SK7822001A3 - Troxerutin with high trihydroxy-ethyl-rutin content and method for preparing same - Google Patents
Troxerutin with high trihydroxy-ethyl-rutin content and method for preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK7822001A3 SK7822001A3 SK782-2001A SK7822001A SK7822001A3 SK 7822001 A3 SK7822001 A3 SK 7822001A3 SK 7822001 A SK7822001 A SK 7822001A SK 7822001 A3 SK7822001 A3 SK 7822001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- troferutin
- enriched
- rutin
- water
- weight
- Prior art date
Links
- IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-3-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-({[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-2-yl]oxy}-4h-chromen-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(OCCO)C=C3OC=2C=2C=C(OCCO)C(OCCO)=CC=2)=O)O1 IYVFNTXFRYQLRP-VVSTWUKXSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960003232 troxerutin Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 35
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 12
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 claims description 12
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 claims description 4
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- -1 tetrahydroxyethyl rutin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049976 Impatience Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- MLTWWHUPECYSBZ-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1,2-triol Chemical group OC=C(O)O MLTWWHUPECYSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- BEKFZMITRGBPCF-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1,2,2-tetrol Chemical group OC(O)=C(O)O BEKFZMITRGBPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- JMCRDEBJJPRTPV-UHFFFAOYSA-N 1,2-Ethenediol Chemical group OC=CO JMCRDEBJJPRTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N [C].C=C Chemical group [C].C=C OHBTULDTCSOWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000500 vasculoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Description
Oblasť techniky:
Predmet vynálezu sa týka výroby vysoko obsahového 7,3',4trihydroxyetylrutínu, so zvýšenou zmáčavosťou, farmaceutickým zložením na základe troferutinu, obohatenom 4,3',4trihydroxyetykrutinom, ktorý sa vyznačuje zlepšenou rozpustnosťou, rovnako ako spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
7, 3',4-trihydroxyetylrutín je hlavnou zložkou troferutinu, čo je kompozícia využívaná v terapii pre spracovanie symptómov vyvolaných vzhladom k nedostatku veinolymfácií (ťažké nohy, bolesti, netrpezlivosť primo decubitus) a pre spracovanie funkčných znakov spojených s hemeroidnou krízou. Troferutin je zložený zo zmesi niekoľkých derivátov hydroxyetylénu rutinu ( alebo rutozidu). Spomínané terapeutické znaky odpovedajú veinotonickým a vaskuloprotekčným vlastnostiam troferutinu. Pokusy na zvieratách a na ľuďoch potvrdili, že hydroxyetylrutin zvyšuje napätie živého tkaniva a znižuje kapilárnu rozpustnosť.
Patentová prihláška FR-5072M opisuje troferutin obsahujúci zmes tri-hydroxyetyl-rutínu a tetra-hydroxyetyl-rutínu, ktoré vykazujú zvýšené vlastnosti kapilárnej odolnosti, ktorá sa využíva k spracovaniu chorôb spôsobených problémami s krvnou mikrocirkuláciou. Tento troferutin je vyrobený z rutinu a uhlíkového etylénu za tepla a za prítomnosti alkalického katalyzátoru. Variácie tohto postupu opísaného v patentovej ·· ·· · ·· · • · · · ···· · • · · · · ·· • ··· · · · · ·· • · · · ·· ···· ·· ··· ·· · prihláške FR-A-2.267.327 umožňuje vyrobiť 7-mono-hydroxyetylrutin, ktorý vykazuje aktivitu zrovnateľnú s kapilárnou priepustnosťou a zosilenou kapilárnou odolnosťou a to reakciou oxidu etylénu a rutinu za prítomnosti zloženej prímesi.
Troferutin vyrobený podľa využívaných postupov a techník je v dnešných dňoch využívaný v terapii a zostáva vo väčšine prípadov zhruba z 80 až 85% derivátov trihydroxyetylénu (7,3',4-trihydroxyetylrutín), zhruba z 8 až 10% derivátu tetrahydroxyetylénu (5, 7,3', 4‘-tetrahydroxyetyl-rutin), a ze 4 až 5 % derivátu dihydroxyetylénu (7,4'-dihydroxyetylrutín), pritom zvyšok je tvorený derivátmi 7,3',4'- a 7,5',4'trihydroxyetylizoquercitrínom-3-glykozidom a 7,4'dihydroxyetylkaemferolom-3-rutínom. Troferutin vyrobený podľa doposiaľ známych postupov sa špatné zmáča vo vode, čo veľmi významne predlžuje dobu jeho rozpustnosti vo vode, čo predstavuje nedostatok u výroby administratívnych farmaceutik vo forme rozpustných práškov a pri rýchlej výrobe a príprave už spomínaných roztokov odborníkom, ktorý je k ich výrobe určený.
Výskumy v rámci tejto patentovej prihlášky preukázali, že je možné pripraviť troferutin s vyšším obsahom 7,3',4'trihydroxyetylrutin a že táto príprava ( neskoršie premenovaná na „obohatený troferutin vzhľadom k svojmu vysokému obsahu 7,3',4'-trihydroxyetylrutín) predstavuje najlepší kompromis medzi fyzikálne-chemickými vlastnosťami (zmáčavosť vo vode) a farmakodynamickými aktivitami (konštantné farmakokinetika, do ktorej spadajú väzby s plazmatickými proteinmi a reologické vlastnosti).
Podstata vynálezu:
Predmet vynálezu sa teda týka zvlášť obohateného
| troferutínu, | ktorý | obsahuje | aspoň | 92% | váhy 7, | 3',4'- |
| trihydroxyetylrutínu | a ktorého zmáčavosť | je vyjadrená | ||||
| v minútach a | to do | 10 minút, | keď j e | táto | zmáčavosť | meraná |
| konzistentnou | skúškou merania | času | 3,5 | g prášku | tohto | |
| obohateného troferutínu, ktorý | opúšťa | povrch kadičky, | ktorá | |||
| obsahuje 100 | ml vody | , za stabilizovanej | teploty rovnej | 20°C, | ||
| pritom celý | tento | pokus sa | prevádza | za | miešania | prášku |
| troferutínu | v už spomínanej | kadičke | s vodou a má | teda |
zmáčavosť menšiu ako zhruba 100 sekúnd, zmáčavosť keď je táto meraná pri konzistentnom pokusu a meraniu času, obohatený troferutín zmáčaný vo ako napríklad v kadičke, keď je uložený na povrch vody, v tvare mrkvy o mm a s váhou 63 ± 2mg, za stabilizovanej keď j e vode obsiahnutej v nádobke, tento obohatený troferutín veľkosti výšky 2 až 3 teploty 20°C.
Spomínaný výpočet pokusu môže byť napríklad dostupnými gelule.
zariadeniami,
I zrealizovaný všetkými zariadením na výrobu
Predmet vynálezu aspoň 92 5% váhy sa týka obohateného troferutínu váhy 7, 3', 4'-trihydroxyetyl-rutínu, 5,7,3',4'-tetrahydroxyetyl-rutínu a a zvlášť potom ktorý obsahuje obsahujúceho najvyššie najvyššie 4% váhy 7,4'-dihydroxyetyl-rutínu . obohateného troferutínu zhora spomínaného typu, znížený obsah 5,7, 3',4'-tetrahydroxy-etyl-rutínu (najvyššie 5% váhy) a 7,4'-dihydroxy-etyl-rutínu (najvyššie 4% váhy).
Predmet vynálezu sa tiež týka farmaceutického zloženia obsahujúceho aktívny princíp obohateného troferutínu obsahujúceho aspoň 92% váhy 7,3 ',4'-trihydroxyetyl-rutínu, pritom tento aktívny princíp môže tiež obsahovať najvyššie 5% váhy 5,7,3',4'- tetrahydroxyetyl-rutín a najvyššie 4% váhy
7,4'-dihydroxyetyl-rutín, pritom farmaceutické zloženie
Λ ·····« *Τ ···· ·· ··· οβ vykazuje výhodné zlepšené vlastnosti, čo sa týka farmaceutické efektívnosti a vykazuje výborné vlastnosti zmáčavosti a rozpustnosti vo vode.
Predmet vynálezu sa zvlášť týka vlastností, ktoré majú vysokú rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania na báze obohateného troferutínu združeného s priaznivým vehikulom za administratívneho ústneho vnímania - napríklad obsahovo rovného manitolu - ktorý má čas rozpustnosti nižší ako zhruba 140 sekúnd, pokiaľ je čas meraný za konzistentného pokusu miešania 7,25 g zŕn v kadičke 250 ml ( priemer hrdla 78 mm, výška 95 mm), ktorá obsahuje 200 ml vody ( teplota pokusu zhruba 20°C, miešanie zabezpečené magnetickým zariadením 35 x
6,5 mm, rýchlosť zariadenia 4 (IKAMAG) a je meraný čas rozpustnosti zŕn.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy obohateného troferutínu s vysokou zmáčavosťou a dobrými reakčnými vlastnosťami.
Spôsob prípravy podľa vynálezu spočíva v ponechaní reakcie rutinu za tepla s prístupom oxidu etylénu vo vode za prítomnosti bázy, následne je nutné zabezpečiť kryštalizáciu v alkoholu, pritom je rozdelená koncentrácia reakčného prostredia takým spôsobom, v kryštalizačnom prostredí, aby bol dosiahnutý obsah vody nižší ako 8%, výhodne medzi 1 až 6%.
Podľa veľmi výhodného spôsobu prevedenia vynálezu sa kryštalizácia uskutočňuje v alkoholu, ktorý je zvolený z metanolu a izopropanolu a to buď oddelene a alebo vo zmesi, čo je výhodné, za teploty konca kryštalizácie medzi 35 a 15 °C. Je zvlášť výhodné prevádzať kryštalizáciu za zostupnej teploty, ktorá sa prispôsobuje kinetike kryštalizácie derivátu tri-hydroxyetylénu vzhľadom k derivátom di- a tetra·· ·· · ·· ·· • · · · ···· · · ··· ··· · « • ··· · · · · · · · hydroxyetylénom rutinu. Operačné podmienky podľa vynálezu a pri využití rýchlej zostupnosti teploty a pridávaním zvoleného rozpúšťadla, umožňujú zabezpečiť vhodnú precipitáciu derivátov tetra- a di-hydroxyetylénov, pritom konečná koncentrácia v prostredí je nedostatočná pre umožnenie kryštalizácie týchto posledne spomínaných derivátov.
Ako bolo zhora uvedené, rýchlosť zostupnosti teploty musi byť veľmi vysoká, zvlášť potom v priemyslových podmienkach, to znamená vyššej ako zhruba 20°C za hodinu a výhodne vyššej ako 30°C za hodinu.
Báza, ktorá bola vložená do reakčného prostredia môže byť zvolená medzi hydroxidom sodíka, draslíka, lítia alebo kalcia.
Takto je získaný obohatený troferutín obsahujúci aspoň 92% váhy 7,3',4'-trihydroxyetyl-rutín, najvyššie 5% váhy 5,7,3',4'-tetrahydroxyetyl-rutín a najvyššie 4% váhy 7,4'dihydroxyetyl-rutín. Je výhodné, aby sa obsah 7,4'dihydroxyetyl-rutínu pohyboval medzi 1 a 3 % váhy, naopak obsah 5, 7, 3', 4'-tetrahydroxyetyl-rutin medzi 2 a 4% váhy.
Je tiež veľmi výhodné, aby obohatený troferutín podľa vynálezu obsahoval aspoň 93% 7,3',4'-trihydroxyetyl-rutínu, 2 až 3,5 % váhy 5,7,3',4'-tetrahydroxyetyl-rutínu a 1,7 až 2,5 % váhy 7,4'-dihydroxyetyl-rutínu. Ako bolo zhora spomínané môže tiež obsahovať stopy derivátov 7,3',4'- a 7,5',4'trihydroxyetylizoquercitrinu-3-glykozidu a 7,4'dihydroxyetylkaemferolu-3-rutínu.
Obohatený troferutín podľa vynálezu obsahuje aspoň 92 % váhy 7,3', 4'-trihydroxyetyl-rutínu, ako bolo už zhora spomínané. Môže však tiež obsahovať izomér 5,7,4'trihydroxyetyl-rutin, ktorý nemusí byť dnešnými analytickými ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • ·· ·· ·· · · ·· · • · · ·e • · · · ·· • · · ·· technikami jednoducho odlíšený od vyššie spomínaného izoméru. Je dobré zdôrazniť, že predmet vynálezu pomenuje a pričleňuje druhý izomér k 7,3’,4'-trihydroxyetyľrutinu. Rovnako tak pomenovanie 7,4'-dihydroxyetyľrutin izomérom 7,3'dihydroxyetyl-rutín.
Obohatený troferutín vyrobený podlá spôsobu vynálezu a vykazujúci vyššie spomínané obsahy derivátov rutinu di-,tri- a tetra-hydroxyetylov, vykazuje veľmi dôležité vlastnosti. Podľa vynálezu obohatený troferutín predstavuje veľmi dobrú zmáčavosť vo vode a zabraňuje zhlukovaniu červených krviniek, čo je značné zlepšenie pri zrovnaní s klasicky využívaným troferutínom.
Pokusy ex vivo zrealizované na ľudskej krvi preukázali zabraňovanie zhlukovania červených krviniek, čo je zvlášť dôležité a vylepšené vzhľadom k prítomnosti tri alebo tetrahydroxyetylrutínu a vzhľadom k derivátu trihydroxyetylénu, ktorý má vyššiu efektívnosť ako derivát tetrahydroxyetylénu. Táto rozdielna efektívnosť bola potvrdená vyšším stupňom obohateného troferutínu podľa predmetu vynálezu (obsah trihydroxyetylrutínu okolo 95%), ako u troferutínu využívaného v priemysle (obsah okolo 84%). Záujem na zníženie zhlukovania červených krviniek vyúsťuje v obmedzenie viskozity krvi a vo vylepšenom prúdeniu krvi. Táto vlastnosť zjavne zvyšuje spätný venózny chod a mikrocirkulačný odtok (zvýšenie hustoty kapilárnych infúzií).
Zmáčavosť obohateného troferutínu vyrobeného podľa spôsobu vynálezu bola zrovnaná s priemyslovým troferutínom, teda zhruba 84% derivátom trihydroxyetylénu, zhruba 8% derivátom tetrahydroxyetylénu a zhruba 4% derivátom dihydroxyetylénu rutinu, pritom zvyšok obsahu tvorí deriváty hydroxyetylénov izoquercitrinu-3-glykosidu a kaemferolu-3-rutínu.
·· • · • · • · • · ·· ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ·
Je zamiešané 3,5 g obohateného troferutínu v kadičke 250 ml (širokého tvaru) obsahujúceho 100 ml vody, ktorej teplota je stabilizovaná na teplotu laboratórnu (zhruba 20°C). Na začiatku pokusu zvýšime teplotu a meriame presný čas, počas ktorého sa obohatený troferutín všetok zmočil, to značí, že celým svojim obsahom dopadol na dno kadičky.
Nasledujúca tabulka znázorňuje nutný čas k skoro 100% rozpusteniu, pritom toto meranie prebehlo na troch vzorkách obohateného troferutínu podlá vynálezu a troferutínu komerčného. Každý pokus bol zrealizovaný za teploty vodného roztoku 20°C bez miešania.
Porovnávacia tabulka
| Troferutín | Čas (min) | Priemer (min) | Odchýlka |
| Podlá predmetu vynálezu | 3.5 4.5 8,4 | 5, 5 | 2,6 |
| Zrovnanie | 65 70 73 | 69,3 | 4,0 |
··· ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • ·· ·· ·· · · ·· • · e ·e • · · · ·· • · · ··
Rovnakým spôsobom uložíme obohatený troferutín vo tvare práškovitej mrkvy výšky 2 a 3 mm a váhy 63±3 mg na povrch kadičky 80 ml obsahujúcej 100 ml vody. Na začiatku pokusu zvýšime teplotu a meriame nutný čas, za ktorý sa obohatený troferutín úplne zmáča, to znamená, že úplne zmení farbu.
Nižšie uvedená tabulka znázorňuje priemerný čas nutnýk zmáčaniu týchto „mrkviev obohateného troferutínu podlá vynálezu a komerčného troferutínu.
| Troferutín | Priemerný čas (sek.) |
| Podlá predmetu vynálezu | <100 sek |
| Zrovnanie | 325 sek |
Výsledky oboch uvedených pokusov preukázali, že obohatený troferutín podlá vynálezu sa značne odlišuje od troferutínu komerčného a to zvlášť svojou vylepšenou zmáčavosťou.
Pokusy zrealizované na farmaceutických zlúčeninách na báze obohateného troferutínu podlá predmetu vynálezu preukázali, že reologické vlastnosti sú závislé zvlášť na dávke obsahu 7,3',4'-trihydroxyetyl-rutinu, to znamená aspoň 92%; pokusy in vitro dokázali závislosť medzi fenoménmi reologickej korekcie (zlepšenie kinetického a konštantného zhlukovania a nezhlukovania červených krviniek) a koncentrácia 7,3',4'trihydroxy-etyl-rutinu.
·· ·· • · · · ♦ · · • ··· B • · ···· ·· • ·· ·· ·· · · ·· • · · BB • · · · ·B • · · ·B • e
B e BBB
Naviac bolo dokázané, že obohatený troferutin podía vynálezu sa menej viaže na plazmatické proteíny, čo obmedzuje riziko lekárskej interakcie. Táto výhoda je zvlášť dôležitá u starších pacientov, ktori môžu užívať aj ďalšie liečebné prostriedky.
Farmaceutické zloženia na báze obohateného troferutínu predstavujú zlepšenú rozpustnosť, zvlášť potom v nasledujúcich podmienkach.
Je pripravená zmes obsahujúca napríklad: 500 g obohateného troferutínu na pokus, 500 g manitolu a 0,035 g sacharózy sodíka. Sú rozmiešané zlúčeniny a granuluje sa zmes etanol/voda.
Obdržaný granulát je usušený v sušiarni. Usušené granule sú triedené na mriež, ktorej vzdialenosť medzi priečkami je 800 pm, potom je vložené 35,71 g pomarančovej kôry. Pre homogenizovanie miešame počas 5 minút. Vložíme 7,25 g granuly do kadičky 250 ml (priemer hrdla 78 mm, výška 95 mm), ktorá obsahuje 200 ml vody ( za vonkajšej teploty zhruba 20°C, miešanie prebieha v magnetickom zariadení 35 x 6,5 mm, rýchlosť zariadenia 4 (IKAMAG)). Nutný čas pre rozpustenie je meraný.
Výsledky
| Priemer v sekundách | |
| Farmaceutická zlúčenina na báze obohateného troferutínu | <140 |
| Farmaceutická zlúčenina na báze klasického trofer. | 226 |
| ·· | ·· | • ·· | • · | |
| • · | • · | ·· · · | • · | |
| • | • · | • · · | • | • |
| • | ··· · | • · · · | • | • |
| • | • | • · · | • | • |
| ···· | ·· | ··· ·· | ·· |
Môžeme teda konštatovať značné zlepšenie rozpustnosti výrobku z obohateného troferutinu podlá vynálezu. Konečné farmaceutické vlastnosti na báze obohateného troferutinu tiež nevyžadujú tak značný objem kvapaliny pri zmáčavosti pre realizáciu nutných operácii pre granuláciu, pokial je výrobok finálne predstavený vo forme granúl. Je nutné 150 g vody pre zmáčanie
1000 g preparátu na báze klasického troferutinu a rovnakú váhu manitolu, ale pokial využijeme očistený troferutín podlá vynálezu dostaneme sa až k 100 g vody, nezbytných k zmáčaniu rovnakého množstva.
Výsledky
| Množstvo vody nutnej k zmáčaniu v gramoch | |
| Farmaceutická zlúčenina na báze obohateného troferutinu | <100 g |
| Farmaceutická zlúčenina na báze klasického troferutinu | 150 g |
Nasledujúce príklady podrobnejšie znázorňujú predmet vynálezu, bez akéhokoľvek jeho obmedzenia.
| ·· | ·· | • ·· | ·· |
| • · | • · | ·· · · | • · · |
| • | • · | • · · | • · |
| • | ··· · | • · · | • · · |
| • | • | • · · | • · |
| ···· | • · | ··· ·· | ·· · |
Okrem označenia, u ktorých je to priamo zdôraznené, sú všetky ostatné percentuálne časti uvedené vo váhových jednotkách.
Príklad 1
100 g rutinu je spracované za tepla, zhruba pri 75 °C, 28 g oxidu etylénu v 100 ml vody, obohatené 1,1 g a táto reakčná zmes je vystavená miešaniu po dobu 6 hodín. Celá reakcia je zaznamenaná chromatografom HPLLC a koniec reakcie je zaistený, keď relatívny pomer derivátov di-, tri- a tetra-hydroxyetylov rutinu je 4 %, 88 % a 7 až 8 %. Prostredie je potom okyslené pridaním kyseliny sírovej pre neutralizáciu prítomné alkálie.
Vodné prostredie je koncentrované pod zníženým tlakom (zhruba 2.104Pa), pri teplote medzi 60 a 70 °C a to takým spôsobom, aby koncentrácia vody bola blízko 2% v konečnom kryštalickom prostredí.
Koncentrát je opäť vložený do 240 ml metanolu, následne filtrovaný, aby boli odstránené vzniklé soli. Pridáme 220 ml izopropanolu a, po kontrole obsahu vody, pristupujeme k kryštalizácii počas zhruba 8 hodín a to za zostupnej teploty z 65 °C až k 25 °C počas prvých dvoch hodín a z 25 až k 20 °C počas nasledujúcich 6 hodín.
Dostaneme tak 89,4 g (účinnosť 80%) troferutínu obsahujúceho 92 % derivátu tri-náhrady, 4 % derivátu tetranáhrady a 3 % derivátu di-náhrady, pritom zvyšok zostáva zo spomínaných derivátov hydroxyetylénov izoquercitrínu-3glykosidu a kaemferolu-3-rutinu.
·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· • · • ·
Príklad 2
Postupujeme ako v príklade 1, ale kryštalizácia sa prevádza počas 3 až 4 hodín, počas ktorých je znižovaná teplota z 65°C až k 30°C a následne je teplota udržovaná medzi 30 a 25°C počas zhruba 2 hodín.
Obdržime tak 87,2 g (účinnosť 78%) troferutínu obsahujúceho 93 % derivátov tri-náhrady, 3,5 g derivátu tetranáhrady a 2,5 derivátu di-náhrady, pritom zvyšok je tvorený rovnakými derivátmi, ako v príkladu 1.
Príklad 3
Postupujeme ako v príklade 1, ale vodný roztok podstupuje operáciu meniacich iónových živíc typu silného katiónu, následne silného aniónu, pred filtráciou. Prostredie je ďalej koncentrované tak, aby bol dosiahnutý obsah vody s hodnotou zhruba okolo 5,2 % v konečnom prostredí.
Koncentrát je opäť vložený do 800 ml metanolu a do tohto roztoku je pridané 30 ml izopropanolu. Kryštalizácia prebieha tak, ako bolo opísané vyššie, počas zhruba 2 hodín a pri teplote udržované medzi 25 a 15°C počas zhruba 1 hodiny pri koncu kryštalizácie.
Dostaneme tak 84,2 g (účinnosť) troferutínu obsahujúceho 95 % derivátu tri-náhrady, 2,8 % derivátu tetra-náhrady a 1,7 % derivátu di-náhrady, pritom zvyšok je tvorený rovnakými derivátmi, ako bolo opísané vyššie.
Claims (16)
- PATENTOVÉNÁROKY ·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· f K 782 -ti1. Obohatený troferutin, vyznačuj úci sa t ý m t že jeho obsah je tvorený z 92% váhy 7,3',4' trihydroxyetyl-rutínom a že je jeho zmáčavosť vyjadrená v minútach a to menej ako 10 minút, keď je táto zmáčavosť meraná konzistentnou skúškou merania času, pritom 3,5 g prášku tohto obohateného troferutínu musi opustiť povrch vody kadičky s 100 ml vody, za stabilizovanej teploty 20°C, keď je tento prášok obohateného troferutínu miešaný na povrchu vody v tejto kadičke, a má zmáčavosť nižšiu ako 100 sekúnd, keď je táto zmáčavosť meraná pri konzistentnom pokusu merania času, pritom tento obohatený troferutin musí byť zmáčaný vodou v akékoľvek nádobe, napríklad v kadičke, pritom obohatený troferutin, v tvare mrkviev výšky 2 až 3 mm a s váhou 63 ± 2mg, je uložený na povrch vody a to za stabilizovanej teploty 20°C.
- 2.Obohatený troferutin, že zostáva z aspoň trihydroxyetyl-rutinu, najvyššie 5 tetrahydroxyetyl-rutinu a najvyššie dihydroxy-rutinu.tým, y z n a % váhy váhy z4% váhy z 7,4'č u j úci zo 7,3',4'5,7,3 ,4
- 3. Obohatený troferutin, nároku 1 alebo 2, vyznačujúc jeho obsah 7,3', 4'-trihydroxyetyl-rutinu 93 % váhy.podľa je vyšší patentového tým, že alebo rovný
- 4. Obohatený troferutin, podľa patentového nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že jeho obsah 7,4'-dihydroxyetyl-rutínu je medzi 1 a 3 % váhy.
- 5. Obohatený troferutin, podía patentového nároku 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že jeho obsah 5,7,3',4'-tetrahydrixyetyl-rutinu je medzi 2 a 4 % váhy.
·· ·· • ·· a a • · • · ·· · · • • • • · • · · • • • ··· · • · · · • • • • • · · • • ···· ·· ··· ·· ·· - 6. Obohatený troferutin, podía jedného z patentových nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tý m , že zostáva z aspoň 93 % z 7,3',4'-trihydroxyetyl-rutínu, 2 až 3,5 % z 5,7,3',4'-tetrahydroxyetyl-rutinu a z 1,7 až 25 % z 7,4'-dihydroxyetyl-rutinu.
- 7. Farmaceutická kompozícia obsahujúca obohatený troferutin, podía jedného z patentových nárokov 1 až 6 v združeniu s farmaceutickým vehikulom, výhodne pre administráciu ústnej komunikácie.
- 8. Farmaceutické kompozície, vyznačujúc e sa t ý m , že majú vysoký stupeň rozpustnosti a tiež veľkú rýchlosť rozpustnosti a sú na báze obohateného troferutínu združeného s priaznivým vehikulom podľa ústnej komunikácie, pritom čas rozpúšťania je nižší ako 140 sekúnd, keď je tento čas meraný pri konzistentnom pokusu pri miešaní 7,25 g v kadičke 250 ml (priemer hrdla 78 mm, výška 95 mm), ktorá obsahuje 200 ml vody (za vonkajšej teploty zhruba 20°C, miešanie zaistené magnetickým zariadením 35 x 6,5 mm, rýchlosť zariadenia 4 (IKAMAG) a merí sa čas rozpustnosti granúl.
- 9. Kompozície, podľa patentového nároku 8 , vy značujúce sa tým, že aktívny princíp, ktorého časť je 7, 3', 4'-trihydroxyetyl-rutín, zostáva z obohateného troferutínu, pritom ten obsahuje aspoň 92 % váhy 7,3',4'trihydroxyetyl-rutínu.
- 10. Kompozície, podľa patentového nároku 9 , vyznačujúce sa tým, že obohatený troferutin ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ··
• ·· ·· • ·· · · • · ·· • · · • • • • · · • · Φ • • · · • t • ··· ·· ·· ··· má zhodnú stavbu ako ten, z patentových nárokov 2 až 6.ktorý je opísaný v jednom - 11. Využitie obohateného troferutinu, podlá jedného z patentových nárokov 1 až 6, pre výrobu liekov pre spracovanie symptómov ako napríklad nedostatok veino-lymfátií (ťažké nohy, bolesti, netrpezlivosť primo décubitus) a k spracovaniu funkčných znakov hemeroídnych kríz.
- 12. Spôsob výroby troferutinu, obsahujúceho aspoň 92 % váhy 7,3',4'-trihydroxyetyl-rutin, najvyššie 5 % váhy 5,7,3',4'-tetrahydroxyetyl-rutín a najvyššie 4 % váhy 7,4'-dihydroxyetyl-rutinu, spočívajúci v ponechaniu reakcie za tepla rutinu s prístupom oxidu etylénu vo vode za prítomnosti bázy, následnom zabezpečeniu kryštalizácie v alkoholu, pritom koncentrujeme reakčné prostredie takým spôsobom, aby bol dosiahnutý, v kryštalizačnom prostredí, obsah vody nižší ako 8 %.
- 13. Spôsob výroby, podlá patentového nároku 12, vyznačujúci sa tým, že obsah vody je medzi 1 a 6 %.
- 14. Spôsob výroby, podlá jedného z patentových nárokov 12 a 13, vyznačujúci sa tým, že kryštalizačné rozpúšťadlo je metanol alebo izopropanol, a to buď zvlášť alebo v ich kombinácii.
- 15. Spôsob výroby, podlá jedného z patentových nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia je zrealizovaná za zostupné rýchlosti teploty o viacej ako zhruba 20°C za hodinu počas 1 až 2 hodín.·· ·· • · ·II · • ··· · • · ···· ·· ···· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • ···· ···
- 16. Spôsob výroby, podľa jedného z patentových nárokov 12 až 15, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia je zrealizovaná za teploty medzi 35 a 15 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9815710A FR2787111B1 (fr) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Troxerutine a forte teneur en trihydroxy-ethyl-rutoside, a mouillabilite elevee, et procede de preparation |
| PCT/FR1999/003100 WO2000035933A1 (fr) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Troxerutine a forte teneur en trihydroxy-ethyl-rutoside et procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7822001A3 true SK7822001A3 (en) | 2002-01-07 |
Family
ID=9533903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK782-2001A SK7822001A3 (en) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Troxerutin with high trihydroxy-ethyl-rutin content and method for preparing same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6855697B1 (sk) |
| EP (1) | EP1137653B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003505338A (sk) |
| KR (1) | KR100644478B1 (sk) |
| CN (1) | CN1196709C (sk) |
| AT (1) | ATE276265T1 (sk) |
| AU (1) | AU1569300A (sk) |
| BR (1) | BR9916130A (sk) |
| CA (1) | CA2354574C (sk) |
| CZ (1) | CZ20011998A3 (sk) |
| DE (1) | DE69920263T2 (sk) |
| ES (1) | ES2229795T3 (sk) |
| FR (1) | FR2787111B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104689A3 (sk) |
| IL (1) | IL143660A0 (sk) |
| PL (1) | PL195116B1 (sk) |
| RU (1) | RU2242478C2 (sk) |
| SK (1) | SK7822001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200101695T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000035933A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200105072B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1302774C (zh) * | 2003-11-07 | 2007-03-07 | 邱学良 | 一种含有曲克芦丁的泡腾片及制法 |
| RU2295970C1 (ru) * | 2006-05-23 | 2007-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" | Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения |
| CN103113437A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-05-22 | 河北联合大学 | 曲克芦丁的制备方法 |
| CN104177461B (zh) * | 2013-05-21 | 2016-11-09 | 济南新力特科技有限公司 | 三羟乙基芦丁的制备方法 |
| KR101809943B1 (ko) * | 2014-05-23 | 2017-12-18 | 지난 신라이트 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 | 트리하이드록시에틸 루토사이드의 제조방법 |
| CN104628799B (zh) * | 2014-12-24 | 2017-10-03 | 苏州亚宝药物研发有限公司 | 一种曲克芦丁中杂质a及其分离方法 |
| CN111333602B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-12-16 | 四川协力制药股份有限公司 | 一种曲克芦丁生产废弃母液的回收转化工艺 |
| CN112057424B (zh) * | 2020-09-18 | 2022-09-16 | 开封康诺药业有限公司 | 一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH423808A (fr) * | 1964-03-26 | 1966-11-15 | Zyma Sa | Procédé pour la préparation d'éthers O-B-hydroxyéthylés de la rutine |
| FR5072M (sk) * | 1965-10-25 | 1967-05-16 | ||
| US4153788A (en) * | 1974-04-09 | 1979-05-08 | Zyma S.A. | Process of preparing mono-O-β-hydroxyethyl-7 rutoside |
| CH581127A5 (sk) | 1974-04-09 | 1976-10-29 | Zyma Sa | |
| CS225440B1 (cs) * | 1982-04-06 | 1984-02-13 | Frantisek Ing Kvis | Způsob přípravy směsi 0-hydroxyethylovaných derivátů rutinu |
| CN1032658A (zh) * | 1987-10-19 | 1989-05-03 | 烟台人民制药厂 | 芦丁羟乙基衍生物的精制方法 |
-
1998
- 1998-12-11 FR FR9815710A patent/FR2787111B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-10 KR KR1020017007287A patent/KR100644478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 CZ CZ20011998A patent/CZ20011998A3/cs unknown
- 1999-12-10 IL IL14366099A patent/IL143660A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 HU HU0104689A patent/HUP0104689A3/hu unknown
- 1999-12-10 JP JP2000588191A patent/JP2003505338A/ja active Pending
- 1999-12-10 ES ES99958302T patent/ES2229795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 AT AT99958302T patent/ATE276265T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 TR TR2001/01695T patent/TR200101695T2/xx unknown
- 1999-12-10 DE DE69920263T patent/DE69920263T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 PL PL99348200A patent/PL195116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 WO PCT/FR1999/003100 patent/WO2000035933A1/fr active IP Right Grant
- 1999-12-10 AU AU15693/00A patent/AU1569300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-10 BR BR9916130-3A patent/BR9916130A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-10 US US09/857,846 patent/US6855697B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 RU RU2001119173/04A patent/RU2242478C2/ru active
- 1999-12-10 EP EP99958302A patent/EP1137653B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 SK SK782-2001A patent/SK7822001A3/sk unknown
- 1999-12-10 CN CNB998143650A patent/CN1196709C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 CA CA002354574A patent/CA2354574C/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-20 ZA ZA200105072A patent/ZA200105072B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1137653A1 (fr) | 2001-10-04 |
| FR2787111A1 (fr) | 2000-06-16 |
| CA2354574A1 (fr) | 2000-06-22 |
| CA2354574C (fr) | 2009-07-28 |
| IL143660A0 (en) | 2002-04-21 |
| EP1137653B1 (fr) | 2004-09-15 |
| ES2229795T3 (es) | 2005-04-16 |
| DE69920263T2 (de) | 2005-09-29 |
| AU1569300A (en) | 2000-07-03 |
| PL195116B1 (pl) | 2007-08-31 |
| CN1196709C (zh) | 2005-04-13 |
| PL348200A1 (en) | 2002-05-06 |
| KR20010101173A (ko) | 2001-11-14 |
| TR200101695T2 (tr) | 2002-04-22 |
| WO2000035933A1 (fr) | 2000-06-22 |
| BR9916130A (pt) | 2001-09-04 |
| CN1331697A (zh) | 2002-01-16 |
| FR2787111B1 (fr) | 2001-02-23 |
| ZA200105072B (en) | 2002-12-20 |
| RU2242478C2 (ru) | 2004-12-20 |
| ATE276265T1 (de) | 2004-10-15 |
| HUP0104689A3 (en) | 2003-12-29 |
| JP2003505338A (ja) | 2003-02-12 |
| DE69920263D1 (de) | 2004-10-21 |
| HUP0104689A2 (hu) | 2002-04-29 |
| CZ20011998A3 (cs) | 2001-10-17 |
| US6855697B1 (en) | 2005-02-15 |
| KR100644478B1 (ko) | 2006-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5188825A (en) | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same | |
| US5811436A (en) | Oral liquid compositions containing paroxetine resinate | |
| EP2822539B1 (en) | Nanocrystalline solid dispersion compositions | |
| CN101248036B (zh) | 邻乙酰基水杨酸与碱性氨基酸的盐和甘氨酸的稳定的活性物质络合物 | |
| EP0346006A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ibuprofen-cyclodextrin complexes | |
| SK672003A3 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids | |
| US4689219A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| SK7822001A3 (en) | Troxerutin with high trihydroxy-ethyl-rutin content and method for preparing same | |
| CA1212381A (en) | Crystal modifications of ( )-catechin and processes for their production | |
| RU2157225C2 (ru) | Флавано-лигнановая композиция и лекарственное средство на ее основе | |
| RU2333000C2 (ru) | Фармацевтические составы, обладающие антибиотической активностью | |
| EP1469835B1 (de) | Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii | |
| US4428951A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| US4067974A (en) | Stabilized solid form choline salicylate compositions | |
| JPH03101683A (ja) | 新規物理化学的特性を有するモノ―（２―アンモニウム―２―ヒドロキシメチル―１，３―プロパンジオール）（２ｒ，シス）―１，２―エポキシプロピルホスホネートならびにその製法 | |
| JPS5835967B2 (ja) | 微細結晶ワルフアリンの製造方法 | |
| JPH0296526A (ja) | 粉粒状医薬製剤 | |
| US4368138A (en) | Water soluble thymidine derivative | |
| DE2701553C2 (sk) | ||
| KR100367877B1 (ko) | 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 및 미립제형 의 제조방법 | |
| JPH0242811B2 (sk) | ||
| JP2016540010A (ja) | リチウム非共投与における高カリウム血症治療用ケイ酸ジルコニウム | |
| MXPA01005869A (es) | Troxerrutina con un alto contenido de trihidroxy-etil-rutosido y proceso de preparacion | |
| CN100496497C (zh) | 一种茶碱的壳聚糖微球缓释制剂及其制备方法 | |
| CN113893249A (zh) | 一种治疗感冒的复方制剂及其制备方法 |