SU1261561A3 - Способ получени производных бензамида,их солей или их оптических изомеров - Google Patents

Abstract

Изобретение касается класса производныхбензамида, в частности веществформулы I 2-R,, 3-ОА;, 5-Rg, ОА, (О) -NHCHj -2-6H-GH2-CHj CH - , -N-R, где R, - низший алкил, галоид. Rj-H, галоидJ К - низший алкиЛ, , бензил, замещенный фтором. А, и или низший алкил, или их солей, которыеобладают фармакологической активностью(ФА) и могут быть использованы для лечения психиатрических и психозоматическИхзаболеваний. Для выявленияФА из соединений указанного классаполучены соединения 1 из галоида и веществ общей формулы II 3-R, 2-ОА i, 5-Ry.

Description

12 Изобретение относитс  к получению новых производных бензамида, обладающих антипсихотическим действием,, что позвол ет предполагать возможно :ть использовани  этих соединений в медицине дл  лечени  рвоты, психозоматических заболеваний и психиатрических нарушений. Целью изобретени   вл етс  получение Новых производных бензамида, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Изобретение иллюстрируетс  следу;ющими примерами. Пример 1. 5-(-)-3,5-дибром-К- (1-этш1-2-пирролидинилметил)-2-окси-6-метокСи-бензамид . К раствору 3,93 г (0,010 моль) гидрохлорида 3-бром-(1-этил-2-пирролидинш1метил )-2-окси-6-метоксибензамида в 100 мл хлористого метилена медленно добавл ют 1,6 г (0,010 моль) брома при 20°С. Через 40 мин добавл ют 30 мп 1 н. аммиака и продукт экстрагируют хлористьш метиленом. После промывки водой , сушки над сульфатом натри  и упаривани  получают 4,5 г сырого продукта , который раствор ют в 20 мл ацетона и получаемый раствор добавл ют к гор чему раствору I,2 г 11 ( 0,008 моль) (+)-винной кислоты в 20 мл 90%-ного ацетона. После охлаждени  получают 4,4 г (89%) тартрата указанного соединени  с точкой плавлени  103-105°С. П р и м е р 2. 5-бром-Н-(1-этил-2-пирролидинилметил )-2-окси-6-метоксибензамид . К раствору 2,4 г (0,0086 МОЛБ) Ы-(1 этил-2-пирролидинш1метил)амида-6-метоксисалйциловой кислоты в 50 мл уксусной кислоты капл ми добавл ют 0,46 мл (0,0086 моль) брома в 5 мл уксусной кислоты при 20°С. По истечеНИИ t5 ч растворитель удал ют. Получают 3 г остатка, который согласно данпым газовой хроматографии представл ет собой смесь 80% 3-бром-изомера и 20% 5-бром-изомера. Смесь изомеров подвергают жидкостной хроматографии с применением смеси метанола, 0,3 м ацетата аммони  и 14 м гидроокиси аммони  в соотношении 60:40:1. При этом получают 0,6 г (18%) целевого продукта с т. пл. 62-63°С (из гексана ). Аналогично примерам 1-2 получают другие производные бензамида общей формулы, физико-химические константы которых представлены в табл. 1. Таблица

(-1 Вг

1 1

-С,Н, Н

CHj137-138

-68НСЛ

(,12; Метанол)

Известно, что существует зависимость антипсихотического действи  нейролептических средств от снижени  передачи катехоламина в мозге, вызываемого этими средствами, благодар  блокированию рецепторов допамина в корковых и подкорковых структурах мозга.

Предполагаетс , что антипсихотическое действие можно св зывать с блокадой- рецепторов доламина в подкорковых и корковых краевых структурах, тогда как общеизвестные экстрапиримидальные побочные эффекты, вызываемые нейролептическими средствами,  вл ютс  следствием блокады рецепторов допамина в нигронеостриатумной системе

допамина.

Один из методов исследовани  блокады рецептора допамина в мозге основан на способности антипсихотических средств к блокирбванию действий, вы-, зываемых апоморфином. Апоморфин вызывает в крысах характерный синдром, состо щий из повтор ющихс  действий (стереотипы) и гиперактивности, которые имеют место в результате активации постсинаптичесгсих рецепторов допамина в мозге. Стереотипы (жевание, лизание, кусание) имеют место в основном в результате активации рецепторов допамина, св занных с рецепторами неостриатумной системы, тогда как повьппенное движение (гиперактивность ) в основном вызываетс  активацией рецепторов допамина в мезокрае- вьгх структурах.

Нейролептические средства различных структурных классов блокируют вызываемую аломорфином стереотипность на крысах и эта блокада находитс  в св зи с блокадой передачи допамина, определенной биохимическими или нейрофизиологическими методами. Так, на пример , антиапоморфиновое действие св зано с изменени ми оборота допамина , вызьшаемого нейролептическими средствами, св зыванию рецептора допамина , а также с антипсихотической активностью. .

Опыты по изучению антипсихотического действи  новых производных бензамида проводились на крысах весом 22:275 г. Крысы находились в клетках размером 40 х 25 х 30 см и за их поведением наблюдали .по истечении 5, 20, 40 и 60 мин после дачи апоморфина . Исследуемые соединени  впрыскивались за 60 мин до дачи гидрохлорида апоморфина (1 мг/кг), который впрыскивалс  подкожно в затылок. Така  .доза и форма введени  позвол ют получить достоверный ответ при одновременных незначительных изменени х интенсивности ответа. Кроме того, подкожное введение апоморфина позвол ет также достичь достоверной гигГерактивности . Непосредственно после впрыскивани  указанных соединений в клетках помещали по одному животному. Стераотипность определ лась двум  методами. Первый метод заключалс  в определении интенсивности стереотипности в соответствии со следующей шкалой: О - нет 12 изменен..  поведени  по сравнению с контролью (солевой раствор) или спокойное поведение; 1 - периодическое обнюхивание; 2 - непрерывное обнюхивание; 3 - непрерывное обнюхивание, жевание, лизание, кусание. Второй метод заключалс  в определении числа животных, про вл ющих гиперактивность вызываемую апоморфином. Кажда  группа состо ла из 6-8 животных, КонтpoJ ьныe опыты (. дача солевого раствора ) проводились одновременно. Согласно первому методу ЭДдо представл ет собой дозу, котора  снижает интенсивность стереотипности на 50% по истечении 60 мин, а согл&сно второму методу представл ет собой дозу, котора  снижает число про вл ющих ги перактивностъ животных на 50% по истечении 60 мин. Дозы ЭД50 определ лись по кривым дозы и реакции (лог.) причем учитывались наименьшие квадра ты реакций на 4-6 доз при 6-8 животных на каждую дозу. Результаты опытов приведены в табл. 2. Новые соединени  сравнивались с сульпиридом (Ы-этил-2-(3-суль фониламино-6-метоксибензамидометил)-пирролидином . Таблица Способность к блокированию стереотип ности и гиперактивности, вызываемых апоморфином Сульпирид 5 14(в виде основани ) 0,38 15(в виде основани ) 1,1

16

3,4

Пример 3 2,4

10 (Б виосновани ) 0,75

0,27

19 20

0,2

где R,

галоид или низший алкил, К„ водород или галоид,

R. низший алкил или бензил, замещенный фтором,

Claims (1)

1. А,и А водород или низший а.г(кил, или их солей, или их оптических изомеров , отличающийс  том, что соединение общей формулы Г . 6 Как видно из т блип, новые соединени  про вл ют лучшую антипсихотическую активность, чем известное средство . Было исследовано так же действие новых соединений при оральном способе введени . Результаты представлены в табл, 3, данные таблицы показывают, что в отличие от сульпир1ида новые соединени  про вл ют активность и при. пероральном введении. ТаблицаЗ Способность к блокированию апоморфина после орального введени  указанных соединений крысам Новые соединени  имеют практически ту же острую токсичность, что и сульпирид . Так LD 50 сульпирида - 440микм/ ,/кг (внутрибрюшинно, мьши), а новых соединений 400-435 микм/кг. Формула изобретени  Способ получени  производных бензамида общей фdЬмyлы СОТ4НСН2-О RI ОА2 7 D Г4Д ntj. jf ( j --CONHCHrO / ПА I иЛ.1 Q где R и Rj - водород, или один из радикалов R,и R5 126t56t 8 водород, a - галоид или низший алкил, . указанные зна5 f° соль подвергают взаимодействию с галоидом с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптического - изомера.