q=CH2OH, R1=H)의 디하이드록시 화합물로부터 상술한 R1=COCH3인 상응하는 모노아세틸 화합물을 수득함에 의해 아세틸화 반응에 의해 제조한다. 다음에 후자의 화합물을 상응하는 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 에스테르로 전환시키고 이 생성물을 일반식(Ⅱ, Q=CH2OH, f=0, R1=COCH3)의 화합물을 f=1인 상응하는 니트릴로 전환시키는 반응에서 전술한 방법 및 조건을 사용하여 시안화칼륨과 같은 알칼리금속 시아나이드와 더 반응시킨다.
아세톡시니트릴(Ⅲ, Q=CN, f=2, R1=COCH3)을 수성 탄산나트륨과 같은 약염기로 가수분해하여 R1=H인 상응하는 하이드록시 니트릴을 수득한다.
니트릴(Ⅲ, f=2, Q=CN, R1=H 또는 COCH3)을 수산화나트륨과 같은 강염기로 가수분해하여 일반식(Ⅲ, f=2, Q=COOH, R1=H)의 상응하는 카복실산을 수득한다. 후자의 화합물을, 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물에서 전술한 방법에 의해 에스테르화하여 R7인 C1내지 C4알킬 또는 벤질인 에스테르(Ⅲ, f=2, Q=COOR7, R1=H)를 수득한다.
일반식(Ⅱ)의 상응하는 본 발명 화합물에 대해 전술한 방법을 사용하여, 위의 반응도식 C에 기술된 바와같이 일반식(Ⅱ)의 나머지 본 발명 화합물을 수득하는데 여기서 f=1 또는 2이며, Q는 CH2OH, CONR12R13, CH2NH2CH2NHCOR14및 CH2NHSO2R17이다.
-Z-W가 -(alk1)m-X-(alk2)n-W이며, X가 -SO- 또는 -SO2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X가 -S-인 상응하는 화합물을 산화시켜 수득한다. 과산화수소는 티오에테르를 설폭 사이드로 산화시키는데 편리한 시약이다. 티오에테르를 상응하는 설폰으로 산화시키는 것은 과벤조산, 과프탈산 또는 m-클로로과벤조산과 같은 과산을 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 후자의 과산은 부산물인 m-클로로벤조산이 쉽게 제거되므로 특히 유용하다.
M이 NR6인 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 미리 존재하는 않는 경우에는 R6기는 유리염기(R9=H)를 공지의 방법에 따라 적합한 Cl-R6또는 Br-R6반응물과 반응시켜 상술한 화합물에 도입시킨다. 물론 Q가 하이드록시그룹 또는 1급 또는 2급 아미노기를 함유한 화합물에서 Q에 전술한 하이드록시 또는 아미노기가 형성되기 전에 R6기를 도입하는 것이 종종 바람직하다.
R1이 벤조일, 알카노일 또는 -CO-(CH2)p-NR15R16인 일반식(Ⅰ)의 에스테르는 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 벤조산, 적합한 알카노산 또는 일반식 HOOC-(CH2)p-NR15R16의 산과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 또한 이들은 일반식(Ⅰ)(R1=H)의 화합물을 피리딘 같은 염기 존재하에 벤조일 클로라이드, 아세틸 클로라이드 또는 무수 아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 에스테르부분(OR1)에 염기그룹이 존재하면 상술한 염기성그룹을 함유하는 산-부가염을 형성할 수 있다. 전술한 염기성 에스테르를 축합제 존재하에서 적합한 아미노산 염산염(또는 다른 산부가염)과 적절한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 축합시켜 제조하는 경우에, 염기성 에스테르의 염산염이 생성된다. 주의해서 중화시키면, 유리염기를 생성한다. 다음에 유리염기 형태는 공지의 방법에 의해 다른 산부가염으로 전환될 수 있다.
산부가염은, 물론 본 분야에서 숙련된 사람에게 잘 알려진 방법에 의해, M이 N R6인 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 화합물의 질소와 함께 형성될 수 있다. 이러한 염은 표준공정에 의해 제조된다. 이들 퀴놀린 화합물의 염기성 에스테르 유도체는 이 염기성 작용기를 가지고 있기 때문에 모노 또는 다-산부가염을 형성할 수있다.
본 발명의 화합물의 진통작용은 마우스 꼬리튕김 시험과 같은 온열성 유해자극 또는 마우스에서 페닐벤조퀴논 자극으로 유도된 뒤틀림을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 것과 같은 화학적 유해자극을 이용한 시험에 의해 결정한다.
열 유해 자극을 이용한 시험
a) 마우스 열판 진통시험
사용된 방법은 울페 및 맥도날드(Woolpe and Mac Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,300-307) 이후 수정된 방법이다. 1/8″두께의 알루미늄판 상에서 마우스의 발에 조절된 열자극을 적용시킨다. 250와트 반사 적외선 가열 램프를 알루미늄판의 바닥 아래에 설치한다. 판 표면에 있는 더미스터에 연결된 열조절계는 57℃의 항온을 유지하도록 가열 램프를 조절한다. 각 마우스를 열판상에 설치된 글라스 실린더(6 1/2″직경)에 넣고, 동물의 발이 판에 닿았을 때부터 시간을 잰다. 피검화합물로 처리한 후 0.5 내지 2시간째에 뒷발의 한쪽 또는 양쪽의 첫번째 튕김운동이나 또는 이러한 운동없이 10초가 경과할 때까지 관찰한다. 몰핀을 MPE50이 4 내지 5.6mg/kg(피하)이다.
b) 마우스 꼬리 튕김 진통시험
마우스에서 꼬리 튕김시험은 드아모르 및 스미드(D'Amour and Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther., 72, 74-79(1941)) 이후 수정된 방법이며, 조절된 고강도의 열을 꼬리에 적용한다. 각 마우스를 꼬리를 실린더 한끝으로 튀어나오게 하여 꼭 끼워 맞춘 금속 실린더에 넣는다. 이 실린더는 꼬리가 잠복 열 램프에 걸쳐 평평하게 놓이도록 장치되어 있다. 시험착수시, 램프에 걸친 알루미늄 플랙을 되돌려 광선이 슬릿을 통과하여 꼬리의 끝에 비춰지게 한다. 타이머를 동시에 작동시킨다. 꼬리의 급격한 튕김의 잠복을 확인한다. 비처리된 마우스는 보통 램프에 노출된지 3 내지 4초 후에 반응한다. 10초 동안 보호된다. 각 마우스는 몰핀 및 피검화합물로 처리한 후 0.5 내지 2시간에 시험한다. 몰핀은 MPE50이 3.2 내지 5.6mg/kg(피하)이다.
c) 꼬리 침지조작
이 방법은 벤바세트등(Benbasset, et. al., Arch, ink. Pharmacodyn., 122, 434(1959))에 의해 개발된 조작을 수정한 것이다. 찰즈리버 CD-1(Charles River CD-1) 계통의 숫컷 알비노(Albino) 마우스(19 내지 21g)의 무게를 달아 표시하여 식별해 둔다. 5마리의 동물을 각 약제 처리군에 사용하고, 각각에 대하여 대조군을 사용한다. 일반적인 스크리닝 목적을 위해 신규 피검 약제를 제일 먼저 56mg/kg(부피 10ml/kg)의 용량으로 복강내 또는 피하로 투여한다. 약제처리 전 및 약제처리 0.5 내지 2시간 후에 각 동물을 실린더에 넣는다. 각 실린더는 적당한 환기를 위해 구멍이 장치되어 있고, 둥근 나일론 플러그로 닫혀지는데 플러그를 통해 동물의 꼬리가 튀어나오도록 되어 있다. 실린더를 거꾸로 하여, 꼬리가 항온 수욕(56℃)에 완전히 침지되게 한다. 종말점은 모터반응과 연결된 꼬리가 활발히 경련하는 점이다. 어떤 경우에는 종말점이 약제 투여 후에 덜 급격할 수 있다. 조직손상을 방지하기 위해, 10초 이내에 시험을 끝내고 수욕에서 꼬리를 꺼낸다. 반응 잠복기는 초로 기록되며 0.5초에 가깝다. 부형 대주물질 및 기지 효능의 표준물질을 스크리닝 피검체와 동시에 시험한다. 피검약제의 활성이 2-시간 시험점에서 기본치로 돌아가지 않으면 반응잠복기를 4 및 6시간에서 결정한다. 활성이 시험의 마지막까지 관찰되면, 24시간에 최종적인 측정을 행한다.
화학적 유해자극을 이용한 시험
페닐벤조퀴논 자극제가 유도한 뒤틀림의 억제
5마리의 Carworth Farms CF-1 마우스의 각 군들을 식염수, 몰핀, 코데인 또는 피검 화합물을 피하 또는 경구로 전처리한다. 20분(피하처리) 또는 50분(경구처리) 후에 각 군을 복부 수축을 일으키는 것으로 공지된 자극제인 페닐벤조퀴논을 복강내 주사하여 처리한다. 자극제를 처리한지 5분이 지난 후 5분 동안 뒤틀림의 존재 여부를 관찰한다.
MPE50농도의 약제로 전처리할 때 뒤틀림이 억제되는 것이 확인된다.
압력 유해자극을 이용한 시험
하프너 꼬리 압박 조작에 대한 효과
하프너(Haffner, Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Mittel Deutch Med. Wschr., 55, 731-732(1929)) 조작을 수정한 방법이 사용된다. 피검화합물의 Ch arles River (Sprague-Dawley.) CD-계통의 숫컷 알비노(albino) 랫트 (50 내지 60g)의 꼬리를 압박 자극시켜 유도된 공격적인 반응에 대한 효과를 확인하는 것이다. 약제 처리 전 및 처리 후 0.5,1,2 및 3시간째에, Johns Hopkins 2.5-인치 “bulldog”클램프를 랫트의 꼬리의 근부에 죈다. 각 시험의 종말점은 공격 자극 방향으로 공격 및 무는 자세를 취할 때이며, 공격 자세가 몇초간 지연되는 것으로 보고되었다. 공격 자세를 취하지 않아도 30초가 지나면 클극프를 제거하고, 반응의 지연기간은 30초로 기록되었다. 몰핀은 17.8mg/kg(복강내)이다.
전기적 유해자극을 이용한 시험
“플린취-점프(Flinch-Jump)”시험
테넨(Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285(1968)의 플린취-점프 조작을 수정한 방법이 동통 역치를 결정하는데 사용된다. Charles River(Sprague-Dawl ey) CD 계통의 숫컷 알비노(albino) 랫트(175 내지 200g)를 사용한다. 약물처리 전에 각 랫트의 발을 20% 글리세롤/식염수 용액에 담근다. 동물을 챔버에 넣고, 30초 간격으로 강도를 증가시키면서 발에 일련의 자규을 1초간 준다. 이들 강도는 0.26,0.39,0.52, 0.78,1.05,1.31,1.58,1.86,2.13,2.42,2.72 및 3.04mA이다. 각 동물을 자극을 주었을 때의 행동에 따라(a) 플린취(b) 스퀵(squeak) 및 (c)점프 또는 신속한 전방운동으로 구분한다. 일련의 상승강도의 자항을 약물처리 바로 전 및 처리 후 0.5,2,4 내지 24시간째에 각 랫트에 준다.
상기 시험의 결과는 최대 가능 효과 퍼센트(percent maximum possible effect, % MPE)로 기록한다. 각 군의 %MPE를 통계적으로 표준물질의 %MPE 및 약물처리 전 대조치와 비교한다. % MPE는 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00031
전술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 포유동물에서 진토 및 항오심약제로 특히 유용하다. 특히 항 종양제로 유도된 구토 및 오심을 방지하는데 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 진토 작용은 Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437-440(1979)에 기술된 조작에 따라 마취되지 않고 억제되지 않은 고양이를 사용하여 결정되었다.
마우스의 설사에서 PGE2(프로스타글란딘 E2)에 대한 길항작용
본 발명 화합물의 지사작용은 다야니 등의 방법(Dajami et al., European Jour. Pharmacol., 34, 105-113(1975))을 수정한 방법을 사용하여 결정하였다. 이 방법은 미처리된 마우스에서 15분 내에 설사를 유발한다. 설사가 일어나지 않는 전처리 동물은 피검약제에 의해 보호된 것으로 여겨진다. 피검약제의 변비작용을 “전 또는 무”(all or none) 반응으로 결정화며, 여기에서 설사는 잘 형성된 단단하고 비교적 건조된 환모양의 정상 대변 물질과는 매우 다른 수분이 많은 무형의 변으로 정의한다.
Charles River CD-1계통의 숫컷 알비노(Albino) 마우스를 사용한다. 이들을 그룹 케이지에 넣고, 넣은지 1주일 내에 시험한다. 시험하는 동물의 무게는 20 내지 25g이다. 펠렛화된 랫트 차우를 시험 18시간 전까지 임의량으로 주고, 그 후로 음식공급을 중지한다.
동물의 무게를 재고 확인 표시해 둔다. 5마리를 보통 각 약물 처리군에 사용한다. 20 내지 25g의 무게의 마우스를 그룹 케이지에 넣고 시험 전 하룻 동안 단식시킨다. 물은 임의량 주어도 된다. 동물을 약물 처리 후 1시간째에 PGE2(0.32mg/kg, 복강내, 5% EtOH내)로 처리하고 곧 투명한 아크릴박스(15×15×18cm)에 따로따로 넣는다. 박스의 바닥에 있는 1회용 판지상에 15분 후에 전 또는 무반응으로 설사를 첵크한다. 부형약+PGE2처리군 및 부형약 처리군을 각 시험시 대조군으로 사용한다.
데이타를 최고 공산방법을 이용한 로그용량상에 프로빗-반응의 고찰된 직선회귀를 사용하여 분석한다. 컴퓨터 프로그램 프릿트는 자유도, 제곱의 합, 평균 제곱, F5의 임계치 및 Chi 제곱을 포함하여 직선 회귀 포맷의 분석을 가져온다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여로 유효한 진통제, 지사제, 진토제 또는 항오심제이며, 이들 조성물의 형태로 편리하게 이용된다. 이러한 조성물은 투여경로 및 약제학적 응용에 따라 선택적 약제학적 담체를 포함한다. 예를들어, 이들은 전분, 유당,점토 등의 부형제를 함유하는 정제, 환제, 산제 또는 과립제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 동일 또는 동등한 부형제와 혼합하여 캅셀제로도 투여될 수 있다. 이들은 또한 향료 및 색소를 함유하는 경구현탁액, 용액유제, 시럽제 및 엘릭실제의 형태로도 투여될 수 있다. 본 발명의 치료제를 경구투여시에 약 0.01 내지 100mg을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 제일 많이 적용된다.
이들 약제 특히 R1이 하이드록시인 약물의 현탁제 및 용액은 보통 약물의 안정성 (예 : 산화) 또는 저장시 약물의 현탁제나 액제에 있어서 침전 등의 문제를 피하기 위해 사용 직전에 조제한다. 이런 경우에 적합한 조성물은 보통 주사 투여시에 재조제하는 무수고형의 조성물이다.
개개의 환자에 가장 적합한 용량은 의사가 결정하며 연령, 체중 및 특정환자의 반응 및 투여경로에 따라 달라진다. 일반적으로 성인에 있어서 오심을 방지 및 치료하는 초기 용량과 초기 진통용량은 1회 또는 분할용량으로 1일 0.01 내지 500mg의 범위이다. 많은 경우에 있어서, 1일 100mg을 초과할 필요는 없다. 바람직한 경구 용량 범위는 1일 약 0.01 내지 300mg이며 더 바람직한 범위는 약 0.01 내지 50mg이다. 바람직한 비경구용량은 1 일 약 0.01 내지 100mg이며, 더 바람직한 범위는 1일 약 0.01 내지 20mg이다.
[실시예 1]
dl-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
교반기, 온도계 및 에테르 콘덴서가 장치된 1리터 3구-플라스크를 무수질소로 충진시키고, 1,3-디하이드록시-5-(2,2-디메틸헵틸) 벤젠 8.5g 및 3,3-디메틸아크릴산 4.6g(46.0밀리몰)을 가한다. 혼합물을 135℃로 가열하면서 격렬하게 교반한다. 온도계가 콘덴서를 달린 깔대기로 바꾸어, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 11.3ml (107.4밀리몰)을 깔때기를 통해 급속히 가한다. 10분간 가열한 뒤, 방치하여 실온으로 냉각하고 10분간 더 교반한다. 이 혼합물에 냉수 10ml를 가한 뒤, 6N-수산화나트륨 40ml를 가하고, 80℃에서 5분간 가열한다. 가열한 뒤, 혼합물을 진한 염산 5ml를 가해 산성화하고 30℃로 냉각하여 에틸 에테르 200ml를 가한다. 5분간 교반한 뒤에, 층이 분리되면 수층을 매회 500ml의 에테르로 2회 추출한다. 혼합된 에테르층을 매회 80ml 물로 2회 포화 중조용액 100ml로 1회, 매회 50ml씩 1N 수산화나트륨으로 3회, 100ml 소금물로 1회 및 100ml 물로 1회 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에테르를 진공 증발시켜 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 가진 잔류오일 11.8g을 수득한다.
필요에 따라, 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래프하고 에테르 및 헥산으로 용출시킨다. 분획물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 확인하고 용량 9 : 1의 헥산/에테르 혼합물로 용출시켜 (R f0.41),1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.80 내지 0.81(m,3H), 1.0 내지 1.7(m, 22H), 2.7(s, 2H), 6.3 내지 6.7(m, 2H), 11.6(s,l, D2O 부가로소실) ; 적외선(KBr), (m-1: 3,400(OH), 2899(CH), 1639(C=O) : 질량스펙트럼 (m/e) : M+318.인 소기의 생성물 8.9g(77.8%)을 수득한다.
원소분석 : C20H30O3
계산치 : C, 75.43 ; H, 9.50
실측치 : C, 75.40 ; H, 9.54
[실시예 1A]
dl-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
5-페닐-2-펜탄올(16.4g, 100밀리몰), 트리에틸아민(28ml, 200mM) 및 무수테트라 하이드로푸로란(80ml)의 화합물을 질소대기하에서 방수욕에서 냉각한다. 무수테트라하이드로 푸란(20ml) 내의 메탄설포닐클로라이드(8.5ml, 110밀리몰)을 온도가 일정하게 유지될 수 있는 속도로 적가한다. 혼합물을 방치하여 실온으로 가온한 뒤 여과하여 트리에틸아민 염산염을 제거한다. 여과게이크를 무수 테트라하이드로푸란으로 세척하고 혼합된 세척 여과물을 감압하에 증발시켜 오일상의 생성물을 수득한다. 오일을 클로로포름(100ml)에 용해하고 매회 100ml 물로 2회, 포화염수 20ml로 1회 세척한다. 용매를 증발시켜 정제하지 않아도 다음 단계에 사용될 수 있는 순도의 5-페닐-2-펜탄올 메실레이트 21.7g(수율 : 89.7%)을 수득한다.
2,2-디메틸-5,7-디하이드록시-4-크로마논(2.08g, 10mM) 칼륨카보네이트 (2.76g, 20mM), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 5-페닐-2-펜탄올메실레이트 (2.64 g, 11mM)의 혼합물을 질소 대기하에 1.75시간 동안 유욕에서, 80 내지 82℃로 가열한다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨 뒤 빙수(100ml)에 붓는다. 수용액을 매회 25ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 혼합 추출물을 매회 25ml의 물로 3회, 25ml의 포화염수로 연속 세척한다. 추출물을 건조하고(MgSO4), 목탄으로 탈색하여 증발시켜 오일상의 생성물을 수득하는데, 순수 생성물에 결정핵을 넣으면 결정이 석출된다 ; 융점 83 내지 84℃ 수율=정량적.
[실시예 2]
dl-5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
펜탄으로 5회 세척하여 오일을 제거한 50% 오일 현탁액 ; 수소화칼륨 3.52g (45밀리몰)을 함유한 플라-스크에 수소화 칼슘으로 하룻밤 교반하고 증류하여 정제한 N,N-디메틸포름아미드(DMF)50ml를 가한다. 혼합물을 교반하고 0℃로 냉각하여 정제 DMF 100ml 내의 조 5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온 11.8g(36 밀리몰)을 반응 혼합물의 온도가 6℃를 넘지 않는 속도로 약 20분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온으로 가열하고 1시간동안 교반한다. 반은 혼합물을 30℃로 냉각하고, DMF 50ml 내의 벤질 브로마이드 4.4ml(37밀리몰)의 용액을 혼합물의 온도를 8℃이하로 유지하면서 10분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 10ml 물을 천천히 적가하여 급냉하고, 에틸에테르 500ml로 희석, 150ml 물로 1회 매회 150ml 0.1N 염산으로 3회, 100ml 물로 1회, 150ml 포화 중조용액으로 1회, 150ml 염수로 1회 및 150ml 물로 1회 세척한다. 수세한 에테르 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류오일(15g)을 200g의 실리카겔(40 내지 60미크론)상에서 크로마토그래피로 정제하는데 용출제는 펜탄 및 에틸아세테이트이다. 분획되는 생성물을 건조하여 고체물질 8.8g(60%)을 수득한다. 헥산 또는 펜탄으로 재결정화하여 융점 52 내지 52.5℃1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.85(s,3H), 1.0 내지 1.8(m, 22H), 2.7(s, 2H), 6.5(s, 2H), 7.2 내지 7.8(m,5H) ; 질량스펙트럼 (m/e) : M+408
원소분석 : C27H30O3
계산치 : C 79.37 ; H 8.88
실측치 : C 79.22 ; H 8.74
[실시예 3]
dl-5-벤질옥시-4-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
마그네틱 교반기, 적가 깔때기 및 질소 유입구가 장치된 200ml 3구 플라스크에 -78℃에서 헥산 내의 2.2M n-부틸리튬 11.36ml(25밀리몰)을 충진시킨다. 용액을 나트륨금속처리 및 증류한 테트라하이드로푸란(THF) 12ml로 희석한다. 생성된 슬러리에 에틸아세테이트 2.44ml(25밀리몰)을 적가하고, 15분 동안 -78℃에서 교반한다. 여기서 위와 동일하게 처리한 THF 30ml에 용해한 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온 10.01g(24.5밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 -78℃에서 교반한 뒤 아세트산 2ml(35밀리몰)을 가해 급냉시킨다. 방치하여 실온으로 가온하고, 50ml의 포화중조 용액과 50ml의 에틸에테르를 연속적으로 가한다. 층이 분리되면, 유기층을 매회 35ml의 냉 1N 염산으로 3회, 30ml의 포화 중조용액으로 1회, 30ml의 물로 1회 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔류오일 12.5g을 수득한다. 실리카겔 200g(40 내지 63미크론) 상에서 크로마토그래프로 정제하는 데 4ℓ의 용량 2 : 23의 에틸 에테르/저 비점 석유 에테르 혼합물로 용출시키고, 동일 용매 2ℓ을 용량 5 : 20의 비율로 혼합한다. 혼합 생성물의 분획물을 증발시켜 정제된 생성물 9.0g(74.5%)을 수득한다. 용량 1 : 1의 에테르/헥산 용매계를 사용한 실리카겔박층 크로마토그래피에서 Rf는 0.22이다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 0.72(s,3H), 0.90(t,3H), 1.03(s,6H), 1.12 (s, 3H), 1.18(s,3H) ; 1.70(d,1H), 2.05(d,1H), 2.42(d,1H), 2.57(d,1H), 3.07( s,1H), 3.30(q,2H), 4.28(s,2H), 5.42(s, 2H), 6.08 내지 6.38(m,5H) 적외선 스펙트럼(필름), cm-1:3560(OH), 3030(CH, 방향족), 2925(CH, 지방족), 1710(C=0) ; 질량스펙트럼 (m/e) : M+496,478(M-18, 기저피이크),
B. 이와 달리 이 생성물은 다음 공정에 의해 제조될 수 있다.
아연금속(13g, 0.2몰)을 디메톡시메탄 소량과 혼합한다. 혼합물을 환류하에 가열하고, 75ml의 디메톡시 메탄 내의 에틸 브로모 아세테이트 16.7g(0.1몰)을 용액을 가한다. 30분동안 환류한 뒤, 0 내지 5℃로 냉각시키고, dl-5-벤질옥시-2,2-디메틸 -7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온을 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 방치하여 실온으로 가온하여 하룻밤 동안 교반한다. 수산화암모늄 25ml를 가하고, 혼합물을 에틸에테르로 추출하여 상기 A에서와 같은 방법으로 분리하여 소기의 생성물을 수득한다.
[실시예 3A]
dl-4,5-디하이드록시-4-메톡시카보닐메틸-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
5-벤질옥시-4-에톡시카보닐메틸-4-하이드록시-2,2-디메틸-7(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 655mg(1.37밀리몰), 5% 팔라듐/칼슘 카보네이트 및 메탄율 50ml의 혼합물을 수소가 도입되지 않을 때까지 38psi(2.7kg/㎠)에서 수소화한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 잔류오일을 헥산으로 처리한다. 냉각 및 여과하여, 결정물 66mg을 수득한다. 모액을 진공에서 증발시켜 얻어진 오일에 펜탄을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 냉각시킨다. 여과하여 생성물을 179mg 더 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 3.00(dd,2H), 3.20(s,2H), 3.70(s,3H), 4.90(s, 1H), 6.25(m, 2H), 7.62(s,1H)
[실시예 4]
dl-5-하이드록시-4-메톡시카보닐메틸-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 및 이의 상응하는 락톤
Figure kpo00032
500ml 가압병에 250ml 메탄율 내의 5-벤질옥시-4-에톡시카보닐-메틸-4-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란을 넣는다. 5% 팔라듐/탄소촉매 1g을 가하고 혼합물을 17시간동안 40psi(2.8kg/㎠) 압력에서 수소하에 교반한다. 반응 혼합물을 무수 황산마그네슘을 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔사를 100ml 에틸에테르 및 50ml 물에 분배시키고, 수층을 에테르 50ml로 재추출하고, 혼합 에테르 추출물을 30ml 포화 중조용액 및 30ml물로 세척한다. 에테르를 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 증발시켜 메틸에스테르 및 락톤의 혼합물을 수득하는데, 메틸에테르는 정치하면 결정화된다. 저비점 석유 에테르로 재결정화하여 융점 72 내지 73℃의 정제된 메틸 에테르를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.82(s,3H), 1.0 내지 1.5(m,20H), 1.53 내지 2.6(m,4H), 3.1 내지 3.6(m, 3H), 3.68(s,3H), 5.8(s,1H), 6.2 내지 6.4(m,2H) : 적외선 스펙트럼(KBr), cm-1:3390(OH), 2924(CH, 지방족), 1745(C=0) ; 질량스펙트럼 (m/e) : M+376, 기저피크 260.
원소분석 : C23H36O4
계산치 : C, 73.36 ; H, 9.64
실측치 : C, 73.38 ; H, 9.51
실리카겔 크로마토그래피로 모액을 정제하여 락톤을 수득한다 ; 2,2-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕-5-온.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.85(s, 3H), 1.03 내지 1.83(m, 20H), 1.87 내지 3.17(m, 5H), 3.2 내지 3.7(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.6(s, 1H) : 적외선 스펙트럼 (필름), cm-1: 3025(CH, 방향족), 2925(CH, 지방족), 1660(C=0) ; 질량스펙트럼 (m/e) : 3.1 내지 3.6(m, 3H), 3.68(s, 3H), 5.8(s, 1H), 6.2 내지 6.4(m, 2H) ; 적외석 스펙트럼 (KBr), cm-1: 3390(OH), 2924(CH, 지방족), 1745(C=0) ; 질량 스펙트럼(m/e) : M+376, 기저피크 260.
원소분석 : C23H36O4
계산치 : C, 73.36 ; H, 9.64
실측치 : C, 73.38 ; H, 9.51
실리카겔 크로마토그래피로 모액을 정제하여 락톤을 수득한다 ; 2,2-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노[4,3,2-드]벤조피란-5-온.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.85(s, 3H), 1.03 내지 1.83(m, 20H), 1.87 내지 3.17(m, 5H), 3.2 내지 3.7(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.6(s, 1H) : 적외선 스펙트럼 (필름), cm-1: 3025(CH, 방향족), 2925(CH, 지방족), 1660(C=0) ; 질량 스펙트럼 (m/e) : 343 M+, 기저피크 260.
원소분석 : C22H32O3
계산치 : C, 76.70 ; H, 9.31
실측치 : C, 76.38 ; H, 9.54
[실시예 5]
dl-5-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
자기교반기 및 질소 유입구가 장치된 125ml 환저 플라스크를 무수질소로 철저히 충진시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 158mg(4.2밀리몰) 및 무수 에틸에테르 50ml를 가하고 현탁액을 교반하고 빙욕에서 냉각시킨다. 냉각한 혼합물에 에테르 20 ml 내에 용해한 5-하이드록시-4-메톡시카보닐메틸-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸) -3,4-디하이드로-2H-벤조피란 1.44g(4.2밀리몰)을 서서히 가한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 50ml를 주의깊게 가해 반응물을 급냉한다. 이 혼합물을 각각 50ml의 포화중조용액, 염수 및 물로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그세슘상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 조오일 (1.5g)을 25g의 실리카겔(48 내지 63미크론) 크로마토그래피로 정제하는데, 용출제는 펜탄 및 에틸아세테이트이다.
용량 1 : 1의 에테르/톨루엔 혼합물을 사용하는 실리카겔 박층 크로마토그래피에서 Rf가 0.125인 소기의 생성물 1.0g(69%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.83(s, 3H), 1.0 내지 1.67(m, 23H), 1.7 내지 2.1(m, 2H), 2.7 내지 3.3(m, 2H), 3.83(t, 2H), 6.4(s, 2H), 7.4 내지 7.9(s, 넓음, 1H) ; 적외선 스펙트럼(필름), cm-1: 3333(OH), 2545(CH) : 질량 스펙트럼 (m/e) : M+348, 264 기저피크.
원소분석 : C22H36O3
계산치 : C, 76.70 ; H, 9.36
실측치 : C, 77.36 ; H, 9.67
락톤(5,5-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란-2-온) 또는 전술한 메틸에스테르와의 혼합물을 상기 공정에 따라 환원하여 표제화합물을 수득한다.
1,3-디하이드록시-5-(5-페닐-2-펜틸옥시) 벤젠을 실시예 1의 공정에서 1,3-디하이드록시-5-(2,2-디메틸헵틸) 벤젠 대신에 사용하여, 실시예 2 내지 5의 공정에 따라 처리할 때 dl-5-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 1.2 내지 1.5(m, 9H), 1.52 내지 2.3(m, 8H), 2.4 내지 2.8(m, 2H), 2.9 내지 3.2(m, 1H), 3.8(t, 2H), 4.1 내지 4.5(m, 1H), 6.0(s ,2H), 7.2(s, 5H) ; 적외선 스펙트럼(필름), cm-1: 3400(OH), 2980(CH) : 질량 스펙트럼 : M+384 기저 피크 191.
[실시예 6]
dl-2-하이드록시-5, 5-디메틸-8-(1, 1-디메틸헵틸)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕-벤조피란
무수톨루엔 25ml 내의 5,5-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란-2-온 1.80g(5.2밀리몰)의 용액을 교반하면서 -78℃로 냉각한다. 여기서 1.0M디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 혼합물의 온도가 -60℃를 넘지 않을 속도로 약 20분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반한 뒤 메탄올 4ml를 가하고 방치하여 실온으로 가온한다. 에틸 에테르 75ml를 가하고 혼합물을 매회 30ml의 나트륨 칼륨 주석산염으로 3회, 30ml의 염수 및 30ml의 물로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 용매를 증발시켜 표제의 혜미아세탈 1.80(100%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.83(s, 3H), 1.0 내지 1.4(m, 22H), 1.6 내지 2.3(m, 4H), 2.8 내지 3.3(m, 1H), 3.5(s, 넓음, 1H), 5.4 내지 5.8(m, 1H), 6.4(s, 넓음, 2H), ; 적외선 스펙트럼(필름), cm-1: 3450(OH), 2925(CH) : 질량 스펙트럼 (m/e) : M+346, 146 기저피크
원소분석 : C22H34O3
계산치 : C, 76.26 ; H, 9.89
실측치 : C, 75.40 ; H, 9.45
5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노[4,3,2-드]벤조피란-2-온을 상기 공정에 따라 환원할 때, 오일상의 2-하이드록시-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라노[4,3,2-드]벤조피란을 수율 95%로 수득한다.
1H-NMR 스펙트로스코피로 동정한다 ;
실리카겔판상 크로마토그래피에서 용매계로서 용량 1 : 1(V/V)의 사이클로헥산 /에틸에테르 혼합물을 사용하여 바닐린 분무한 결과 Rf는 0.47이었다.
[실시예 6A]
2-메톡시아미노-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란
교반 플라스크에 2-하이드록시-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3, 3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란 0.045몰, 에탄올 250ml 및 피리딘 250ml를 질소하에 가한다. 용액을 0℃로 냉각하고 메톡시아민 3.94g (0.047몰)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 500ml 에틸에테르로 처리하고 2회 수세한다. 수층을 에테르로 역세척하고, 혼합 에테르층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔류오일 19g을 수득한다. 생성물의 구조를1H-NMR로 동정한다. 질량 스펙트럼(m/e) : 411(M+), 380(M-OCH3), 364(M-NH2OCH3).
조 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 데 에틸에테르로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획물을 혼합하여 증발시켜 정제한다면 이소프로필에테르 용매를 사용한 실리카겔 박층 크로마토그래피에서 바닐린 분무하면 Rf가 0.58인 한 개의 반점만이 나타난다.
[실시예 6B]
4-(2-아미노에틸)-5-하이드록시-2, 2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4 -디하이드로-2H-벤조피란
교반 플라스크에 1,800ml 메탄올 내의 2-메톡시아미노-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란 17.5g (0.043몰)을 넣는다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 1,080ml의 1N 수산화나트륨을 10분에 걸쳐 소량씩 가한다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 20.4g의 라니합금(Raney Alloy, 중량 1 : 1의 니켈/알루미늄)을 소량씩 가한다(거품이 생김). 이 혼합물을 1시간 동안 55℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하여 여과로 촉매를 제거한다. 여과물을 진공에서 증발시켜 얻어진 오일을 물과 혼화하고 pH가 6 내지 7로 되게 6N 염산을 가한다. 중화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 염수로 역류 세척하고, 건조(MgSO4) 여과하여 용매를 감압하에 증발시켜 오일상의 조 생성물 16.4g을 수득한다.
조 생성물을 실리카겔(150g) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2컬럼 용량의 클로로포름 용출시킨뒤, 용량 95 : 5의 에틸아세테이트/트리에틸아민으로 용출시킨다. 번호 8 내지 20의 분획물을 모아 증발 건조시키면 출발물질 6.5g을 수득한다. 번호 2 내지 5의 분획물을 증발시켜 용량 95 : 1의 에틸아세테이트/트리에틸아민 용매를 사용한 실리카겔 박층 크로마토그래피에서 페스트블루(Fast-Blue)로 분무하여 Rf가 0.79인 소기의 생성물 1.2g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) 7.2(m, 5H, 방향족), 6.0(s, 2H, 방향족), 4.8(s, 넓음, 3H, NH2및 OH), 4.4(m, 1H), 1 내지 3(지방족 양자).
[실시예 6C]
실시예 6B에서 수득한 생성물을 트리에틸아민의 몰 과량 존재하에 0℃에서 1.5시간 동안 100% 몰 과량의 2-플루로일 클로라이드 아실화한 뒤 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트 내에 잔사를 용해하여, 물 및 수성 중조 용액으로 세척, 건조시켜 증발 건조하여 조 생성물을 수득한다. 이것을 실온에서 24시간동안 1N 수산화나트륨의 1.5당량(출발 하이드록시아민 기준)을 함유한 메탄올 내에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 수율 66%로 오일상의 4-〔2-(2-푸로일)에틸〕-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란을 수득한다 ; Rf 0.58 ; 질량 스펙트럼(m/e) 패어런트 피크 487.
유사한 방법으로 다음의 4-아실아미노 에틸 유사체가 오일상으로서 수득한다.
Figure kpo00033
[실시예 7]
dl-5-하이드록시-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
10ml의 에틸에테르 내의 344mg(1밀리몰)의 2,2-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸) -3. 3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노-〔4,3,2-드〕벤조피란-5-온의 용액을 15분 동안 빙욕에서 냉각시킨다. 냉각시킨 용액에 에틸에테르 내의 2.9몰 메틸마그네슘 아이오다이드 0.80ml를 서서히 주가한다. 이 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고 14시간 동안 교반한다. 결정 암모늄 클로라이드(약 100mg)을 가하고, 20분 동안 교반하여 물(5ml)을 가하고 층을 분리한다. 수층을 10ml 에테르로 추출하고, 혼합된 에테르층을 30ml의 포화 중조용액, 30ml의 염수 및 30ml의 물로 세척한다. 세척한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 정치시켜 결정화되는 오일의 348ml을 수득한다. 펜탄으로 재결정화하여 융점 101 내지 103℃의 순수 생성물 250mg(66.5%)를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.83(s, 3H), 1.0 내지 1.5(m, 28H), 1.53 내지 2.5(m, 5H), 2.9 내지 3.2(m, 1H), 6.3(d, 1H), 6.4(d, 1H), 7.8 내지 8.6(m, 1H) ; 적외선 스펙트럼(KBr), cm-1; 3333(OH), 2899(CH), 질량 스펙트럼 (m/e) : M+376, 베이스피크 274.
원소분석 : C24H40O3
계산치 : C, 76.55 ; H, 10.71
실측치 : C, 76.61 ; H, 10.45
[실시예 8]
dl-5-하이드록시-4-(2-하이드록시 프로필)-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
실시예 6에서 수득한 헤미아세탈인 dl-5-하이드록시-2,2-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)-3,3a,4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란(491mg, 1.42밀리몰)을 10ml의 디에틸에테르 내에 용해시키고 15분 동안 빙욕에서 냉각시킨다. 시린지로 2.9M 메틸마그네슘 아이오다이드 1.58ml를 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 암모늄클로라이드 결정(약 100mg)을 가하여 미반응 그리 나드 시약을 소비시키고 20분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 75ml 및 물 50ml을 가하고, 혼합물을 수분동안 교반하여 층을 분리시킨다. 수층을 50ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 각각 50ml 물, 염수 및 물로 세척한다.
유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 조오일 525mg을 수득한다. 오일을 용매계로 용량 1 : 3의 에틸아세테이트/펜탄을 사용하여 두 개의 2밀리미터 두께의 실리카겔 판에서 크로마토그래프한다. Rf치 0.09 내지 0.21 범위 내의 것을 2 내지 3시간 동안 200ml의 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물 300ml(58.3%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.70(s, 3H), 0.78 내지 1.35(m, 25H), 1.40 내지 1.87(m, 4H), 2.41 내지 2.77(m, 1H), 2.85 내지 3.50(m, 1H), 6.44 내지 6.60(m, 2H), 7.52 내지 8.35(넓음, 1H) ; 적외선 스펙트럼(필름), cm-1: 3350(OH, 매우넒음), 2925(CH) ; 질량 스펙트럼 (m/e) ; M+362, 베이스피크 44.
원소분석 : C23H38O3
계산치 : C, 76.19 ; H, 10.57
실측치 : C, 75.67 ; H, 10.16
[실시예 9]
5-메톡시-2,2-디메틸-8-(1,1-디메틸헵틸)3,3a,4,5-테트라하이드로-2H -피라노〔4,3,2-드〕벤조피란, 이의 5-알파-메톡시 및 5-베타-메톡시 다이아스테레오머
500ml 압력병에346mg(1밀리몰)의 dl-5-하이드록시-2,2-디메틸-8-(1,1 -디메틸헵틸)-3,3a, 4,5-테트라하이드로-2H-피라노〔4,3,2-드〕벤조피란, 700 mg(13밀리몰)의 암모늄 클로라이드, 250ml의 메탄올 및 350mg의 5% 팔라듐/탄소 촉매를 넣는다. 혼합물을 14시간 동안 40psi(2.8kg/㎠)에서 수소와 함께 흔들어 주고, 무수 황산마그네슘을 통해 여과하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔사를 각 25ml의 에틸에테르 및 물에 분배시키고, 층을 분리하고 수층을 매회 25ml의 에테르로 2회 추출한다. 혼합된 에테르층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 다이어스테레오머상 생성물의 혼합물을 함유하는 오일 270mg을 수득한다. 오일을 10g(48 내지 60미크론)의 실리카겔상 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 100ml의 펜탄으로 용출시킨 뒤 용량 99 : 1의 펜탄/에틸아세테이트 혼합물 300ml로 용출시킨다. 5-알파-메톡시 다이아스테레오머(115mg)가 제일 먼저 용출생성되고, 다이아스테레오머의 혼합물(115 mg) 및 5-베타-메톡시 다이아스테레오머(25mg)가 용출된다. 총 수율은 251mg(69.7 %)이다. 에틸아세테이트/펜탄(용량( 3 : 22)을 사용한 실리카겔 박층 크로마토그래피에서 5-알파 및 5-베타 이성체의 Rf치는 각각 0.71 및 0.61이다. 5-알파-메톡시 다이아스테레오머의 물리적 성질은 다음과 같다 :
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.7 내지 1.0(m, 3H), 1.1 내지 1.5(m, 22H), 1.6 내지 2.4cm, 4H), 2.7 내지 3.4(m, 1H), 3.6(s, 3H), 5.1 내지 5.3(m, 1H), 6.4(s, 2H) ; 적외선 스펙트럼(KBr), cm-1: 3333(OH), 2930(CH) ; 질량 스펙트럼 (m/e) : M+360, 기저피크 329.
원소분석 : C23H36O3
계산치 : C, 76.62 ; H, 10.07
실측치 : C, 76.41 ; H, 10.09
5-베타-메톡시 다이아스테레오머의 물리적 성질은 다음과 같다 ;
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.86 내지 1.0(m, 3H), 1.1 내지 1.4(m, 22H ), 1.6 내지 2.5(m, 4H), 2.67 내지 3.4(m, 1H), 3.67(s, 3H), 5.3(q, 1H, J=10, J=4), 6.4 내지 6.6(m, 2H)
상기 공정을 반복하는데, 단 수소, 촉매 또는 압력을 사용하지 않고 촉매량의 염화수소를 가하며, 생성되는 혼합물을 실온 및 가압하에 하룻밤 동안 교반하면 동일 생성물이 수득된다.
[실시예 10]
dl-5-벤질옥시-4-시아노메틸-4-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
헥산 내의 2.2M의 n-부틸리튬 0.68ml(1.48밀리몰)를 나트륨 금속으로 증류한 테트라하이드로푸란(THF)의 0.68ml와 혼합한다. 이 용액을 -78℃로 교반하면서 냉각하고, 아세토니트릴 0.077ml(1.48밀리몰)을 가한다. 이 슬러리를 -78℃에서 한시간 교반한 뒤 동일 THF 4ml 내의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온 640mg(1.48밀리몰)의 용액을 시린지로 교반한 현탁액에 적가한다. 적가가 끝난 뒤 혼합물을 5분간 교반하고 방치하여 실온으로 가온하고 10분간 교반한 뒤 0.1ml의 아세트산을 가해 반응물을 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 에테르로 희석하고, 매회 20ml의 포화 중조 용액으로 2회, 20ml의 물로 세척하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켜 오일상의 소기의 생성물 660mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.83 내지 1.0(m, 3H), 1.1 내지 1.6(m, 22H), 2.1(s, 넓음, 2H), 2.8(d, 1H J=15), 3.4(d, 1H, J=15), 5.16(s, 2H), 6.54(s, 2H), 7.4(s, 5H) ; 적외선 스펙트럼(필름)cm-1: 2941(CH)
상기 공정에 따라 적당한 출발물질을 사용하여 dl-5-벤질옥시-4-시아노메틸 -4-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란을 수득한다. 정량적 수율의 조 생성물을 황색 오일상으로 수득한다. 이것은 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
[실시예 11]
dl-5-하이드록시-4-시아노메틸-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란
A. dl-5-벤질옥시-4-시아노메틸렌-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시 )-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
무수 톨루엔 100ml 내의 dl-5-벤질옥시-4-시아노메틸-4-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 11.5g(23. 7밀리몰)의 용액에 분자체수 그램 및 메탄설폰산 5적을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 30ml 물로 세척, 매회 30ml의 포화 중조 용액으로 2회 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하여 여과물을 진공에서 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 에틸에테르로 습윤 여과하여 무색 고체 2.60g을 수득한다. 모액을 증발시켜 반용량으로 하고 석유 에테르를 가해 두번째 생성물 3.75g을 수득한다. 총수율 : 6.35g(60.4%)1H-NMR (CDCl3) ppm(델타) : 5.10(s, 2H, OCH2C6H5), 6.10(m, 2H, 방향족), 6.43( 1H, NCCH =C), 7.25(s, 5H, 페닐), 7.45(s, 5H, -CH2C6H5)
B. dl-5-벤질옥시-4-시아노메틸-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시 )-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
자기 교반기, 온도계 및 질소 주입 모세관이 장치된 플라스크에 상기 A공정의 생성물 1.0g, 무수 메탄올 20ml 및 마그네슘 터어닝 2.08g을 넣고 혼합한다. 요오드의 3 결정물을 주위 온도에서 가하고, 30℃가 될 때까지 교반한 뒤 4℃로 냉각하고, 1.5시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이때 시료의 NMR 스펙트럼은 반응이 미완결되었음을 보여준다. 마그네슘 터어닝 2.0g 및 메탄올 20ml를 더 가한다. 요오드 결정을 가한 뒤, 반응 혼합물을 20℃가 될 때까지 교반하면 가스 발생이 잘된다. -10℃로 냉각한 후, -10° 내지 -4℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 냉각욕을 제거하고, 온도를 40℃로 한 뒤 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -4℃로 냉각하고 6N 염산 40ml 및 메탄올 20ml를 10℃이하로 유지하면서 20분에 걸쳐 가한다. 대부분의 마그네슘이 소비됐을 때 온도를 주위 온도로 올리고, 20ml의 에틸 에테르를 가한다. 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 250ml의 에테르를 가하고 흔든 후 층이 분리된다. 수층을 125ml의 에테르로 재추출하고, 혼합된 에테르층을 물(100ml), 포화 중조용액(100ml) 및 물(100ml)로 연속 세척한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켜 오일상의 생성물 0.95g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 5.10(s, 2H, OCH2C6H5), 6.10(m, 2H, 방향족), 7.23(s, 5H, 페닐), 7.42(s, 5H, OCH2C6H5)
C. 상기 B공정의 생성물 1.6g(3.4밀리몰)을 150ml의 무수에탄올 내에 용해시키고 5% Pd/C 1.1g을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 45psi(3.1kg/㎠)에서 수소화하고, 여과하여 여과물울 진공에서 증발시켜 1.0g의 오일성 거품을 수득한다. 이것을 100ml의 메틸렌클로라이드에서 취해, 5g의 실리카겔을 가하고, 슬러리를 증발시킨다. 잔사 고체를 100g의 실리카겔의 컬럼의 상부에 놓고 용량 4 : 1의 헥산/에틸에테르 1.7ℓ로 용출시킨 뒤 용량 3 : 1의 헥산/에틸에테르 2ℓ로 용출시킨다. 분획물을 혼합하고 증발, 진공에서 건조시켜 소기의 생성물 590mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) gpm(델타) : 5.98(m, 2H, 방향족), 7.23(5H, 페닐), )
[실시예 12]
dl-3-(2-카보닐옥시메틸) 에틸-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
dl-5-하이드록시-3-하이드록시메틸렌-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온 30.1g(78밀리몰)의 84ml의 트리에틸아민 및 210ml(2.34몰)의 메틸 아크릴레이트를 가하고, 2일간 실온에서 교반한다. 메틸 아크릴레이트(210ml) 및 트리에틸아민(30ml)을 더 가하고, 2일간 더 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피하여 50ml의 분획물의 잔류오일을 수득한다. 20분획물을 용량 4 : 1의 메틸렌클로라이드/헥산으로 용출시켜 모으고, 27분획물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 11분획물을 용량 9 : 1의 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트로 7분획물을 에틸아세테이트로 용출시킨다. 질량스펙트럼으로 동정되는 소기의 화합물의 3-포르밀 유도체를 함유하는 18 내지 50 분획물을 모아 증발시키고 오일상의 생성물 23.0g을 수득한다.
51 내지 58분획물을 모아 증발시켜 불순한 3-포르밀 유도체 8.44g을 수득하는데, 용출제로 용량 7 : 3의 메틸렌 클로라이드 헥산(16분획물), 클로로포름 (20분획물) 및 에틸아세테이트 (3분획물)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 더 정제한다. 10 내지 25 분획물을 모아 증발시켜 3-포르밀 유도체 6.75g을 더 수득한다.
혼합 3-포르밀 유도체 29.75g을 메탄올 200ml 내에 용해시키고 트리에틸아민 3ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용액을 증발 건조시키고, 에틸에테르로 처리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하여 에테르를 증발시켜 소기의 탈포르밀된 생성물 27.8g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 1.4(d, 3H), 3.55(s, 3H), 4.3(m, 넓음, 1H), 5.85(m, 2H), 7.08(s, 5H), 11.2(s, 넓음, 1H)
[실시예 13]
dl-3-〔5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-시디하이드로-2H-벤조피란-4-은-3-일〕프로피온산
200ml의 메탄올 내의 dl-3-(2-카보닐옥시메틸)에틸-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 -4-온 27.8g (0.057몰)의 용액에 5N 수산화나트륨용액 50ml를 가하고, 30분동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물에서 취해 에테르로 세척하고 수층을 6N 염산으로 산성화 (pH4)한다. 생성물을 에테르로 추출하고, 추출물을 건조시키고(MgSO4)증발시켜 조생성물 26.1g을 수득한다. 조생성물을 용출제로 용량 1 : 1의 헥산/에틸에테르를 사용하는 실리카겔(230g) 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수 생성물 23.9g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 4.40(m, 1H),
5.95(m, 2H), 7.20(s, 5H), 10.10(s, 1H),
11.80(s, 1H), 질량스펙트럼(m/e) :
426(M+), 280(M-146).
[실시예 14]
dl-10 아세톡시-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-피라노〔3,2,-c〕-5H-벤조피란-2-온(엔올락톤)
dl-3-〔5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온-3-일〕프로피온산 1.55g (3.3밀리몰), 나트륨 아세테이트 270ml (3.3밀리몰) 및 무수아세트산 20ml의 혼합물을 100℃에서 질소대기하에 36시간동안 가열한다.
혼합물을 진공에서 농축시켜 건조하고, 잔사를 에틸에테르로 습윤시키고 여과한다. 여과물을물(매회 1ml로 2회), 염수(매회 1ml로 2회)로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발건조하여 아세트산이 불순물로 혼합된 조생성물 1.6g을 수득한다. 1g을 용량 1 : 1 헥산/에틸에테르로 용출시키는 75g의 플로리실(활성마그네슘실리케이트)상 크로마토그래피로 정제하여 소기의 엔올락톤 1.0g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 1.30(d, 3H),
1.50(s, 6H), 2.30(s, 3H), 6.20(m, 2H),
7.20(s, 5H), 질량스펙트럼(m/e) :
450(M+), 435(M-15)
[실시예 15]
dl-3-〔5-아세톡시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕프로피온산
10-아세톡시-5,5-디메틸-8-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로피라노〔3,2,-c〕-5H-벤조피란-2-온 3.622g, 아세트산3.0ml 및 10% pd/c 촉매 3.5g을 하룻밤동안 대기압에서 수소화한다. 촉매를 여과로 제거하고, 에틸아세테이트로 세척하여 여과물을 진공에서 증발시킨다. 잔사에 디옥산 25ml를 가하고, 이것을 증발시켜 공융 혼합물로서 잔류 아세트산을 제거한다. 생성되는 잔사오일 3.8g을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 25ml의 분획물을 수득한다. 35분획물을 모은 뒤에 5분획물을 에틸에테르로 용출시킨다. 4 내지 30 분획물을 함유하는 생성물을 모아 증발건조시켜 843mg의 생성물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 2.25(s, 3H),
4.20(m, 1H), 6.20(넓음 s, 2H), 7.20
(s, 5H), 8.60(s, 1H). 질량스펙트럼
(m/e) : 454(M+)
[실시예 16]
메틸 dl-3-〔5-아세톡시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕프로피오네이트
에틸에테르 10ml 내의 dl-〔5-아세톡시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시) -3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕프로피온산 130mg의 용액에 반응 혼합물의 색이 황색이 유지될때까지 에테르내의 디아조 메탄의 신선한 용액을 가한다. 그런뒤 혼합물을 수분간 교반하고, 아세트산으로 급냉시키고 증발시켜 오일로 한다. 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 17분획물 (분획물당 25ml)을 수득한뒤, 9 : 1에 메틸렌클로라이드/에틸아세테이트로 용출시켜 6분획물을 수득한다.
4 내지 18분획물을 모아 증발시켜 소기의 메틸에스테르
137mg을 수득한다.1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) :
2.20(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.20(m, 1H),
6.22 (넓음 s, 2H), 7.25(s, 5H). 질량
스펙트럼(m/e) : 468(M+)
[실시예 17]
dl-5-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
30ml의 테트라하이드로푸란 내의 메틸dl-3-〔5-아세톡시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕프로피오네이트 100mg(0.21밀리몰)의 용액에 리튬 알루미늄하이드라이드 25mg(0.66 밀리몰)을 증가하면서 가한다. 이 혼합물을 질소대기하에 40분동안 교반하고, 물로 급냉시키고, 증발건조하여 잔사를 에틸아세테이트 내에 용해시킨다. 용액을 물(매회 15ml로 2회) 염수 (15ml로 1회)로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공에서 증발시켜 잔류오일 66mg을 수득한다. 수층을 재세척하여 오일 11mg을 더 수득한다. 혼합된 잔류오일 77mg을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 7분획물(분획물당 15ml)을 수득하고, 5% 용량 에틸 아세테이트를 함유하는 동일 용출제로 10분획물을 10%용량 에틸아세테이트를 함유하는 동일용출제로 5분획물을, 에틸아세테이트로는 7분획물을 수득한다. 20 내지 27 분획물을 모아 증발 건조시켜 소기의 생성물 54mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) :
3.60(t, 2H), 4.20(m, 1H),
5.90(s, 2H), 7.10 (s, 5H), 질량스펙트럼
(m/e) : 398(M+)
[실시예 18]
dl-5-아세톡시-3-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
40ml의 메틸렌클로라이드내의 dl-5-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필) -2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 3.177g( 7.96 밀리몰)의 용액에 질소 대기하에 트리에틸아민 805mg(7.96 밀리몰)을 가하고, 15분동안 교반하여 0℃로 냉각한다. 이 온도에서 메틸렌클로라이드 3ml 내의 4-디메틸아미노피리딘 970mg(7.79 밀리몰)을 가하고 무수아세트산 813mg(7.96 밀리몰)을 가한뒤 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 방치하여 실온으로 가온한뒤, 매회 메틸렌 클로라이드 30ml로 3회 추출한다. 추출물을 포화중조 용액으로 세척하고, 건조하여(MgSO4)증발시켜 조 오일 4.158g을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용량 3 : 97의 에틸에테르 매틸렌클로라이드로 용출시켜 7분획물, 용량 1 : 9의 동일용출제로 용출시켜 43분획물을 수득한다. 18 내지 27분획물은 디아세테이트를 함유한다. 소기의 모노아세테이트를 함유하는 28 내지 45 분획물을 모아 증발시켜 표제화합물 1.823g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.20(s, 3H),
3.50(t, 2H), 6.20(m, 2H), 7.10 (s, 5H)
[실시예 19]
dl-3-(3-시아노프로필)-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
A. 1.823g(4.15 밀리몰)의 dl-5-아세톡시-3-(3-메탄설포닐옥시프로필-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
1.823g(4.15 밀리몰)의 dl-5-아세톡시-3-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸 -7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란에 20ml의 피리딘을 가하고, 혼합물을 용액에 영향을 주는 질소하에 교반한뒤 5℃로 냉각한다. 메탄설포닐클로라이드 520mg(4.56 밀리몰)을 가하고 20분동안 5내지 10℃에서 교반한뒤, 방치하여 실온으로 가온하고, 50분동안 더 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류오일을 에틸 아세테이트에서 취하여 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 유기층을 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 증발시켜 오일상의 소기의 생성물 1.999g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.20(s, 2H), 2.95(s, 3H), 4.20(m, 1H), 6.20(m, 2H), 7.20 (s, 5H).
B. 상기 A공정에서 수득한 메실레이트 1.857g(4.22 밀리몰), 칼슘 시아나이드 2.8g(43.0 밀리몰), 요오드화 칼륨 43.5mg(0.252 밀리몰) 및 중량 9 : 1의 디메틸포름아미드/물 40ml의 혼합물을 1.5시간동안 90℃에서 가열한다. 용매를 진공에서 증발시키고 진사를 메틸렌클로라이드로 3회 추출하여, 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨뒤, 1.655g의 오일을 수득한다. 오일을 단 실리카겔 컬럼에서 정제하는데 에틸아세테이트로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아 증발시켜 오일상의 표제화합물 1.407g(82%)을 수득한다. 에틸에테르 용매를 사용한 실리카겔 TLC에서 바닐린/열로 전개시킨다.
Rf는 0.62이다. 질량스펙트럼(m/e) :
407(M+), 261(M-146), 139(베이스)
[실시예 20]
dl-4-〔5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕부티르산
dl-3-(3-시아노프로필)-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란 1.407g(3.45 밀리몰), 메탄올 50ml 및 1N 수산화 나트륨 26ml의 혼합물을 하룻밤동안 환류하에 가열한다. 메탄올을 증발시키고 수성잔사를 메틸렌클로라이드로 세척한다. 세척물을 1N 수산화나트륨 10ml로 추출하고, 혼합된 수층을 염산으로 산성화하여 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기추출물은 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 증발시켜 거품상의 표제산 1.189g을 수득한다. 질량스펙트럼(m/e) :
426(M+)280(M-146), 139(베이스)
[실시예 21]
dl-5-하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
20ml 테트라하이드로푸란내의 dl-3-〔5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(5-페닐 -2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-3-일〕부틸산 1.238g(2.9 밀리몰)의 용액에 질소대기하에 리튬알루미늄 하이드라이드 165mg(4.35 밀리몰)을 소량씩 가하고, 실온에서 30분동안 교반한다. 반응물을 글라우버염(Na2SO4·10H2O)을 가해 급냉시키고, 20ml의 에틸 아세테이트 및 필터산 약 1g을 가한다. 30분동안 교반한 뒤에 혼합물을 여과하고, 고체를 냉에틸 아세테이트로 세척한다. 필터케이크를 뜨거운 에틸아세테이트로 반죽하고 여과하여 혼합된 여과물을 진공에서 증발시켜 잔류오일 852mg을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하는데, 에틸 아세테이트로 용출시켜 Rf가 0.75인 653mg의 표제화합물을 수득한다. (에틸아세테이트 용매를 사용하여 바닐린/열로전개)
질량스펙트럼(m/e) : 412(M+), 266(M-146), 139(베이스).
[실시예 22]
하이드로클로라이드 산부가염의 일반적 형성법
M,R1및 Q 중의 한개 이상이 염기성 질소를 함유한 기인 일반식(Ⅰ)의 적당한 유리염기의 에테르성용액에 몰 과량의 무수 염화수소를 통과시키고, 생성되는 침전물을 분리하여, 메탄올-에테르와 같은 적당한 용매로 재결정 시킨다.
유사한 공정에 의해 일반식(Ⅰ)의 유리염기는 이의 상응하는 하이드로브로마이드, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트, 티레이트, 시트레이트, 말로네이트염, 리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 글리콜레이트, 글로코네이트, 락테이트, 살리실레이트, 설포살리실레이트, 석시네이트, 파모에이트 및 타트레이트로 전환된다.
[실시예 23]
dl-5-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)-2, 2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란100mg을 전분 900mg과 잘 혼합하고 분쇄한다. 합합물을 각 캅셀이 10mg의 약물 및 90mg의 전분을 함유하도록 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[실시예 24]
정제 기제는 아래의 성분들을 혼합하여 제조한다.
설탕 80.3부
타피오 카 전분 13.2부
마그네슘 스테아레이트 6.5부
충분한 dl-5-아세톡시-4-(2-아세틸아미노에틸)-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란을 이 기제에 혼합하여 약물 0.1,0.5,1.5, 10 및 25mg을 함유하는 정제를 만든다.
[실시예 25]
0.5% 메틸 셀룰로오즈에약물 적당량을 가해 제조한 dl-5-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-7-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란의 현탁액으로 ml당 약물 0.05,0.1,0.5,1,5 및 10mg을 함유하는 현탁액을 제조한다.
[실시예 26]
5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
A. 5.0g(12.3 밀리몰)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온 및 20ml의 벤젠의 혼합물을 질소하에 교반한다. 이 용액에 2.04ml의 트리메틸실릴니트릴 80mg의 요오드화 아연을 가하고 3시간동안 실온에서 계속 교반한다. 16ml의 피리딘 및 인산옥시클로라이드 9.4g을 가하고, 3.5시간동안 환류하에 가열하여 실온으로 냉각하고 얼음 및 35ml의 농축염산의 혼합물에 붓는다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 건조하여(MgSO4) 용매를 진공에서 증발시켜 잔류오일 5.63g을 수득하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 헥산/에틸에테르로 용출시킨다. 생성분획물에서 용매를 증발시켜 5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-2H-벤조피란 3.93g을 수득한다. 5배 스케일로 상기 공정을 반복하여 조 생성물 24.5g을 수득하고 실리카겔로 정제하여 19.06g을 생성물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 5.05(s, 2H),
6.10(s, 1H), 6.35(s, 2H), 7.20(m, 5H)
상기 A공정에서 수득한 불포화니트릴 418mg(1밀리몰), 마그네슘 터어닝 485 mg, 메탄올 15ml 및 테트라하이드로 푸란 5ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 질소하에 교반한다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고, 물을 플라스크에 가해 침전을 형성시킨다. 혼합물을 염산을 가해 pH3.0으로 하고, 투명용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조한다(MgSO4). 감압하에 용매를 증발시켜 422 mg의 조 생성물을 수득하고 실리카겔상에서 크로마토그래피하는데 헥산/에틸에테르로 용출시킨다. 혼합한 생성 분획물을 증발시켜 표제화합물 294mg(70%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 4.00(t, 1H),
5.10(s, 2H), 6.40(s, 2H), 7.30(m, 5H)
[실시예 27]
5-벤질옥시-4-카복스아미도-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
3.4g(8.2밀리몰)의 5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란에 에틸렌글리콜 160g 및 물 10ml 내의 수산화칼륨 40g의 용액을 가한다. 혼합물을 150℃에서 24시간동안 알곤대기하에 가열하고, 물로 희석하여 (700ml), pH5로 산성화 하고 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 용매를 증발시켜 8.5g의 조 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 용량 1 : 4의 에틸에테르/헥산으로 용출한뒤 용량 1 : 1의 동일용매로 용출한다. 혼합된 생성분획물을 증발시켜 소기 아미드 2.0g을 수득한다. 출발물질을 함유하는, 분획물을 모아, 증발 건조시키고 상기 조건하에서 48시간동안 가수분해하고 전술한 바와 같이 완결시키고 1.5g의 조 생성물을 수득하여 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 아미드 1.0g 및 상응 하는 카복실산 550mg을 수득한다.
혼합된 아미드 분획물을 메틸렌클로라이드/헥산으로 결정화하여 융점 117 내지 120℃의 생성물 2.55g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) :
3.70(t, 1H), 5.00(s, 2H),
5.75 및 6.15(넓은 단일선 1H+1H), 6.50
(s, 2H), 7.30(m, 5H)
[실시예 28]
4-카복스아미도-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
1.6g의 5-벤질옥시-4-카복스 아미도-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸-3,4-디하이드로-2H-벤조피란, 320mg의 10% 팔라듐/탄소 및 50ml의 메탄올의 혼합물을 3 기압에서 하룻밤동안 교반하면서 수소화한다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 증발시켜 1.21g의 고체를 수득하고 에틸아세테이트로 결정화하여 융점 174.5 내지 175℃의 생성물 520mg을 수득한다. 모액에서 220mg의 생성물을 더 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.10(d, 2H),
3.65(t, 1H), 4.80(넓은 단일선 3H),
6.30(dd, 2H)
[실시예 29]
4-시아노-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
상기 공정에 의해 5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3, 4-디하이드로-2H-벤조피란을 수소화하여 융점 142 내지 144℃의 표제 하이드록시니트릴을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.20(d, 2H),
4.05(t, 1H), 6.40(m, 2H).
[실시예 30]
5-하이드록시-4-메톡시카보닐-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
A. 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실산
2.0g의 5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란, 20g의 수산화칼륨 및 100ml의 에틸렌글리콜의 혼합물을 질소하에 18시간동안 환류하면서 가열하고 주위온도를 냉각한다. 혼합물을 농축염산으로 pH3으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하여 추출물을 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 에틸에테르 내에서 취하고, 물, 염수로 세척건조하여 (MgSO4), 용매를 증발시켜 조 고체 2.09g을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 에틸에테르/헥산으로 용출시킨다. 혼합된 생성분획물을 모아 용매를 증발시켜 융점 137 내지 138℃의 생성물 1.69g을 수득한다.
B. 메틸 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실레이트
20ml의 무수에틸 에테르내에 용해한 상기 카복실산 550mg의 용액을 디아조메칸 몰 과량으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 15분간 정치시키고, 희석 중조용액으로 세척 건조시키고(MgSO4) 에테르를 증발시켜 정제하지 않고 다음 단계에 사용되는 메틸에스테르 470mg을 수득한다.
C. 상기 B 공정에서 수득한 생성물470mg을 200mg의 10% 팔라듐/탄소 촉매및 40ml 메탄올과 혼합한다. 혼합물을 2시간동안 3기압에서 교반하면서 수소화한다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 증발시켜 조 생성물 320mg을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데, 용량 1 : 1의 헥산/에틸 에테르로 용출시켜 소기의 5-하이드록시 화합물 300mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.10(dd, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80(t, 1H), 6.40(s, 2H), 6.50(s, 1H)
[실시예 31]
4-N-아세틸카복스이미도-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
A. P-니트로페닐 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실레이트
3.3g(7.53 밀리몰)의 5-벤질옥시 -2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실산, 5.0g(21.3 밀리몰)의 P-니트로페닐트리플루오로아세테이트 및 100ml의 무수피리딘의 혼합물을 질소하에 3시간동안 실온에서 교반한다. 피리딘을 진공에서 증발시키고, 에틸에테르를 잔사에 가하여 1N 수산화나트륨, 물, 10% 염산, 염수로 세척건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시켜 조 오일4.5g을 수득한다. 이것을 펜탄으로 처리하고 냉각하여 융점 87 내지 87.5℃의 결정물 3.38g을 수득한다.
B. 4-N-아세틸카복스이미도-5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
301mg(5.1 밀리몰)의 아세트아미드에 무수테트라하이드로 푸란 35ml를 가하고, 103mg의 나트륨 하이드라이드(99%)(4.3 밀리몰)을 가하면서 질소를 용액에 통과시킨다. 이 혼합물을 질소하에 하룻밤 동안 교반하고 상기 A 공정에서 제조한 P-니트로페닐 에스테르 400mg(0.716 밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간동안 계속 교반한다. 혼합물을 얼음/물에붓고, 10%염산으로 pH3.0으로 하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수 포화중조 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발시켜 거품상 생성물 331mg을 수득한다. 헥산을 가해 결정을 침전시켜 249mg을 수득한다. 이것을 뜨거운 헥산으로 처리하고 냉각 및 여과하여 융점 157 내지 158℃의 생성물 216mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 2.20(s, 3H), 3.80(t, 1H), 5.0(s, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.30(s, 5H), 8.10(s, 1H)
C. 상기 B 공정에서 수득한 생성물 216mg, 45mg의 5% 팔라듐/탄소 및 25ml 에틸아세테이트를 2.5시간동안 대기압에서 수소하에 흔든다. 여과 및 여과물을 증발시켜 융점 146 내지 147℃의 생성물 158mg을 수득한다.
Figure kpo00034
상기일반식에서
Q는 CONHCOR10, CONHSO2R17또는
CONHCONH2, 이며
R7및 R17은 전술한 바와 같다.
Q=CONHCOR10:
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[실시예 32]
A. 5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H -벤조피란-4-하이드록삼산
5.0g의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실산(실시예 30의 A 공정에 의해 제조), 500mg의 5% 팔라듐/탄소촉매 및 150ml의 에틸아세테이트의 혼합물을 실시예 28의 공정에 의해 18시간동안 수소화한다. 촉매를 제거한후 용매를 증발시켜 거품상의 생성물 4.25g을 수득한다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 2 : 1의 헥산/에틸 에테르로 용출시켜 융점 147 내지 148℃의 생성물 1.84g을 수득한다.
B. P-니트로페닐-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실레이트
상기 A공정의 생성물 4.25g (12.3밀리몰)P-니트로페닐트리플루오로아세테이트 8.67g (37 밀리몰) 및 무수 피리딘 50ml의 혼합물을 실온에서 65시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 피리딘을 제거하고, 잔사를 실시예 31의 A공정에서 전술한 바와 같이 반응을 완결시켜 소기의 에스테르 5.085g (88%)을 수득한다.1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 6.5(m, 2H), 6.7(s, OH), 7.0 내지 7.3(m, 2H), 8.0 내지 8.3(m, 2H)
C. 10ml의 피리딘 내의 분말상 수산화나트륨 43mg(1.066밀리몰)의 혼합물을 질소 대기하에 교반하고 가온하여 용액으로 한뒤 0℃로 냉각한다. 여기에 111mg(1.6밀리몰)의 하이드록실아민 염산염을 가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 3.0ml의 피리딘 내의 B공정의 생성물 250mg(0.533밀리몰)의 용액을 가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 하룻밤 동안 교반한다. 피리딘을 증발시키고, 잔사를 물로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물 및 포화염수로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 260mg의 조생성물을 수득하여 30g실리카겔컬럼에 충진하고, 1 : 1의 헥산/에틸에테르로 용출시켜 10분획물을 수득한뒤, 에틸아세테이트로 용출시켜 소기의 생성물을 수득한다. 용매를 증발시켜(분획물 18 내지 20) 표제화합물 158mg을 수득한다. 질량스펙트럼(M+363) :1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 6.20(4H, 2 방향족, NH, OH), 10.0(1H, D2O로 교환)
[실시예 33]
N-2-피리딜-5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조 피란-4-카복스아미드
A. N-2-피리딜-5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조 피란-카복스아미드
1.118g(2.0밀리몰)의 4-니트로페닐-5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,2-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-카복실레이트 376mg (4.0밀리몰)의 2-아미노피리딘 및 4ml의 피리딘의 혼합물을 밀폐된 튜브에 넣고 155 내지 157℃에서 18시간동안 가열한다. 냉각한뒤 튜브를 열고, 혼합물을 진공에서 농축 건조하여, 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 1N 염산(25ml), 1N 수산화나트륨(매회 25ml로 3회), 물(매회 25ml 2회) 및 염수(25ml)로 세척한다. 세척한 에테르 용액을 건조하고(MgSO4), 용매를 증발시켜 오일상 생성물 966mg을 수득한다. 오일을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하는데 헥산/메틸렌클로라이드(1 : 4)로 용출시킨뒤, 메틸렌클로라이드 내의 15% 에틸에테르로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획물을 모아, 용매를 진공에서 증발시켜 소기의 아미드 823mg(80%)를 수득한다.
B. 상기 공정의 아미드 및 10% Pd/C 촉매의 각각 691mg 1.08g의 1,4-사이클로헥사디엔 및 25ml의 무수 에탄올의 혼합물을 실시예 86의 공정에 따라 수소화한다. 진공에서 용매를 제거한후 680mg의 조 탈벤질된 생성물을 수득한다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하는데 메틸렌 클로라이드로 용출시킨뒤, 10% 에틸 에테르를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용출시키고 최종적으로 에틸에테르만으로 용출시켜 탈벤질된 물질 515mg(90%)을 수득하고, 에틸아세테이트/헥산으로 결정화하여 융점 166 내지 167℃의 생성물 398mg(70%)을 수득한다 : 질량 스펙트럼, m/e : 424(분자이온), 119 베이스
C. 2-피리딜아민 대신에 적합한 아민인 ArNH2를 사용하여 상기 공정에 따라 다음의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
[실시예 34]
5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-스피로〔3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4, 3′-피롤리딘-2′,5′-디온〕
A. 5-벤질옥시-4-에톡시카보닐메틸-4-메톡시카보닐-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3 ,4-디하이드로-2H-벤조피란
무수조건, 질소 기류하에 헥산 내의 1.6몰의 n-부틸리튬 5.31ml를 80ml의 무수테트라하이드로푸란을 함유한 -78℃의 플라스크에 넣는다. 1.2ml(848mg, 8.4밀리몰)의 새로 증류된 디이소프로필아민의 용액을 적가하고, 혼합물을 3시간동안 -78℃에서 교반한다. 10ml의 THF 내의 3.1g(6.85밀리몰)의 메틸 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실레이트(실시예 30, B공정)의 용액을 서서히 가하고, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 1.40g(8.4밀리몰)의 에틸브로모 아세테이트를 적가하고, 15분동안 교반한다. 반응물을 아세트산을 가해 급냉시키고, 주위 온도로 가온한다. 생성물을 실시예 3의 A공정에서 전술한 바와 같이 분리하여, Rf 0.29의 소기의 디에스테르를 수득한다. 용매계는 용량 3 : 1의 헥산/에틸 에테르이다.
B. 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(1,1-디메틸헵틸)-스피로〔3,4-디하이드로-2 H-벤조피란-4.3′-테트라하이드로-푸란-2′,5′-디온〕
상기 A 공정에서 수득한 디에스테르 2.355g(4.37밀리몰), 에틸렌글리클 17. 5g, 물 1ml 및 수산화칼륨 8.74g의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 질소하에 교반한 뒤 냉각하고 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물을 350ml의 얼음/물에 붓고, 1N 염산으로 pH 2 내지 3으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 진공에서 용매를 증발시켜 2.0g의 잔류 디카복실산을 수득한다. 분별플라스크에서 50ml의 무수 아세트산을 환류하에 가열하면서 (140℃), 질소 대기하에 교반한다. 여기에 10ml의 에틸 아세테이트 내에 용해한 디카복실산 (2.0g)의 용액을 4분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 140℃에서 10분간 교반한 뒤 실온으로 냉각한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸에테르로 처리하고 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 밝은 갈색고체 1.9g을 수득한다.
1HNMR(CDCl3)
ppm(델타) : 3.15 이중선, 5.1 단일선, 6.25 단일선 및 7.3 단일선 : 적외선(CHCl3) : 1787cm-1(무수물 C=O)
C. 상기 B공정에서 수득한 생성물 100mg(0.209밀리몰) 및 우레아 125mg (2.08밀리몰)의 혼합물을 20분 동안 200℃에서 질소하에 가열하고 냉각시킨다. 고체화된 반응 혼합물을 에틸에테르 내에 용해시키고 물, 염수로 세척하고 건조시킨다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물의 5-벤질에테르 67mg을 수득하고, 15ml의 에틸 아세테이트로 처리한 후 50mg의 10% 팔라듐/탄소 촉매상에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 잔사를 에탄올(15ml)로 처리하고 2.5 대기압에서 신성한 촉매로 다시 수소화한다. 여과로 생성물을 분리하고 용매를 증발시켜 융점 105 내지 120℃의 고체상 표제 화합물 54mg을 수득하고, 재결정하여 융점 141 내지 143℃의 결정을 수득한다 ; 질량 스펙트럼, 분자이온 m/e 387 : 적외선(CHCl3) 1715 cm-1(C=O)
[실시예 35]
5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
A. 3,5-디하이드록 시이소부틸벤젠
66.2g의 1-하이드록시-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸프로판(3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드를 0 내지 5℃에서 에틸에테르 내에서 반응시켜 제조) 및 230g의 피리딘 염산염의 혼합물을 3.5시간 동안 190℃에서 질소하에 가열한다. 반응혼합물을 30℃로 냉각하고, 500ml 얼음/물에 붓고, 혼합물을 10% 염산으로 산성화한다(pH3.0). 산성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 진공에서 증발시켜 잔류오일 50.9g을 수득한다. 이것을 메틸렌클로라이드로 처리하고 여과한 후 용매를 증발시켜 조 3,5-디하이드록시이소부테닐벤젠 43g을 수득하고, 실리카겔(1200g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하는데, 에틸에테르/메틸렌클로라이드의 혼합물로 용출시켜 정제된 올레핀 31.9g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 1.75(d, 6H), 5.95(s, 1H), 6.05 내지 6.35(m, 3H) 6.50(s, 2H)
100㎖의 에틸아세테이트 내의 이 올레핀의 16g에 1.6g의 10% 팔라듐/탄소를 가하고, 혼합물을 6시간동안 3내지 4 대기압에서 수소화한다. 통상의 방법으로 생성물을 분리하여 다음단계에 사용되는 물질 15.4g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 0.85(d, 6H), 2.20(d, 2H), 6.15(s,3H), 6.60(s, 2H)
B. 5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온
20.3ml의 메탄설폰산 및 1.0g의 오산화인의 혼합물을 질소하에 70℃로 가열하고, 5ml의 에틸 에테르내의 상기 A공정에서 수득한 생성물 2.1g(12.7밀리몰)을 가한다. 여기서 1.27g(12.7밀리몰)의 3,3-디메틸 아크릴산을 가하고, 혼합물을 15분 동안 70℃로 유지시킨 뒤 얼음/물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척한 뒤, 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 잔류오일을 수득한다. 실리카겔 컬럼에서 정제하는데 메틸렌 클로라이드를 용출시켜 Rf 0.75(CH2Cl2)의 소기의 생성물 1.04g을 수득한다 :
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 2.30(d, 2H), 2.65(s, 2H), 6.10 내지 6.25 (m, 2H), 11.6(s, 7H).
C. 상기 B공정에서 수득한 생성물 2.0g 및 50ml의 아세톤 및 5.55g의 분말 칼륨 카보네이트의 혼합물을 5분 동안 교반한 뒤, 벤젠 브로마이드 1.38g을 가한다. 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하고, 냉각, 여과하여 여과물을 증발시켜 오일상의 생성물을 생성하고 냉헥산으로 결정화하여, 융점 77.5 내지 78℃의 생성물 1.49g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 2.30(d, 2H), 2.60(s, 2H), 5.04(s, 2H), 6.25(s, 2H), 7.05 내지 7.60(m, 5H).
[실시예 36]
5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(2-메톡시프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란
A. 실시예 26의 A공정에 따라, 1.49g(4.43밀리몰)의 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-온, 10ml의 벤젠, 0.8 ml의 트리메틸실릴니트릴, 30mg의 요오드화 아연, 6ml의 피리딘 및 3.5g의 인산 옥시클로라이드의 혼합물을 2.2g의 5-벤질옥시-4-시아노-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-2H-벤조피란으로 전환시킨다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 2.25(d, 2H), 5.05(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.23(s, 2H), 7.05 내지 7.60(m, 5H).
B. 실시예 26의 B공정에 따라, 1.94g의 마그네슘 터어닝 및 100ml의 메탄올을 사용하여 상기의 올레핀을 수소화하여 조디하이드로니트릴 12.3g을 수득한다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 용량 1 : 4의 에틸아세테이트 메틸렌클로라이드로 용출시켜 표제화합물 7.8g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) ppm(델타) : 3.85(t, 1H), 5.04(s, 2H), 6.20(s, 2H), 7.05 내지 7.60(m, 5H).
[실시예 37]
4-니트로페닐-5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실레이트
A. 5-벤질옥시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로벤조피란 -4-카복실산
상기 실시예에서 수득한 생성물 7.8g(22.2밀리몰), 12.5g KOH 펠렛 및 200ml의 에틸렌글리클의 혼합물을 실시예 30의 A공정에 따라 반응시켜 조산 8.25g을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하는데 1 : 4의 에틸에테르/메틸렌클로라이드, 에테르 및 1 : 9의 메탄올/에틸에테르로 용출하고, 메틸렌클로라이드/헥산으로 결정화하여 융점 152 내지 153℃의 결정 6.13g을 수득한다.
B. 상기 A공정에서 수득한 산 3.0g(8.15밀리몰) P-니트로페닐 트리플루오로 아세테이트 2.87g(12.2밀리몰), 무수피리딘 40ml의 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반한다. 피리딘을 진공에서 증발시키고, 잔사를 1N 염산(매회 25ml로 3회), 1N 수산화나트륨(매회 25ml 4회), 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 거품상의 조 생성물 4.0g을 수득하고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로 결정화하여 융점 125 내지 126℃의 표제 화합물 3.67g을 수득한다.
[실시예 38]
5-하이드록시-2,2-디메틸-7-(2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-2H-벤조피란-4-카복실산
융점 185 내지 187℃의 표제 화합물을 실시예 37의A 공정에서 수득한 상응하는 5-벤질에테르를 상기 공정에 따라 촉매 가수소분해하여 수득한다.
[실시예 39]
A. 실시예 31 및 33의 공정에 따라, 실시예 37에서 제조한 P-니트로 페닐에스테르 및 적합한 아미드 또는 우레아를 출발물질로 사용하여, 다음의 혼화합물을 수득한다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[실시예 40]
A. 실시예 26의A 공정에서 출발물질로 3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-8-벤질옥시-1-테트랄론(미합중국특허제 4,188,495호)을 사용하여 정량적인 수율로 오랜지색 오일상의 상응하는 불포화 니트릴인 8-벤질옥시-1-시아노-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-3,4-디하이드로 나프탈렌을 수득한다.
B. 상기 A공정에서 수득한 오일을 실시예 B공정에 따라 수소화하여 수율 89%의 오렌지색 오일의 상응하는 테트랄린인 8-벤질옥시-1-시아노-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린을 수득한다.
C. 상기공정에서 수득한 테트랄린 니트릴을 실시예 30의 A공정에 따라 에틸렌글리콜 내에서 수산화 칼륨으로 가수분해하여 수율 39%의 백색거품상의 상응하는 산인8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실산을 수득한다.
D. 상기공정 C에서 수득한 생성물 1.6g, 20ml의 메탄올 및 320mg의 5% Pd/C 촉매를 3시간동안 3대기압에서 수소화하고, 여과로 생성물을 분리하고 여과물을 증발시켜 1.2g의 무색고체 거품을 수득한다. Zobax Sil(E.I.dupont de Nemours 및 Co., Inc., Wilmington, Del.의 등록상표) 컬럼상에서 HPLC 분석하여 92.5%의 다이아스테레오머의 92.5% 순수 혼합물을 수득하고 1ml/ 분의 속도로 헥산내의 2% 이소프로필 알콜로 용출시킨다.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 0.8(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.2(d, 4H), 1.74(m, 6H), 2.5(m, 4H), 3.7(m, 1H), 4.16(m, 1H), 6.1(s, 2H), 7.1(s, 5H), 8.1(넓은 s, 1H), 위의 결과에서 8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실산의 구조를 확인되었다
E. 전술한산(3.14 밀리몰)을 실시예 32의 B공정에 따라 피리딘(15ml) 내의 P-니트로페닐트리플루오로아세테이트(3.45 밀리몰)과 반응시켜 황색 오일상의 P-니트로페닐 8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실레이트 1.1g (69%)을 수득한다.
F. 상기 C공정에서 수득한 벤질 에테르를 사용하여 상기 E공정에 따라 수율 90%의 오일상의 P-니트로페닐-8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실레이트를 수득한다.
TLC ; 2 : 1의 헥산/에틸아세테이트 용매를 사용, Rf 0.68
[실시예 41]
8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시) 테트랄린-1-카복스아미드
A. 2.3g(3.9 밀리몰)의 P-니트로페닐-8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실레이트를 과량의 액체 암모니아내에서 30분간 -70℃에서 반응시키고, 과량의 암모니아를 증발시켜 황색 페이스트를 수득한다. 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하는데, 1 : 1의 에틸아세테이트/헥산의 혼합물로 용출시켜 2 : 1의 에틸아세테이트/헥산용매계를 사용한 TLC에서 Rf가 0.15인 아미드의 735mg을 수득한다. 출발물질(1.15g)도 회수된다.
B. 50ml의 메탄올 내의 상기 A공정의 생성물을 4.5시간동안 3 대기압에서 400mg의 5% Pd/C 촉매로 수소화하여 통상의 방법으로 반응을 완결시켜 조 생성물을 수득하고, 용매로 2 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔 컬럼에서 정제하여 융점 155 내지 157℃의 백색 고체상의 표제 화합물 130mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타 : 0.8(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.16(d, 3H), 1.7(m, 6H), 2.47(m, 4H), 3.57(m, 1H), 4.16(m, 1H), 6.1(d, 3H), 7.2(s, 5H).
C. 0.55g (1.1 밀리몰)의 P-니트로페닐-8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐 -2-펜틸옥시) 테트랄린-1-카복실레이트를 10ml의 테트라하이드푸란 내에서 실온에서 과량의 메틸아민(가스)과 반응시키고 이 혼합물을 10%염산에 붓고 에틸아세테이트로 추출하여 통상의 방법으로 반응을 완결시켜 N-메틸 아미드인 0.50g을 수득한다. 거품상의 N-메틸-8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린-1-카복스 아미드
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.8(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.2(d, 4H), 1.7(m, 6H), 2.53(m, 6H), 3.6(m, 1H), 4.23(m, NH), 6.2(d, 2H), 7.13(s, 5H).
[실시예 42]
8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카보닐우레아
1.2g(2 밀리몰)의 P-니트로페닐-8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-카복실레이트, 0.3g(5 밀리몰)의 우레아 및 12ml의 디메틸설폭사이드 내의 나트륨 하이드라이드 0.248g (10밀리몰)을 1시간 동안 반응시켜 실시예 31의 B공정에 따라 생성물을 분리하고, 실시예 31의 C공정에 따라 가수소분해하여 벤질 그룹에 제거하여 총수율 36%의 순수 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.77(s, 3H), 1.1(m, 8H), 1.7(m, 4H), 2.5(m, 4H), 3.6(m, 1H), 4.16(m, 1H), 5.7(s, 1H), 6.1(s, 2H), 7.1(s, 5H), 8.2(s, 2H).
[실시예 43]
1.1g(1.9 밀리몰)의 P-니트로페닐-8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐 -2-펜틸옥시)테트랄린-1-카복실레이트, 1.0g(10밀리몰)의 아세트아미드, 70ml의 테트라하이드로푸란 내의 361mg(15밀리몰)의 나트륨 하이드라이드를 실시예 31의 B 및 C공정에 따라 반응시켜 수율 55%의 거품상 8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-1-N-아세틸 카복스아미드를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.7(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.16(d, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.3(s, 3H), 2.5(m, 4H), 3.73(m, 1H), 4.13(m, 1H), 6.1(s, 2H), 7.1(s, 5H), 8.5(NH).
[실시예 44]
에틸-3-〔8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린-1-일〕-3-옥소프로피오네이트
5ml의 에틸에테르 내의 0.50g(밀리몰)의 8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린-1-카복실산의 용액을 0℃로 냉각하고, 0.25g(1.2밀리몰)의 5 염화 인산염을 가한다. 혼합물을 30분간 0℃에서 교반한 뒤, 30분 동안 실온에서 교반한다. 진공에서 에테르를 증발시켜 갈색 오일상의 산클로라이드를 수득한다.
분별 플라스크에 6ml의 테트라하이드로푸란 내의 디이소프로필아민 0.5ml(3.4 밀리몰)을 넣고 -78℃로 냉각하고, 2.1M의 n-부틸리튬 1.4ml를 가하고 0℃로 가온하여 30분 동안 0℃에서 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각한뒤0.30ml (3.1밀리몰)의 에틸아세테이트(무수, 증류된 것)를 가하고, 2.5시간 동안 -78℃에서 교반한다. 여기에 2ml의 테트라하이드로푸란 내의 전술한 산클로라이드를 가하고, 2시간 동안 -78℃에서 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고 실온에서 가온하여 10% 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4).
용매를 증발시켜 황색 오일 0.55g을 수득하고, 용매로 3 : 1의 헥산 에틸 에테르를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물의 벤질에테르 0.13(24%)을 수득한다. 실시예 31의C 공정에 따라 수소화하여 무색오일 110mg을 수득하고, 실리카겔크로마트그래피로 더 정제하여 61mg을 수득한다(56%).
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.8(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.2(m, 7H), 1.7(m, 5H), 2.53(m, 4H), 3.5(s, 2H), 3.8(m, 2H), 4.13(m, 2H), 6.13(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.13(s, 5H). 질량스펙트럼(m/e) : M+452
[실시예 45]
3-〔8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-일〕-3-옥소프로피오니트릴
3.7ml의 테트라하이드로푸란 내의 2.1M n-부틸리튬 2.4ml의 -78℃의 용액에 3.7ml의 THF 내의 아세토니트릴 0.26ml(5밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 3.7ml의 THF 내의 1.1g(2.0 밀리몰)의 P-니트로페닐 8-벤질옥시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시) 테트랄린-1-카복실레이트의 용액을 가하고 30분동안 -78℃에서 계속 교반한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 10% 염산 7ml로 급냉하여 에틸에테트로 추출한다. 상기 실시예에 따라 생성물을 분리하여 조 벤질에테르 1.13g을 수득하고 실리카겔크로마토그래피로 정제된 중간체 500mg을 수득한다. 질량스펙트럼-분자이온, 495.
실시예 31의 C공정에 따라 가수소분해fh 벤질그룹을 제거하여 순수한 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.8(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.2(m, 5H), 1.7(m, 4H), 2.5(m, 4H), 3.5(s, 2H), 4.0(m, 2H), 6.1(s, 2H), 7.1(s, 5H).
[실시예 46]
8-하이드록시-1-트리플루오로아세틸아미노메틸-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린
10ml의 에틸에테르 내의 114mg(3밀리몰)의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 실온의 현탁액에 10ml의 THF 내의 1.36g(3.0밀리몰)의 8-벤질옥시-1-시아노-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 0℃로 냉각한 후 30ml의 에테르를 가하고 150ml의 물, 150ml의 수산화나트륨을 가해 반응물을 급냉시킨다. 450ml의 물을 더 가해 혼합물을 15분간 교반하고, 여과하여 에테르로 세척하여 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4)농축하여 약 50ml의 부피로 한다. 이 용액에 조 아민의 용액에 0.70ml의 트리에틸아민 및 565마이크로리터 (4.0밀리몰)의 무수 트리플루오로아세트산을 실온에서 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 50ml의 에테르로 희석한뒤 10% 염산 (25ml), 물(25ml), 포화중조용액, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 1 : 9의 메탄을/메틸렌클로라이드로 용출시켜 표제화합물의 벤질에테르 500mg을 수득하고, 실시예 31C의 공정에 따라 탈벤질화하여 오일상의 생성물 250mg을 수득한다. 질량스펙트럼(m/e) : 367,337,191,91,69.
1H-NMR(CDCl3)ppm(델타) : 0.7(s, 3H), 0.8(s, 3H), 1.1(d, 3H), 1.2 내지 2.0(m, 6H), 2.0 내지 3.0(m, 7H), 4.0(m, 1H), 5.8 내지 6.0(m, 2H), 6.1(NH), 7.0(s, 5H).
[실시예 47]
2-〔8-아세톡시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린-1-일〕아세트산
0.2g의 나트륨 금속 및 32ml의 메탄올로 제조한 나트륨 메톡사이드의 용액에2-〔8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-일〕아세트산의 락톤의 0.20g(0.53밀리몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 30분동안 교반한다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 잔사를 얼음 내에서 냉각하고 12.8ml의 에틸아세테이트 내의 6.4ml의 아세틸클로라이드의 냉용액을 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고, 잔사를 새로운 에틸아세테이트로 다시 처리하고 물, 염수로 세척하고 건조시켜(MgSO4), 황색오일상의 생성물 0.30g을 수득한다. 오일을 용출제로 메틸렌클로라이드 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 표제화합물 110mg(47%)를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.8(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.23(d, 4H), 1.7(m, 6H), 2.3(s, 3H), 2.5(m, 4H), 2.9(m, 1H), 3.13(m, 1H), 4.2(m, 1H), 6.4(s, 2H), 7.13(s, 5H).
[실시예 48]
2-〔8-하이드록시-3,3-디메틸-6-(5-페닐-2-펜틸옥시)-테트랄린-1-일〕아세트아미드
10ml의 에틸 에테르 내의 0.76g(2밀리몰)의 2-〔8-하이드록시-3,3-디메틸 -6-(5-페닐-2-펜틸옥시)테트랄린-1-일〕아세트산락톤의 용액을 -30℃에서 과량의 액체 암모니아에 가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하면서 교반한다. 용매를 증발시켜 고체상의 백색 잔사를 수득하고, 에틸아세테이트로 처리하고, 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(MgSO4), 용매를 증발시켜 융점 67 내지 72℃의 표제화합물 800mg(100%)를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)ppm (델타) : 0.86(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.26(d, 5H), 1.7 (m, 6H), 2.6(m, 6H), 3.4(m, 1H), 4.26(m, 1H), 5.6(m, 2H, NH2), 6.2(m, 2H), 7.2(s, 5H).

Claims (10)

  1. 다음 일반식(IVA)의 화합물과 일반식 TC(R2R3) Q2(여기서 T는 Zn, Br 또는 Li이다)의 화합물을 반응에 불활성인 유기용매존재하, -80℃ 내지 용매의 환류온도에서 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
    상기 일반식에서
    M2은 O, CH2또는 NR60(여기서, R60은 포르밀, 탄소수 2 내지 5의 알카노일, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이다) 이며
    Q2는 CN 또는 COOR7(여기서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질이다)이고
    Y1은 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 벤질, 벤조일 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일이며,
    R2및 R3는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 -(CH2)z-C6H5(여기서, Z는 1 내지 4의 정수임)이며,
    R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    Z는 a)탄소수 1 내지 9의 알킬렌, 및 b)-(alkl)m-x-(alk2)n-(여기에서 (alk1) 및 (alk2)는 각각 탄소수 1 내지 9의 알킬렌이며, 단 (alk1)과 (alk2)의 탄소수의 합은 9보다 크지 않으며, m 및 n은 각각 0 또는 1이며 ; X는 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 그룹이다) 중에서 선택된 그룹이며,
    W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,
    Figure kpo00043
    (여기에서, W1는 수소, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 그룹이다) 및
    Figure kpo00044
    (여기서, W2는 수소 및
    Figure kpo00045
    중에서 선택된 그룹이며, a 는 1 내지 5중의 정수이고, b는 0 또는 1 내지 5의 정수이며, 단, a와 b의 합은 5보다 크지 않아야 한다) 중에서 선택된 그룹이다.
  2. Y1이 벤질인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 a)반응에 불활성 용매 및 귀금속 촉매존재하에 수소와 반응시키거나, b) 반응에 불활성인 용매 및 촉매량의 메탄설폰산 존재하에 탈수시키고 탈수된 생성물을 -10 내지 30 1/4℃에서 마그네슘 금속 존재하에 메탄올 중에서 환원시킨 후 상기(a) 공정에 따라 탈벤질화시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00046
    상기 일반식에서
    M2, Q2, R2, R3, R4, R5, Z, 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 공정(a)에서 Q2가 COOR7인 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 일발식(Ⅸ)의 생성물이 다음 일반식(Ⅹ)의 상응하는 락톤과 혼합된 형태로 수득되는 방법.
    Figure kpo00047
    상기 일반식에서
    M2, R2, R3, R4, R5, Z, 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다,
  5. 다음 일반식(B) 또는 (X)의 화합물을 금속 하이드라이드, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드 사용하에 반응에 불활성인 용매 내에서 환원시키거나, 귀금속 촉매존재하에서 촉매적 수소화시킴으로써 환원시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기 일반식에서
    M2, R2, R3, R4, R5, Z, W, Y1및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 다음 일반식(IVA)의 화합물을 반응에 불활성인 유기용매 존재하에 트리메틸실릴니트릴과 반응시킨 후 포스포러스 옥시클로라이드 존재하에 가열함을 특징으로 하여 다음 일반식(C)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00049
    상기 일반식에서
    M2, R4, R5, Y1, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 다음 일반식(E)의 화합물과 일반식HQ3′ 또는 MetQ3′(여기서 Met 는 Na, K 또는 Li이다)의 화합물을 20 내지 160℃의 온도에서 용매존재하에 반응시키고 생성된 중간체를 탈벤질화시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(D)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기 일반식에서
    M2, R4, R5, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q3는 COQ3′이며,
    Q3′는
    Figure kpo00051
    , NHCOR10, NHSO2R17, NHAr, NR12R13, NHOH, CH2CN 또는 CH2COOR5의 그룹중에서 선택된 그룹이며,
    R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고
    R12및 R13은 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나
    R12및 R13은 함께일경우, 이들이 부착된 질소원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노, 몰포리노 및 알킬잔기의 탄소수 1 내지 4인 N-알킬피페라지노 그룹 중에서 선택된 5 또는 6원 헤테로사이클릭환을 형성하며,
    R17은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 페닐이며
    R10는 제1항에서 정의한 R7, 페닐 또는 페닐-에틸이며
    Ar는 다음 일반식의 그룹이다.
    Figure kpo00052
  8. 다음 일반식(F)의 화합물을 용매존재하에 4-니트로페닐트리플루오로아세테이트와 반응 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(E)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기 일반식에서
    M2, R4, R5, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 다음 일반식(H)의 화합물을 반응에 불활성인 유기용매내에서 귀금속 촉매존재하에 수소와 반응시킴을 특징으로 다음 일반식(G)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기 일반식에서
    R1은 수소 또는 아세틸이며,
    M은 O, CH2, NCHO, NH 또는 NCH3이며, R2, R3, R4, R5, R7, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 다음 일반식(J)의 화합물과 일반식 R2R3C=CHQ2의 불포화 에스테르 또는 니트릴 1당량 이상을 0내지 50℃의 온도에서 염기존재하에 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00055
    상기 일반식에서,
    M1은 O, CH2, NCHO 또는 NCH3이며
    Q2는 COOR7또는 CN이고
    R7은 메틸 또는 에틸이며
    R2, R3, R7, R5, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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