Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzamidowych .pochodnych uzytecz¬ nych w leczeniu torsji, schorzen psychosomatycz¬ nych i zaburzen psychiatrycznych.Z opisu patentowego Si Zjedn. Ameryki nr 3< 342) 926 znany jest zwiazek o wzorze 1 ostatnio sprzedawany jako srodek antypsyohotyczny pod na¬ zwa sulipiryd. Sulpiryd powoduje slabe pozapira- midalne efekty uboczne u ludzi i slaba katalepsje u zwierzat doswiadczalnych.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4232097 opisane sa antypsychotyczne zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, R1 i R* sa takie same lufo rózne i kazde oznacza atom wodoru, chloru lulb bromu. Wsród tych zwiazków zostaly ujawnione zwiazki o wzorze 3 i oznaczone symbolem FLA 781. Zwiazki z opisu patentowego St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 4238037 wykazuja slabsze dzialanie anty¬ psychotyczne niz zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wizorze 4, w którym R1 i R* takie same lufli rózme oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, R8 oznacza nizisza grupe alkilowa, grupe alkenyIowa, lub grupe benzylowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa trójfluorometylowa, nizsza grupa alkilowa lub al- koksylowa. A1 i/lub A2 grupe acylowa, grupe al- ao koksykarbonylowa, lub dwualkilokarbonylowa a drugi z nich, ewentualnie nizsza grujpe alkilowa, ewentualnie w postaci ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli lub optycznych izomerów. Stwierdzo¬ no, ze zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci lecz¬ nicze.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne w terapeutycznym traktowaniu torsji, schorzen psychomatycznych, ta¬ kich jak wrzód zoladka i dwunastnicy i zaburzen psychiatrycznych, takich jak depresja, niepokój, a szczególnie chorób umyslowych, np. schizofrenii.Przez atomy chlorowca we wizorze 4 nalezy rozu¬ miec atomy chloru, bromu, jodu i fluoru.Nizszymi grupami alkilowymi we wzorze 4 sa grupy alkilowe o prostym lub rozgalezionym lan¬ cuchu zawierajacym 1—5 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, n-jpropylowa, izopropy- lowa, n-ibutylowa, II-rzed. butylowa, izobutylowa, III-rzed.Hbutylowa, pentylowa, 2-^metylobutylowa i 2,2-dwumetylopropylowa.Grupami acylowyimi we wzorze 4, sa grupy o wizorze alkil-OO, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa alkilowa.Grupami alkenylowymi we wzor«ze \ sa proste lub rozgalezione lancuchy weglowodorowe o 1—5 a- tomach wegla i jednym, dwu lub kilku podwój¬ nych wiazaniach, np, grupa winylowa, allilowa, i- zopropenylowa, 24utenylowa, buta-l,3-dienylowa i 2-pentenylowa, 136 457136 457 3 Nizszymi grupami alkoksylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze alkil-O-, w którym czesc alki¬ lowa stanowi nizsza, jak wyzej okreslono, grupa al¬ kilowa. , Ciupami _alkoksykarfoonylowyrni we wizorze 4 sa grupy o wizorze alkil^OXX-, w którym czesc alki¬ lowa stanowi nizfeza, jak wyzej okreslono, grupa alkilowa.Grupami dwualkiilokarfbamylowymi we wzorze 4 sa grupy o wzorze /alkid^-N-OO-, w którym czesc alkilowa stanowi nizsza, wyzej okreslona grupa alkilowa.Korzystna podgrupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wizorze 4, w którym R1 i R2 sa takie same lufo rózne i kazde oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lufo grupe aicylowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe alkenyIowa lu(b ewentualnie podstawiona grupe benzylowa i jeden z symlboli A1 i A8 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa podczas gdy drugi ozna¬ cza grupe acylowa, grupe alkoksykarbonylowa lub grupe dwualkilokarbamylowa.Sjposród zwiazków z tej. podgrupy korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom bromu, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe eitylowa, A1 oznacza grupe metylowa i A2 ozna¬ cza gru)pe acetylowa, etyloksykarbonylowa lub dwu- metylokarfoamylowa. iNowe zwiazki wytworzone siposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane jako srodki lecz¬ nicze w postaci otrzymywanych syntetycznie mie¬ szanin raceirnicznych odmian /+/ i /—\l. Mozna je równiez rozdzielac na odpowiednie enancjomery, które w podobny sposób mozna stosowac w lecz¬ nictwie. Postacie /+/ i /—J mozna równiez otrzy¬ mac przez poddanie reakcji odpowiedniej enancjo- merycznej 2VaaninometyloM-alkiloZ-alkenylopiroli- dyny; z reszta kwasu benzoesowego.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac w postaci wolnych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typowymi przy- kladami takich soli sa: bromowodorek, chlorowo¬ dorek, fosforan, siarczan, sulfonian, cytrynian, mleczan, maleinian i winian.W praktyce klinicznej zwiazki wedlug wynalazku zazwyczaj podaje i sie doustnie, doodbytniczo lufo przez injekcje w postaci farmaceutycznych prepa¬ ratów zawierajacych aktywny skladnik albo w po¬ staci wolnej zasady lufo jej farmaceutycznie do¬ zwolonej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. w postaci chlorowodorku, bromowodorku, mle¬ czami, octanu1, siarczanu, sulfaminianu iip. w po¬ laczeniu z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem, zgodnie z tym przyjeto, ze okreslenia odnoszace sie do nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, czy to ogólne, czy tez szcze¬ gólowe odnosza sie do obu postaci zwiazku, tj. do wolnej zasady aminowej, jak i jej soli addycyjnej z kwasem, chyfoa, ze tak szerokie ujecie byloby niezgodne z kontekstem, w którym zostalo ono uzyte,, jak mp. w szczególowych przykladach.Nosnikiem moze byc staly, pólstaly lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulka. Zazwyczaj sufostan- 41 cja aktywna stanowi 0!—W^/a wagowych prepa¬ ratu, dokladniej 0,5^20% wagowych preparatu do injekcji i 2—I5I0I0/© wagowych preparatów odpowie¬ dnich do podawania doustnego.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w postaci dawek jednostkowych dla podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym proszkowatym nosnikiem, np. lekto- za, sacharoza, sorbitem, mannitem, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lufo amylopektyna, pochodna celulozy lub zelatyna i srodkiem smarnym, takim jak stearynian magne¬ zu, stearynian wapnia, woski glikolu polietyleno¬ wego i tym podobnym, a nastejpnie sprasowuje w postaci tabletek. Jesli pozadana jest forma tablet¬ ki powlekanej, to rdzenie wytworzone wedlug wy¬ zej oplisanego sposobu mozna powlec stezonym roz¬ tworem cukru, który moze zawierac np. gume a- rabska, zelatyne, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne substancje. Alternatywnie, tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczonym w latwo ulat¬ niajacym sie rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie organicznych rozpuszczalników. W celu ulatwienia rozrózniania tabletek zawierajacych rózne substancje czynne lub rónze ilosci substancji czynnych do tych powlok mozna dodawac barwni¬ ki.W celu wytworzenia miekkich kapsulek zelaty¬ nowych (zamknietych kapsulek uformowanych w postac perelek) wytworzonych z zelatyny i np. gliceryny albo podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna mozna wprowadzac w miesza¬ ninie z olejem roslinnym. Twarde kapsulki zela¬ tynowe moga zawierac granulaty substancji czyn¬ nej w polaczeniu ze stalymi, proszkowatymi nos¬ nikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, man¬ nit, skrobie (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylopektyna), /pochodne celulozy lufo zelatyna.Dawki jednostkowe dla doodbytniczego stosowa¬ nia mozna wytwarzac w postaci czopków zawiera¬ jacych substancje czynna jako domieszke neutral¬ nej tluszczowej podstawy lub zelatynowych kap¬ sulek doodbytniczych, zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z olejem roslinnym lub pa¬ rafinowym.Preparaty ciekle do doustnego stosowania moga miec postac syropów lufo zawiesin, np. roztwo¬ rów, zawierajacych od okolo O,^6/© do okolo 2&k wagowych opisanej tu substancji czynnej. Sub¬ stancjami wypelniajacymi sa tu cukier i mie¬ szanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu1 pro- pylenowego. Takae ciekle preparaty moga ewentu¬ alnie zawierac srodki zabarwiajace, srodka zapacho¬ we, sacharyne i jako czynndk zageszczajacy kar* boksymetyloceluloze.Roztwory do stosowania droga pozajelitowa mo¬ zna wytwarzac w postaci wodnych roztworów roz¬ puszczalnych w wodzie farmaceutycznie dozwolo¬ nych soli substancji czynnej, korzystnie w steze¬ niu od okolo 0,5°/t do okolo 10% wagowych. Roz^ twory te moga równiez zawierac czynniki sta¬ bilizujace t/lub buforujace i dogodnie doftarcza13*457 s c sie je w ampulkach a róznych dawkach jedno¬ stkowych. 2lizej podaje sie sposoby -wytwarzania prepara¬ tów farmaceutycznych, zawierajacych jako substan¬ cje czynna zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku. Stosowanie tu okreslanie substancja czynna odnosi sie do zwiazku wedlug wynalazku lub jego soli.A. Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych 500 g substancji czynnej miesza sie z 500 g oleju kukurydzianego, po czym mieszanina wypelnia sie kapsulki z miekkiej zelatyny tak aby kazda kap¬ sulka zawierala 100 mg mieszaniny, tj. 50 mg substancji czynnej..BL Wytwarzanie miekkich kapsulek zelatynowych 500 g substancji czynnej miesza ma z 750 g oleju arachidowego, po czym mieszanina wypelnia sie kapsulkami z miekkiej zelatyny, tak aby kazda kaipsulka zawierala 125 mg mieszaniny, tf50 mg substancji czynnej.C. Wytwarzanie tabletek 50 kg substancji czynnej miesza sie z 20 kg kwa¬ su krzemowego znanego pod nazwa handlowa Ae¬ rosol; 45 kg skrobi ziemniaczanej i 50 kg laktozy miesza sie z ta mieszanina i calosc zwilza pasta skrobiowa wytworzona z 5 kg skrobi ziemniacza¬ nej i destylowanej wody, po czym mieszanine granuluje pnzez siitx. Granulat suszy sie i prze¬ siewa, a nastejpnie mieszajac dodaje sie do niego 2 kg stearynianu magnezu i w koncu mieszani¬ ne sprasowuje w postac tabeltek o wadze 1712 mg kazda.D. Wytwarzanie musujacych tabeltek 100 g substancji czynnej, 140 g subtelnie sprosz¬ kowanego kwasu cytrynowego, 100 g subtelnie sproszkowanego wodoroweglanu sodu i 3,5 g stea¬ rynianu magnezu oraz srodek zapachowy w mia¬ re potrzeby, miesza sie razem i mieszanine apra- sowuje w postac tabletek zawierajacych po 100 mg substancji czynnej.E. Wytwarzanie tabletek o dlugotrwalym okresie wydziejania substancji czynnej 200 g substancji czynnej stapia sie z 50 g kwasu stearynowego i 50 g wosku kamauba. Nastepnie, otrzymana mieszanine oziejbda sie i miele do u- zyskania czastek o srednicy najwyzej 1 mm. O- trzymana mieszanine miesza sie z 5 g stearynianu magnezu i sprasowuje w postac tabletek o wa¬ dze 305 mg kazda. Kazda tabletka zawiera wiec 200 mg substancji czynnej.F. Wytwarzanie roztworów d» injekcji Substancja czynna 3,000 mg pkosiarczyn sodu 0,600 mg sól sodowa-EDTA 0,100 mg ikwasu etylenodwuamdnoczterooctowego) chlorek sodu 8*600 mg sterylna wada do iniekcji w f&osci do uzupelnienia do 1,00 ml Fatmakstogia. Wyniki szeregu badan sugeru¬ ja, ze anitypsychoityczne dzialanie neuroleptycz- nych leków zwiazane jest w pewien sposób ze spadkiem przekaznikowego dzialania amin katecho- lowych w mózgu spowodowanymi tymi lekami, a dokladniej blokada centralnych receptorów do¬ paminy (DA) w korowych i podkorowych ob¬ szarach mózgu. Wiekszosc zwiazków o antypsy- chotyeznym dzialaniu wywiera wplyw na szereg róznych ukladów dopaminy (DA) w mózgu. Ist¬ nieja dowody, ze anitypsychotyczne dzialanie mo¬ ze byc zwiazane z blokada receptorów DA (do¬ paminy) w podkorowych i korowych strukturach limbicznych J. Pharm. Pharmacol. 85, 346, 1073; Lancet, nov. 6, 1007, 197«) podczas gdy dobrze znane pozapiramidowe efekty uboczne wywoly¬ wane przez leM neuroleptyczne spowodowane sa blokada receptorów dopaminy ukladu DA-nowo- prazkowie (Intern. J. Neurol. €, 27—45, 1087)./Obecnie znanych jest kilka technik badan in vitro blokady receptorów dopaminy w mózgu. Jed¬ na z metod opanta jest na zdolnosci leków anty- psychotycznych do blokowania efektów behawio- rystycznych wywolywanych u szczurów przez an- tagonistyczne wobec dopaminy dzialanie apomor¬ finy. Szereg badan, jak wykazaly wyniki pomia¬ rów w tescie apomorfiny, wykazuje doskonala ko¬ relacje miedzy ta&okada receptorów in vivo i te¬ rapeutyczna skutecznoscia róznych leków anty- psychotycznych. Aporaorftia wyitwarza u szczu¬ rów i innych gatunków jako charakterystyczny objaw syndirom skladajacy sie z nawrotów ruch¬ liwosci (stereotypy) i nadczynnosci, który wydaje sie byc wywolany aktywnoscia postaasnacrtycznych receptorów DA w mózgu (J. Phanm. Pharmacol. 19, 0B7, 1967; J. Neurol. Transm, 40, 97—M3, 1977).Stereotypy (zucie, lizanie, kasanie) wydaja sie byc wywolane droga aktywacji receptorów DA zwia¬ zanych z ukladem DA-nowoprazkowie, podczas gdy wzrost przemieszczania sie z miejsca na miej¬ sce {nadczynnosc) wydaje sie byc wywolany glów¬ nie aktywacja receptorów DA w strukturach me- zolimfbicznych (nuoleus oliactorium, nucleus accu- mbens) tj. mezolimbdcznego ukladu DA, (J. Pharm.Plhermacol. 25, 1003, 1973).Szereg badan wykazalo, ze neuroleptyka róz¬ nych strukturalnie klas blokuja apomorfinowe stereotypy u szczura i ze blokade? te mozna cfo^ brze odniesc db blokady przekazywania DA zorie- tnzonej metodami biochemicznymi lub neurofizjo¬ logicznymi. Tak wiec efekt antyapomorfinowy po¬ zostaje w dobrej korelacji ze zmianami liczby obrotów DA wywolanymi neuroleptycznymi lekami (Eur. J. Pharmacol. 11, 303, 4970), z badaniami re¬ ceptora wiazacego DA (Life Science, 17, fl&3—dOOfc, 197$, i z bardziej istotna antypsychotyczna sku¬ tecznoscia dature, 203, 309-h9*1, 1976).Szczury, samce, szczepu Sprague-Dawlay (wagi 225—276 g obserwowano w klatkach z pleksiglasu (o 40 cm dlugosci, 25 cm szerokosci i 50 cm wy* sokosci) i zachowania sie zwierzat notowano po , 20, 40, 00 minutach od podania apomorfiny.Zwiazki badane wstrzykiwano na 00 minut przed podaniem apomorfiny w postaci chlorowodorku, który wstrzykiwano podskórnie w szyje zwierze¬ ciu w ilosci 1 mgfeg. Dawka ta, jak i sposób jej podania wywoluje odpowiedzi bardzo zgodne i bardzo male odchylenia w natezeniu wywola¬ nych efektów. Ponadto apomorfina podana pod¬ skórnie wywoluje bardzo stala nadczynnosc,136 457 7 8 Bezposrednio po iniekcji wierzeta umieszczono w Matkach, po jednym w kazdej klatce. Zapis stereotypów prowadzono wedlug dwóch róznych me¬ tod. Pierwszy system zapisu byl zmodyfikowana wersja metody wprowadzonej przez Costalla i Nayflora (1973). Sile stereotypu punktowano we¬ dlug skali 0-^3, nastepujaco: Qpis behawiorystycznych efektów. a Brak zmlian behawiorystycznych w porównaniu z kontrolnymi otrzymujacymi roztwór soli fizjo¬ logicznej lub srodek uspakajajacy 1 Okresowe pociaganie nosem 2 Ciajgle .pociaganie nosem 3 Ciagle pociaganie nosem, zucie, kasanie, i li¬ zanie.Wedlug drugiej metody ocena polegala na punk¬ towaniu ilosci zwierzat wykazujacych nadczynnosc wywolana apomorfina. Kazda z badanych grup zwierzat obejmowala 6—8 osobników, przy czym równoczesnie prowadzono badania kontrolne — zwierzat otrzymujacych roztwór fizjologicznej so¬ li. Dawki skuteczne BD50 w pierwszym systemie liczenia (wedlug skali ocen 0—3) stanowily daw¬ ki, które zmniejszaly sile stereotypów o 50P/e« w czasie GO minutowej obserwacji. Dawki ED50 w drugim systemie liczenia byly dawki, które zmniej¬ szaly liczbe zwierzaft wykazujacych nadczynnosc o 50ty© w czasie 60 minutowej obserwacji. War¬ tosc ED50 okreslano z krzywej wykreslonej w skali logarytmicznej w ukladzie dawka-odpowiedz wyliczonej wedlug metody najmniejszych kwadra¬ tów i 6—8 zwieirzejtach na jedna dawke.Wyniki. Zwiazki wedlug wynalazku porówny¬ wano ze znanymi ze stanu techniki antypsycho- tycznyml sulpirydaimi 1976) i N-etylo-i2-(/^bromo^2?6-dwumetoksybenzami- dometylo/ipirolidyne (racemiczna i lewoskretna).Uzyskane wyniki wskazuja, ze zwiazki wedlug wynalazku sa silnymi inhilbitoraimi receptorów do- paminy w mózgu. Ze wzgledu na ich zdolnosc antagonistycznego oddzialywania wotoec wywola¬ nej apomorfina zarówno nadczynnosci jak i ste¬ reotypów zwiazki te prawdopodobnie blokuja re¬ ceptory dopaminy zarówno obszarów prazkowia, jak i obszarów limbicznych Opatrz wprowadzenie).Zwiazki wedlug wynalazku sa wyraznie silniej¬ szymi inhibitorami apomorfiny niz znane ze stanu techniki; zwiazki racemiczne i lewoskretne po¬ równywano oddzielnie. Poza tym dzialaja one zna¬ cznie silniej niz antypsychotyczny lek sulpiryd.Ze wzgledu na bardzo wyrazna korelacje miedzy blokowaniem apomorfiny i kliniczna antypsycho- tyczna skutecznoscia (Nature, 263, 338^341, 1976), jest bardzo prawdopodobne, ze zwiazki te beda wykazywaly wysoce skuteczna aktywnosc anty- psychotyczna u ludzi.W tym samym tescie, ale przy podawaniu zwia¬ zków per os, przeprowadzono badania zwiazków wedlug wynalazku w porównaniu z suilpirydem.Z uzyskanych wyników wynikalo, ze sulpiryd calkowicie tracil aktywnosc. Inaczej zkami wytworzonymi aposoibam wedlug wynalaz¬ ku, które sa jeszcze wysoce skuteczne po poda^ niu per os szczurom.Sposób wedlug wynalazku wyttwairzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie po¬ lega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, zas A1 i/lub A2' oznacza atom wodoru a drugi z nich ewentualnie oznacza nizsza grupe alkilowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R-CO-Z, w którym R oznacza grupe alkilowa, alkoksylowa lub grupe dwualkiloaminowa, a Z oznacza atom Cl Hub Br.Zwiazki o wzorze 4, w którym A1 i/luib A* oz¬ nacza grupe acylowa wytwarza sie w reakcji z bezwodnikiem odpowiedniego kwasu prowadzonej bez rozpuszczalnika luib w odjpowiednAm rozpu¬ szczalniku, takim jak benzen luib chloroform przy kwasowej katalizie lub przy uzyciu trzeciorzejdo- wej aminy jako rozpuszczalnika Vlub kataliza¬ tora. ' Grupe alkoksykarbonylowa i alkilokarfoamyiowa wprowadza sie za pomoca reakcji z odpowiedni¬ mi halogenkami w odpowiednim rozpuszczalniku w obecnosci trzeciorzedowej aminy.Wytwarzanie zwiazków posrednich. Zwiazki o wzorze 6, w którym R1 i R2 takie same lub róz¬ ne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, gru¬ pe cyjanowa, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa i A1 i/lub A2 oznaczaja grupe acylowa, grupe alkoksykarbonylowa luib grupe dwualkilo- karbamylowa zas drugi z nich oznacza ewentual¬ nie nizsza grupe alkilowa sa cennymi zwiazkami posrednimi stosowanymi w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 4.Stosowane jako zwiazki posrednie pochodne kwa¬ su benzoesowego mozna wytworzyc przez podda¬ nie zwiazku, o wzorze 7 nastejpujacym reakcjom: a) jesli R1 i/lub R2 oznacza atom Cl lub Br; chlorowaniu lub bromowaniu. Chlorowanie prze¬ prowadza sie przy ogrzewaniu zwiazku wyjscio¬ wego z chlorem ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa jako katalizatora lub z HOC1, N^hloro- amidami w obecnosci kwasowego katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, rip. w chloroformie, nitrobenzenie. Bromowanie przeprowadza sie za pomoca Br2 ewentualnie w obecnosci kwasu Le¬ wisa jako katalizatora albo bromuje sie w kwa¬ sie octowym w obecnosci zasady, np. octanu sodu lub przy uzyciu kompleksu bromu z dioksanem.Mozna równiez stosowac inne odczynniki, takie jak HOBi i NHbromoamMy zwlaszcza N-toromo- amid kwasu bursztynowego przy kwasowej kata¬ lizie. /b) jesli R1 i/lub R2 oznacza atom fluoru: fluo¬ rowaniu, np. prowadzac w pierwszym etapie reak¬ cje z NaN02 a w drugim etapie — reakcje z fluorkiem miedziawym. c) jesli R1 i/lub R* oznacza; nizsza grupe alkin Iowa luib acylowa: alkilowaniu halogenkiem alkaiu lub acylowanlu halogenkiem acylu, np. stosujac znana metode Priedel-Craftsa. d) jesli R1 i/lub R2 oznacza grupe cyjanowa: dzialaniu halogenkiem cyjanu lub trójchloroaceto- nitrylem przy katalizowaniu reakcji kwasem Le¬ wisa, - . ., - 19 80 40 45 50 55136 457 9 10 ¦Kazdy z wolnych kwasów mozna przeksztalcic w zwiiaizek o wzorze 8, w którym -OO-Z ozna¬ cza reaktywna grupe zidoUma do reagowania z gruipa aminowa z wytworzeniem grupy amidowej iprzez estryfikacje np. halogenkiem acylu* bezwod¬ nikiem acylu, estrem kwasu chloromrówkowego lub halogenkiem dwualkilokaribamylu. Szczególnie korzystne sa zwiazki posrednie o wzorach 9 i 10.Zwiazki o wzorze 5, stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku, jako zwiazki wyjsciowe, wy¬ twarza sie prowadzac reakcje zwiazku o wzorze 7, w którym wlszyisitkie symbole maja wyzej okreslo¬ ne znaczenie ze zwiazkiem o wzorze 11, w któ¬ rym R* ma wyzej podane znaczenie lub jego re¬ aktywna pochodna.Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, takim jak eter etylowy, aceton, keton metylowo-etylowy, chloroform lub toluen w tem- * peratuirze miedzy 0°C a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Otrzymana sól stanowiaca chlo¬ rowodorek amony odzyskuje sie latwo, np. przez odsaczenie. Alternatywnie, otrzymana sól rozpusz¬ cza sie w wodzie i przeksztalca w wolna zasade za pomoca konwencjonalnych technik, takich jak dodania roztworu wodorotlenku sodu.Z, w gtrupie acylujacej o wzorze -QO-Z, moze oznaczac atom chlorowca, taki jak chlor lub brom, grupe hydroksylowa lub reszte organiczna.Organicznymi resztami sa grupy, które moga tworzyc reaktywne pochodne kwasu. Takimi mo¬ ga byc estry kwasu karboksylowego, np. ester metylowy, etylowy, propylowy, maslowy, izoma- slowy i pentylowy lub porównywalnie reaktywne estry, np. ester cyjanometylowy, lulb metoksyme- tylowy, ester N-hydroksyimidowy lub podstawione albo niepodstawione estry aromatyczne; hydrazy¬ dy kwasów; azydki kwasów; symetryczne bezwod¬ niki; mieszane (bezwodniki, np. wyitworzone z niz¬ szymi alkilochlorowcomrówczanami; azolldy, np. triazolid, tetrazolid lub imidazolid; lub sole albo estry kwasu izocyjanowego.Jako reaktywne pochodne aminy o wzorze 6, zgodnie z wynalazkiem mozna stosowac nastepu¬ jace zwiazki: produkty reakcji aminy z chlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu, dwualkilowe, dwu- arylowe lulb o-fenylenocMorofosforyny lub alkilo albo arylodwucMorofosforyny amin. Wymienione reaktywne pochodne mozna poddawac reakcji z kwasem in situ albo ,po ich uprzednim wyodreb¬ nieniu.Mozna równiez poddac reakcji wolny kwas i wolna amine w obecnosci srodka kondensujacego, np. czterochlorku krzemu,, pieciotlenku fosforu lub karbodwuiiiriidu, takiego jak dwucykloheksylokar- bodwuimid, N,N'-k(arbonylodwuimidazol, N,N'-tio- nylodwuimidazol i dwuazodwiikarfooksylan dwu- etylowy.Przyklad I. SVn/-3,5-dwuetylo-N-/l-etylo^2-pi- roliidynylometylo/-6Hmeitoksy-l2Hpiwaioiloksybenza- mid 2,0 g (0,1016 mola) chlorku kwasu piwalowego dodano do roztworu 1,85 g (0,005 mola) chloro¬ wodorku 3,6-dwuetylo-N-(fl-etylo-2ipkolidynylo- metylo/-2-hydroksy-<6^etoksyibenza!midu w 10 ml kwasu frójfluorooctowego w temperaturze 20°C.Calosc mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc zadano 10 mlt nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu potasu. W wy¬ niku ekstrakcji eterem otrzymano 3fi g surowego esitru amidowego. W wyniku krystalizacji z hek¬ sanu otrzymano 2,1 g czystego produktu o tem¬ peraturze topnienia 99—ilO0°C.Analiza elementarna dla C24H38N2O4 '•/•C €/dH p/iN f/gO Obliczono: 66,67 9,5 6,69 15,29 Znaleziono: 69,13 8,7*6 6,63 15,46 Przyklad II: /V-LN-etylo-2^/3,5^dichloro-6-me- 1xiksy-2HpropionyloksyHbenzamidometylo/-pk,olydy- na. 0,65 g (5 mmola) bezwodnika kwasu propaono- wego dodano do roztworu 1,05 g (3 mmola) lewo- skrejtnego zwiazku o wzorze 5, w którym A1 oz- 80 macza grupe metylowa, A2' oznacza altom wodoru, R1 i R2 kazdy oznacza atom chloru w 10 ml kwa¬ su trifluoroootowego. Roztwór mieszano w tem¬ peraturze pokojowej pnzez noc. W chromatografii cienkowarstwowej (plytki Si02, Metanol + CH2Cl2 B 1 '+ 9 jako eluemt i oprysk jodoplatynianem do wykrywania amin) nie wykryto substancji wyj¬ sciowej w mieszaninie reakcyjnej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszczono w eterze i przemyto kilka- so krotnie nasyconym roztworem KHOO3. Eterowy roztwór osuszono (MigiSO^ i rozpuszczalnik odpa¬ rowano pod ¦zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac zólty gesty olej (0',9I5 g — 791°/©). Wartosc Rf 0,35 : 0,48 odjpowiednio dla eteru i wyjsciowego fenolu.Widmo masowe M+ m/e 402/404.'Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zamiidu o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 takie same lulb rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe al- 45 kilowa lub grupe acylowa, Ra oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe alkenylowa lub grupe benzy¬ lowa ewentualnie podstawiona fluorem, chlorem, bromem, grupa trójfluorometyiowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A1 i/lub 50 A2 oznacza grupe acylowa, grupe alkoksykarbony- lowa lub grupe dwualkilokarbamylowa, zas dru¬ gi z nich, ewentualnie oznacza nizsza grupe alki¬ lowa ewentualnie w .postaci ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli lulb ich optycznie czynnych izo- w merów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R1, R2, i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, a A1' i/lub A2' oznacza atom wodoru, zas drugi z nich ewentualnie oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie estryfikacji zwiazkiem o « wzorze R-OO-Z, w którym R oznacza grupe al¬ kilowa, alkoksylowa lub dwualkiloaminowa, Z oz¬ nacza atom chloru lub bromu, a nastejpnie, jesli jest to pozadane, otrzymany zwiazek przeksztal¬ ca sie w fizjologicznie dozwolona sól i/lub przek- «5 sztalca w jego zasadniczo czysty stereoizomer.136 457 H-NSO,\ r "(CGNHCHirV OCH3 6^5 Wzór 1 R3 OR1 Wzór 2 rVcONHCH^^ Br OCHz C^Hj Nzór3 R2 .CA1 1 ( VCOM-€Hz-^ R1 CA* ^3 )lz&4 R*OA1' fyCONHCHj^p OA1' COOH R2v .OA1' _/0CH3 R* JOA' RfV Br OH /YzdrP Wz<5r8 HgN-CH^t? a oh Tizór10 Wzór 11 DN-3, zam. 142/86 Cena 100 zl PL