SI9300217A

SI9300217A - Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate

Info

Publication number: SI9300217A
Application number: SI9300217A
Authority: SI
Inventors: Thomas Henry Brown; David Gwyn Cooper; Ronald Joseph King
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1993-04-23
Publication date: 1993-12-31
Also published as: CA2133984A1; JPH07506104A; EP0637303A1; AU3959893A; KR950701330A; CN1083055A; MA22880A1; WO1993022302A1; IL105495A0

Description

SMITHKLINE BEECHAM PLC

Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate

Predloženi izum se nanaša na ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate, na postopke za njihovo pripravo, farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo in njihovo uporabo pri zdravljenju, še posebno zdravljenju ishemične kapi.

Kap je poročilih tretji najbolj pogost vzrok smrti v razvitem svetu. Sedanje terapije za ishemično kap so omejene in imajo številne pomanjkljivosti, kot je tveganje poslabšanja hemoragije. Zato obstaja potreba po novih in izboljšanih zdravljenjih ishemične kapi.

EP-A-103252 opisuje širok razred ariloksialkilamino derivatov. Rečeno je, da imajo te spojine uporabnost kot herbicidi.

Francoska patentna prijava št. 1601591 opisuje razred dušik-vsebujočih heterocikličnih spojin, ki izhajajo iz fenoksialkilalkoholov, za katere je rečeno, da so sredstva, ki znižujejo holesterol.

Sedaj smo ugotovili, da določeni ariloksialkilamino in ariltioalkUamino derivati izražajo aktivnost kot kalcijevi kanalni antagonisti.

Predloženi izum potemtakem zagotavlja, v prvem pogledu, uporabo spojine s formulo (I):

(R).

(CH₂)_n N-(CH₂)_q-X-Ar formula (I) v kateri je n 3 do 8;

je q 5 do 11;

R¹ predstavlja C^alkil ali C^alkoksi;

je s nič, 1 ali 2;

X predstavlja kisik ali žveplo; in

Ar predstavlja fenil, ki je v danem primeru substituiran z 1-3 substituenti, izbranimi iz halo, C^alkila, C^alkoksi, C₁₂alkilendioksi npr. metilendioksi, trifluorometila, trifluorometiloksi ali skupine Ph-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_p-, kjer je Ph v danem primeru substituiran fenil, m in p sta neodvisno 0 do 4 in je Y vez O, S ali CH=CH, pod pogojem, da m + p ni več od 4, ali je Ar v danem primeru substituirana triciklična heteroarilna skupina:

v kateri je Υ¹ ΥζίΖΗ^, kjer je x 0 ali 1, in je Y O, S ali NR, Iger je R vodik ali C_r ₄alkil, Z je (CH^ ali -CH=CH-, rje 0,1 ali 2, ali je Ar ustrezen tricikličen dehidro obročni sistem, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli v proizvodnji zdravila za zdravljenje stanj, ki so povezana z akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev.

Prednostno je n 4,5 ali 6, najbolj prednostno 5.

Prednostno je q 6 do 9, najbolj prednostno 7.

Kadar je s drugačen od nič, R¹ prednostno predstavlja C^alkil, kot je metil.

X prednostno predstavlja kisik.

Kadar je Ar substituiran s skupino Ph(-CH₂)_mY(CH₂)_p-, je Y prednostno kisik ali vez. Kadar je Y kisik, je p prednostno 0 in je m prednostno 0 ali 1. Kadar je Y vez, je vsota m + p prednostno 1 ali 2. Kadar Y predstavlja CH=CH, sta m in p prednostno oba nič.

Prednostno je Ar fenil mono-substituiran s fenoksi, benzilom, benziloksi ali halo; fenil disubstituiran s halo; ali je Ar 2-dibenzofuranil. Najbolj prednostno je Ar fenil substituiran z benzilom ali benziloksi.

Primeri tricikličnih heteroarilnih skupin vključujejo dibenzofuranil, dibenzotienil, karbazol, N-metilkarbazol, akridin in dibenzoksepin. Triciklični del je lahko povezan z ostankom formule (I) preko kateregakoli ustreznega obročnega atoma.

Ustrezni substituenti za Ph in triciklične heteroarilne skupine vključujejo, npr. 1 do 3 substituente izbrane iz halogena, trifluorometila, triflurometoksi, C^alkila in C_Malkoksi.

Alkilne skupine, ki so prisotne v spojinah s formulo (I), same ali kot del druge skupine, so lahko ravne ali razvejane. Tako je lahko C^alkilna skupina npr. metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil ali katerikoli njihov razvejan izomer, kot je izopropil, t-butil ali sek.-pentil.

Upoštevati je treba, da morajo biti za uporabo v medicini soli spojine (I) farmacevtsko sprejemljive. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo anorganske in organske kislinske adicijske soli, kot je hidroklorid, hidrobromid, sulfat, acetat, fumarat, maleat, citrat, laktat, tartrat, oksalat, metansulfonat ali podobne farmacevtsko sprejemljive anorganske ali organske kislinske adicijske soli. Ostale nefarmacevtsko sprejemljive soli lahko uporabimo npr. v izolaciji končnega produkta in so vključene znotraj obsega predloženega izuma.

Upoštevati je potrebno, da lahko spojine s formulo (I) vsebujejo en ah več asimetričnih centrov. Takšne spojine obstajajo kot optični izomeri (enantiomeri). Oba čista enantiomera, racemne zmesi (50 % vsakega enantiomera) in neenake zmesi obeh so vključeni znotraj obsega predloženega izuma. Nadalje so znotraj obsega predloženega izuma vse možne diastereomeme oblike (čisti enantiomeri in njihove zmesi).

Smatramo, da so določene spojine s formulo (I) nove. Tako se v nadaljnjem pogledu, predloženi izum nanaša na spojino s formulo (ΙΑ):

formula (IA) v kateri so n, q, R¹, s in X kot je definirano za formulo (I) in je Ar¹ v danem primeru substituirana triciklična heteroarilna skupina, kot je definirana za formulo (I);

ali njeno sol.

V še nadaljnjem pogledu se predloženi izum tudi nanaša na spojino s formulo (ΙΒ):

(R k (CH₂)n N-(CH₂)₇XAr’ formula (IB) kjer so R¹, s, n in X kot je definirano za formulo (I) in Ar² predstavlja fenil v danem primeru substituiran s skupino Ph-(CH₂)_mY(CH₂)_p- ali triciklično heteroarilno skupino, kot je definirano za formulo (I), ali njeno sol.

V spojinah s formulo (IB) je n prednostno od 4 do 6, najbolj prednostno 5. X prednostno predstavlja kisik. Kadar je s drugačen od nič, R¹ prednostno predstavlja CMalkil. Ar² prednostno predstavlja fenil substituiran s skupino Ph(CH₂)_mY(CH₂)_p-. Najbolj prednostno Ar² predstavlja fenil substituiran s fenoksi, benzilom ali benziloksi. Splošno bo fenilni substituent prednostno na 4-položaju fenilnega obroča glede na skupino X.

Spojine s formulama (IA) in (IB) predstavljajo nove in prednostne izbore na osnovi njihove aktivnosti kot kalcijevi kanalni antagonisti.

Posebne spojine v smislu izuma, za katere smatramo, da so nove spojine, vključujejo:

7-fenoksi-l-piperidmoheptan,

7-(4-fluorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2,4-diklorofenoksi)-l-piperidmoheptan,

7-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2-dibenzofuraniloksi)-l-piperidmoheptan,

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7- (4-benziloksifenoksi)-l-pirolidinoheptan,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-heksametilenimm,

9-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinononan,

9-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinononan,

8- (4-benzfloksifenoksi)-l-piperidmooktan,

8-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinooktan,

6- (4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheksan,

7- {4-[2-(4-klorofenil)etil]fenoksi}-l-piperidinoheptan, trans-7-[4-(2-feniIetenil)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(2-feniletil)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-(4-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-metoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-terc.-butilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3,4-metilendioksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-[4-(3,4-diklorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(4-metoksibenziloksi)fenoksi]-l-piperidmoheptan,

7-[4-(4-fluorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2-metilpiperidin,

N-[7-(4-benzfloksifenoksi)heptil]-3-metilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2,6-dimetilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiperidinin

5-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidmopentan, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Spojine v smislu predloženega izuma lahko pripravimo s postopki analognimi tistim, ki so znani v stroki. Predloženi izum se potemtakem nanaša v nadaljnjem pogledu na postopek za pripravo nove spojine s formulo (I), še posebno spojine s formulo (IA) ali (IB), ki vključuje:

(a) presnovitev spojine s formulo (II):

(CH₂)_n N-{CH₂)_q-L

formula (Π) v kateri so n, R¹, s in q, kot je definirano v formuli (IA) in je L¹ skupina zamenljiva z nukleofilom, s spojino s formulo (III):

ΑΗ-ΧΗ formula (ΠΙ) v kateri je X, kot je definirano v formuli (IA), in Ar³ predstavlja Ar¹, kadar je q kot je definirano v formuli (IA), ali Ar², kadar je q 7;

(b) presnovitev spojine s formulo (IV): ΑΑΧ-ρΗ^-Ι?

formula (IV) v kateri sta X in q, kot je definirano za formulo (IA), Ar³ je kot je definirano za for mulo (III) in je L² odhodna skupina, s spojino s formulo (V):

<^X^iR,s(CH₂)n NH formula (V) v kateri so n, R¹ in s kot je definirano v formuli (IA); ali (c) redukcijo amida s formulo (VI) ali (VII):

£—3 (CH₂)_n., N^CH₂)_qXAr³ is formula (VI)

(R\

O II formula (VII) kjer so R¹, s, n, q, X in Ar³, kot je definirano zgoraj;

(d) reduktivno aminacijo aldehida s formulo (VIII):

OHC-(CH₂)_qlXAr³formula (VIII) kjer so q, X in Ar³, kot je definirano preje, v prisotnosti spojine s formulo (V), kot je definirano zgoraj.

(e) Za pripravo spojine, kjer Ar³ predstavlja fenil substituiran s Ph(CH₂)_mO-, alkilacijo spojine s formulo (IX):

kjer so R¹, s, n, q in X, kot je definirano preje; z alkilacijskim sredstvom s formulo (X):

PhCCHj),^* formula (X) kjer so Ph, m in L¹ kot je definirano preje.

(f) Za pripravo spojine, kjer je n 5, redukcijo piridinskega derivata s formulo (XI):

formula (XI) kjer so R¹, s, q, X in Ar³, kotje definirano preje in je A' proti anion;

g) notranjo konverzijo ene spojine s formulo (I) v drugačno spojino s formulo (I) npr. redukcijo spojine, kjer Y predstavlja CH=CH, v spojino, kjer Y predstavlja -CHgCH,-;

čemur sledi, če je želeno, tvorba soli.

V postopku (a) lahko reakcijo med spojino s formulo (Π) in spojino s formulo (III) izvedemo pod standardnimi pogoji. Npr. kadar je L¹ hidroksi, reakcijo izvedemo v prisotnosti dietilazodikarboksilata in trifenilfosfina. Takšna reakcija je znana kot Mitsunobu reakcija (kot je opisano v Synthesis 1981, 1). To reakcijo lahko v danem primeru izvedemo v prisotnosti topila, kot je tetrahidrofuran. Alternativno je lahko odhodna skupina L¹ npr. halogenski atom ali sulfoniloksi skupina npr. metansulfoniloksi ali p-toluensulfoniloksi. V tem primeru lahko reakcijo izvedemo v odsotnosti ali prisotnosti topila, kot je dimetilformamid ali metiletilketon, v prisotnosti baze, kotje natrijev hidrid ali kalijev karbonat in pri temperaturi v območju 0 do 200 °C.

Presnovo spojine s formulo (IV) s spojino s formulo (V) po postopku (b) lahko izvedemo na običajen način, npr. z uporabo prebitnega amina kot topila ali alternativno, z uporabo organskega topila, kot je etanol ali dimetilformamid. Odhodna skupina L² je lahko npr. halid, kot je bromid ali klorid, aciloksi skupina, kot je acetoksi ali kloroacetoksi, ali sulfoniloksi skupina, kot je metansulfoniloksi ali p-toluensulfoniloksi. Presnovo prednostno izvedemo v prisotnosti baze, kotje kalijev karbonat, natrijev hidrid ali kalijev t-butoksid.

Redukcijo amida po postopku (c) lahko izvedemo z uporabo ustreznega reducimega sredstva, kot je litijev aluminijev hidrid.

V postopku (d) lahko reduktivno aminacijo aldehida (VIII) izvedemo z uporabo reducimega sredstva, kot je natrijev cianoborohidrid v prisotnosti spojine s formulo (V), po postopkih dobro znanih v stroki.

V postopku (e) lahko presnovo spojin (IX) in (X) izvedemo na analogen način kot postopek (a), kije opisan zgoraj.

Redukcijo piridinijevega derivata (XI) po postopku (f) lahko izvedemo npr. s hidrogenacijo, z uporabo žlahtnega kovinskega katalizatoija, kot je paladij na oglju, platina ali platinski oksid (Adamsov katalizator), ustrezno v topilu, kot je alkohol, npr. etanol.

Reakcije notranje konverzije po postopku (g) lahko izvedemo z uporabo standardnih postopkov. Tako lahko npr. pretvorbo spojine (I), kjer Y predstavlja -CH=CH-, v spojino (I), kjer Y predstavlja -CH^CH^, izvedemo s katalitsko hidrogenacijo.

Spojino s formulo (II) lahko pripravimo pod standardnimi alkilacijskimi pogoji s presnovo spojine s formulo (XII):

v<ay,-L>

formula (XII) v kateri so L¹, L² in q kot je definirano preje, s spojino s formulo (V), kot je definirano preje. Reakcijo ustrezno izvedemo pod analognimi pogoji, kot so tisti, opisani zgoraj za postopek (b).

Upoštevati je potrebno, da v spojinah s formulo (XII) odhodni skupini L¹ in L² prednostno izberemo tako, da spojina s formulo (V) reagira selektivno z L². Npr. v spojini s formulo (ΧΠ) je L¹ ustrezno hidroksi in je L² ustrezno halo.

Spojine s formulo (III) so tržno razpoložljive ali jih lahko pripravimo z uporabo standardnih postopkov, ki so dobro znani v stroki.

Spojine s formulo (IV) lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (III), kot je definirano preje, s spojino s formulo (XII), kot je definirano preje. V tej presnovi sta lahko oba L¹ in L² enaka, npr. halo. Presnovo ustrezno izvedemo v prisotnosti šibke baze, kot je kalijev karbonat. Alternativno lahko presnovo izvedemo pod pogoji faznega prenosa z uporabo močne baze, kot je kalijev hidroksid.

Spojine s formulo (V) in (XII) so tržno razpoložljive ali jih lahko pripravimo s standardnimi postopki.

Spojine s formulo (VI) lahko pripravimo po splošnih postopkih (a) in (b), ki so opisani tu notri, ob uporabi primernega amida, ki ustreza formuli (II) ali (V).

Spojine s formulo (VII) lahko pripravimo z acilacijo spojine s formulo (V), npr. z ustreznim kislinskim kloridom ali estrom, ki ga samega lahko pripravimo iz spojine s formulo (ΙΠ) s presnovo s primernim, tržno razpoložljivim bromoalkilnim estrom ali kislino, čemur sledi, če je potrebno ali želeno, pretvorba do kislinskega klorida. Alternativno lahko spojino (VII) pripravimo s postopkom, kije analogen postopku (a). Aldehid s formulo (VIII) lahko pripravimo npr. z redukcijo ustreznega nitrila, z uporabo reducimega sredstva, kot je dfizobutilaluminijev hidrid, v prisotnosti inertnega topila, kot je toluen. Primemo reduktivno animacijo aldehida izvedemo in situ, t.j. spojino s formulo (I) pridobimo iz nitrila v reakciji v enem loncu brez izolacije intermediata aldehida. Sam nitril lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (IV), kjer je L² halo, s kalijevim cianidom. Spojine (VIII) lahko pripravimo tudi z ostalimi standardnimi postopki, kot je redukcija estra ali oksidacija alkohola. Spojine s formulo (IX) lahko pripravimo s postopki, ki so analogni kateremukoli izmed postopkov (a)-(d), ki so opisani tu notri. Alternativno lahko spojino (IX) pridobimo s katalitsko hidrogenacijo ustrezne spojine s formulo (I), kjer Ar predstavlja benziloksifenilno skupino. To potemtakem zagotovi nadaljnji postopek pretvorbe spojine s formulo (I) v drugačno spojino s formulo (I).

Spojine s formulo (XI) lahko tudi pripravimo na podoben način kot so postopki (a)(d), opisani zgoraj.

Kadar spojino s formulo (IA) ali (IB) pridobimo kot zmes enantiomerov, te lahko ločimo z običajnimi postopki, kot je kristalizacija v prisotnosti sredstva za ločevanje izomerov, ali kromatografija npr. z uporabo kiralne HPLC kolone.

Upoštevati je potrebno, da med tem ko so intermediati s formulami (II) do (XII) definirani glede na formuli (IA) in (DB), lahko zgornje postopke uporabimo za pripravo katerihkoli novih spojin znotraj obsega formule (I) in da se predloženi izum razteza na pripravo takšnih spojin.

Predloženi izum tudi vsebuje katerekoli nove intermediate, ki so tu notmi opisani, še posebno tiste s formulami (II), (IV), (VI), (VII), (IX) in (XI).

Ugotovili smo, da spojine v smislu predloženega izuma izražajo visoko blokirajoče delovanje influksa kalcija, npr. v nevronih. Pričakujemo, da so spojine kot takšne uporabne v terapiji pri zdravljenju stanj in bolezni, ki so povezane z akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev, še posebno ljudi. Npr. pričakujemo, da so spojine uporabne pri zdravljenju anoksije, ishemije, vključno z npr. kapjo, migreno, visceralno bolečino, epilepsijo, travmatično poškodbo glave ali travmatično spinalno poškodbo, AIDS-sorodno demenco, nevrodegenerativnimi boleznimi, kot je Alzheimerjeva bolezen in s starostjo povezane motnje v spominu, razpoloženjske motnje in odvajanje odvisnosti od drog, kot je odvajanje odvisnosti od etanola.

Posebno prednostne spojine v smislu predloženega izuma so 7-(4-benzilfenoksi)-lpiperidinoheptan in 7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan (ki ga lahko tudi imenujemo) l-[7-(4-benzflfenoksi)heptil]piperidin in l-[7-(4- benziloksifenoksi) heptiljpiperidin) in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.Te spojine učinkovito inhibirajo Ca²⁺ tok posebno v nevronskih kanalih. Spojine tudi demonstrirajo nevro zaščitne učinke pri različnih živalskih modelih ishemije, kadar jih dajemo po-ishemiji.

Predloženi izum se tudi nanaša na postopek za zdravljenje stanj ali bolezni, ki so povezane (npr. povzročene ali poslabšane z) akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev, ki vključuje dajanje pacientu, ki to zdravljenje potrebuje, učinkovite količine spojine s formulo (I), kot je definirana preje, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

Potemtakem npr. se predloženi izum nanaša na postopek za zdravljenje anoksije, ishemije, ki vključuje npr. kap, migreno, visceralno bolečino, epilepsijo, travmatično poškodbo glave ali travmatično spinalno poškodbo, AIDS-sorodno demenco, nev13 rodegenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen in s starostjo povezane spominske motnje, razpoloženjske motnje in odvajanje odvisnosti od drog, kot je odvajanje odvisnosti od etanola, ki vključuje dajanje pacientu, ki to zdravljenje potrebuje, učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

Za uporabo v medicini spojine v smislu predloženega izuma običajno dajemo v standardnih farmacevtskih sestavkih. Predloženi izum se potemtakem nanaša v nadaljnjem pogledu na farmacevtske sestavke, ki vključujejo novo spojino s formulo (I), kot je definirana preje ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali ekscipient.

Spojine v smislu predloženega izuma lahko dajemo s katerimkoli običajnim postopkom, npr. z oralnim, parenteralnim, bukalnim, rektalnim ali transdermalnim dajanjem in farmacevtski sestavki so ustrezno prilagojeni. Parenteralno dajanje je splošno prednostno.

Spojine s formulo (I) in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, ki so aktivne, kadar jih dajemo oralno, lahko formuliramo kot tekočine ali trdne snovi, npr. sirupi, suspenzije ali emulzije, tablete, kapsule ali pastile.

Tekoč pripravek je splošno sestavljen iz suspenzije ali raztopine spojine ali farmacevtsko sprejemljive soli v primernem tekočem nosilcu (ih) npr. etanolu, glicerinu, ne-vodnem topilu, npr. polietilenglikolu, oljih ali vodi s suspendimim sredstvom, konzervansom, aromatičnim ali barvilnim sredstvom.

Sestavek v obliki tablete lahko pripravimo z uporabo kateregakoli ustreznega farmacevtskega nosilca (ev), ki ga rutinsko uporabljamo za pripravo trdnih pripravkov. Primeri takšnih nosilcev vključujejo magnezijev stearat, škrob, laktozo, saharozo in celulozo.

Sestavek v obliki kapsule lahko pripravimo z uporabo rutinskih zakapsulacijskih postopkov. Npr. pelete, ki vsebujejo aktivne sestavine, lahko pripravimo z uporabo standardnih nosilcev in ki jih nato napolnimo v trde želatinske kapsule; alternativno lahko disperzijo ali suspenzijo pripravimo z uporabo kateregakoli ustreznega farmacevtskega nosilca (ev), npr. vodnih gum, celuloz, silikatov ali olj, in disperzijo ali suspenzijo nato napolnimo v mehke želatinaste kapsule.

Spojine v smislu predloženega izuma lahko tudi dajemo parenteralno, z bolusno injekcijo ali kontinuirno infuzijo. Tipični parenteralni sestavki sestojijo iz raztopine ali suspenzije spojine ali farmacevtsko sprejemljive soli v sterilnem vodnem nosilcu ali pareteralno sprejemljivem olju, npr. polietilenglikolu, polivinilpirolidonu, lecitinu, arašidovem olju ali sezamovem olju. Alternativno lahko raztopino liofiliziramo in nato rekonstruiramo z ustreznim topilom tik pred dajanjem.

Oba, tekoč in trden sestavek, lahko vsebujeta druge, v farmacevtski stroki znane ekscipiente, kot so ciklodekstrini.

Prednostno je sestavek v enotski dozni obliki, kot je tableta, kapsula ali ampula.

Vsaka dozirna enota za oralno dajanje vsebuje prednostno od 1 do 250 mg (in za parenteralno dajanje vsebuje prednostno od 0,1 do 0,60 mg) spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, preračunano, kot daje prosta baza.

Dnevni dozirni režim za odraslega pacienta je lahko npr. oralna doza med 1 mg in 500 mg, prednostno med 1 mg in 250 mg, npr. 5 do 200 mg ali intravenozna, podkožna ali intramuskulama doza med 0,1 mg in 100 mg, prednostno med 0,1 mg in 60 mg, npr. 1 do 40 mg spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli preračunano kot daje prosta baza, pri čemer spojino dajemo 1 do 4 -krat dnevno. Alternativno lahko spojine v smislu predloženega izuma dajemo s kontinuirno intravenozno infuzijo, prednostno v dozi do 400 mg na dan. Potemtakem je lahko celokupna dnevna doza za oralno dajanje v območju 1 do 2000 mg in celokupna dnevna doza za parenteralno dajanje sme biti v območju 0,1 do 400 mg. Spojine lahko dajemo v obdobju kontinuimega zdravljenja, npr. 1 teden ali več.

Če je želeno, lahko spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol dajemo v kombinaciji ali hkrati z enim ali več drugimi terapevtskimi sredstvi, npr. trombolitskim sredstvom, kot je anistreplaza, streptokinaza ali tkivni plazminogenski aktivator, ekscitabilen amino kislinski antagonist, kot je NMDA antagonist; inhibitor prostega radikala; ali kalpainski inhibitor.

BIOLOŠKI PODATKI

In vitro

Meritev Ca²⁺ toka

Celični preparati

Čutilne nevrone iz dorzalnih hrbteničnih ganglijev ločimo od enega dneva starih podganjih mladičev (Forda et al, Developmental Brain Research, 22 (1985), 55-65). Celice položimo na pokrovno steklo in uporabimo znotraj treh dni, da omogočimo učinkovito napetostno nakopičenje Ca²⁺ tokov.

Raztopine

Pipeta (interna raztopina) vsebuje v mM: CsCl, 130; HEPES ([4-(2-hidroksietil)piperazinoj-etansulfonsko kislino), 10; EGTA (etilenbis(oksietilennitrilo)-tetra ocetno kislino), 10; MgCl₂, 4; ATP (adenozin-5’-trifosfat), 2; napufrano do pH 7,2 s CsOH. Celice okopamo v normalni Tyrodes raztopini pred vzpostavitvijo celotnega celičnega registriranja, ko kopalno raztopino spremenimo v tako, ki dovoljuje izolacijo Ca²⁺ tokov. Zunanja raztopina za registriranje Ca²⁺ kanalnih tokov vsebuje v mM: BaCl₂,10; TEA-C1 (tetra etil amonijevega klorida), 130; glukozo, 10; HEPES, 10; MgCl₂, 1; napufrano do pH 7,3 s TEA-OH (tetra etil amonijevim hidroksidom). Barij uporabimo kot nosilec naboja, ki kot tak pomaga v tokovni izolaciji in odpravi od kalcija odvisno deaktivacijo toka. Spojine raztopimo v DMSO (dimetilsulfoksidu), da napravimo 20 mM osnovno raztopino. Pri koncentraciji droge uporabljen nosilec (0,1 %) nima pomembnega vpliva na Ca²⁺ tokove. Vse eksperimente izvedemo pri 21 do 24 °C. Celotne celične tokove registriramo z uporabo List EPC-7 ojačevalcev in spravimo, digitaliziramo za kasnejše analize z uporabo PC osnovanega programa, podobnega tistemu, ki je opisan preje (Benham & Tsien, Journal of Physiology (1988), 404,767-784).

Ca²⁺ tokovi

Vrhnje napetostne vhodne Ca²⁺ kanalne tokove do 10 nA iz nevronov dorzalnih koreninskih ganglijev registriramo ob uporabi 10 mM Ba²⁺ kot nosilca naboja.

Tokove izzovemo iz obstoječega potenciala -80 mV na testni potencial 0 ali +10 mV vsakih 15 sekund. Ta testni potencial je pri vrhu tokovno-napetostnega razmerja in določen blok na tej točki reducira vse napake zaradi kopičenja obstoječega potenciala. Nekatere celice pokažejo počasen padec toka, kot navadno registriramo, kadar snemamo Ca²⁺ tokove. Padec hitrosti merimo v nadzornih pogojih in ekstrapoliramo preko časa dajanja droge, da dobimo kontrolno vrednost, da jo primerjamo s tokom, na katerega vpliva droga. Blok 20 μΜ droge določimo 3 minute po dajanju droge.

Spojine v smislu izuma dajejo procentualno inhibicijo platoja Ca²⁺ toka v območju 35-100 %.

In vivo

Testna spojina A = 7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Testna spojina B = 7-(4-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Model BCAO skakačice

Samce mongolske skakačice, ki tehtajo med 60-80 g anesteziramo s halotanom, jih položimo na segreto rogoznico in zamašimo karotis arterijo. Po reperfuziji živali zašijemo in namestimo v inkubator, ki ga vzdržujemo pri telesni temperaturi do okrevanja. Živali nato ločimo v kletke in četrti dan po operaciji jim določimo lokomotorno aktivnost z uporabo avtomatiziranega opazovalnega sistema lokomotorne aktivnosti. Dozirni protokol je v teh eksperimentih 30 minut po ishemiji, nato 2-krat dnevno 3 dni, pri čemer dajemo injekcije preko intraperitonealne poti. Izvedemo dva niza eksperimentov. V prvem je trajanje okluzije 8 minut in testno spojino A dajemo 10 mg.kg'¹ ali 3 mg.kg⁴, pri čemer uporabimo zgornji dozirni režim. V drugem eksperimentu uporabimo 10 minut okluzije in 30 mg.kg'¹ testnih spojin A in B dajemo 30 minut po - ishemiji, čemur sledi 10 mg.kg⁴ 2-krat dnevno 3 dni.

V 8 minutnem obdobju ishemičnega eksperimenta testna spojina A pri 10 mg.kg⁴povzroči znaten obrat histološke poškodbe v CA1 območju hipokampusa, ki ga vidimo pri živalih zdravljenih z ishemičnim nosilcem. Ta doza tudi povzroči rahel, vendar statistično nepomemben obrat ishemično - povzročene hiperlokomocije. Višja doza testnih spojin A in B, ki jih uporabimo v drugem eksperimentu, povzroči pomemben obrat lokomotornega pomanjkanja povzročenega z 10 minutnim obdob17 jem ishemije, vendar ne povzroči statistično pomembnega učinka na histologijo.

Podganji model z bengalsko rožnatim

Samce Lister Hooded podgan (250-280 g) anestezirane s halotanom, namestimo v stereotaksičen okvir. Rektalno temperaturo vzdržujemo pri 39 °C. Lobanjo izpostavimo in viličasto svetlobno vodilo iz optičnega vlakna (3,0 mm premer) iz 300 w ksenonove obločne svetilke namestimo na lobanjo pri bregmi v anterior - posterior ravnino v držalu, kije oblikovano da centrira glave svetlobnih vodil 2,5 mm na levo in desno od sredine. Bengalsko rožnato (20 mg.kg'¹) iniciramo v laterarno repno veno. Lobanjo razsvetljujemo 5 min, nakar rano zašijemo in prekinemo anestezijo.

Testne spojine dajemo intraperitonealno 30 mg.kg'¹ 10 minut po operaciji, čemur sledi nadaljnja doza 10 mg.kg'¹ 1 uro po operaciji in nato 2-krat dnevno 3 dni. Opazimo 75 % zmanjšanje obsega rane za spojino A.

Pri zgornjih dozah spojin A in B, kijih testiramo, ne opazimo škodljivih toksikoloških učinkov.

Kardiovaskularni skrining

Samce Lister Hooded podgan anesteziramo z natrijevim pentobarbitonom (60 mg.kg'¹ intraperitonealno). Merimo učinke na diastolični krvni tlak in srčno hitrost preko infuzije droge. Testno spojino A (10 mg.kg¹) raztopljeno v 10 % HPCD) infundiramo preko 30 minut. Opazimo manjše presorske učinke podobne tistim, ki jih opazimo pri živalih obdelanih z vehiklom, skupaj z manjšimi zmanjšanji na srčno hitrost. Ti rezultati kažejo, da je spojina brez znatnih kardiovaskularnih učinkov pri testirani dozi. Ugotovili smo, da spojine s formulo (I) izražajo dobre možganskopenetrantne lastnosti.

Farmacevtski pripravki

1. Pripravek za intravenozno infuzijo spojina s formulo (I) natrijev hidroksid/klorovodikova kislina polietilen glikol propilen glikol alkohol voda

2. Pripravek za bolusno injekcijo spojina s formulo (I) natrijev hidroksid ali klorovodikova kislina polietilen glikol alkohol voda

Dodamo lahko sredstvo za naravnavo toksičnosti, dekstrozo ali manitol

3. Tableta za oralno dajanje spojina s formulo (I) laktoza škrob krospovidon mikrokristalinična celuloza magnezijev stearat

0,1-60 mg do pH pribl. 7 0-30 ml 0-30 ml 0-10ml do 100 ml

0,1 - 60 mg do pH pribl. 7

0-2,5 ml

- 2,5 ml do 5 ml npr. natrijev klorid mg/tableto

153

255

PRIMERI

Intermediatni pripravki

1) 7-piperidinoheptanol

7-bromoheptanol (5,0 g) dodajamo 30 minut k piperidinu (20 ml), ki je mešan pri sobni temperaturi. Nastalo zmes pustimo stati 60 ur in jo nato raztopimo v kloroformu. To raztopino speremo z razredčeno raztopino natrijevega hidroksida, slanico, ki vsebuje nekaj kapljic razredčene raztopine natrijevega hidroksida in posušimo preko magnezijevega sulfata. Topilo odstranimo in ostanek Kugelrohr destiliramo, da dobimo naslovno spojino kot trdno snov (4,53 g) tal. 37-39 °C.

2) l-bromo-7-(2-dibenzofuraniloksi)heptan

Zmes 1,7-dibromoheptana (8,5 g), 2-hidroksidibenzofurana (4,66 g), kalijevega karbonata (6,91 g) in butan-2-ona (100 ml) segrevamo pri refluksni temperaturi 18 ur. Zmes filtriramo in filtrat uparimo. Ostanek porazdelimo med kloroform in razredčen natrijev hidroksid. Kloroformsko plast ločimo, speremo s slanico, posušimo preko magnezijevega sulfata in topilo odstranimo. Ostanek suspendiramo v vrelem heksanu (100 ml) in filtriramo, in filtrat pustimo, da se ohladi. Oborino zberemo s filtracijo, da dobimo naslovno spojino (1,89 g) tal. 65-70 °C, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja. Filtrat uparimo, da dobimo drug del naslovne spojine (5,82 g).

3) 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptan

1,7-dibromoheptan (12,9 g) po kapljicah dodamo k mešani raztopini 4-benziloksifenola (10 g), natrijevega hidroksida (2,5 g), benziltrietilamonijevega klorida (0,4 g) in vode (30 ml). Zmes mešamo pri 50 °C 18 ur, dodamo vodo (50 ml) in raztopino ekstrahiramo z diklorometanom (2 x 100 ml). Združene diklorometanske ekstrakte posušimo preko magnezijevega sulfata, topilo odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu eluiranem s heksanom/diklorometanom, da dobimo naslovno spojino (4,25 g) kot trdno snov. Tal. 56-59 °C.

4) 6-piperidinoheksanol

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot intermediat 1, izhajajoč iz

6-bromoheksanola (10,0 g). Kugelrohr destilacija (temperatura v peči 150 °C pri 13,33 Pa) da naslovno spojino kot bistro olje, (9,07 g).

5) 8-piperidinooktanol

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot intermediat 1, izhajajoč iz

8- bromooktanola (10,0 g). Kugelrohr destilacija (temperatura peči 160 °C pri 13,33 Pa) da naslovno spojino, kot belo trdno snov, (9,06 g) tal. 45-47 °C.

6) 9-piperidinonanol

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot intermediat 1, izhajajoč iz

9- bromononanola (5,0 g). Kugelrohr destilacija (temperatura peči 180 °C pri 6,67 Pa) da naslovno spojino kot belo trdno snov, (4,632 g) tal, 53-55 °C.

7) 7-(4-hidroksifenoksi)-l-piperidinoheptan

Zmes 7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidmoheptana (13,28 g), 5 % paladija na oglju (0,5 g) in etanola (250 ml) stresamo pod atmosfero vodika pri 344,738 kPa 16 h. Katalizator odstranimo s filtracijo in filtrat uparimo. Ostanek prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino kot belo kristalinično trdno snov (8,438 g), tal. 106-106,5 °C.

Ugot.: C 74,03; H 9,81; N 4,93 % (C₁₈H₂₉NO₂.Ha) izrač.: C 74,18; H 10,03; N 4,81 %

8) l-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiridinijev bromid

Raztopino 4-metoksipiridina (3,21 g) in 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (11,09 g) v etanolu (100 ml) segrevamo pri refluksu 55 ur. Topilo odstranimo, ostanek obdelamo z etrom in nastalo trdno snov zberemo in prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino (5,23 g), ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

9) 5-(4-benziloksifenoksi)-l-bromopentan

1,7-dibromoheptan v intermediatni pripravi 3 nadomestitev z 1,5-dibromopentanom (12,64 g) in uporaba ustreznih molamih razmerij ostalih reagentov da naslovno spojino, (11,60 g) tal. 45-46 °C, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

10) 6-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheksan

Zmes 4-benziloksifenola (17,47 g), 1,6-dibromoheksana (26,9 ml), benziltrimetilamomjevega klorida (1,03 g), natrijevega hidroksida, vode (400 ml) in diklorometana (45 ml) mešamo in segrevamo na 60 °C in nato refluktiramo 6 ur. Ohlajeno zmes ekstrahiramo z diklorometanom. Diklorometanske ekstrakte speremo z vodo, posušimo preko natrijevega sulfata in topilo odstranimo. Ostanek 2-krat prekristaliziramo iz heksana, da dobimo naslovno spojino (17,83 g), tal. 74-76 °C.

Ugot.: C 63,07; H 6,25; Br 21,68 % (C^H^BrOJ izrač.: C 62,82; H 6,38; Br 22,00 %

11) 7-(4-benziloksifenoksi)heptannitril

Zmes 6-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheksana (10,00 g), kalijevega cianida (1,79 g) in dimetil sulfoksida mešamo in segrevamo na 60 °C 16 ur. Ohlajeno zmes zlijemo v vodo (1 1). Oborino zberemo, speremo z vodo in prekristaliziramo iz toluena/heksana, da dobimo surovo naslovno spojino (7,82 g).

PRIMERI

7-fenoksi-l-piperidinoheptan hidroklorid

Raztopino 7-piperidinoheptanola (1,0 g), fenola (0,48 g), trifenilfosfina (1,31 g) v tetrahidrofuranu (50 ml) obdelamo z dietil azodikarboksilatom (0,87 g). Nastalo raztopino mešamo pri sobni temperaturi 18 ur, topilo odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom. Nastalo olje raztopimo v etil acetatu (50 ml) in obdelamo z etrskim hidrogen kloridom. Oborino zberemo s filtracijo in prekristaliziramo (metanol/etil acetat), da dobimo naslovno spojino (0,645 g) kot bele iglice, tal. 154-155 °C.

Ugot.: C 69,37; H 9,62; N 4,28; Cl 11,11 % (C₁₈H₂₉NO.HC1) izrač.: C 69,32; H 9,70; N 4,49; Cl 11,37 %

PRIMER 2

7-(4-fluorofenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,5 g), 4-fluorofenola (0,84 g), trifenilfosfina (1,97 g) in dietil azodikarboksilata (1,30 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, čemur sledi prekristalizacija iz etil acetata/metanola da belo trdno snov, (1,27 g), tal. 126-127 °C.

Ugot.: C 65,11; H 8,49; N 4,19; Cl 10,83 % (C^H^FNO.HCl) izrač.: C 65,54; H 8,86; N 4,25; Cl 10,75 %

PRIMER 3

7-(2,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način, kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidino heptanola (1,0 g), 2,4-diklorofenola (0,81 g), trifenilfosfina (1,131 g) in dietilazodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom da belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz acetonitrila, tal. 176-178 °C.

Ugot.: C 56,54; H 7,03; N 4,00; Cl 28,39 % (CjgH^NO.HCl) izrač.: C 56,78; H 7,41; N 3,68; Cl 27,93 %

PRIMER 4

7-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz

7-piperidinoheptanola (1,0 g), 3,4-diklorofenola (0,81 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z

2$ metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, da belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz metanola/etil acetata, (1,27 g), tal. 139-141 °C.

Ugot.: C 56,62; H 7,06; N 3,57; CI 27,64 % (C₁₈H₂₇O₂N0.HCl) izrač.: C 56,78; H 7,41; N 3,68; CI 27,93 %

PRIMER 5

7-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-fenoksifenola (0,93 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom da belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz metanola/etil acetata, (1,23 g), tal. 176-178 °C.

Ugot.: C 71,13; H 8,20; N 3,42; CI 8,80 % (C^H^NO^Ha) izrač.: C 71,35; H 8,48; N 3,47; CI 8,77 %

PRIMER 6

7-(3-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 3-fenoksifenola (0,93 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom da belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz metanola/etil acetata, (0,884 g), tal. 100-101 °C.

Ugot.: C 71,23; H 8,31; N 3,60; CI 8,94 % (C^H^NO^Ha) izrač.: C 71,35; H 8,48; N 3,47; CI 8,77 %

PRIMER Ί

7-(2-dibenzofuraniloksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Surovi l-bromo-7-(2-dibenzofuraniloksi)heptan (5,8 g) dodajamo 20 minut k piperidinu (15 ml), ki ga mešamo pri sobni temperaturi. Nastalo zmes pustimo stati 18 ur in jo nato raztopimo v kloroformu. To raztopino speremo z razredčeno raztopino natrijevega hidroksida, s slanico, ki vsebuje nekaj kapljic razredčene raztopine natrijevega hidroksida in posušimo preko magnezijevega sulfata. Topilo odstranimo in ostanek obdelamo z etrskim hidrogen kloridom in prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino kot bele iglice. (1,925 g), tal. 127-129 °C.

Ugot.: C 70,70; H 7,77; N 3,37; Cl 9,03 % (C₂₄H₃₁NO₂.HC1.0,25 H₂O) izrač.: C 70,91; H 7,81; N 3,44; Cl 8,72 %

PRIMER 8

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Zmes 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (5,0 g), piperidina (2,18 g), kalijevega karbonata (2,73 g) in etanola (50 ml) mešamo pri refluksu 18 ur. Zmes filtriramo in ostanek speremo z etanolom. Filtrate združimo. Topilo odstranimo in ostanek porazdelimo med diklorometan in razredčeno raztopino natrijevega hidroksida. Diklorometansko plast ločimo, posušimo preko magnezijevega sulfata in topilo odstranimo, da dobimo olje, ki ga obdelamo z etrskim hidrogen kloridom. Prekristalizacija iz etil acetata da naslovno spojino (1,95 g), tal. 171-173 °C.

Ugot.: C 71,25; H 8,47; N 3,41; Cl 8,48 % (C₂₅H₃₅NO₂.HC1.0,25 Κ,Ο) izrač.: C 71,07; H 8,70; N 3,30; Cl 8,30 %

PRIMER 9

7-(4-benziloksifenoksi)-l-pirolidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 8, izhajajoč iz 7-(4benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (1,0 g), pirolidina (1,13 g), kalijevega karbonata (1,62 g) in etanola (25 ml). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom da belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz acetona (0,45 g), tal. 132-134 °C.

Ugot.: C 70,89; H 8,17; N 3,45; CI 8,49 % (C^H^NO^HaO^ H₂O) izrač.: C 70,56; H 8,26; N 3,42; CI 8,69 %

PRIMER 10

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-heksametilenimin hidroklorid

Zmes 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (1,88 g) in 80 % natrijevega hidrida (0,17 g) in dimetilformamida mešamo pod dušikom 5 minut. Z brizgo dodamo heksametilenimin (0,563 ml) in zmes mešamo pri 60 °C 4 ure. Raztopino obdelamo z vodo (30 ml) in ekstrahiramo z diklorometanom. Diklorometansko plast zaporedoma speremo z vodo in razredčeno klorovodikovo kislino in jo nato posušimo preko magnezijevega sulfata, topilo odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu eluiranem z diklorometanom/metanolom in prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino (0,738 g) tal. 162-163 °C.

Ugot.: C 71,92; H 8,66; N 3,25; CI 8,15 % (C^H^NO^Ha) izrač.: C 72,28; H 8,87; N 3,24; CI 8,21 %

PRIMER 11

6-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheksan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 6piperidinoheksanola (1,5 g), 3,4-diklorofenola (1,32 g), trifenilfosfina (2,12 g) in dietil azodikarboksilata (1,40 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz metanola/etil acetata da naslovno spojino kot bele iglice, (1,17 g), tal. 138-139 °C.

Ugot.: C 55,60; H 6,83; N 3,90; Cl· 9,68 % (C^H^C^NO.HCl) izrač.: C 55,67; H 7,14; N 3,81; C1‘ 9,66 %

PRIMER 12

9-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinonan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 9-piperidinonanola (1,2 g), 3,4-diklorofenola (0,84 g), trifenilfosfina (1,38 g) in dietil azodikarboksilata (0,92 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz acetonitrila da naslovno spojino kot bele iglice (1,25 g). Tal. 127128 °C.

Ugot.: C 58,65; H 7,73; N 3,47; Cl 26,21 % (C^H^NO.HCl) izrač.: C 58,76; H 7,89; N 3,43; Cl 26,01 %

PRIMER 13

9-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinonan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 9-piperidinonanola (1,2 g), 4-benziloksifenola (1,05 g), trifenilfosfina (1,38 g) in dietil azodikarboksilata (0,92 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz acetonitrila da naslovno spojino kot bele iglice, (0,834 g), tal. 144145 °C.

Ugot.: C 72,39; H 8,86; N 3,16; Cl 7,88 % (C₂₇H₃₉NO₂.HC1) izrač.: C 72,70; H 9,04; N 3,14; Cl 7,95 %

PRIMER 14

8-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinooktan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 8-piperidinooktanola (1,3 g), 4-benziloksifenola (1,22 g), trifenilfosfina (1,60 g) in dietil azodikarboksilata (1,06 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz etil acetata da naslovno spojino kot bele iglice, (0,793 g), tal. 141143 °C.

Ugot.: C 71,63; H 8,50; N 3,16; Cl 8,47 % (C^H^NO^HCLO^ H₂O) izrač.: C 71,54; H 8,65; N 3,20; a 8,12 %

PRIMER 15

8-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinooktan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 8-piperidinooktanola (1,3 g), 4-fenoksifenola (1,12 g), trifenilfosfina (1,60 g) in dietil azodikarboksilata (1,06 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz etilacetata da naslovno spojino kot belo trdno snov, (0,98 g), tal. 75-76 °C.

Ugot.: C 71,57; H 8,41; N 3,46; Cl 8,11 % (C^H^NO^HCl) izrač.: C 71,83; H 8,68; N 3,35; Cl 8,48 %

PRIMER 16

6-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheksan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz

6-piperidmoheksanola (1,5 g), 4-benziloksifenola (1,62 g), trifenilfosfina (1,12 g) in dietil azodikarboksilata (1,40 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, ki ji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacija iz etilacetata da naslovno spojino kot belo trdno snov, (1,33 g), tal. 174-175 °C.

Ugot.: C 71,16; H 8,24; N 3,67; Cl 9,2 % (C^H^NO^HCl) izrač.: C 71,35; H 8,43; N 3,46; Cl 8,80 %

PRIMER 17

7-{4-[2-(4-klorofenil)etil]fenoksi}-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz

7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-[2-(4-klorofenil)etil]fenola (1,19 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom, kiji sledi obdelava z etrskim hidrogen kloridom in prekristalizacijo iz acetonitrila da naslovno spojino kot bele iglice, (0,853 g), tal. 167169 °C.

Ugot.: C 69,87; H 8,09; N 3,10; Cl 15,43 % (C₂₆H₃₆C1NO₂.HC1) izrač.: C 69,32; H 8,28; N 3,11; Cl 15,74 %

PRIMER 18 trans-7-[4-(2-feniletenil)fenoksi]-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz

7-piperidinoheptanola (3,0 g), trans-4-hidroksistilbena (3,01 g), trifenilfosfina (3,93 g) in dietil azodikarboksilata (2,61 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom da belo trdno snov (4,056 g). Vzorec tega materiala (1,75 g) obdelamo z etrskim hidrogen kloridom, da dobimo belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz etanola, da dobimo naslovno spojino (1,145 g), tal. 219-220 °C.

Ugot.: C 75,02; H 8,47; N 3,37; Cl 8,56 % (C₂₆H₃₅NO.Ha) izrač.: C 75,43; H 8,76; N 3,38; Cl 8,57 %

PRIMER 19

7-[4-(2-feniletil)fenoksi]-l-piperidinoheptan hidroklorid

Zmes trans-7-[4-(2-feniletenil)fenoksi]-l-piperidnoheptana (2,22 g), 10 % paladija na ogljiku (0,35 g), metanola (50 ml) in etanola (50 ml) stresemo pod atmosfero vodika pri 344,738 kPa 2 uri. Katalizator odstranimo s filtracijo in filtrat uparimo. Os29 tanek raztopimo v etil acetatu in obdelamo z etrskim hidrogen kloridom, da dobimo belo trdno snov, ki jo prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino, (1,253 g), tal. 165-166 °C.

Ugot.: C 74,77; H 9,05; N 3,32; Q 8,27 % (C^H^NO.HCl) izrač.: C 75,06; H 9,21; N 3,37; Cl 8,52 %

PRIMER 20

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-benziloksifenola (1,14 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/kloroformom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, kiji sledi prekristalizacija iz acetonitrila da naslovno spojino kot bele iglice, (1,94 g), tal. 173-174 °C. Ugot.: C 71,70; H 8,50; N 3,38; Cl 8,26 % (C₂₅H₃₅NO₂.HC1) izrač: C 71,83; H 8,68; N 3,35; Cl 8,48 %

PRIMER 21

7-(4-benzilfenoksi)-l-piperidinohpetan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-benzilfenola (0,93 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, ki ji sledi prekristalizacija iz etil acetata/metanola da naslovno spojino kot belo trdno snov, (1,94 g), tal. 95-96 °C.

Ugot: C 74,31; H 8,71; N 3,42; Cl 8,79 % (C^H^NO.HCl) izrač.: C 74,69; H 9,03; N 3,48; Cl 8,82 %

PRIMER 22

7-(2-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (2,0 g), 2-benzilfenola (1,84 g), trifenilfosfina (2,62 g) in dietil azodikarboksilata (1,74 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, ki ji sledi prekristalizacija iz etil acetata/metanola da naslovno spojino kot belo trdno snov (1,17 g), tal. 118-120 °C.

Ugot.: C 73,96; H 8,80; N 3,71; Cl 8,74 % (C₂₅H₃₅NO.HC1.0,2 HjO) izrač.: C 74,02; H 9,04; N 3,45; Cl 8,74 %

PRIMER 23

7-(4-metoksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-metoksifenola (0,62 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, ki ji sledi prekristalizacija iz etil acetata/metanola da naslovno spojino kot bele iglice, (1,143 g), tal. 128-130 °C.

Ugot.: C 66,71; H 9,30; N 4,15; Cl 10,37 % (CjjHjjNOj.Ha) izrač.: C 66,74; H 9,43; N 4,10; Cl 10,37 %

PRIMER 24

7-(4-terc.butilfenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), 4-terc.butilfenola (0,75 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/diklorometanom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, ki ji sledi prekristalizacija iz metanola/etil acetata, da naslovno spojino kot belo trdno snov (0,779 g), tal. 170-171 °C.

Ugot.: C 71,69; H 10,00; N 3,88; Cl 9,57 % (C^H^NO.HCl) izrač.: C 71,80; H 10,41; N 3,81; Cl 9,63 %

PRIMER 25

7-(3,4-metilendioksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-piperidinoheptanola (1,0 g), sezamovega olja (0,69 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Kromatografija na silikagelu eluiranem z metanolom/kloroformom in obdelava z etrskim hidrogen kloridom, kiji sledi prekristalizacija iz metanola/etil acetata, da naslovno spojino kot belo trdno snov, (1,16 g), tal. 141-142 °C.

Ugot.: C 63,94; H 8,18; N 3,99; Cl 10,38 % (C₁₉H₂₉NO₃.Ha) izrač.: C 64,11; H 8,49; N 3,93; Cl 9,96 %

PRIMER 26

7-(4-(3,4-diklorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 1, izhajajoč iz 7-(4hidroksifenoksi)-l-piperidinoheptana (1,45 g), 3,4-diklorobenzil alkohola (1,885 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Topilo odstranimo in ostanek raztopimo v diklorometanu. To raztopino dobro speremo z razredčeno klorovodikovo kislino, posušimo preko natrijevega sulfata in uparimo. Kromatografija na silikagelu, eluiranem z metanolom/diklorometanom in prekristalizacija iz etanola, da naslovno spojino kot belo trdno snov (0,827 g), tal. 184-186 °C.

Ugot.: C 61,62; H 6,87; N 2,98; Cl 21,75 % (C^H^ClgNO^HCl) izrač.: C 61,67; H 7,04; N 2,88; Cl 21,84 %

PRIMER 27

7-[4-(4-metoksibenziloksi)fenoksi]-l-piperidmoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 26, izhajajoč iz 7-(4hidroksifenoksi)-l-piperidinoheptana (1,45 g), 4-metoksibenzil alkohola (0,69 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Prekristalizacija iz acetonitrila da naslovno spojino kot belo kristalinično trdno snov (0,519 g), tal. 172176 °C.

Ugot.: C 69,20; H 8,21; N 3,23; Cl 7,73 % (C₂₆H₃₇NO₂HC1.O₃.1H₂O) izrač: C 69,40; H 8,51; N 3,11; Cl 7,88 %

PRIMER 28

7-[4-(4-fluorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan hidroklorid

Naslovno spojino pripravimo na podoben način kot v primeru 26, izhajajoč iz 7-(4hidroksifenoksi)-l-piperidinohpetana (1,45 g), 4-fluorobenzil alkohola (0,63 g), trifenilfosfina (1,31 g) in dietil azodikarboksilata (0,87 g). Prekristalizacija iz acetonitrila da naslovno spojino kot belo kristalinično trdno snov (0,782 g), tal. 167168 °C.

Ugot.: C 68,37; H 7,60; N 3,29; Cl 8,09 % (C₂₅H₃₄FNO₂.Ha.0,lH₂O) izrač.: C 68,58; H 8,07; N 3,20; Cl 8,10 %

PRIMER 29

N-[7-(4-benzfloksifenoksi)heptil]-2-metilpiperidin hidroklorid

Zmesi 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (1,88 g), 80 % natrijevega hidrida (0,17 g) in dimetilformamida (10 ml) mešamo pod dušikom. Z brizgo dodamo 2-metilpiperidin (0,6 ml) in zmes mešamo pri 60 °C 16 ur. Raztopino obdelamo z vodo in trdno snov zberemo in ekstrahiramo z etrom. Eter uparimo, ostanek raztopimo v diklorometanu, zaporedno speremo z vodo in razredčeno klorovodikovo kislino in nato posušimo preko natrijevega sulfata. Topilo odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu eluiranem z diklorometanom-metanolom in prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo naslovno spojino (0,66 g), tal. 128-129 °C.

Ugot.: C 72,08; H 8,63; N 3,25; Cl 8,09 % (C₂₆H₃₇NO₂.HC1) izrač: C 72,28; H 8,87; N 3,24; Cl 8,21 %

PRIMER 30

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-3-metilpiperidin hidroklorid

2-metilpiperidiii v primeru 29 nadomestimo z 3-metilpiperidinom in prekristalizacija produkta iz acetonitrila da naslovno spojino (0,989 g) kot belo kristalinično trdno snov. Tal. 161-163 °C.

Ugot.: C 72,20; H 8,58; N 3,20; Cl 8,30 % (C₂₆H₃₇NO₂.HC1) izrač: C 72,28; H 8,87; N 3,24; Cl 8,21 %

PRIMER 31

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metilpiperidin hidroklorid

2-metilpiperidin v primeru 29 nadomestimo s 4-metilpiperidinom in prekristalizacija produkta iz acetonitrila da naslovno spojino (0,688 g) kot belo kristalinično trdno snov. Tal. 168-170 °C.

Ugot.: C 72,20; H 8,67; N 3,32; Cl 8,12 % (C₂₆H₃₇NO₂.HC1) izrač: C 72,28; H 8,87; N 3,24; Cl 8,21 %

PRIMER 32

N-[7-(4-benziloskifenoksi)heptil]-2,6-dimetilpiperidin hidroklorid

2-metilpiperidin v primeru 29 nadomestimo z 2,6-dimetilpiperidinom in prekristalizacija iz produkta iz etil acetata/metanola da naslovno spojino (0,16 g) kot belo kristalinično trdno snov. Tal. 127-128 °C.

Ugot.: C 71,13; H 8,63; N 3,22 % (C^H^O^HCLO^O) izrač.: C 71,26; H 9,08; N 3,07 %

PRIMER 33

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiperidin hidrobromid

Zmes l-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiridmijevega bromida (2,0 g) in Adamsovega katalizatorja (0,1 g) v etanolu (50 ml) tresemo pod atmosfero vodika pri 344,738kPa 24 ur. Zmes filtriramo, ostanek suspendiramo v diklorometanu, filtriramo in filtrat uparimo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu eluiranem z etil acetatom/metanolom in prekristaliziramo iz etanola, da dobimo naslovno spojino kot belo kristalinično trdno snov (0,242 g), tal. 140-144 °C.

Ugot.: C 63,21; H 7,56; N 3,18; Br 15,95 % (C^H^NOg.HBr) izrač: C 63,41; H 7,78; N 2,84; Br 16,22 %

PRIMER 34

5-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinopentan hidroklorid

Zmes 5-(4-benziloksifenoksi)-l-bromopentana (2,0 g), piperidina (0,43 g), kalijevega karbonata (0,8 g) in etanola (50 ml) mešamo pri refluksu 18 ur. Zmes filtriramo in ostanek speremo z etanolom. Filtrate združimo, topilo odstranimo in ostanek porazdelimo med eter in razredčeno raztopino natrijevega hidroksida. Etrsko plast ločimo, posušimo preko magnezijevega sulfata in topilo odstranimo, da dobimo olje, ki ga obdelamo z etrskim hidrogen kloridom. Trdno snov zberemo in prekristaliziramo iz etil acetata, da dobimo trdno snov, ki jo nadalje prekristaliziramo iz vode, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,265 g), tal. 202-204 °C.

Ugot.: C 68,23; H 8,00; N 3,72; Q 8,32 % (C^NO^aO^ HgO) izrač: C 68,46; H 8,36; N 3,46; Cl 8,78 %

PRIMER 35

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan hidroklorid

Raztopino 7-(4-benziloksifenoksi)heptannitrila (0,1 g) v toluenu (5 ml) pod dušikom obdelamo z dfizobutil aluminijevim hidridom v toluenu (0,7 ml, 1,5 molama raztopina). Zmes mešamo 16 ur in nato dodamo piperidin (1 ml). Zmes mešamo 1 uro, nakar dodamo metanol in zmes mešamo še nadaljnjo 1 uro. Dodamo vodo (1 ml) in natrijev cianoborohidrid (1,0 g) in zmes mešamo 3 ure in jo nato zlijemo v vodo in ekstrahiramo z diklorometanom. Diklorometansko plast speremo z razredčeno klorovodikovo kislino, posušimo preko natrijevega sulfata in topilo odstranimo, da dobimo belo trdno snov (0,109 g), ki jo prekristaliziramo, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov, (0,03 g). Produkt je identičen produktu iz primera 8 (HPLC, TLC).

PRIMER 36

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptanmezilat

Produkt iz primera 8 (1,0 g) enakomerno porazdelimo med etil acetat in 0,5N NaOH. Vodno frakcijo re-ekstrahiramo z etil acetatom in združene organske ekstrakte speremo (HgO), slanica), posušimo (brezvodni Na₂SO₄) in uparimo do suhega, da dobimo brezbarvno olje. To olje raztopimo v metanolu/etil acetatu in dodamo metan sulfonsko kislino (0,23 g, en ekvivalent) v metanolu. Zmes koncentriramo in pustimo stati preko noči v hladilniku, da nastane naslovna spojina (0,86 g) kot beli kristali, tal. 146-148 °C.

Ugot.: C 65,35; H 7,92; N 3,01 % (C^H^NOg.CHgSOgH) izrač: C 65,38; H 8,23; N 2,93 %

PRIMER 37

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan tartrat

Produkt iz primera 8 (1,0 g) enakomerno porazdelimo med diklorometan in N NaOH. Vodno frakcijo re-ekstrahiramo z diklorometanom (2 X) in združene organske ekstrakte speremo (HgO, slanica), posušimo (MgSO₄) in uparimo do suhega, da dobimo brezbarvno olje. To olje raztopimo v vrelem metanolu in dodamo (+)vinsko kislino (0,36 g, 1 ekvivalent) v metanolu. Zmes koncentriramo, dodamo vroč etil acetat in nadalje koncentriramo, da dobimo belo kristalinično trdno snov (1,15 g). Ta material najprej kristaliziramo iz metanola/etilacetata in končno iz metanola/vode, da dobimo naslovno spojino (0,52 g) kot belo kristalinično trdno snov, tal. 83-84 °C.

PRIMER 38

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan oksalat

Zmes 7-(4-benziloksifenoksi)-l-bromoheptana (1,0 g), piperidina (0,25 g), kalijevega karbonata (2,00 g) in etanola (25 ml) mešamo pri refluksu 48 ur. Zmes filtriramo in ostanek speremo z etanolom. Filtrate združimo, topilo odstranimo in ostanek porazdelimo med diklorometan in razredčeno raztopino natrijevega hidroksida. Diklorometansko plast ločimo, posušimo preko magnezijevega sulfata in topilo odstranimo, da dobimo olje, ki ga obdelamo z oksalno kislino v metanolu/etil acetatu. Nastalo trdno snov prekristaliziramo iz etil acetata/metanola, da dobimo naslovno spojino, (0,49 g) tal. 161-163 °C.

ugot: C 67,67; H 7,73; N 3,24;

(C₂₅H₃₅NO₂.C₂H₂O₄.0,5 E^O) izrač: C 67,47; H 7,97; N 2,91 %

Farmacevtski pripravki

Naslednji predstavljajo značilne farmacevtske pripravke v smislu predloženega izuma, kijih lahko pripravimo z uporabo standardnih postopkov.

IV infuzija spojina s formulo (I) pufer topilo/kompleksiranje

Bolusna injekcija spojina s formulo (I) pufer so-topilo

1-40 mg do pH pribl. 7 do 100 ml

1-40 mg do pH pribl. 7 do 5 ml

Pufer: Ustrezni pufri vključujejo citrat, fosfat, natrijev hidroksid/ klorovodikovo kislino

Topilo: Značilno voda, toda lahko vključuje ciklodekstrine (1-100 mg) in so-topila kot je propilen glikol, polietilen glikol in alkohol.

Tableta
Ssojina	1-40 mg
razredčilo/polnilo*	50-250 mg
vezivo	5-25 mg
dezintegrant*	5-50 mg
mazivo	1-5 mg
ciklodekstrin	1-100 mg

* lahko tudi vključuje ciklodekstrine

Razredčilo: npr. mikrokristalinična celuloza, laktoza, škrob Vezivo: npr. polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza

Dezintegrant:npr. natrijev škrobni glikolat, krospovidon

Oralna suspenzija
spojina	1-40 mg
suspendimo sredstvo	0,1-10 mg
razredčilo	20-60 mg
konzervans	0,01-1,0 mg
pufer	do pH pribl. 5-8
so-topilo	0-40 mg
aroma	0,01-1,0 mg
barvilo	0,001-0,1 mg
Suspendimo sredstvo:	npr. ksantan gum, mikrokristalinična celuloza
Razredčilo:	npr. sorbitolna raztopina, značilno voda
Konzervans:	npr. natrijev benzoat
Pufer:	npr. citrat
So-topilo:	npr. alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, ciklodekstrin

Za

SMITHKLINE BEECHAM pic:

.· ^y i iU'-Λ

PATENTNI ZAHTEVKI

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Uporaba spojine s formulo (I):

(R).

(CH,)_n N-(CH₂)_q-X-Ar formula (I) v kateri je n 3 do 8; q je 5 do 11; R¹ predstavlja C^alkil ali C^alkoksi; s je nič, 1 ali 2; X predstavlja kisik ali žveplo; in Ar predstavlja fenil, v danem primeru substituiran z 1-3 substituenti izbranimi iz halo, C ^alkila, C^alkoksi, C₁₂alkilendioksi, trifluorometila, trifluorometiloksi, ali skupine Ph-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_p-, kjer je Ph v danem primeru substituiran fenil, m in p sta neodvisno 0 do 4 in Y je vez, O, S ali CH=CH, pod pogojem, da m + p ni večje od 4, ali je Ar v danem primeru substituirana triciklična heteroarilna skupina:

v kateri je Υ¹ Y(CH₂)_x, kjer je x 0 ali 1 in Y O, S ali NR, kjer je R vodik ali C_Malkil, Z je (CH₂)_r ali -CH=CH-, rje 0, 1 ali 2, ali je Ar ustrezen tricikličen dehidro obročni sistem, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje stanj povezanih s akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev.
2. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da je n 4 do 6.
3. Uporaba spojine po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, daje q 6 do 9.
4. Uporaba spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, daje s 0.
5. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 4, označena s tem, da X predstavlja kisik.
6. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da je Ar fenil mono-substituiran z fenoksi, benzilom, benziloksi ali halo; fenil disubstituiran s halo, ali je Ar 2-dibenzofuranil.
7. Uporaba spojine po zahtevku 1, označena s tem, da je n 3 do 8; q je 5 do 11; X je kisik ali žveplo; s je 0 in Ar je fenil, v danem primeru substituiran z 1-3 substituenti izbranimi iz halo, C^alkila, trifluorometila, trifluorometiloksi ali skupine Ph-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_p-, kjer je Ph v danem primeru substituiran fenil, m in p sta neodvisno 0 do 4 in Y je vez, O ali S, pod pogojem, da m + p ni večje od 4, ali je Ar v danem primeru substituirana triciklična heteroarilna skupina:

v kateri je Υ¹ Y(CH₂)_t, kjer je x 0 ali 1 in je Y O, S ali NR, kjer je R vodik ali CMalkil, Z je ali -CH=CH-, rje 0,1 ali 2, ali je Ar ustrezen tricikličen dehidro obročni sistem, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje stanj povezanih z akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev.
8. Uporaba po zahtevku 1 spojine izbrane iz skupine, v kateri so:

7-fenoksi-l-piperidinoheptan,

7-(4-fluorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2-dibenzofuraniloksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-benziIoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7- (4-benziloksifenoksi)-l-pirolidinoheptan,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-heksametilenimin,

6-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheksan,
9-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinononan,

9-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinononan,

8- (4-benziloksifenoksi)-l-piperidinooktan,

8-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinooktan,

6- (4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheksan,

7- {4-[2-(4-klorofenil)etil]fenoksi}-l-piperidinoheptan, trans-7-[4-(2-feniletenil)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(2-feniletil)fenoksi]-l-piperidinoheptan, 7-(4-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan, 7-(2-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan, 7-(4-metoksifenoksi)-l-piperidinoheptan, 7-(4-terc.butilfenoksi)-l-piperidinoheptan, 7-(3,4-metilendioksifenoksi)-l-piperidinoheptan, 7-[4-(3,4-diklorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan, 7-[4-(4-metoksibenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan, 7-[4-(4-fluorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2-metilpiperidin, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-3-metilpiperidin, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metilpiperidin, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2,6-dimetilpiperidin, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiperidin, ali 5-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinopentan, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli.

9. Spojina s formulo (IA) (R).

N-(CH₂)_q-X-Ar formula (IA) kjer so n, q, R¹, s in X kot je definirano za formulo (I) in je Ar¹ v danem primeru substituirana triciklična heteroarilna skupina, kot je definirano za formulo (I); ali njena sol.
10. Spojina s formulo (ΙΒ):

(CH₂)_n N-(CH₂)₇XAr formula (IB) kjer so R¹, s, n in X kot je definirano za formulo (I) in Ar² predstavlja fenil v danem primeru substituiran s skupino Ph-(CH₂)_mY(CH₂)_p- ali triciklično heteroarilno skupino, kot je definirano za formulo (I), ali njena sol.
11. Spojina s formulo (IB) po zahtevku 10, označena s tem, da Ar² predstavlja fenil, v danem primeru substituiran s skupino Ph-(CH₂)_m-Y(CH₂)_p-, kot je definirano v formuli (I).
12. Spojina s formulo (IB) po zahtevku 10 ali zahtevku 11, označena s tem, da je s nič.
13. Spojina izbrana iz skupine, v kateri so:

7-fenoksi-l-piperidinoheptan,

7-(4-fluorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2,4-diklorofenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3-fenoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2-dibenzofuraniloksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7- (4-benziloksifenoksi)-l-pirolidinoheptan, N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-heksametilenimin,

9-(3,4-diklorofenoksi)-l-piperidinononan,

9-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinononan,

8- (4-benziloksifenoksi)-l-piperidinooktan,

8-(4-fenoksifenoksi)-l-piperidinooktan,

6-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinoheksan,

7-{4-[2-(4-klorofenil)etil]fenoksi}-l-piperidinoheptan, trans-7-[4-(2-feniletenil)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(2-feniletil)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-(4-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(2-benzilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-metoksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(4-terc.butilfenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-(3,4-metilendioksifenoksi)-l-piperidinoheptan,

7-[4-(3,4-diklorobeziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(4-metoksibenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

7-[4-(4-fluorobenziloksi)fenoksi]-l-piperidinoheptan,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2-metilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-3-metilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-2,6-dimetilpiperidin,

N-[7-(4-benziloksifenoksi)heptil]-4-metoksipiperidin, ali

5-(4-benziloksifenoksi)-l-piperidinopentan, ali njene soli.
14. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vključuje spojino s formulo (I) po katermekoli izmed zahtevkov 9 do 13 ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali ekscipient.
15. Farmacevtski sestavek za uporabo pri zdravljenju stanj povezanih z akumulacijo kalcija v možganskih celicah sesalcev, označen s tem, da vključuje spojino s formulo (I) po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 13, ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali ekscipient.
16. Postopek za pripravo spojine s formulo (I), kotje definirano v kateremkoli izmed zahtevkov 9 do 13, označen s tem, da vključuje:

(a) presnovitev spojine s formulo (II) (R¹), (CH₂)n N-(CH₂) -L formula (II) v kateri so n, R¹, s in q kot je definirano v formuli (IA) in je L¹ skupina zamenljiva z nukleofilom, s spojino s formulo (III):

Ar³-XH formula (III) v kateri je X kot je definirano v formuli (IA) in Ar³ predstavlja Ar¹, kadar je Q kot je definirano v formuli (IA), ali Ar² kadar je q 7;

(b) presnovitev spojine s formulo (IV):

AA^CH^-L² formula (IV) v kateri sta X in q kot je definirano za formulo (IA), je Ar³ kot je definirano za formulo (III) in je L² odhodna skupina, s spojino s formulo (V):

<CH₂)„ NH formula (V) v kateri so n, R¹ in s kot je definirano v formuli (IA); ali (c) redukcijo amida s formulo (VI) ali (VII):

<(R).

f—Λ

N-(CH₂)_qXAr³ formula (VI) /R).

O (CH₂)n Ν-ίχΟΗ^ΧΑτ formula (VII) kjer so R¹, s, n, q, X in Ar³ kotje definirano zgoraj;

(d) reduktivno aminacijo aldehida s formulo (VIII):

OHC-(CH₂)_q4XAr³ formula (VIII) kjer so q, X in Ar³ kot je definirano preje, v prisotnosti spojine s formulo (V) kot je definirano zgoraj, (e) za pripravo spojine, kjer Ar³ predstavlja fenil substituiran s Ph(CH₂)_mO-, alkilacijo spojine s formulo (IX):

kjer so R¹, s, n, q in X kot je definirano preje; z alkilacijskim sredstvom s formulo (X):

PhtCHjV?

formula (X) kjer so Ph, m in L¹ kot je definirano preje;

(f) za pripravo spojine, kjer je n 5, redukcijo piridinskega derivata s formulo (XI):

©N—(CH₂)„XAr³

Αθ formula (XI) kjer so R¹, s, q, X in Ar³ kot je definirano preje in A' proti anion;

(g) notranjo pretvorbo ene spojine s formulo (I) v drugačno spojino s formulo (I) npr. redukcijo spojine, kjer Y predstavlja CH=CH v spojino, kjer Y predstavlja kiji sledi, če je želeno, tvorba soli.
17. Nov intermediat s formulo (II), (IV), (VI), (IX) ali (XI).