FI80026C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80026C FI80026C FI830858A FI830858A FI80026C FI 80026 C FI80026 C FI 80026C FI 830858 A FI830858 A FI 830858A FI 830858 A FI830858 A FI 830858A FI 80026 C FI80026 C FI 80026C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- xix
- phenyl
- dihydro
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 125000005329 tetralinyl group Chemical class C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- -1 NH 2 Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PLBGLBZTTQQNQU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-(2-methyloctan-2-yl)-5-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C=12C(C(O)=O)CC(C)(C)OC2=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PLBGLBZTTQQNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLQCHUAZFBBCJO-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 3,3-dimethyl-8-phenylmethoxy-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=2CC(C)(C)CC(C(=O)OC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)C=2C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 DLQCHUAZFBBCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- NNISVNRGQWZOIV-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 8-hydroxy-3,3-dimethyl-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C(O)=C2C(C(=O)OC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)CC(C)(C)CC2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 NNISVNRGQWZOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRJYPZVOFOXDCU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,4b,5,6-octahydrophenanthrene-1,9-diol Chemical class C1CC=CC2=C(O)C=C3C(O)CCCC3C21 HRJYPZVOFOXDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVENXTDJGPFOCL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-(2-methylpropyl)-5-phenylmethoxychromene-4-carbonitrile Chemical compound C=12C(C#N)=CC(C)(C)OC2=CC(CC(C)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FVENXTDJGPFOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJPNYDKPXJQNO-UHFFFAOYSA-N 2-pentoxy-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C2CCC(C(C2=CC=C1)C(=O)N)OCCCCC LNJPNYDKPXJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJAEZYURBSQNC-UHFFFAOYSA-N 3-[8-hydroxy-3,3-dimethyl-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydro-1h-naphthalen-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C=1C(O)=C2C(C(=O)CC#N)CC(C)(C)CC2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 BYJAEZYURBSQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNVMYLMEPXBBF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxypropyl)-2,2-dimethyl-5-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C=12C(C#N)CC(C)(C)OC2=CC(CC(C)OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VSNVMYLMEPXBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUYYKLUZRGXOR-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-n,3,3-trimethyl-6-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2,4-dihydro-1h-naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C=1C(O)=C2C(C(=O)NC)CC(C)(C)CC2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 OYUYYKLUZRGXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMLSXFEHSNFMN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1(C=C(C=C2C1C(CC(O2)C)C#N)C(CCCCCC)(C)C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1(C=C(C=C2C1C(CC(O2)C)C#N)C(CCCCCC)(C)C)C DZMLSXFEHSNFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYRELURDQMQFD-UHFFFAOYSA-N C1C(C)(C)OC2=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C2C1C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound C1C(C)(C)OC2=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C2C1C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DPYRELURDQMQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMZSMJDBGMMRM-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(=C1)OCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)CC1=CC2=C(C(C(C(O2)(C)C)C3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C(=C1)OCC4=CC=CC=C4 LWMZSMJDBGMMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWJBKPFSWLQCZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCCCCC HRWJBKPFSWLQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- OADCJZJXEDGGQV-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC(=O)N)CCCC2=C1 OADCJZJXEDGGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 80026
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-di-hydro-2H-bentsopyraani- ja tetraliinijohdannaisen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (XIX) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- ja tetraliinijohdannaisen valmistamiseksi,
93 <j>H
10 I Ti I (xix) CH3^i il / / zw ch3 15 jossa M2 on O tai CH2 ; Q3 on COQ'3 , jossa Q3 ' on NHCO^ 9 , NHS02CH3, NHAr, NH2 , NHOH tai CH2 CN; R2 9 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, NH2, fenyyli tai fenyylietyyli; Ar on “ o- · -O ö- · ch3 ch3 -A S~ '-S ^ ^ 30 ja ZW on 4-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai 5-fenyy-li-2-pentyylioksi.
Kaavan (XIX) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostolääkeaineita, erityisesti analgeettei-na, ripulilääkkeinä ja antiemeetteinä annettaviksi nisäk-35 käille ihminen mukaanluettuna.
2 80026
Joskin nykyään on saatavissa lukuisia analgeetteja, pyritään jatkuvasti löytämään uusia ja parempia. Tämä osoittaa, että tarvitaan lääkeaineita, jotka pystyvät lievittämään laaja-asteista kipua ja joihin liittyy mahdol-5 lisimman vähän sivuvaikutuksia. Yleisimmin käytetty lääkeaine aspiriini ei pysty lievittämään ankaraa kipua ja siihen tiedetään liittyvän erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Toisaalta voimakkaammin vaikuttavat analgeetit kuten d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat 10 riippuvuutta. Näin ollen parempien ja tehokkaampien anal-geettien tarve on ilmeinen.
Sarja analgeettisia dibentso[b,d]pyraaneja, joiden 9-aseman substituentteina ovat esim. alkyyli, hydroksi ja okso, on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 507 885, 15 3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 ja 4 143 139. Erityisen mielenkiintoinen on dl-trans-l-hydroksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-6,6-dimetyyli-6,6a,7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9-oni, joka on analgeettisia ominaisuuksia omaava antiemeetti ja 20 anksiolyytti ja josta nykyään käytetään yleisesti nimeä nabiloni.
US-patenttijulkaisussa 4 152 450 on kuvattu määrättyjä 3-alkyyli-l-hydroksitetrahydro- ja heksahydrodibent-so[b,d]pyraaneja, joiden 9-asemassa on amino- tai amido-25 ryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia analgeetteina, anti-depressantteina, anksiolyytteinä ja verenpainelääkkeinä.
US-patenttijulkaisussa 4 188 495 on kuvattu analgeettisia 1,9-dihydroksioktahydrofenantreeneja, 1-hydrok-sioktahydrofenantren-l-oneja ja niiden johdannaisia, joil-30 la on kaava: ORj » Ä.
R5 3 80026 jossa X9 on CHOH tai OO, M3 on CH2, R3 on vety, bentsyyli tai tietty asyyliryhmä, R4 on vety, tietty alkyyliryhmä tai tietty aralkyyliryhmä, R5 on vety tai tietty alkyyli-ryhmä, Z on (Cx_9)-alkyleeniryhmä, jonka mahdollisesti 5 katkaisee O, S, SO tai S02, ja H on vety, metyyli, tietty aryyli- tai sykloalkyyliryhmä.
US-patenttijulkaisussa 4 260 764 on kuvattu yllä olevan kaavan mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa M3 on NR6 , jossa R6 on vety, formyyli, karbobentsyylioksi tai 10 tietty karbalkoksialkyyli-, alkanoyyli-, alkyyli-, aral-kyyli- tai aralkyylikarbonyyliryhmä, ja X9 , Rx , R4 , R5 , Z ja W merkitsevät samaa kuin yllä. Ne ovat käyttökelpoisia analgeetteina, rauhoittavina aineina, verenpainelääkkeinä, diureetteina ja glaukoomalääkkeinä. US-patentissa 15 4 228 169, julkistettu 14.10.1980, samat yhdisteet maini taan käyttökelpoisiksi antiemeeteiksi.
Bergel et ai., J. Chem. Soc., 286 (1943), tutkivat 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyyli-6,6,9-trimetyyli-6H-dibent-so[b,d)pyran-l-olin 3-asemassa olevan pentyyliryhmän kor-20 vaamista 4-8 hiiliatomia sisältävillä alkoksiryhmillä. He havaitsevat, että näiden yhdisteiden hasis-vaikutus on vähäinen tai olematon antomäärällä 10-20 mg/kg.
Uudemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973), raportoivat 7,8,9,10-tetra-25 hydro-3-substituoitu-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso[b,d]py- ran-l-oleja koskevan tutkimuksen, joissa yhdisteissä 3-substituentti on -0CH( CH3 )C5 Hx 2 , -CH2 CH( CH3 )C5 Η3 x tai -CH(CH3)C5Hxx. Keskushermostoaktiivisuudeltaan eetterisi-vuketjun sisältävä yhdiste oli 50 % vähemmän aktiivinen 30 kuin vastaava yhdiste, jossa alkyylisivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen, eikä välissä olevan happiatomin välityksellä, ja viisi kertaa aktiivisempi kuin yhdiste, jossa happi on korvattu metyleenillä.
Mechoulam ja Edery ovat havainneet ("Marijuana", 35 toimittanut Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, s.
4 80026 127), että suuret rakennemuutokset tetrahydrokannabinoli-molekyylissä näyttävät johtavan analgeettisen aktiivisuuden jyrkkään laskuun.
US-patenttijulkaisussa nro 4 087 545 on kuvattu 1-5 hydroksi-3-alkyyli-6,6a, 7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso-[b,d]pyran-9-onien oksentelun ja pahoinvoinnin esto-ominaisuuksia.
Sallan et ai., N.E.J.Med., 293, 795 (1975), raportoivat, että suun kautta annettuna delta-9-tetrahydrokan-10 nabinolilla on antiemeettisia ominaisuuksia syöpäkemote-rapian kohteena olevissa potilaissa.
Shannon et ai. (Life Sciences, 23, 49-54, 1978) raportoivat, että delta-9-tetrahydrokannabinolilla ei ole antiemeettistä vaikutusta apomorfiinilla aiheutetussa 15 emeesissä koirassa. Borison et ai., N.England J. of Med., 298, 1480 (1978), raportoivat nukuttamattomien kissojen käytön eläinmallina määritettäessä yhdisteiden antiemeet-tinen vaikutus, erityisesti syöpäkemoterapialääkkeiden aiheuttamassa emeesissä. He havaitsivat, että esikäsitte-20 lemällä nukuttamattomia kissoja l-hydroksi-3-(1',1'-dime-tyyliheptyyli)-6,6-dimetyyli-6,6a, 7,8,10,10a-heksahydro-9H-dibentso[b,d]pyran-9(8H)-onilla (nabilonilla) voidaan selvästi suojata itse oksentelua vastaan kasvainten hoitoon lääkkeiden ruiskuttamisen jälkeen.
25 Tekniikan tasosta tunnetaan myös seuraavia yhdis teitä: n °R1 0 014 r5 r5 (IV) 35 5 80026 jossa Rx , R4 , R5 , Z ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja M on O, CH2 tai NR6, jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä. Yksityiskohtaiset menetelmät mainittujen yhdisteiden, joissa M on O, valmistamiseksi on esitetty US-patenttijul-5 kaisussa 4 143 139, julkistettu 6.3.1979, ja US-patentti-julkaisussa 4 235 913, julkistettu 25.11.1980. Kumpikin on liitetty tähän viitteenä. Vastaavasti yksityiskohtaiset menetelmät mainittujen lähtöaineiden, joissa M on CH2 , valmistamsieksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 10 4 188 495, julkistettu 12.2.1980, ja joissa M on NR6 ja R6 on tässä määritelty, on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 228 169, julkistettu 14.10.1980 ja US-patenttijulkaisussa 4 260 764, julkistettu 7.4.1981. Nämäkin kaikki on liitetty tähän viitteenä.
15 Kaavan (XIX) mukaiset 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanit ja -tetraliinit tehokkaita lääkeaineita, joita voidaan antaa nisäkkäille rauhoittavina aineina, antikonvulsant-teina, diureetteina, ripulilääkkeinä, yskänlääkkeinä ja glaukoomalääkkeinä. Nisäkkäille (ihminen mukaanluettuna) 20 annettuina ne ovat erityisen tehokkaita analgeetteina, ripulilääkkeinä ja lääkeaineina oksentelun ja pahoinvoinnin hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi, eritiyisesti kun aiheuttajina ovat kasvainten hoitoon lääkkeet. Mainitut kaavan (XIX) mukaiset yhdisteet eivät ole huumaavia 25 eivätkä aiheuta riippuvuutta.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (XIX) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi- ja happoadditiosuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävillä kationisuoloilla tarkoitetaan kaavan (XIX), jossa 30 Q sisältää karboksyylihapporyhmän, yhdisteiden suoloja, jotka muodostuvat neutraloimalla karboksyylihappo emäksillä tai farmaseuttisesti hyväksyttävillä metalleilla, ammoniakilla tai amiineilla. Esimerkkejä tällaisista metalleista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Esi-35 merkkejä tällaisista amiineista ovat etanoliamiini ja N- 6 80026 metyyliglukamiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuo-loilla tarkoitetaan tässä yhteydessä additiosuoloja, jotka muodostuvat kaavan (XIX) mukaisista yhdisteistä, joiden 5 substituentissa Q3 on yksi tai useampi emäksinen typpiato-mi, ja farmaseuttisesti hyväksyttävästä haposta. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat etikka-, bentsoe-, bromi-vety-, kloorivety-, sitruuna-, sulfosalisyyli-, viini-, glykoli-, maloni-, maleiini-, fumaari-, omena-, 2-hydrok-10 si-3-naftoe-, pamoiini-, salisyyli-, ftaali-, meripihka-, glukoni-, manteli-, maito-, rikki-, fosfori-, typpi- ja metaanisulfonihappo. Kun kaavan (I) vapaassa emäksessä on enemmän kuin yksi emäksinen typpiatomi, voidaan tietenkin saada mono-, di- tai moniarvoisia additiosuoloja käyttä-15 mällä yhtä, kahta tai useampaa happoekvivalenttia halutun happoadditiosuolan saamiseksi.
Yllä olevan kaavan (XIX) mukaisissa yhdisteissä on 4-asemassa (Q3 ) asymmetrinen keskus. Lisäksi asymmetria-keskuksia voi olla 7-aseman substituentissa (ZW). Käsitel-20 tävänä olevan keksinnön piiriin kuuluu kaavan (XIX) rase-maatit ja niiden diastereomeeriset seokset, sekä puhtaat enantiomeerit ja diastereomeerit. Raseemisten seosten, diastereomeeristen seosten sekä puhtaiden enantiomeerien ja diastereomeerien käyttökelpoisuus on määritetty alla 25 kuvattujen biologisten koemenetelmien avulla.
Kaavan (XIX) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteen, jolla on kaava C00-4-N02C6H4 30 och2c6h5
rYS
CH^ ch3 35 7 80026 annetaan reagoida kaavan HQ3' tai kaavan MetQ3' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Met on Na, K tai Li, liuottimen läsnäollessa 20-160eC:n lämpötilassa, ja muodostunut välituote debentsyloidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
5 Lähtöaineen valmistus voidaan kuvata esim. seuraa- van reaktiosarjan avulla: 8 80026 fl F«2C6H5 P FH2C6H5 l-(cH3>3SicN. “3/ϊΙ 5 C„3>M^ZW 2‘ P0Cl3 ΟηΛ»^- QI OCH2C6H5 CONH2<?CH2C6H5
Mg Γ^Τι54! K0H
-*CHJ-l Jl J -► CH3^I h \ 10 MeOH /Slf^Sw 150-C /Sli'^Aw ch3 z ch3 1
KOH/HOCH2CH2OH
«* palautuslämpötilassa 15 * C00-4-N0-C-H.
Apu PH £ v *k COOH I 2 6 5 OCH2C6H5 CF.COO-4-NO,CcH. Ill^l '*ΛΜ« -— PH ^ Crlo 20 CH3 3 (XX) 9 80026
Bentsyyliryhmän hydrogenolysointiin voidaan käyttää palladium-hiilikatalyyttiä.
Happoadditiosuolat kaavan (XIX) mukaisten yhdisteiden kanssa voidaan valmistaa vakiomenetelmin.
5 Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden analgeettiset omi naisuudet määritettiin kokeiden avulla, joissa käytettiin epämiellyttävää lämpöärsytystä, esimerkkinä hännännykäisy-testi hiirellä, tai epämiellyttävää kemiallista ärsytystä, esimerkkinä testi, jossa mitattiin yhdisteen kyky vähentää 10 fenyylibentsokinonilla aiheutettua vääntelehtimistä hiiressä.
Hännännykäisytesti hiirellä (MTF-testi) Hännännykäisytesti on modifioitu D'Amour ja Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941) mukaan. Testis-15 sä häntään kohdistetaan intensiivinen lämpö. Jokainen hiiri asetetaan hiirelle sovitettuun metallilieriöön, jonka toisesta päästä häntä työntyy ulos. Lieriö asetetaan siten, että ulostyöntyvä häntä on litteänä peitetyllä lämpö-levyllä. Testauksen alkaessa lampun peittävä pieni alumii-20 nilevy työnnetään syrjään, jolloin valo fokusoituu raon kautta hännän päähän. Samanaikaisesti käynnistetään sekuntikello. Määritetään hännän äkillisen nykäisyn viiveaika. Käsittelemättömät hiiret reagoivat tavallisesti 3-4 sekuntia valonkohdlstuksen jälkeen. Suojavaikutuksen loppukohta 25 on 10 sekuntia. Jokaista hiirtä testataan 0,5 ja 2 tuntia morfiini- ja testiyhdisteannon jälkeen. Morfiinin MPE50-annos on 3,2-5,6 mg/kg (subkutaanisti).
Testi, jossa käytetään epämiellyttävää kemiallista ärsytystä 30 Fenyylibentsokinoniärsytysaineen aiheuttaman vään- telehtimisen vähentäminen (PBQ-testi)
Ryhmille, jotka käsittivät viisi Carworth Farms CF- 1-hiirtä, annettiin ennalta subkutaanisti tai suun kautta ruokasuolaliuosta, morfiinia, kodeiinia tai testiyhdistet-35 tä. Kaksikymmentä minuuttia (jos anto subkutaanisti) tai 10 80026 viisikymmentä minuuttia (jos anto suun kautta) myöhemmin jokaiseen ryhmään ruiskutettiin intraperitoneaalisti fe-nyylibentsokinonia, erästä ärsytysainetta, jonka tiedetään aiheuttavan vatsakouristuksia. Hiiristä tarkkaillaan vii-5 den minuutin aikana vääntelehtimistä tai tämän puuttumista. Tarkkailuaika alkaa viisi minuuttia ärsytysaineen r-uiskuttamisen jälkeen. Määritetään vääntelehtimisen estävän esilääkityksen MPE50-arvot.
Yllä kuvattujen testien tulokset rekisteröidään 10 prosentteina suurimmasta mahdollisesta tehosta (% MPE). Jokaisen ryhmän % MPE-arvoa verrataan statistisesti standardin ja esilääkityskontrollin % MPE-arvoihin. % MPE lasketaan seuraavasti: 15 testiaika - kontrolliaika % MPE "cut off"-aika - kontrolli- X 100 aika
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden ripulinvastainen 20 vaikutus määritettiin seuraavalla kokeella: PGE,reen (prostaglandiini E, ) kohdistuva vastavaikutus hiiren ripulissa (PGE2-testi)
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden ripulinvastainen teho määritetään Dajani et ai., European Jour. Pharmacol., 25 34,105-113 (1975) menetelmän modifikaation avulla. Tällöin hiirissä, joita ei ole lääkitty muulla tavoin, ripuli kehittyy luotettavasti 15 minuutissa. Katsotaan testiaineen suojanneen esilääkittyjä eläimiä, jos ne eivät sairastu ripuliin. Testiaineiden aiheuttama ummetus mitataan "kaik-30 ki tai ei mitään" periaatteella. Ripulin merkkinä pidetään vetistä, tasajakoista ulostetta, jonka rakenne poikkeaa huomattavasti normaaliulosteen rakenteesta. Normaaliulos-teessa on selvämuotoisia ruokapaloja ja se on kiinteätä ja suhteellisen kuivaa.
35 Käytetään Charles River CD-l-kantaan kuuluvia koi- n 80026 rasalbiinohiiriä. Niitä pidetään ryhmähäkeissä ja testataan viikko saapumisen jälkeen. Testauksen alkaessa eläinten paino on 20-25 g. Pelletoitua rotanrehua on tarjolla mielin määrin 18 tuntiin saakka ennen testauksen aloitta-5 mistä. Mainittuna aikana eläimet eivät saa ravintoa.
Eläimet punnitaan ja merkitään tunnistamista varten. Normaalisti jokainen lääkitty ryhmä käsittää viisi eläintä. Hiiret, paino 20-25 g, pidetään ryhmähäkeissä ja ne saavat paastota testausta edeltävän yön. Vettä on tar-10 jolla mielin määrin. Eläimille annetaan PGE2:ta (0,32 mg/kg intraperitoneaalisti 5 %:ssa Et0H:ssa) tunti ennen lääkkeenantoa ja välittömästi tämän jälkeen eläimet asetetaan yksitellen läpinäkyviin akryylilaatikoihin, mitat 15 x 15 x 19 cm. Laatikon pohjalla on pahvilevy, josta 15 tarkkaillaan ripulin merkkejä "kaikki tai ei mitään" periaatteella 15 minuutin kuluttua. Jokaisena testipäivänä ryhmä, jolle on annettu kantaja-ainetta + PGE2:ta ja ryhmä, jolle on annettu kantaja-ainetta, toimivat kontrolleina.
20 Tulokset analysoidaan vasteen ja log annoksen pai notetun lineaarisen regression avulla käyttäen suurimman todennäköisyyden menetelmää. Ohjelmoitu tietokone kirjoittaa tulokset lineaariregressiomuodossa, joka ilmoittaa vapausasteen, neliösummat, neliöiden keskiarvot sekä Fos:n 25 ja chi-neliön kriittiset arvot. Jos regressio on merkitsevä, lasketaan ED30, ED50, ED70,ja ED90 ja sitten 95 %:b konfidenssirajat.
Tulokset edellä kuvatuista kokeista on koottu seu-raavan taulukkoon: 30 35 12 80026
Kaavan XIX mukaisten yhdisteiden analgeettiset ja ripulilääkeominaisuudet P3 OR-l ΓΗ I I (XIX) M » O _ 10 MPEso (mg/kg) P.O. s.c.
~Q3 ϊζ~ zw* Tge2 mtf pbq pbq mtf pge2 ' C0NH~^J^ H B >10 >10° >10 >10 >10° >10 ^~Ϊ1 HB >10 >100 >10 >10 >100 >10
CONH H
20 /?*”? H B >10 >100 >10 >10 >100 >10 CONH-^ ^CH3 conhconh2 H B >10 - >10 10 - >10 CONHCOCHCHj HB - 7,3 0,22 0,08 0,21 0,07 25 C6H5 CONHCOCHj H B 3,6 31,2 2,8 7,9 >320 4,1 CONHCOC6H5 H B <10 100 2,1 >10 >100 >10 CONHCOCH(CH3)2 H B >10 320 1,2 <10 >320 3,7 CONHCOC(CH3 )3 H B 10 - <10 >10 - >10 30 COCHjCN H B >10 - - - >10 CONHOH H B >10 >100 >10 >10 >100 >10 CONH2 HB- - - 2 16,42 CONH2 H C - - 43% at - 100 35 CONHCOCH3 H C - - 50% at - 100
— - — - * - - * - I
13 80026 MPE50 (mg/kg)_ P.0__S.C.
Ίζ rJ zw* pge2 mtf pbq pbq mtf pge2 M » CH, 5 CONHCOCH3 HA 3,2 - 28,4 56 >56 >10 CONH2 HA- - 6,4 <56 <1 CONHCONH2 H A >32 - >32 >32j >56 >32 COCH2CN H A >32 - <32 >32| >32 >32 10 * A on OCH( CH3 )CH2 CH2 CH2 C6 H5 B on C(CH3 )2 (CH2 )5CH3 C on CH2CH(CH3 )2
Kaavan XIX mukaiset yhdisteet tehoavat analgeettei-15 nä ja ripulilääkkeinä annettuina suun kautta tai parente-raalisti erilaisina koostumuksina. Tällaiset koostumukset sisältävät farmaseuttista kantajaa, joka valitaan valitun antotavan ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä voidaan antaa esim. tablettien, pillereiden, jauhei-20 den tai rakeiden muodossa, jotka sisältävät täyteaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria, määrätyn tyyppisiä savia jne. Niitä voidaan antaa kapseleina seoksina samojen tai vastaavien täyteaineiden kanssa. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsiona, siirappei-25 na ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää aromi- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkeaineita suun kautta voidaan useimmissa tapauksissa käyttää tabletteja tai kapseleita, jotka sisältävät noin 0,01 - noin 100 mg.
Näitä lääkeaineita sisältävät suspensiot ja liuok-30 set valmistetaan yleensä juuri ennen käyttöä, jolloin vältytään ongelmilta, jotka varastoitaessa liittyvät lääkeaineen (esim. hapettuminen) tai lääkeainetta sisältävän suspension tai liuoksen (esim. saostuminen) pysyvyyteen. Tähän tarkoitukseen sopivat koostumukset ovat yleensä kuivia 35 kiintoainekoostumuksia, jotka rekonstituoidaan ruiskeen antoa varten.
14 80026
Valmistus 1 (lähtöaine) 5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyli-heptyyll)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappo Seosta, jossa oli 2,0 g 5-bentsyylioksi-4-syano-5 2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H- bentsopyraania, 30 g kaliumhydroksidia ja 100 ml etyleeni-glykolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typen suojaamana 18 tuntia ja jäähdytettiin ympäristölämpötilaan. Seos ha-potettiin pH-arvoon 3 väkevällä kloorivetyhapolla, uutet-10 tiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin öljy, joka liuotettiin etyylieetteriin, pestiin vedellä ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 2,09 g kiintoainetta. Tämä puhdistet-15 tiin kromatografioimalla silikageelillä eluoiden etyyli-eetterin ja heksaanin seoksella. Tuotefraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin ja saatiin 1,69 g tuotetta, sp. 137-138°C.
Esimerkki 1 20 4-N-asetyylikarboksimido-5-hydroksi-2,2-dimetyyli- 7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopy-raani A. p-nitrofenyyli-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli) -3,4-dihydro-2H-bentsopyraa-25 ni-4-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 3,3 g (7,53 mmoolia) 5-bentsyy-lioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli)-3,4-dihyd-ro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappoa, 5,0 g (21,3 mmoolia) p-nitrofenyylitrifluoriasetaattia ja 100 ml kui-30 vaa pyridiiniä typen suojaamana, sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin etyylieetteriä ja seosta pestiin 1-n natriumhydroksidiliuoksella, vedellä, 10 %:lla kloorivetyhapolla ja ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesium-35 sulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 4,5 g is 80026 epäpuhdasta öljyä. Tämä liuotettiin pentaaniin ja jäähdytettiin ja saatiin 3,38 g kiteitä, sp. 87-87,5°C.
B. 4-N-asetyylikarboksimido-5-bentsyylioksi-2, 2-di- metyy11-7-(1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H- 5 bentsopyraani 301 mg:aan (5,1 mmoolia) asetamidia lisättiin 35 ml kuivaa tetrahydrofuraania ja liuoksen läpi johdettiin typpeä samalla kun lisättiin 103 mg (4,3 mmoolia) 99 %:sta natriumhydridiä. Muodostunutta seosta sekoitettiin yli yön 10 typen suojaamana, lisättiin 400 mg (0,716 mmoolia) osassa A saatua p-nitrofenyyliesteriä ja sekoitusta jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin jään ja veden seokseen, pH säädettiin arvoon 3,0 10 %:lla kloorivetyha-polla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin ruo-15 kasuolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatti- liuoksella ja uudelleen ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin 416 mg epäpuhdasta kiintoainetta. Tämä liuotettiin mety-leenikloridiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella ja 20 ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 331 mg vaahtoa. Lisättäessä heksaania saostui 249 mg kiteitä. Käsittelemällä näitä kuumalla heksaanilla saatiin 216 mg tuotetta jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen, sp. 157-158°C.
25 1H-NMR (CDC^.) ppm (delta): 2,20 (s, 3H), 3,80 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,50 (S, 2H), 7,30 (s, 5H), 8,10 (s, 1H).
C. 216 mg yllä osassa B saatua tuotetta, 45 mg 5 %:sta palladiumhiiltä ja 25 ml etyyliasetaattia ravisteltiin vetykehässä 2,5 tuntia normaalipaineessa. Suodatta- 30 maila ja haihduttamalla suodos saatiin 158 mg tuotetta, sp. 146-137°C.
D. Toistamalla yllä olevan kohdan B menetelmä asianmukaisella kaavaa R19CONH2 olevalla amidilla, kaavaa R17S02NH2 olevalla sulfonamidilla tai urealla asetamidin 35 asemesta ja hydraamalla tuote yllä olevan kohdan C mene- ie 80026 telmän avulla saatiin vastaavat imidoyhdisteet, joiden kaava on alla:
ch3"X
CH-.
ch3 nch3 ' 10 jossa Q3 on CONHCO^ 9 , C0NHS02 CH3 tai CONHCONH2 ja R3 9 merkitsee kuten alla.
Q3 « CONHCOR19 : R: 9_Kommentti
15 CH(CH3 )2 Sp. 143-148°C
C(CH3 )3 Massaspektri, m/e; M+ 431, pohja 360 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 4,05 (t, 1H), 6,50 (m, 2H); 7,1 (s, 1H).
C6H5 Sp. 172-173°C
20 C6H5CH(CH3 ) Sp. 141-146°C
(diastereomeeri A) Massaspektri, m/e: M* 479 1H-NMR (CDClj) ppm (delta): 3,85 (t, 1H) 4,3 (q, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
25 C6H5CH(CH3) Sp. 144-149 °C
(diastereomeeri B) Massaspektri, m/e: M+ 479, pohja 105 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,90 (t, 1H) 4,40 (q, 1H), 6,35 (m, 2H), 7,25 (s, 5H).
30 Q3 * C0NHC0NH2: Sp. 154-158°C
Massaspektri, m/e: M+ 390, (M-NH3 ) 373
Q3 - C0NHS02 CH3 : Sp. 155-156eC
Massaspektri, m/e: M* 425, pohja 303 17 80026
Esimerkki 2 5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )- 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-hydroksiamiinihappo A. 5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dimetyyliheptyy-5 li) -3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksyylihappo
Seos, jossa oli 5,0 g 5-bentsyylioksi-2,2-dimetyy-li-7-( 1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- 4-karboksyylihappoa (valmistettu valmistuksen 1 mukaan), 500 mg 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä ja 150 ml etyy-10 liasetaattia, hydrattiin 18 tuntia. Katalyytin poiston ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 4,25 g vaahtoa. Puhdistamalla silikageelikromatografoimalla eluoiden hek-seenin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 2:1 saatiin 1,84 g tuotetta, sp. 147-148°C.
15 B. p-nitrofenyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1- dimetyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 4,25 g (12,3 mmoolia) osan A tuotetta, 8,67 g (37 mmoolia) p-nitrofenyylitrifluoriasetaat-20 tia ja 50 ml kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin 65 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos haihdutettiin pyridiinin poistamiseksi, jäännös käsiteltiin esimerkin 1 osassa A kuvatulla tavalla ja saatiin 5,085 g (88 %) haluttua esteriä.
1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,5 (m, 2H), 6,7 (s, 2H), 6,7 25 (s, OH), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H).
C. Seosta, jossa oli 43 g (1,066 mmoolia) jauhettua natriumhydroksidia 10 ml:ssa pyridiiniä typen suojaamana, sekoitettiin ja lämmitettiin liukenemiseen saakka ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Seokseen lisättiin 111 mg (1,6 30 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 250 mg (0,533 mmoolia) osan B tuotetta 3,0 ml:ssa pyridiiniä, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Pyridiini haihdutettiin, jäännös liuotettiin 18 80026 veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liuotin saatiin 260 mg epäpuhdasta tuotetta, joka lisättiin 5 30 g silikageeliä sisältävään pylvääseen. Kymmenen frak tiota eluoitiin heksaanin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 1:1 ja sitten haluttu tuote eluoitiin etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin (fraktiot 18-20) saatiin 158 mg otsikkoyhdistettä.
10 Massaspektri: (M* 363).
1H-NMR (CDC13 ) ppm (delta): 6,20 (4H, 2 aromaattista, ΝΗ,ΟΗ), 10,0 (1H, vaihtuu D20:hon).
Esimerkki 3 N-2-pyridyyli-5-hydroksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,1-dime-15 tyyliheptyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraanikarbok- siamidi A. N-2-pyridyyli-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-(1,1-dimetyyliheptyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraa-nikarboksamidi 20 Seos, jossa oli 1,118 g (2,0 mmoolia) 4-nitrofenyy- li-5-bentsyylioksi-2,2-dimetyyli-7-( 1,2-dimetyyliheptyy-li)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraanikarboksylaattia, 376 mg (4,0 mmoolia) 2-aminopyridiiniä ja 4 ml pyridiiniä, lisättiin putkeen, putki suljettiin ja kuumennettiin 18 tuntia 25 155-157°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen putki avattiin, seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin etyylieetteriin ja pestiin 25 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa, 3 x 25 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta, 2 x 25 ml:11a vettä ja 25 ml:11a ruokasuolaliuosta. Pesty eetteriliuos 30 kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, liuotin haihdutettiin ja saatiin 966 mg öljyä, öljy puhdistettiin kromato-grafioimalla silikageelipylväässä eluoiden heksaanin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4 ja sitten seoksella, jossa oli 15 % etyylieetteriä metyleenikloridissa.
w 80026
Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 823 mg (80 %) haluttua amidia.
B. Seos, jossa oli 691 mg sekä yllä valmistettua 5 amidia että 10 %:sta Pd/C katalyyttiä, 1,08 1,4-syklohek- sadieenia ja 25 ml kuivaa etanolia, hydrattiin. Kun liuotin oli poistettu vakuumissa, saatiin 680 mg epäpuhdasta, debentsyloitua tuotetta. Tämä puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla silikageelillä eluoiden metyleenikloridilla, 10 sitten 10 % etyylieetteriä sisältävällä metyleenikloridilla ja lopuksi pelkästään etyylieetterillä ja saatiin 515 mg (90 %) debentsyloitua ainesta, joka kiteytettiin etyy-liasetaatti-heksaanista ja saatiin 398 mg (70 %) tuotetta, sp. 166-167eC.
15 Massaspektri, m/e: 424 (molekyyli-ioni), 119 pohja.
C. Käyttämällä asianmukaista amiinia ArNH2 2-pyri-dyyliamiinin asemesta saatiin seuraavat yhdisteet yllä kuvatun menetelmän avulla.
CONHAr
OH
—K ^(ch2>5\ ' 5 ^ch3 0H<^ ch3
Ar_Sp. °C_Massaspektri m/e 30 n— s 238,5-239 M+ 430
Il A pohja 127 r—^ CH3 - M+ 534 xM N pohja 91 35 20 80026
Ar_Sp. °C_Massaspektri m/e y ^CH3 208-209 M* 444 pohja 141 5 M* 425 pohja 96
Esimerkki 4 A. Seos, jossa oli 1,49 g (4,43 mmoolia) 5-bentsyy-10 lioksi-2,2-dimetyyli-7-( 2-metyylipropyyli )-3,4-dihydro-2H- bentsopyran-4-onia, 10 ml bentseeniä, 0,8 ml pyridiiniä ja 3,5 g fosforioksikloridia, muutettiin 5-bentsyylioksi- 4-syano-2,2-dime tyyli-7-(2-metyylipropyyli )-2H-bentsopy-raaniksi, 2,2 g.
15 1H-NMR (CDC13) ppm (delta): 2,25 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 2H).
B. Hydraamalla yllä saatu olefiini seoksella, jossa oli 1,94 magensiumlastuja ja 100 ml metanolia, saatiin 12,3 g epäpuhdasta dihydronitriiliä, joka puhdistettiin 20 silikageelikromatografioimalla eluoiden etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4. Tuotefrak-tioista saatiin 7,8 g 5-bentsyylioksi-4-syano-2,2-dimetyy-li-7-(2-metoksipropyyli)-3,4-dihydro-2H-bentsopyraania.
1H-NMR (CDCI3 ) ppm (delta): 3,85 (t, 1H), 5,04 (s, 2H), 25 6,20 (s, 2H), 7,05-7,60 (m, 5H).
C. Seos, jossa oli 7,8 g (22,2 mmoolia) edellä saatua tuotetta, 12,5 g KOH-pellettejä ja 200 ml etyleenigly-kolia, saatettiin reagoimaan valmistuksen 1 mukaisesti, ja saatiin 8,25 g epäpuhdasta happoa, joka puhdistettiin 30 silikageelikromatografioimalla eluoiden etyylieetterin ja metyleenikloridin seoksella suhteessa 1:4, pelkällä eetterillä ja lopuksi metanolin ja etyylieetterin seoksella suhteessa 1:9 ja saatiin 6,13 g 5-bentsyylioksi-2,2-dime-tyyli-7-(2-metyylipropyyli)-3,4-dihydrobentsopyraani-4-35 karboksyylihappoa, josta kiteyttämällä metyleenikloridi- 2i 80026 heksaanista saatiin kiteitä, sp. 152-153°C.
D. Seosta, jossa oli 3,0 g (8,15 mmoolia) osassa C saatua happoa, 2,87 g (12,2 mmoolia) p-nitrofenyylitri-fluoriasetaattia ja 40 ml kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin 5 60 tuntia huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin vakuumissa ja jäännös pestiin 3 x 25 ml:11a 1-n kloorive-tyhappoa, 4 x 25 ml:11a 1-n natriumhydroksidiliuosta, vedellä ja ruokasuolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Haihduttamalla liotin saatiin 4,0 g epäpuh-10 dasta tuotetta vaahtona, joka kiteytettiin metyleeniklori-di-heksaanista ja saatiin 3,67 g 4-nitrofenyyli-5-bentsyy-lioksi-2,2-dimetyyli-7-(2-metyylipropyyli )-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-4-karboksylaattia, sp. 125-126°C.
E. Käyttäen esimerkkien 1 ja 3 menetelmiä, mutta 15 lähtien kohdan D p-nitrofenyyliesteristä ja asianmukaisesta amidista tai ureasta saatiin seuraavat yhdisteet vastaavalla tavalla.
25 _Q3_Sp. °C
CONHCOCH3 156-157 C0NHC0CH(CH3 )2 117-120 C0NH2 206-207
Esimerkki 5 30 8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyyliok- sitetraliini-1-karboksamidi A. Antamalla reagoida 2,3 g (3,9 mmoolia) p-nitro-fenyyli-8-bentsyylioksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pen-tyylioksi)tetraliini-l-karboksylaattia ylimäärässä neste-35 mäistä ammoniakkia -70°C:ssa 30 minuuttia ja haihduttamal- 22 80 026 la ammoniakin ylimäärä saatiin keltainen tahna, joka sili-kageelikromatografioitiin eluoiden etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella suhteessa 1:1 ja saatiin 730 mg amidia, TLC: Rf « 0,15, liuotin etyyliasetaatti-heksaani 2:1.
5 Eristettiin myös 1,15 g lähtöainetta.
B. Hydraamalla osan A tuote 50 ml:ssa metanolia 400 mg:11a 5 %:sta Pd/C-katalyyttiä paineessa 305 kPa 4,5 tuntia ja käsittelemällä tavalliseen tapaan saatiin epäpuhdas tuote, joka puhdistettiin silikageelipylväässä eluoiden 10 etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella suhteessa 2:1 ja saatiin 130 mg otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 155-157eC.
1H-NMR (CDClj ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 4,16 (m, 15 1H), 6,1 (d, 3H), 7,2 (s, 5H).
C. Antamalla reagoida huoneenlämpötilassa 0,55 g (1,1 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)-tetraliini-l-karboksylaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja ylimäärä metyyliamiinia 20 (kaasuna), kaatamalla muodostunut seos 10 %:seen kloorivety happoon, uuttamalla etyyliasetaatilla ja käsittelemällä tavalliseen tapaan saatiin 0,50 g N-metyyliamidia eli N-metyyli-8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyyli-oksi)tetraliini-l-karboksamidia vaahtona.
25 1 H-NMR (CDClj ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,53 (m, 6H), 3,6 (m, 1H), 4,23 (m, NH), 6,2 (d, 2H), 7,13 (s, 5H).
Esimerkki 6 8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-( 5-fenyyli-2-pentyyliok-30 si)tetraliini-l-karbonyyliurea
Antamalla reagoida tunti huoneenlämpötilassa 1,2 g (2 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-bentsyylioksi-3,3-dimetyyli- 6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)tetraliini-l-karboksylaattia, 0,3 g (5 mmoolia) ureaa ja 0,248 g (10 mmoolia) natrium-35 hydridiä 12 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, eristämällä tuote esimerkin 2 osan B menetelmän mukaan ja poistamalla bent- 23 8 0 0 2 6 syyliryhmä hydrogenolysoimalla esimerkin 1 osan C menetelmän mukaan saatiin puhdas otsikkoyhdiste, kokonaissaanto 36 %.
1H-NMR (CDC13 ) ppm (delta): 0,77 (s, 3H), 1,1 (m, 8H), 1,7 5 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,2 (s, 2H).
Esimerkki 7 3-[8-hydroksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyy-lioksi)tetralin-l-yyli]-3-oksopropionitriili 10 Liuokseen, jossa oli 2,4 ml 2,1-m n-butyylilitiumia 3,7 ml:ssa tetrahydrofuraania -78eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli 0,26 ml (5 mmoolia) asetonitriiliä 3,7 ml:ssa THF:ää, ja seosta sekoitettiin tunti -78°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 1,1 g (2,0 mmoolia) p-nitrofenyyli-8-15 bentsyylioksi-3,3-dimetyyli-6-(5-fenyyli-2-pentyylioksi)- tetraliini-l-karboksylaattia 3,7 ml:ssa THF:ää, ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia -78eC:ssa. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, reaktio keskeytettiin 7 ml:11a 10 %:sta kloorivetyhappoa ja uutettiin etyylieette-20 rillä. Eristämällä tuote edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla saatiin 1,13 g epäpuhdasta bentsyylieetteriä, josta silikageelikromatografioimalla saatiin 500 mg puhdistettua välituotetta. Massaspektri, molekyyli-ioni 495.
Poistamalla bentsyyliryhmä hydrogenolysoimalla esi-25 merkin 1 osan C menetelmän mukaan saatiin puhdas otsikko-yhdiste.
1 H-NMR (CDCI3 ) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,2 (m, 5H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H).
30 Esimerkki 8
Yleismenetelmä hydrokloridihappoadditiosuolan muodostamiseksi
Kaavan XIX mukaisen vapaan emäksen eetteriliuokseen johdetaan moolinen ylimäärä vedetöntä kloorivetyhappoa ja 35 muodostunut sakka eristetään ja kiteytetään uudelleen asianmukaisesta liuottimesta, esim. metanoli-eetteristä.
24 8 0 0 2 6 Tällä tavoin kaavan XIX mukaiset vapaat eäkset muutetaan vastaavaksi hydrobromidi-, sulfaatti-, nitraatti-, fosfaatti-, asetaati-, butyraatti-, sitraatti-, malonaat-ti-, maleaatti-, fumaraatti-, malaatti-, glykolaatti-, 5 glukonaatti-, laktaatti- salisylaatti-, sulfosalisylaat-ti-, sykkinaatti-, pamoaatti- ja tartraattisuolakseen.
Claims (3)
- 25 80026 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan (XIX) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentsopyraani- ja 5 tetraliinijohdannaisten valmistamiseksi, P3 OH ΓΗ I (XIX)
- 10 CH3\j / zw ch3 jossa M2 on O tai CH2 ; Q3 on COQ*3 , jossa Q3 ’ on NHCORj 9 , 15 NHS02CH3, NHAr, NH2, NHOH tai CH2CN; Rl9 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, NH2, fenyyli tai fenyylietyyli; Ar on : “ O--O v·' · CHj —Ä- Λ tai 25 « ? S^N ja ZW on 4-9 hiiliatomia sisältävä alkyleeni tai 5-fenyy-li-2-pentyylioksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava 30 C00-4-N02C6H4 och2c6h5 35 ΥμΛΑ» ch3 26 80026 annetaan reagoida kaavan HQ3' tai kaavan MetQ3’ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Met on Na, K tai Li, liuottimen läsnäollessa 20-160°C:n lämpötilassa, ja muodostunut välituote debentsyloidaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. 27 80026 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,4-dihydro-2H-bensopyran- och tetralinderivat 5 med formeln (XIX) γη Γ Tl I (XIX)
- 10. Jv ch3 där M2 är O eller CH2 ; Q3 är COQ'3 där Q3 · är NHCOR19, 15 NHSOjCH3, NHAr, NH2 , NHOH eller CH2CN; R19 Sr alkyl med 1-4 kolatomer, NH2, fenyl eller fenyletyl; Ar är O- -O O-· ch3 CH3 -/Ρ~λ eller /τΏ>- n υ s n 25 och ZW är en alkylen med 4-9 kolatomer eller 5-fenyl-2-pentyloxi, kännetecknat därav, att en förening med formeln C00-4-N02C6H4 och2c6h5 CH3— ch3 28 80 026 omsätts med en förening med formeln HQ3 ', eller med en förening med formeln MetQ3 ', där Met är Na, K eller Li, i närvaro av ett lösningsmedel vid en temperatur av 20-160°C och den bildade mellanprodukten debensyleras medelst i och 5 för sig kända metoder. 10
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI854329A FI88158C (fi) | 1982-03-16 | 1985-11-04 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bicykliska bensofusionerade foereningar |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35875182A | 1982-03-16 | 1982-03-16 | |
US35875182 | 1982-03-16 | ||
US45717183 | 1983-01-13 | ||
US06/457,171 US4486428A (en) | 1982-03-16 | 1983-01-13 | Bicyclic benzo fused compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830858A0 FI830858A0 (fi) | 1983-03-15 |
FI830858L FI830858L (fi) | 1983-09-17 |
FI80026B FI80026B (fi) | 1989-12-29 |
FI80026C true FI80026C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=27000184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830858A FI80026C (fi) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4486428A (fi) |
EP (1) | EP0089781B1 (fi) |
JP (1) | JPS58180456A (fi) |
KR (1) | KR870001281B1 (fi) |
AU (1) | AU540001B2 (fi) |
CA (1) | CA1215984A (fi) |
DD (2) | DD211559A5 (fi) |
DE (1) | DE3381782D1 (fi) |
DK (1) | DK85683A (fi) |
EG (1) | EG16139A (fi) |
ES (2) | ES8404344A1 (fi) |
FI (1) | FI80026C (fi) |
GR (1) | GR77126B (fi) |
HU (1) | HU196983B (fi) |
IE (1) | IE55991B1 (fi) |
IL (1) | IL68117A (fi) |
NO (1) | NO167388C (fi) |
NZ (1) | NZ203579A (fi) |
PH (1) | PH20023A (fi) |
PT (1) | PT76391B (fi) |
SU (1) | SU1316563A3 (fi) |
YU (2) | YU43171B (fi) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
US4943428A (en) * | 1987-07-10 | 1990-07-24 | Wright State University | Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
GB8911280D0 (en) * | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
US5155130A (en) * | 1989-08-11 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
US5120758A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-09 | Ciba-Geigy Corporation | Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3636058A (en) * | 1966-03-25 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones |
JPS49116069A (fi) * | 1972-10-24 | 1974-11-06 | ||
GB1470493A (en) * | 1975-08-12 | 1977-04-14 | Beecham Group Ltd | Anti-hypertensive 4-1-2-naphthyl-methyl-1,2,5,6-tetrahydro pyrid-4-yl-chroman-5-ol esters |
GB1522057A (en) * | 1975-11-03 | 1978-08-23 | Pfizer | 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor |
US4087545A (en) * | 1976-02-17 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-ones as antiemetic drugs |
US4260764A (en) * | 1976-12-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor |
US4235913A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-25 | Pfizer Inc. | 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans |
US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
US4152450A (en) * | 1978-02-17 | 1979-05-01 | Eli Lilly And Company | 9-Amino-dibenzopyrans |
US4210663A (en) * | 1978-11-08 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids |
US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
US4228169A (en) * | 1979-06-26 | 1980-10-14 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents |
EP0065392B1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-02-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
-
1983
- 1983-01-13 US US06/457,171 patent/US4486428A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-24 DK DK85683A patent/DK85683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-09 EP EP83301289A patent/EP0089781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-09 DE DE8383301289T patent/DE3381782D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-14 IL IL68117A patent/IL68117A/xx unknown
- 1983-03-14 PH PH28642A patent/PH20023A/en unknown
- 1983-03-14 CA CA000423540A patent/CA1215984A/en not_active Expired
- 1983-03-15 IE IE558/83A patent/IE55991B1/en unknown
- 1983-03-15 AU AU12447/83A patent/AU540001B2/en not_active Ceased
- 1983-03-15 HU HU83877A patent/HU196983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 PT PT76391A patent/PT76391B/pt unknown
- 1983-03-15 NZ NZ203579A patent/NZ203579A/xx unknown
- 1983-03-15 FI FI830858A patent/FI80026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 SU SU833568915A patent/SU1316563A3/ru active
- 1983-03-15 DD DD83248823A patent/DD211559A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 ES ES520631A patent/ES8404344A1/es not_active Expired
- 1983-03-15 GR GR70800A patent/GR77126B/el unknown
- 1983-03-15 NO NO830901A patent/NO167388C/no unknown
- 1983-03-15 DD DD83265393A patent/DD219764A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 KR KR1019830001020A patent/KR870001281B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 YU YU631/83A patent/YU43171B/xx unknown
- 1983-03-16 EG EG175/83A patent/EG16139A/xx active
- 1983-03-16 JP JP58042539A patent/JPS58180456A/ja active Pending
- 1983-11-08 ES ES527119A patent/ES527119A0/es active Granted
-
1985
- 1985-10-04 YU YU1585/85A patent/YU44524B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2689124A1 (fr) | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FR2761358A1 (fr) | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FI80026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydro-2h-bensopyran- och tetralinderivat. | |
EP0254737B1 (en) | Fused benzazepines | |
WO1998031677A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
US5202486A (en) | Tetrahydroethanonaphthaleneamine derivatives | |
US5670546A (en) | N-Arylalkylphenylacetamide derivatives | |
KR960004186B1 (ko) | 2-아미노아세트아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
CA2462939C (fr) | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR100856141B1 (ko) | 모노아민 산화효소 b 저해제로서의 벤즈아제핀 유도체 | |
US5306830A (en) | Substituted 3-amino chromans | |
US5641785A (en) | Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase | |
US6114549A (en) | Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives | |
WO1990012795A1 (en) | Substituted 3-amino chromans | |
US5141934A (en) | Tetracyclic amines having pharmaceutical activity | |
CA2012569A1 (en) | Benzothiopyranylamines | |
WO1992004356A1 (en) | Phenanthridine compounds | |
AU708504B2 (en) | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof | |
US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
US5962697A (en) | Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines | |
US5382683A (en) | 2-aminopropanamide derivatives | |
US6140510A (en) | Optically active 3-(1-(carbamoyl))alkyl-2-oxo-pyrrolidines and optically active 3-(1-(alkylamido))alkyl-2-oxo-pyrrolidines | |
JPH08506582A (ja) | 抗ガン剤としての非対称ビス−イミド類 | |
US4282146A (en) | Preparation of 1,2,4,5-tetrahydro-7-alkoxy-(and 7,8-dialkoxy)-3H,3-benzazepines and 3-substituted derivatives thereof from the corresponding phenethylamines | |
EP0874805A1 (en) | Phenylacetamide derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |