HU196983B - Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196983B
HU196983B HU83877A HU87783A HU196983B HU 196983 B HU196983 B HU 196983B HU 83877 A HU83877 A HU 83877A HU 87783 A HU87783 A HU 87783A HU 196983 B HU196983 B HU 196983B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
certain
dimethyl
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
HU83877A
Other languages
English (en)
Inventor
James F Eggler
Michael R Johnson
Jr Lawrence Sh Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU196983B publication Critical patent/HU196983B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új biciklusos benzofuzionált vegyületek, közelebbről a 3-helyzetben szubsztituált 5 - hidroxi - 7 - szubsztituált - 3,4 - dihidro - 2H -benzopiránok, a megfelelő tetralin analógok ás származékai előállítására. A vegyületeket a központi idegrendszerre ható, különösen analgetikus hányás- és hasmenésellenes szerekként használhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
Annak ellenére, hogy számos analgetikum van ío. galomban, még mindig folyik a kutatás új és jobb analgetikumok érdekében, ez azt mutatja tehát, hogy még mindig hiány van széles spektrumú fájdalomcsillapítókban, melyek minimális mellékhatást mutatnak A legáltalánosabban használt aszpirin értéktelen komoly fájdalmak csillapításánál, és ismeretes, hogy sok nem kívánatos mellékhatása van. Más hatásos analgetikumok, pl. a d-propoxifén, a kodein és a morfin hozzászokás veszélyével járnak. Nyilvánvaló tehát, hogy szükséges hatásos és jobb analgetikumok kidolgozása.
A 3507886, 3636058, 3649650, 3856821, 3928598, 3944673, 3953603 és 4143139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 9-helyzetben alkil-, hidroxi- vagy oxocsoporttal szubsztituált analgetikus hatású dibenzo(b, d]piránokat írtak le. Különösen érdekes a d 1 - transz - 1
- hidroxi - 3 - (1,1 - dimetil - heptil) - 6,6 - dimetil 6,6a,7,8,10a-hexahidro-9H-dibenzo- [b,d] -pirán
- 9 - on antiemetikus szorongáscsökkentő szer analgetikus tulajdonságokkal, melynek neve nabilon.
A 4152450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3 - alkil - 1 - hidroxi - tetrahidro és hexahidrodibenzo - (b,d] - piránokat írtak le, melyek a 9-helyzetben amino,- vagy amidocsoportot tartalmaznak és amelyek hasznos analgetikumok, antidepresszánsok, szorongásgátlók és vérnyomáscsökkentő szerek. A 4188495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (XI) általános képletű analgetikus hatású 1,9 - dihidroxi - oktahidro - fenántréneket, 1 - hidroxi - oktahidro - fenantrén - 9 - onokat és származékaikat írták le, ahol a képletben X, jelentése >CHOH vagy >C=O, M3 jelentése —CH— és R1( R< és RJ jelentése az alábbiakban következik.
A 4 260 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén (XI) általános képletű M3 helyén —NR^-csoportot tartalmazó vegyületeket írtak le, mint hasznos analgetikumokat, nyugtátokat, vérnyomáscsökkentőket, diuretikumokat és glaukoma kezelésére alkalmas szereket.
A 4 228169 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ugyanezeket a vegyületeket, mint hasznos antiemetikumokat írták le.
Bergel és társai J. Chem. Soc., 286 (1943) azt vizsgálták, hogy ha a 7,8,9,10 - tetrahidro - 3 - pentil 6,6,9 - trimetil - 6H - dibenzo - [b,d] - pirán - 1 - ol
3-helyzetében a pentilcsoportot 4—8 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesítik, akkor ezek a vegyületek kevés vagy egyáltalán semmi hasis hatást mutatnak 10—20 mg/kg dózisnál.
Egy újabb tanulmányban Loev és társai, J. Med. Chem. 16, 1200—1206 (1973) összehasonlítást végeztek 7,8,9,10 - tetrahidro - 3 - szubsztituált - 6,6,9 trimetil - 6H - dibenzo - (b,dJ - pirán -1 - dokkal, melyekben a 3-szubsztituens —OCH(CH3)CjHu; 2 —CH2CH(CH3)CjHu vagy —CH(CHj)QH,i· Az éter oldalláncot tartalmazó vegyület központi idegrendszerre ható hatás szempontjából 50% -kai kevésbé hatásos, mint az a megfelelő vegyület, amelyben az alkil oklnllánc közvetlenül az aromás gyűrűhöz ás nem pedig oxigénatomon keresztül kapcsolódik, és ötször olyan hatásos, mint az a vegyület, amelyben az oxigén helyett metiléncsoport van.
Mechoulam és Edery a „Marijuana”-ban, melyet Mechoulam adott ki Academic Press, New York, 1973. 127. oldal, megfigyelték, hogy a tetrahidrochannabinol molekulában a nagyobb szerkezeti változások az analgetikus hatás hirtelen csökkenését eredményezik.
A 4 087 545 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1 - hidroxi - 3 - alkil 6,6a,7,8,10,10a - hexahidro - 9H - dibenzo - [b,d] - pirán - 9 - onok antiemetikus és szédülésellencs hatását írják le.
Sallan és társai, Ν. E. J. Med. 293, (1975) arról számoltak be, hogy a delta-9-tetrahidro-kannabinol orális adagolásával a rák gyógyterápiát kapó pácienseknél antiemetikus tulajdonságokat értek el.
A delta-9-tetrahidro-kannabinolról Shannon és társai azt írták (Life Sciences 23, 49—54, 1978), hogy apomorfinnal előidézett hányásnál kutyán nem mutatott hányásellenes hatást. Borison és társai, N. England J. of Med. 298,1480 (1978) érzéstelenítés nélküli macskát használtak állatmodellként az antiemetikus hatás meghatározására. Különösen a rák-kemoterápiás gyógyszerekkel előidézett hányás esetében. Azt találták, hogy ha nem érzéstelenített macskákat 1 - hidroxi - 3 - (Γ,Γ dimetilheptil) - 6,6 - dimetil - 6,6a,7,8,10,10a - hexahidro - 9H - dibenzo[b,d]piran - 9(8H) - ónnal, azaz nabilonnal előkezelték, akkor kifejezett védelem állt be hányással szemben az antineoplasztikus gyógyszerek beinjektálása után.
A találmány szerint előállított (la) általános képletű vegyületek előállításánál hasznos kiindulási anyagok a (IV) általános képletű, irodalomból ismert anyagok, ahol a képletben R„ M és ZW jelentése az alábbiakban következik M helyén oxigénatomot tartalmazó kiindulási anyagok előállítása a 4 143139 számú ás a 4235913 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismert. Az M helyén —CH2-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítására ismertet eljárást a 4188495 számú és a 4228169 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Azt találtuk, hogy bizonyos (la) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzopiránok, a megfelelő tetralinok és származékaik hatásos nyugtatőszerek, görcsellenes szerek, diuretikumok, hasmenésellenes szerek, köhögésgátlők és glaukoma kezelésére alkalmas szerek. Különösen hatásosak emlősökön és különösen embernél, mint analgetikumok, hasmenéscllcnes szerek és különösen az antineoplasztikus gyógyszerek által kiváltott hányás vagy szédülés gátlására és kezelésére szolgáló szerek.
A találmány szerint előállított vegyületek nem narkotikusak és esetükben nem áll fenn a hozzászokás veszélye. Az új vegyületeket az (la) általános képlettel lehet jellemezni, a képletben M jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport,
Rt jelentése hidrogénatom és
ZW jelentése 4—9 szénatomos alkil- vagy fenil(3—7 szénatomos)alkoxi-csoport,
Q3 jelentése COQj általános képletű csoport — ahol
QJ jelentése -ORS, —NHCONHj, —NHOH, -NHCOR19, -NHSOjCHj, —NHAr, —NR12R13, —CH2CN vagy —CH2COOR20 — ahol
Ar jelentése (1), (2), (3) vagy (5) általános képletű csoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R12 és R,j jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkettő jelentése hidrogénatom,
Rj, jelentése 1—6 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-etilcsoport
R20 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentéi halogénatom, reaktív észterszár- mazék vagy hidroxilcsoport és M és ZW jelentése a fenti — HQJ vagy Met+QJ- általános képletű vegyülettel — ahol Met+ jelentése nátrium-, káliumvagy lítiumatom és Q jelentése a fenti — reagáltatunk oldószer jelenlétében 20—60 ’C-on és a kapott intermedierről a benzil-védőcsoportot eltávolítjuk.
Mint már említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznosak, mint analgetikumok, hasmenésellenes, hányásellénes, szédülésellenes szerek, emlősöknél, különösen embernél. A találmány szerint tehát az (la) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos mennyiségének orális vagy parenterális adagolásával előidézhetjük a fájdalomcsillapítást, valamint a szédülést megelőzhetjük vagy kezelhetjük.
A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, melyeknek hatóanyagai az (la) általános képletű vegyületek, és ezeket a vegyületeket mint analgetikus hatóanyagokat, vagy szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló hatóanyagokat összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval.
Az (la) általános képletű 4-amido- és 4-imidovegyületeket, pl. az 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A benzilcsoportot palládium/csontszén katalizátoron bármelyik fenti intermedieren hidrogenizálhatjuk, és így a megfelelő 5-hidroxi-vegyületeket kapjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek analgetikus tulajdonságait a meleg által kiváltott fájdalomérzés-ingerek teszttel határoztuk meg, pl. az egérfarok vibrálásos módszerrel vagy kémiai fájdalomérző ingert alkalmazunk, pl. a vegyület azon képességét méljük, hogy elnyomja a fenilbenzokinonnal kiváltott vonaglást egéren. A kísérletek leírása az alábbi:
Meleg által okozott fájdalomérzó ingerek
a) Egér forró lemez analgetikus teszt
A használt módszer Woolfe és MacDonald, J. Pharmacol, Exp. Ther., 80, 300—307 (1944) módosított változata. A szabályozott melegingert 3 mm. vastag alumíniumlemezen visszük az egér lábára. Az alumfniumlemezek alá 250 wattos reflektor infravörös hőlámpát helyezünk. A termisztorokhoz kapcsolt hőszabályozó a lemez felületén beprogramozza a hőlámpát és így a hőmérsékletet 57 *C-on tartjuk. Minden egeret beejtünk egy 13 cm-es átmérőjű üveghengerbe, amely a forró lemezen nyugszik, az időmérést akkor kezdjük, amikor az állat lába megérinti a lemezt. A hatóanyaggal történő kezelés után 1/2 órával és 2 órával megfigyeljük az első „vibráló mozdulatot az egér egyik vagy mindkét hátsó lábán vagy amíg 10 másodperc el nem múlik ilyen mozdulatok nélkül. .A morfium MPE50 értéke 4—5,6 mg/kg (S.C.).
i i
b) Egérfarok-vibrdlás — analgetikus teszt
D’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941) farokvibrálási tesztjét egéren módosítottuk és szabályozott, nagy intenzitású hőt alkalmaztunk a faroknál. Minden egeret egy jól illeszkedő fémhengerbe helyeztünk, és a farok a henger egyik végénél kiáll. A hengert úgy rendezzük el, hogy a farok laposan fekszik egy burkolt hőlámpa felett. A teszt kezdetén a lámpa feletti alumíniumlemezt visszahúzzuk, és a fénysugár áthaladhat a nyíláson és a farok végére összpontosulhat Egyidejűleg egy stoppert is beindítunk. A farok hirtelen megrándulásának latens állapotát biztosítjuk. A kezeletlen egerek rendszerint 3-4 másodperccel a lámpa hatása után reagálnak. A védettség 10 másodperc múlva fejeződik be. Minden egeret 0,5—2 ófával a ntorfinos és a tcsztvegyü,ette! történő kezelés után tesztelünk. A morfin MPEj0 értéke 3,2-5,6 mg/kg (S.C).
c) Farok immerziós módszer
A módszer Benbasset és társai Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959) által kifejlesztett elfogadott módszerének módosított változata. 19—21 g súlyú Charles River CD—1 törzsű hímnemű albínó egereket megmérünk és azonosítási jellel látunk el. 5 állatot használunk az egyes gyógyszerrel kezelt csoportokban, mint kontrollt. Általános screcnclési célokra először új tesztanyagot adagolunk 56 mg/ kg dózisban 10 ml/kg térfogatban intraperitoneálisan vagy szubkután. A gyógyszerkezeíés előtt és 0,5 és 2 órával a gyógyszerkezelés után az egyes állatokat a hengerbe helyezzük. Az egyes hengereket lyukakkal látjuk el megfelelő szellőztetés céljából, és azt egy kerek nejlondugóval záijuk le, melyen keresztül áthatol az állat farka. A hengert függőleges helyzetben tartjuk, és a farkot állandó hőmérsékleten (56 ’C-on) tartott vízfürdőbe mártjuk. A kísérlet végpontja minden esetben egy motorválasz-35
196 983 szál összekapcsolt energikus hirtelen lökés. Néhány esetben a végpont kevéssé élénk a gyógyszerkezelés után. A szövetkárosodás megelőzése céljából a kísérletet 10 másodpercen belül befejezzük és a farkot eltávolítjuk a vízfürdőből. Egy válasz lappangást jegyeztünk fel a legközelebbi 0,5 másodperctől kezdve másodpercenként. Egy oldószerkontrolit és szabvány hatásvizsgálatot végeztünk a screeneléssel egyidejűleg. Ha a tesztvegyület hatása nem tért vissza a 2 órás tesztidőpontban az alapértékekhez, 4 és 6 óra múlva meghatároztuk a válasz lappangásokat Az utolsó mérést 24 óra múlva végeztük, ha a hatást még észleltük a tesztnap végén.
Kémiai fdjdalomérző ingereken alapuló teszt
A fenil-benzokinon irritdcióval kiváltott rdngds elnyomása
Carworth Farms CF—1 egérből álló csoportokat szubkután vagy orálisan előkezelünk sóoldattal, morfinnal, koderinnel vagy a tesztvegyülettel. 20 perccel (szubkután kezelés után) vagy 50 perccel (ha a kezelés orálisan történt) később minden csoportot beoltunk intraperitoneálisan fenil-benzokinonnal, egy ismert hasgörcsöt kiváltó szerrel 5 percen át. Megfigyeltük, hogy 5 perccel az injekció után ránganak-e az egerek Meghatároztuk a rángások gátlását a gyógyszeres előkezelések hatására: MPESO.
Nyomással kiváltott fdjdalomérző ingereken alapuló teszt A Haffner farokszorító módszer hatása
Haffner, Experimentelle Prüfung Scbmerzstillender Miit. Deutsch. Med. Wsclir. 55, 731—732 (1929) módosított eljárását használtuk, hogy megállapítsuk a tesztvegyület hatását a farok szorító ingerrel kiváltott agresszív támadó reakciókra. 50— 60 g súlyú hímnemű albínó patkányokat használtunk a Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsből. A gyógyszerkezelés előtt és 0,5, 1, 2 és 3 órával a kezelés után egyfokú Hopkins 6,25 cm-es „buldog” csipeszt csiptettünk a patkány farkának ideggyökerére. A kísérlet vége világos támadó és harapó viselkedés az inger irányában, és a támadás lappangását már másodpercek múlva jegyeztük A csipeszt 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha még támadás nem lépett fel és a válasz lappangását 30 másodpercként jegyeztük feL A morfin hatása 17,8 mg/kg (i.p.).
Elektromos fdjdalomérző ingereket alkalmazó teszt Rándulás, ugrás teszt
A Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278—285 (1968) rándulás, ugrási módszer módosított változatát használtuk a fájdalomküszöbök meghatározására. 175—200 g-os Charles River (Sprague-Daw4 ley) CD törzsű hímnemű albínó patkányokat használtunk. A gyógyszeradagolás előtt mindegyik patkány lábát 20%-os glicerín-sóoldatba merítettük. Az állatokat ezután egy kamrába helyeztük és így 1 másodperces sokkot alkalmaztunk az állatok lábánál egy sorozatban, és a sokkok intenzitását 30 másodpercenként növeltük. Az intenzitások: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 és 3,04 mA. Az állatok viselkedését kiértékeltük a) rándulás, b) nyikkanás, c) ugrás vagy gyors mozgás kategóriák alapján a sokk kezdetén. Egyetlen növekvő intenzitású sokksorozatot alkalmaztunk az egyes patkányoknál a gyógyszerkezelés előtt és 0,5; 2,4 és 24 órával a gyógyszerkezelés után.
A teszteredményeket a maximális lehetséges hatás %-ában fejeztük ki: MPE%. Az egyes csoportok MPE%-át statisztikusan vetettük össze a standard MPE%-val és gyógyszer előtti kontrollértékekkel. Az MPE% kiszámítása a következőképpen történt:
tesztidő—kontroll idő
MPE%--—. 1U“. —-x ioo.
kikapcsolási idő—kontroll idő
Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznos hányás- és szédülésellenes szerek emlősöknél. Különösen hasznosak a neoplasztikus szerek által kiváltott hányás és szédülés ellen.
Az (la) általános képletű vegyületek antiemetikus tulajdonságait nem éraéstelenített, nem megfékezett macskákon határoztuk meg Proc. Soc. Exmp. I. BioL és Med. 160, 437-440 (1979) módszere szerint.
Prosztaglandin E2 hasmenés antagonizmus egéren
A találmány szerinti vegyületek hasmenés elleni hatását Dajani és társai Eurojrean Jour. Pharmacol. 34, 105—113 (1975) módosított módszerével határoztuk meg. A módszer megbízhatóan idéz elő hasmenést egyébként kezeletlen egereken 15 percen belül. Előkezelt állatokat, melyeknél nem lép fel hasmenés, védettnek tekintünk, a tesztvegyület hatására. A tesztvegyület által kiváltott székrekedést előidéző hatást „minden vagy semmi” válaszként mérjük. A hasmenést vizes formátlan székletként definiáljuk, amely igen különbözik a normális széklettől, amely jól formált, szilárd és viszonylag száraz darabokból áll.
Charles River CB-I törzsű hfmnemű albínó egereket használtunk. Csoport ketrecekben tartottuk az állatokat, és az érkezést követő 1 héten belül vizsgáltuk őket A tesztállatok súlya 20-25 kg. A pelletált patkányeledel ad libitum állt rendelkezésre a teszt előtt 18 órával, akkor megvontuk a táplálékot.
Az állatokat megmértük és azonosítási jellel láttuk el. Minden kezelési csoportban 5 állatot használtunk. 20-25 g-os egereket helyeztünk a csoport ketrecekbe és a tesztelés előtti éjjel éheztettük az állatokat. Víz ad libitum rendelkezésre állt. Az állatokat a gyógyszerkezelés után egy órával 0,32
-4. 7 .
mg/kg i.p. PGEj-vel ingereltük 5% etanolban, majd azonnal 15X15X18 cm-es átlátszó akrildobozokba helyeztük egyenként az állatokat. Egy eldobható papírkarton lapot helyeztünk a dobozok aljára a hasmenés megállapítása céljából egy „minden vagy semmi” kiértékelési módszenei a 15. perc végén. Égy oldószeres és PGE^es kezelési csoport szolgált minden tesztláp végén kontrollként. Az adatokat á legnagyobb valószínűség módszerét alkalmazva lineáris regresszióval analizáltuk. Egy komputeiprogram kinyomtatta a lineáris regresszió eredményeit, beleértve a szabadságfokokat, a négyzetösszegeket, az átlag négyzeteket és az FcS és Chi négyzet kritikus értékeket. Ha a regresszió szignifikáns, kiszámítjuk az ED30, EDJ0, ED70 és EDM értékeket, a 95%-os megbízhatósági limiteket.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos analgetikumok, hasmenés, hányás és szédülés elleni szerek orális és parenterális adagolásra. Az adagolásra alkalmas gyógyszerformák gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartartalmaznak az adagolás módjától függően. Adagolhatők tabletta, pirula, por, szemcse formájában, és tartalmazhatnak keményítőt, tejcukrot, agyagfajtákat stb. Ugyanilyen segédanyagokkal vagy hasonlókkal kapszulák formájában is adagolhatők Előállíthatók orális szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír formájában is, melyek ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazhatnak Orális adagolásra a tabletta vagy kapszula 0,01—100 mg hatóanyagot tartalmazhat előnyösen. A szuszpenziót és oldatot, különösen ha Rj hidrogénatomot jelent, általában használat előtt készítjük el, hogy a gyógyszerstabilitási problémákat, pl. oxidáció vagy szuszpenzió és oldatstabilitási problémákat, pl. kicsapódás, elkerüljük a tárolás során. Ilyen célra általában száraz, szilárd készítményeket használunk, melyet átalakíthatők injektálás céljára.
Az orvos határozza meg a dózist, amely függ a beteg korától, súlyától és reakciójától és az adagolás útjátóL Általában a kezdeti analgetikus dózis és a szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél naponta 0,01—500 mg egyszer vagy osztott dózisokban. Sok esetben nem kell túlszárnyalni a napi 100 mg dózist. Az előnyös napi orális dózis 0,01—300 mg, előnyösen 0,1—50 mg/kg. Az előnyös parenterális dózis 0,01—100 mg/nap, előnyösen 0,01—20 mg/nap.
Teszteredmények
A következő táblázat az (la) általános képletű vegyületek analgetikus és hasmenésellenes hatását mutatja egéren. Valamennyi eredményt a fent leírt módszerekkel kaptuk (11. oldal, 10. oldal, 13. oldal). .
1. példa
Sósav addlcióssó-képzés általános leírása
A megfelelő (la) általános képletű szabad bázist, ahol Q jelentése bázikus nitrogéntartalmú csoport, éteres oldatába vízmentes sósavat vezetünk egy mól feleslegben és a kapott csapadékot elkülönítjük és megfelelő oldószerből, pl. metanolból és éterből átkristályositjuk Hasonló módon alakítjuk át az (la) általános képletű szabad bázisokat megfelelő hidrobronítddá, szulfáttá, nitráttá, foszfáttá, acetáttá, butiráttá, citráttá, malonáttá, maleáttá, fumaráttá, maláttá, glikoláttá, glükonáttá, laktáttá, szaliciláttá, szulfoszaliciláttá, szukcináttá, pamoáttá és tartarát sóvá. A sók előállítása nem tartozik az oltalmi körbe.
2. példa
5-benzil-oxi-4-ciano-2,2-dimetil-7(1,1-dimetil-heptil)3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán
A) 5 g (12,3 mmol) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - on és 20 ml benzol elegyet nitrogén áramban keverünk. A kapott oldathoz 2,04 ml trimetil-szilil-nitrilt, 80 mg cink-jodidot adunk, és a keverést még 3 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. 16 ml piridint és foszforoxikloridot adunk 9,4 g mennyiségben hozzá, és a kapott elegyet három és fél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, jég és 35 ml koncentrált sósav elegyére öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 5,63 g olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, hexán és etiléter elegyével eluálunk. Az oldószert a terméket tartalmazó frakciókból lepároljuk és így 3,93 g 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 2H - benzo[b]piránt kapunk. A fenti módszert megismételve ötszörös méretben 24,5 g nyersanyagot kapunk, melyet szilikagélen tisztítva a végtermék 19,06 g. ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 5,05 (s, 2H, 6,10 (s, IH), 6,35 (s, 2H), 7,20 (m, 5H).
b) 418 mg (1 mmol) A) részben leírt módon kapott telítetlen nitrilt, 486 mg magnéziumforgácsot, 15 ml metanolt és 5 ml tetrahidrofuránt nitrogén áramban egész éjjel keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet jégben lehűtjük, a lombikhoz vizet adunk, hogy így idézzük elő a kicsapást. Az elegy pH-ját 3-ra állítjuk, sósav adagolásával, és a kapott tiszta oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 422 mg nyersterméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként hexán és etiléter elegyét használjuk Az összeöntött termékfrakciókat bepároljuk és így 294 mg (70%) cím szerinti terméket kapunk ‘H-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,00 (t, IH),
5,10 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,30 (m, 5H).
Táblázat
Analgetikus és hasmenés elleni szűrő teszt (la) általános képletű vegyületek
Qa (képletszám) Ri ZW* MPEjo (mg/kg)
P.O. S.C.
PGE2 MTF PBQ PBQ MTF PGE2
31 H B >10 >100 >10 >10 >100 >10
32 H B >10 >100 >10 >10 >100 >10
33 H B >10 >100 >10 >10 >100 >10
—CONHCONHj H B >10 — >10 10 — >10
- CONHCO<j?HCHj H B - — 7,3 0,22 0,08 0,21 0,07
c6h3
—CONHCOCHj H B 3,6 31,2 2,8 7,9 >320 4,1
—CONHCOCHj Ac B 1,1 79,6 2,7 3,8 >320 1,9
—CONHCOCgHj H B <10 100 2,1 >10 >100 >10
-CONHCOCH(CHj)2 H B >10 320 1,2 <10 >320 3,7
-CONHCOC(CH,)2 H B 10 — <10 >10 — >10
-COOH B — — >100 — — —
-COCH2CO2Et H B >10 — >10 <10 — >10
-COCH2CN H B >10 — — — — >10
-CONHOH H B >10 >100 >10 >10 >100 >10
-CONHj H B — — — 2 16,4 2
-CONHj H C — — 43% 100-nál — ““ —
-COOH H C — — 100 — — —
-CONHCOCHj H C — — 50% 100-nál — ““ —
M-CH -COOH H A _ - 56 56 10
-CONHCHj — — — 56 56 10
-CONHCOCHj H A 3,2 — 28,4 56 56 10
—CONHCOCHj Ac A 5,0 — 56 56 — 7,0
—CONHj H A — — — 6,4 56 1
—CONHCONHj H A 32 — 32 32 56 32
-CH2NHCOCFj H A 32 — 32 32 56 32
-coch2cn II A 32 — 32 32 32 32
—COCH2CO2Et H A 32 32 32 32 32
-CH2COOH Ac A — — 56 — 10
-CH2CONH2 H A — — 5,6 1,0 17,8 1
-CH2CONHCOCHj H A 56 56 10
CH,
A - OCH(CHj)CH2CH2CH2Ce — C(CHj)2(CH2)3 - CH2CH(CH3)2
3. példa„ 60
4-ciano-5-hidroxi-2,2-dimetil-7(1,1-dimetil-heptil)3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán • 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 - dimetil - 7 - (1
- dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán hidrogénezésével a cfm szerinti vegyületet kapjuk, amely 142—144 ’C-on olvad.
’H-NMR (CDClj) ppm (delta): 220/d, 2H/,
4,05 (t, IH), 6,40 (m, 2H).
-611
4. példa
5-hidroxi-4-metoxi-karbonil2,2-dimetil-7-(l,l-dimetÍl-heptil)-3,4-dihidro2H-benzo[b] pirán
A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b] pirán
- 4 - karbonsav
2,0 g 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 - dimetil 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H benzojb] pirán, 20 g kálium-hidroxid és 100 ml etilénglikol elegyét nitrogén áramban melegítjük viszszafolyató hőmérsékleten, és lehűtjük szobahőmérsékletre. Az elegyet pH—3-ra savanyítjuk koncentrált sósavval, etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárolva olajat kapunk, melyet etiléterben felveszünk, vízzel és telített sóoldattal mosunk, magnézium-szulfáton szárítunk. Az oldószert lepárolva 2,09 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etiléter és hexán elegyét használjuk. Az összeöntött termékfrakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. 1,69 g terméket kapunk, amely 137—138 ’C-on olvad.
B) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán
- 4 - karbonsav - metilészter
550 mg fenti karbonsavat feloldunk 20 ml száraz etiléterben, és az oldatot diazometán mólfeleslegével kezeljük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékleten állni 15 percig, híg nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az étert lepárolva 470 mg metil-észter kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
C) 470 mg B) pont szerinti terméket összekeverünk 200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátorral és 40 ml metanollal. Az elegyet rázással; hirogénezzük 3 atmoszféra nyomáson két óra hosz-! szat. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és fgy 320 mg nyersterméket kapunk. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etiléter 1:1 arányú elegyét használjuk. 300 mg kívánt
5-hidroxivegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,10 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (t, IH), 6,40 (s, 2H), 6,50 (s, IH).
5. példa
4-N-acetil-karboximido-5-hidroxi-2,2dimetil-7-(l,l-dimetil-heptil)3,4-dihidro-2H-benzo[b)pirán
A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzojbjpirán .
- 4 - karbonsav - p - nitro - fenil - észter 3,3 g (7,53 mmol) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 (1,1 - dimetilheptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzopirán - 4 - karbonsav, 5,0 g (21,3 mmol) p - nitro fenil - trifluor - acetát és 100 ml vízmentes piridin elegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevetjük. A piridint vákuumban lepároljuk, a maradékhoz etilétert adunk és ezt 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel, 10%-os sósavval és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal mossuk. Az oldatot lepárolva 4,5 g nyersolajat kapunk. Ezt a terméket pentánban felvesszük és lehűtjük. 3,38 g terméket kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 87—87,5 ’C (
B) 4 - (N - acetil - karboximido) - 5 - benziloxi 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán
301 mg (5,1 mmol) acetamidhoz 35 ml száraz tetrahidrofuránt adunk és nitrogént engedünk az oldaton keresztül, miközben hozzáadunk 103 mg 99%-os (4,3 mmol) nátrium-hidridet. A kapott elegyet éjjel nitrogén áramban kevetjük, és hozzáadunk az A) rész szerint kapott 400 mg (0,716 mmol) p-nitro-fenil-észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keverük, majd jeges vízbe öntjük és a pH-t 10%-os sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva 416 mg szilárd terméket kapunk. A nyersterméket metilénkloridban felvesszük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepárolva 331 mg habot kapunk. Hexán hozzáadására a kristályok kicsapódnak és 240 mg terméket kapunk, melyet forró hexánnal kezelünk, és fgy hűtés és szűrés után 216 mg terméket kapunk, amely 157— 158 ’C-on olvad.
Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,20 (s, 3H),
3,80 (t, IH), 5,0 (s, 2H), 6,50 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,10 (s, IH).
C) A B) rész szerinti 216 mg terméket, 45 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátort és 25 ml etil-acetátot hidrogénben rázunk atmoszféra nyomáson 2,5 óra hosszat. Leszűrve és bepárolva a szűrletet 158 mg cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 146—147 ’C.
D) A B) rész szerinti eljárással és a megfelelő R19CONH2 általános képletű amiddal és CHjSO2NH2 szulfonamiddal, vagy az acetamid helyett karbamiddal, a fenti tennék hidrogénezésével a C) pont szerint a megfelelő (20) képletű imidvegyületeket kapjuk, ahol Q3 jelentése CONHCORl9, CONHSO2CHj vagy CONHCONH2és R„ jelentése a következő:
-713
Q3 - CONHCOR,,:
Rj9 Megjegyzés
—CH(CHJ2 Op.: 143-148 ’C tömegspektrum m/e: M+ 431 bázis 360 ’H-NMR (CDClj ppm (delta): 4,05 (t, IH), 6,50 (m, 2H), 7,1 (s, IH)
c6h5- Op.: 172-173 ’C
C6HjCH(CH3) Op.: 141-146 ’
(diasztereomer A) tömegspektrum m/e: M+ 479 *H-NMR(CDC1J ppm (delta): 3,65 (t, IH), 4,3 (q, IH), 6,2 (m, 2H), 7,2 (e, 5H)
C6H5CH(CH3) Op.: 144-149 ’
I (diasztereomer B) tömegspektrum m/e: M’ 479 Ή-NMR (CDClj ppm (delta): 3,90 (t, IH), 4,40 (q, IH), 6,35 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) Op.: 154-156 ’C tömegspektrum m/e: M' 390 (M-NHJ 373
Q3-CONHCONH2
Q3«CONHSO2CH3 Op.: 155—156 ’C
tömegspektrum m/e: M+ 425
* bázis 303
6. példa
5-hidroxi-2,2-dimetil-7(1, i-dimetil-heptil)-3,4-dihidro2H-benzo[b]pirán-4-hidroxámsav
A) 5 - hidroxi 2,2 - dimetil -7-(1,1- dimetil hcptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 karbonsav
5,0 g benziloxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - lieptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzojbjpirán - 4 karbonsav (a 4. példa A) része szerint állítottuk elő). 500 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etil-acetát elegyét 18 óra hosszat hidrogénezzük a 7. példában leírt módon. A katalizátor eltávolítása után az oldószer lepárlásával 4,25 g habot kapunk. Szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva, hexán és etiléter 2:1 arányú elegyével eluálva 1,84 g terméket kapunk, mely 147—148 ‘C-on olvad.
B) 5 - hidroxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzojbjpirán - 4 karbonsav - p - nitrofenilészter
4,25 g (12,3 mmol) A) rész szerinti termék, 8,67 g (37 mmol) p-nitro-fenil-trifluor-acetát és 50 ml száraz piridin elegyét 65 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, így a piridint eltávolítjuk és a maradékot a 10. példa A) része szerint dolgozzuk fel. 5,085 g (88%) kívánt észtert kapunk.
’H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,5 (m, 2H), 6,7 (s, OH), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H).
C) 43 mg (1,066 mmol) porított nátrium-hidroxid 10 ml piridinnel készített elegyét nitrogén atmoszférában keveijük és addig melegítjük, amíg az oldódás be nem fejeződik, majd lehűtjük 0 ’C-ra. Az oldathoz hozzáadunk 111 mg (1,6 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot és az elegyet 15 percig keveijük. 250 mg (0,533 mmol) B) rész szerinti termék 3 ml piridinnel készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet hagyjuk melegedni szobahőmérsékletre és egész éjjel keveijük. A piridint lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva 260 mg nyersterméket kapunk, amelyet 30 g szilikagél oszlopra viszünk fel. Hexán és etiléter elegyével (1:1) eluálva 10 frakciónál, majd etil-acctáttal eluálva a kívánt terméket kapjuk. Az oldószert lepárölva a 18—20 számú frakciók 158 mg cím szerinti terméket adnak. Tőmegspektrum (M+ 363).
’H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,20 (4H, 2 aromás NH, OH), 10,0 (1H, D2O-val cserélve).
7. példa
N-2-piridil-5-hidroxi-2,2-dimetil-7(1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2Hbenzo [b] pirán-karboxamid
A) N - 2 - piridil - 5 - benziloxi - 2,2 - dimetil 7 - (1,1 -* dimetilheptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzopirán - karboxamid
1,118 g (2,0 mmol) 5 - benziloxi - 2,2 - dimetil 7-(1,2- dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H benzojbjpirán - 4 - karbonsav - p - nitrofenil - észter 3,76 mg (4,0 mmol) 2-amino-piridin és 4 ml piridin elegyét a lezárt csőbe helyezzük és 18 óra hosszat melegítjük 155—157 ’C-on. Hűtés után a csövet felnyitjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben feloldjuk és 25 ml 1 n sósavval és 3X25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, valamint 2X25 ml vízzel és 25 ml telített sóoldattal feloldjuk. A mosott éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert bepárolva 965 mg olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és hexán és metilén-klorid 1:4 arányú elegyével eluáljuk, majd az eluálást etil-éter 15%-os metilén-kloridos oldatával folytatjuk A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és az oldószert vákuumban lepárolva 823 mg (80%-os) kívánt amidot kapunk.
B) 691 mg fenti amid, 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 1,08 g 1,4-ciklohcxadién és 25 ml száraz ctanol elegyét fenti módon hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 680 mg nyers debeozilezett terméket kapunk. Ezt oszlop-815 _196983 .
kromatografálással szilikagélen tisztítjuk, metilénkloriddal eluáljuk, és utána az eluálást 10% etilétert tartalmazó metilén-kloriddal folytatjuk. Végül etil-éterrel egyedül eluálunk. 515 mg (90%) debenzilezett anyagot kapunk, melyet etilacetát és hexán elegyéből kristályosítva 398 mg (70%) terméket kapunk, amelyek 166—167 'C-on olvad.
Tömegspektrum (m/e): 424 (molekuláris ion), 119 bázis.
C) Az ArNH2 alkalmazásával 2-piridil-amin helyett az alábbi vegyületeket kapjuk a fenti módszerrel:
!
(21) általános képletű vegyületek
Ar Olvadáspont CC) Tömegspektrum (m/e)
(22) képletű csoport 238,5-239 M' 430 bázis 127 20
(23) képletű csoport — M4- 534 bázis 91 25
(24) képletű csoport . 208-209 M+444 bázis 141 30
(25) Képletű csoport — M+ 425 bázis 96 35
8. példa
5-benziloxi-2,2-dimetil-7(2-metil-propil)-3,4-dihidro-2H- 4g benzo[b]pirán-4-on
A) 3,5-dihidroxi-izobutil-benzol
66,2 g 1 - hidroxi - 1 - (3,5 - dimetoxi - fenil) - 2 gg - metil - propán (a 3,5-dimetoxi-benzaIdehid és izopropil-magnézium-klorid reakciójából állítjuk elő etil-éterben 0—5 *C-on) és 230 mg piridin-hídroklorid elegyét nitrogén áramban 190 *C-on melegítjük 3,5 óra hosszat. A kapott elegyet lehűtjük 30 55 ’C-ra, 500 ml jég és víz elegyébe öntjük és az elegyet pH — 3 értéken 10%-os sósavval megsavanyítjuL A savas elegyet 3-szor extraháljuk etil-acetáttal és az extraktumokat vízzel, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldó- θθ szert vákuumban bepárolva 50,9 g olajat kapunk.
Az olajat felvesszük metilén-kloridban, leszűq'ük és az oldószert bepárolva 43 g nyers, 3,5-dihidroxiizobutenil-benzolt kapunk, amelyet szilikagél oszlopon (1200 g) kromatografálással tisztítunk. Eluá- θς lőszerként etil-éter és metilén-kíorid elegyét használjuk, 31,9 g tisztított olefint kapunk.
‘H-NMR (CDQ3) ppm (delta): 1,75 (d, 6H),
5,95 (s, IH), 6,06-6,35 (m, 311), 6,50 (s, 2H).
g fenti olefin 100 ml etil-acetáttal készített elegyéhez 1,6 g 10%-os palládium/csontszenet adunk és az elegyet 3-4 atmoszférán 6 Óra hosszat hidrogénezzük. A terméket a szokott módon izoláljuk és fgy 15,4 g anyagot kapunk, melyet feldolgozunk a következő lépésben.
‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,85 (d, 6H),
2,20 (d, 2H), 6,15 (s, 3H), 6,60 (s, 2H).
B) 5 - hidroxi - 2,2 - dimetil -7-(2- metil propil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzofbjpirán - 4 on
20,3 ml metán-szulfonsav és 1,0 g foszfor-pentoxid elegyét nitrogén áramban 70 ’C-ra melegítjük és hozzáadunk 2,1 g (12,7 mmol) A) pont szerinti terméket 5 ml etil-éterben. Az elegyhez hozzáadunk 1,27 g (12,7 mmol) 3,3-dimetil-akrilsavat és 70 ’C-on tartjuk 15 percig, majd jég és víz clcgyérc öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extratumokat vízzel és telített sőoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. 1,04 g kívánt terméket kapunk.
R,: 0,75, CHjClj.
‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,30 (d, 2H),
2,65 (s, 2H), 6,10-6,25 (s, 2H), 11,6 (s, 7H).
C) 2 g B) rész szerinti terméket, 50 ml acetont és 5,55 g porított kálium-karbonátot 5 percig keverünk és hozzáadunk 1,38 g benzil-bromidot. Az I elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra | hosszat, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk, i Olajat kapunk, amelyet hideg hexánból átkristályosítva kristályokat kapunk, olvadáspont 77,5—78 i ’C. Termelés: 1,49 g.
‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,30 (d, 2H),
2.60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,25 (s, 2Η), 7,057.60 (m, 5H).
9. példa
5-benzil-oxi-4-ciano-2,2-dÍmetil-7(2-metoxi-propil)-3,4-dihidro-2Hbenzo[b]pirán
A) A 2. példa A) része szerinti módszerrel 1,49 g (4,43 mmol) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil - 7 - (2 - metil - propil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - on, 10 ml benzol, 0,8 ml trimetil-szilil-nitril, 30 mg ank-jodid, 6 ml piridin és 3,5 g foszforoxiklorid elegyét 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 dimetil -7-(2- metil - propil) - 2H - benzo[bjpiránná alakítjuk Termelés: 2,2 g.
Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 2,25 (d, 211), 5,05 (s, 2H), 6,15 (s, ÍH), 6,23 (s, 2H), 7,057,60 (m, 5H).
-917
Β) A fenti olefint hidrogénezzük a 2. példa B) része szerint és 1,94 g magnéziumforgácsot és 100 ml metanolt használunk. 12,3 g nyers dihidronitrilt kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk
Ή-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,85 (t, IH), 5,04 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 5H).
10. példa
5-benzil-oxi-2,2-dimetil-7(2-metil-propil)-3,4-dihidro-2Hbenzopirán-4-karbonsav-4-nitrofenilészter
A) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetil -7-(2- metil - propil) - 3,4 - dihidrobenzojbjpirán - 4 - karbonsav
7,8 g (22,2 mmol) előző példa szerinti termék,
12,5 g kálium-hidroxid pellet és 200 ml etilénglikol elegyét a 4. példa A) része szerint reagáitatjuk és így 8,25 g nyers savat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként etiléter és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét, aztán étert önmagában, végül metanol és etil-éter 1:9 arányú elegyét használjuk. 6,13 g anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítva kristályokat kapunk, amely 152—153 ’Con olvadnak
B) 3,0 g (8,15 mmol) A) rész szerint kapott sav, 2,87 g (12,2 mmol) p-nitrofenil-trifluor-acetát és 40 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keveqük. A piridint vákuumban bepároljuk és a maradékot 1 n sósavval (3X25 ml) majd 4X25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk Az oldószert bepárolva 4 g nyersterméket kapunk hab formájában, amelyet metilénkloridból és hexánból kristályosítunk, 3,67 g cím .szerinti terméket kapunk, olvadáspont 125—126 ’C.
11. példa
5-hidroxi-2,2-dimetil-7(2-metil-propil)-3,4-dihidro-2H-benzopirán4-karbonsav
A cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 185—187 ’C , a megfelelő 10. példa A) része szerint előállított 5-benzíl-éter katalitikus hidrogenolízisével kapjuk a fent leírt módszerrel.
12. példa
Az 5. és 7. példákban leírt módszer szerint járunk el, de a 10. példa szerinti p-nitro-fenil-észtert használjuk kiindulási anyagként, valamint a megfelelő amidot, a következő vegyületeket kapjuk:
(28) általános képletű vegyület
q3 Olvadáspont, ’C
—CONHCOCHj 156-157
-CONHCOCH(CH3)2 117-120
-CONHj 206-207
13. példa
A) A 4188495 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt 3,3 - dimetil - 6
- (5 - fenii - 2 - pentil - oxi) - 8 - benzil - oxi - 1 tetralont használjuk kiindulási anyagként a 2. példa szerinti módon és kvantitatív termeléssel kapjuk a megfelelő telítetlen nitrilt: a 8 - benzil - oxi - 1 - ciano - 3,3 - dimetil -6-(5- fenii - 2 - pentil - oxi)
- 3,4 - dihidronaftalint narancsszínű olaj formájában.
B) A fenti A) rész szerinti olajat a 2. példa B) része szerint hidrogénezzük és a megfelelő tetralint, azaz 3 - benzil - oxi - 1 - ciano - 3,3 - dimetil - 6 (5 - fenii - 2 - pentil - oxi) - tetralint kapunk 89 %os termeléssel narancsszínű olaj formájában.
C) A fenti tetralin-nitrilt etilén-glikolban káliumhidroxiddal hidrolizáljuk a 4. példa A) részében leírt módon, és így a megfelelő savat, azaz 8 - benzil
- oxi - 3,3 - dimetil -6-(5- fenii - 2 - pentil - oxi)
- tetralin - 1 - karbonsavat kapunk 39 %-os termeléssel fehér hab formájában.
D) 1,6 g C) rész szerinti termék, 20 ml metanol és 320 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét 3039 mbar atmoszféra nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük és a terméket szűréssel izoláljuk. A szűrlétet bepárolva 1,2 g színtelen szilárd habot kapunk, amely a diasztereomerek 9 2,5 %-os tisztaságú elegye. HPLC analízissel Zobax Sil oszlopon (DuPont de Nemours és Co., Inc. Wilmington, Del. gyártmánya) és eluálószerként 2% izopropilalkoholt tartalmazó hexánt használunk percenként 1 ml mennyiségben.
Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,74 (m, 6H), 2,5 (m, 4H),
3,7 (m, IH), 4,16 (m, IH), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,1 (széles s, IH). Az NMR színkép megfelel a 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil -6-(5- fenii - 2 pentil - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav szerkezetnek.
E) ^3,14 mmol fenti sav és 3,45 mmol p - nitro fenii - trifluor - acetát 15 ml piridinben történő reakciójából a 6. példa B) része szerinti módszerrel
1,1 g (69%) 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenii - 2 - pentil - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p nitro - fenii - észtert kapunk sárga olaj formájában.
F) A C) részben leírt benziléter alkalmazásával az E) rész szerinti módszerrel 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil -6-(5- fenii - 2 - pentil - oxi) - tetralin
-1019
- 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert kapunk olaj formájában 90%-os termeléssel.
Vékonyréteg-kromatográfia: R, 0,68, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, mint oldószerrel.
14. példa
8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil2-pentfl-oxi)-tetralin-l-karboxamid
A) 2,3 g (3,9 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimctil -6-(5- fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert folyékony ammónia feleslegében —70 *C-on 30 percig reagáltatunk és az ammónia feleslegének lepárlásával sárga pépet kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálunk. 730 mg amidot kapunk. Rj — 0,15, vékonyréteg-kromatográfidsan etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyével. 1,15 g kiindulási anyagot is visszanyerünk.
B) Az A) rész termékének hidrogénezésével 50 ml metanolban 400 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 atmoszféra nyomáson 4,5 óra hosszat, és az elegy feldolgozásával a szokott módon nyersterméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk és etil-acetát és hexán 2:1 arányú oldószer elegyét használjuk. 130 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 155—157 *C.
Ή-NMR (CDCl·,) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 3,57 (m, IH), 4,16 (m, IH), 6,1 (d, 3H), 7,2 (s, 5H).
14a példa
N-metil-8-hidroxi-3,3-dimetil-6(5-fenil-2-pentil-oxi)-teralin-l-karboxamid
C) 0,55 g (1,1 mmol) 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil 6 - (5 - fenil - 2 - pentiloxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 10 ml tetrahidrofuránban metil-amin gázfeleslegével reagáltatunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 10%-os sósavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, szokott módon feldolgozzuk 0,50 g N - metil - 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil -6-(5- fenil - 2 - pentii - oxi) tetralin - 1 - karboxamid hab formájában keletkezik.
lH-NMR (CDCl·,) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,53 (m, 6H), 3,6 (m, IH), 4,23 (m, NH), 6,2 (d, 2H), 7,13 (s, 5H).
15. példa l-allofenoil-8-hidroxi-3,3-dimetil-6(5-fenil-2-pentil-oxi)-tetralin
1,2 g (2 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 0,3 g (5 mmol) karbamiddal és 0,248 g (10 mmol) nátnum-hidrid 12 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatával reagáltatunk szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, és a terméket az 5. példa B) része szerinti módon izoláljuk és a benzilcsoportot az 5. példa C) pontjában leírt módon hidrogenolizissel távolítjuk el, fgy 36%-os össztermeléssel kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDCl·,) ppm (delta): 0,77 (s, 3H),
1,1 (m, 8H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (m, Il i), 4,16 (m, IH), 5,7 (s, IH), 6,1 (s, 211), 7,1 (s, 5H), 8,2 (s, 2H).
16. példa
1,1 g (1,9 mmol) 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 1 g (17 mmol) acetamiddal és 381 mg (15 mmol) nátrium-hidrid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk a 7. példa B) részében leírt módszerrel és fgy 55%-os termeléssel 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - 1 - N - acetil - karboxamidot kapunk 55%-os termeléssel, hab formájában.
Ή-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,7 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,73 (m, IH), 4,13 (m, IH), 6,1 (s, 2H),
7,1 (s, 5H), 8,5 (NH).
: ‘ i
I
17. példa !
3-[8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil-2pentil-oxi)-tetralin- l-il] -3-oxopropionsavetil-észter
0,50 g (1 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav 5 ml etil-éterrel készített oldatát lehűtjük 0 *C-ra és hozzáadunk 0,25 g (1,2 mmol) foszforpentakloridot. Az elegyet 0 ’C-on 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet vákuumban megszabadítjuk az étertől, és így savkloridot kapunk barna olaj formájában.
Egy külön lombikban 0,5 ml (3,4 mmol) diizopropÚ-amint 6 ml tetrahidrofuránban —78 ’C-ra hűtünk és hozzáadunk 1,4 ml 2,1 m n-butil-lítiumot és az elegyet hagyjuk 0 ’C-ra melegedni, 0 ’Con 30 percig keverjük. Az elegyet ezután —78 ’Cra hűtjük és hozzáadunk 0,30 ml (3,1 mmol) száraz, desztillált etil-acetátot és az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük —78 ’C-on. Ehhez a fenti savkloridot adjuk 2 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet —78 ’C-on két óra hosszat keveijük. A reakciót vízzel befagyasztjuk és szobahőmérsékletre melegítjük, 10%-os sósavba öntjük és az elegyet etiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szántjuk. Az oldószert lepárolva 0,55 g sárga olajat ka-1121 púnk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk és eluálószerként hexán és etil-éter 3:1 arányú elegyét használjuk és így 0,13 g (24%) cím szerinti vegyület bcnzil-étcrét kapjuk, melyet a
7. példa B) része szerint hidrogénezünk és így 110 mg színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagél kromatografálással tovább tisztítunk. Kitermelés: 61 mg (56%).
’H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,2 (m, 7H), 1,7 (m, 5H), 2,53 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,5 (s, IH), 7,13 (s, 5H). Tömegspektrum (m/e): M+ 452.
18. példa
3-[8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil2-pentil-oxi)-tetralin-l-il]-3-oxopropionitriI
2,4 ml 2,1 m n-butil-lítium 3,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 ‘C-on 0,26 ml (5 mmol) acetonitril 3,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 óra hosszat —78 *C-on keveijük. 1,1 g (2,0 mmol) 8 - benzil - oxi 3,3 - dimetil -6-(5- fenil - 2 - pentil - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észter 3,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést —78 *C-on 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegjük, 7 ml 10%-os sósavval a reakciót befagyasztjuk és az elegyet etil-észterrel extraháljuk. Az elegyet az előző példában leírt módon izoláljuk és így 1,13 g nyers benzil-étert kapunk, amelyből 500 mg tisztított intermediert kapunk szilikagél kromatografálással. Tömegspektrum-molekuláris ion: 495.
A benzílcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk az 5. példa C) pontjában leírt módon és a tiszta, cím szerinti terméket kapjuk ’H-NMR (CDC13) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,2 (m, 5H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m,
4H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H).

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek — ahol
    M jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport,
    Rj jelentése hidrogénatom,
    ZW jelentése 4—9 szénatomos alkil- vagy fenil(3—7 szénatomos)-alkoxi-csoport,
    O3 jelentése COQj általános képletű csoport — ahol
    Q; jelentése -ORS, —NHCONHj, -NHOH, -NHCOR19, -NHSOjCHj, —NHAr, —NRI2R,3, —CH2CN vagy -CH2COOR2o - ahol
    15 Ar jelentése (1), (2), (3) vagy (5) általános képletű csoport,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Ru és Rj3 jelentése közül az egyik hidrogén20 atom, a másik 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkettő jelentése hidrogénatom,
    Rj0 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Rtj jelentése 1—6 szénatomos alkil-, fenil25 vagy fenetilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom, reaktív észterszármazék vagy hidroxilcsoport, M és ZW jelentése a fenti — HQJ vagy
    30 Met+Q}~ általános képletű vegyülettel — ahol Met’ jelentése nátrium-, kálium- vagy lítium atom és Qj jelentése a fenti —; vagy olyan vegyületek előállítására, ahol a képletben RJ jelentése metilcsoport, diazometánnal reagáltatunk oldószer jelenlétében
    35 20—160 *C-on és a benzil védőcsoportot eltávolítjuk.
  2. 2. Eljárás (la) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint
    40 előállított (la) általános képletű vegyületet — ahol M, R’, ZW .és Qj jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU83877A 1982-03-16 1983-03-15 Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196983B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35875182A 1982-03-16 1982-03-16
US06/457,171 US4486428A (en) 1982-03-16 1983-01-13 Bicyclic benzo fused compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196983B true HU196983B (en) 1989-02-28

Family

ID=27000184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83877A HU196983B (en) 1982-03-16 1983-03-15 Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4486428A (hu)
EP (1) EP0089781B1 (hu)
JP (1) JPS58180456A (hu)
KR (1) KR870001281B1 (hu)
AU (1) AU540001B2 (hu)
CA (1) CA1215984A (hu)
DD (2) DD211559A5 (hu)
DE (1) DE3381782D1 (hu)
DK (1) DK85683A (hu)
EG (1) EG16139A (hu)
ES (2) ES520631A0 (hu)
FI (1) FI80026C (hu)
GR (1) GR77126B (hu)
HU (1) HU196983B (hu)
IE (1) IE55991B1 (hu)
IL (1) IL68117A (hu)
NO (1) NO167388C (hu)
NZ (1) NZ203579A (hu)
PH (1) PH20023A (hu)
PT (1) PT76391B (hu)
SU (1) SU1316563A3 (hu)
YU (2) YU43171B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206618B (en) * 1986-01-17 1992-12-28 Pfizer Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8911280D0 (en) * 1989-05-17 1989-07-05 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
JPS49116069A (hu) * 1972-10-24 1974-11-06
GB1470493A (en) * 1975-08-12 1977-04-14 Beecham Group Ltd Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor
US4087545A (en) * 1976-02-17 1978-05-02 Eli Lilly And Company Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs
US4260764A (en) * 1976-12-22 1981-04-07 Pfizer Inc. 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4235913A (en) * 1977-06-07 1980-11-25 Pfizer Inc. 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4152450A (en) * 1978-02-17 1979-05-01 Eli Lilly And Company 9-Amino-dibenzopyrans
US4210663A (en) * 1978-11-08 1980-07-01 Pfizer Inc. Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4228169A (en) * 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
EP0065392B1 (en) * 1981-05-13 1985-02-13 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU43171B (en) 1989-04-30
FI830858L (fi) 1983-09-17
DE3381782D1 (de) 1990-09-13
JPS58180456A (ja) 1983-10-21
YU63183A (en) 1986-04-30
AU540001B2 (en) 1984-10-25
NO167388C (no) 1991-10-30
NO830901L (no) 1983-09-19
IL68117A (en) 1986-03-31
ES8404344A1 (es) 1984-04-16
EG16139A (en) 1986-12-30
DK85683D0 (da) 1983-02-24
FI830858A0 (fi) 1983-03-15
YU44524B (en) 1990-08-31
IE830558L (en) 1983-09-16
EP0089781A3 (en) 1985-08-14
PT76391B (en) 1986-02-03
DD211559A5 (de) 1984-07-18
FI80026C (fi) 1990-04-10
YU158585A (en) 1986-04-30
NZ203579A (en) 1986-11-12
FI80026B (fi) 1989-12-29
ES527119A0 (es) 1985-05-01
PT76391A (en) 1983-04-01
EP0089781B1 (en) 1990-08-08
IL68117A0 (en) 1983-06-15
ES8504759A1 (es) 1985-05-01
IE55991B1 (en) 1991-03-13
DK85683A (da) 1983-10-05
CA1215984A (en) 1986-12-30
AU1244783A (en) 1983-10-06
NO167388B (no) 1991-07-22
KR840004098A (ko) 1984-10-06
EP0089781A2 (en) 1983-09-28
ES520631A0 (es) 1984-04-16
PH20023A (en) 1986-09-01
KR870001281B1 (ko) 1987-06-30
DD219764A5 (de) 1985-03-13
GR77126B (hu) 1984-09-07
US4486428A (en) 1984-12-04
SU1316563A3 (ru) 1987-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002310B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
EP0264586B1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
US3420851A (en) Novel dibenzoxepines
JPH08325217A (ja) 新規なアルコキシアリール化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US5721240A (en) 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
IE63206B1 (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
HU196983B (en) Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
Maddaford et al. A general asymmetric synthesis of (-)-. alpha.-dimethylretrodendrin and its diastereomers
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
WO1994026703A1 (en) New centrally acting 5-, 6-, 7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins and related structures
CA2462939C (fr) Nouveaux derives d&#39;isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN100441188C (zh) 作为mao－b抑制剂的苯并氮杂衍生物
US5306830A (en) Substituted 3-amino chromans
EP0470176B1 (en) Substituted 3-amino chromans
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
FR2600647A1 (fr) Derives de la glycine
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US5955493A (en) Thiamorphinans with neuroprotective activity
EP0221820B1 (fr) Dérivés de l&#39;imino-3 pyridazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee