KR100644478B1 - 높은 함량의 트리히드록시-에틸-루틴을 지닌 트록세루틴및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 높은 함량의 트리히드록시-에틸-루틴을 지닌 신규한 트록세루틴에 관한 것이다. 트록세루틴은 90 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸 루틴을 지니고, 습윤도가 분(minute)으로 표현하여 10분 미만 (부화된 트록세루틴 분체가 비이커 중의 물의 표면에 부어질 때, 상기 부화된 트록세루틴 분체 3.5g이 20℃의 안정화된 온도에서 물 100㎖를 함유하는 비이커의 표면을 이탈하는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우) 및 100초 미만 (부화된 트록세루틴이 20℃의 안정화된 온도에서 폭이 2mm이고 높이가 3mm이고 중량이 63±2㎎인 코어의 형태로 물의 표면에 침전될 때, 상기 부화된 트록세루틴이 비이커와 같은 용기에 함유된 물에 의해 습윤되는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우) 이다. 상기 트록세루틴은 개선된 물 중의 습윤도 및 용해도 특성을 지닌다.
Description
본 발명은 높은 함량의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드를 지닌 습윤도가 높은 제제, 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드가 부화된(enriched) 트록세루틴 기재의, 용해도가 개선된 약제학적 조성물, 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드는 정맥림프 부증과 관련된 증상 (헤비 레그 (heavy leg), 동통, 프리모(primo)-욕창성 하지 불편)을 치료하고, 치핵의 침범과 관련된 기능적 징후를 치료하기 위해 치료학적으로 사용되는 화합물인 트록세루틴의 주요 구성요소이다. 트록세루틴은 플라보노이드 패밀리의 다수의 유도체, 상세하게는 루토시드(또는 루틴)의 히드록시에틸 유도체의 혼합물로 구성된다. 상기 언급된 치료학적 징후는 트록세루틴의 정맥강장(venotonic) 및 혈관보호 특성을 기초로 한다. 특히, 동물 및 인간에 대해 수행된 실험은 히드록시에틸 루토시드가 정맥 긴장을 증가시키고 모세혈관 투과성을 감소시킴을 밝혀내었다.
특허 FR-5702 M에는 혈액 미세순환 장애에 의해 유발된 질병을 치료하는데 유용한, 모세혈관의 강도를 강화시키는 특성을 지닌 트리히드록시에틸루토시드와 테트라히드록시에틸루토시드의 혼합물을 포함하는 트록세루틴이 기재되어 있다. 이러한 트록세루틴은 알칼리 촉매의 존재하에 고온 조건하에서 루토시드와 에틸렌 카보네이트로부터 제조된다. 특허 FR-A-2 267 327에 기재된 이러한 방법의 한 가지 변형예는 착화제의 존재하에서 에틸렌 옥사이드와 루토시드를 반응시킴으로써 모세혈관 투과성을 조절하고 모세혈관 강도를 강화시키는 유사한 활성을 지닌 7-모노-β-히드록시에틸루토시드를 제조할 수 있게 한다.
당해 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 제조되어 오늘날 치료에 보편적으로 사용되는 트록세루틴은 일반적으로 약 80 내지 85%의 트리히드록시에틸 유도체 (7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드), 약 8 내지 10%의 테트라히드록시에틸 유도체 (5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드) 및 4 내지 5%의 디히드록시에틸 유도체 (7,4'-디히드록시에틸루토시드)를 포함하며, 잔부는 7,3',4'- 및 7,5',4'-트리히드록시에틸이소퀘르시트린-3-글루코시드 및 7,4'-디히드록시에틸켐페롤-3-루티노시드로 구성된다. 통상적인 기법에 의해 제조된 트록세루틴은 물에 습윤되기 어려워서 용해 시간이 길어지는데, 이는 용액용 분체 형태로 투여되는 약제학적 제형을 제조하고 이러한 약제학적 제형을 사용하고자 하는 사용자가 상기 용액을 신속하게 즉석 제조하는 데 결점이 된다.
본 출원인에 의해 수행된 실험은 높은 함량의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드를 지닌 트록세루틴을 제조할 수 있고, 이러한 제제 (이하, 높은 함량의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드로 인해 "부화된 트록세루틴"이라 함)는 생리화학적 특성 (물 중의 습윤도) 및 약력학적 활성 (혈장 단백질에 결합하는 것을 포함하는 약동력학적 상수 및 유동학적 특성) 사이의 최상의 절충을 나타냄을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 더욱 상세하게는 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드의 함량이 92 중량% 이상이고, 습윤도가 분(minute) 단위로 표현하여 10분 미만 (부화된 트록세루틴 분체가 비이커 중의 물의 표면에 부어질 때, 부화된 트록세루틴 분체 3.5g이 20℃의 안정화된 온도에서 물 100㎖를 함유하는 비이커의 표면을 이탈하는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우) 및 평균 100초 미만(부화된 트록세루틴이 20℃의 안정화된 온도에서 폭이 2mm이고 높이가 3mm이고 중량이 63±2㎎인 더미(pile)의 형태로 물의 표면 상에 부가될 때, 부화된 트록세루틴이 비이커와 같은 용기에 함유된 물에 의해 습윤화되는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우)인 부화된 트록세루틴을 제공하는 데에 있다.
예비압축(precompacting)은 예를 들어 겔 캡슐 생성 장치 (겔 캡슐 기계)와 같은 임의의 적합한 타입의 장치에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 약 92 중량%의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 5 중량% 이하의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 4 중량% 이하의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함하는 부화된 트록세루틴, 더욱 특히, 감소된 양의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 (5 중량% 이하) 및 7,4'-디히드록시에틸루토시드 (4 중량% 이하)를 함유하는 상기 타입의 부화된 트록세루틴에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 활성 성분으로서, 92 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드를 함유하는 부화된 트록세루틴을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있으며, 이러한 활성 성분은 또한 가능하게는 5 중량% 이하의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 4 중량% 이하의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 함유하고, 이러한 약제학적 조성물은 이들의 약제학적 효능을 개선시키는 유리한 특성 및 양호한 물 중의 습윤도 및 용해도 특성을 지닌다.
특히, 본 발명은 경구 투여에 적합한 부형제 (예를 들어, 동량의 만니톨)와 조합되는 부화된 트록세루틴 기재의, 높은 용해도와 빠른 용해 속도를 지닌 약제학적 조성물로서, 용해 시간이 평균 140초 미만(입자 7.25g을 200㎖의 물을 함유하는 250㎖ 비이커(목(neck) 직경: 78㎜, 높이: 95㎜)내로 붓고(약 20℃의 실온에서 35 x 6.5㎜의 마그네틱 바아를 사용하여 기계 속도 4 (Ikamag)로 교반함) 입자의 용해 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정한 경우)인 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 양호한 수율 조건하에서 증가된 습윤도를 지닌 부화된 트록세루틴을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명에 따른 제조 방법은 루틴을 고온 조건하에 염기의 존재하에서 물중에서 과량의 에틸렌 옥사이드와 반응시키고, 알코올 중에서 결정화시키는 것을 포함하며, 결정화 매질에서 8% 미만, 바람직하게는 1% 내지 6%의 수분 함량을 생성시키도록 반응 매질을 농축시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 방법의 한 가지 바람직한 구체예에 따르면, 결정화는 35℃ 내지 15℃의 결정화 최종 온도에서, 단독으로 또는 바람직하게는 혼합물로 메탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 알코올 중에서 수행된다. 루토시드의 디- 및 테트라히드록시에틸 유도체 보다는 트리히드록시에틸 유도체의 결정화 속도에 적합한 온도 하강 프로파일을 선택함으로써 결정화를 수행하는 것이 매우 특히 유리하다. 상세하게는, 본 발명의 방법에 따른 조작 조건은, 빠른 온도 하강 및 미리 규정된 용매비를 적용함으로써, 트리히드록시에틸 유도체의 우선적 침전을 일으킬 수 있고, 테트라- 및 디히드록시에틸 유도체의 침전을 제한시킬 수 있는데, 매질 중의 최종 농도는 테트라- 및 디히드록시에틸 유도체가 결정화하기에 불충분하게 된다.
상기 언급된 바와 같이, 온도 하강 속도는 산업적 사용 조건하에서 빨라야 하며, 바람직하게는 시간 당 약 20℃ 보다 빠르고, 바람직하게는 시간 당 약 30℃ 이어야 한다.
반응 매질에 첨가된 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 또는 탄산칼슘으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 약 92 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 5 중량% 이하의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 4 중량% 이하의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함하는 부화된 트록세루틴이 수득된다. 바람직하게는, 7,4'-디히드록시에틸루토시드의 함량은 1 중량% 내지 3 중량% 이고, 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드의 함량은 2 중량% 내지 4 중량% 이다.
유리하게는, 본 발명의 부화된 트록세루틴은 93% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 2% 내지 3.5%의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 1.7% 내지 2.5%의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함한다. 상기 언급된 바와 같이, 이러한 부화된 트록세루틴은 미소량의 유도체 7,3',4'- 및 7,5',4'-트리히드록시에틸이소퀘르시트린-3-글루코시드 및 7,4'-디히드록시에틸켐페롤-3-루티노시드를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 부화된 트록세루틴은 상기 언급된 바와 같이 92 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드를 함유한다. 이러한 부화된 트록세루틴은 통상의 분석 기법에 의해 상기 이성질체와 용이하게 구별될 수 없는 5,7,4'-트리히드록시에틸루토시드로 구성된 이성질체를 또한 함유할 수 있다. 상세한 설명에서, 화합물명 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드는, 필요한 경우, 제 2 이성질체를 포함할 수 있다. 유사하게는, 화합물명 7,4'-디히드록시에틸루토시드는, 적합한 경우, 이성질체 7,3'-디히드록시에틸루토시드를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸루토시드 유도체의 상기 제시된 함량을 지닌 부화된 트록세루틴은 유리한 특성을 지닌다. 특히, 본 발명의 부화된 트록세루틴은 통상적인 트록세루틴과 비교하여 양호한 물 중의 습윤도 및 개선된 적혈구 응집 억제능을 지닌다.
구체적으로, 사람 혈액에 대해 수행된 체외 실험은 적혈구 응집 억제가 트리- 또는 테트라히드록시에틸루토시드의 존재하에서 현저하게 개선되었고, 트리히드록시에틸 유도체가 테트라히드록시에틸 유도체 보다 효과적임을 밝혀내었다. 이러한 효능의 차이는 시판되는 트록세루틴 (약 84%의 트리히드록시에틸루토시드의 함량)과 비교되는 본 발명에 따른 부화된 트록세루틴 (약 95%의 트리히드록시에틸루토시드의 함량)의 우수성에 의해 확인되었다. 적혈구의 응집을 감소시키는 것과 관련된 이점은 전체 혈액 점도를 감소시켜서, 결과적으로, 혈액의 유동성을 보다 우수하게 하는 것이다. 이러한 특성은 정맥 환류의 증가 및 미세순환 유속의 증가 (주입된(infused) 모세혈관의 밀도의 증가)에 의해 명백해진다.
본 발명에 따라 제조된 부화된 트록세루틴의 습윤도는 루토시드의 약 84%의 트리히드록시에틸 유도체, 약 8%의 테트라히드록시에틸 유도체 및 약 4%의 디히드록시에틸 유도체를 포함하고 잔부는 이소퀘르시트린-3-글루코시드 및 켐페롤-3-루티노시드의 상기 언급된 히드록시에틸 유도체로 구성된 시판되는 트록세루틴의 습윤도와 비교된다.
시험하려는 3.5g의 부화된 트록세루틴을 실험실의 온도로 안정화된 온도 (약 20℃)에서 물 100㎖를 함유하는 250㎖ 비이커 (낮은 모양)내로 붓는다. 시험의 개시점에서의 온도를 기록하고, 부화된 트록세루틴이 완전히 습윤되는 데에, 즉, 이들 모두가 비이커의 바닥에 떨어지는 데에 필요한 시간을 측정한다.
하기 표는 본 발명의 부화된 트록세루틴 및 시판되는 트록세루틴의 3개의 샘플에 대해 측정된, 100%에 근접한 분산율을 달성하는 데에 필요한 시간을 나타낸 것이다. 각각의 시험은 교반없이 수용액의 온도를 20℃로 유지시킴으로써 수행되었다.
비교표
| 트록세루틴 | 시간(분) | 평균(분) | 표준 편차 |
| 본 발명 | 3.5 4.5 8.4 | 5.5 | 2.6 |
| 비교예 | 65 70 73 | 69.3 | 4.0 |
유사하게는, 부화된 트록세틴을 폭이 2mm이고 높이가 3㎜이고 중량이 63±3㎎인 분체의 더미 형태로 물 100㎖를 함유하는 800㎖ 비이커의 표면상에 부가한다. 시험의 개시점에서의 물의 온도를 기록하고, 부화된 트록세루틴이 완전히 습윤되는 데에, 즉, 이들 모두가 색을 바꾸는 데에 필요한 시간을 측정한다.
하기 표는 본 발명의 부화된 트록세루틴 더미 및 시판되는 트록세루틴 더미를 습윤시키는 데에 필요한 평균 시간을 나타낸 것이다.
| 트록세루틴 | 평균 시간 (초) |
| 본 발명 | < 100초 |
| 비교예 | 325초 |
상기 두 시험의 결과는 본 발명의 부화된 트록세루틴이 현저하게 개선된 습윤도의 측면에서 표준 트록세루틴과 다르다는 것을 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 부화된 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물에 대해 수행된 실험은 나타난 유동학적 특성이 고용량의, 즉 92% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드에 본질적으로 좌우됨을 나타내었으며; 상세하게는, 시험관내 실험은 유동학적 보정 현상 (적혈구에 대한 응집 속도 및 탈응집 상수의 개선)과 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드의 농도 사이의 관계를 입증해주었다.
또한, 본 발명의 부화된 트록세루틴은 혈장 단백질에 덜 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 약물 상호작용의 위험을 제한한다. 이러한 이점은 다수의 약제를 복용할 필요가 있을 수 있는 노인 환자의 경우 더욱더 중요하다.
부화된 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물은 특히 하기 조건하에서 더 나은 용해화를 나타낸다.
예를 들어 시험하려는 부화된 트록세루틴 500g, 만니톨 500g 및 나트륨 사카리네이트 0.035g을 함유하는 혼합물을 제조한다. 화합물을 함께 혼합하고, 에탄올/물 혼합물로 과립화한다.
수득된 입자를 오븐 건조한다. 건조 입자를 800㎛의 공칭 메시 직경을 지닌 스크린으로 칼리브레이션(calibration)시킨 후, 이것에 35.71g의 오렌지 착향제를 첨가한다. 혼합을 5분간 수행하여 균질화시켰다. 입자 7.25g을 200㎖의 물을 함유하는 250㎖ 비이커 (목 직경: 78㎜, 높이: 95㎜)내로 부었다 (약 20℃의 실온에서 35 x 6.5㎜ 마그네틱 바아를 사용하여 기계 속도 4 (Ikamag)로 교반한다). 입자가 용해되는 데에 필요한 시간을 측정한다.
결과
| 평균 시간 (초) | |
| 부화된 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물 | < 140 |
| 통상적인 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물 | 226 |
본 발명의 부화된 트록세루틴으로 제조된 최종 생성물은 용해화가 크게 증가한 것으로 관찰되었다. 또한, 부화된 트록세루틴 기재의 최종 약제학적 조성물은, 생성물이 최종적으로 입자의 형태로 제공되어야 하는 경우, 과립화에 필요한 조작을 수행하기 위해 소량의 습윤용 액체를 필요로 한다. 통상적인 트록세루틴 및 유사 중량의 만니톨 기재의 제제 1000g을 습윤시키는 데에는 물 150g이 필요한 반면, 정제된 트록세루틴 기재의 본 발명에 따른 동량의 조성물을 습윤시키는 데에는 100g 미만의 물이 필요하다.
결과
| 습윤용 액체 (g) | |
| 부화된 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물 | < 100g |
| 통상적인 트록세루틴 기재의 약제학적 조성물 | 150g |
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더욱 상세히 예시해 준다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기초로 표현된다.
실시예 1
100g의 루틴을 고온 조건하 약 75℃에서 1.1g의 수산화나트륨을 함유하는 물 100㎖ 중에서 28g의 에틸렌 옥사이드로 처리하고, 반응 혼합물을 약 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 HPLC 크로마토그래피로 모니터링하였고, 디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸 루토시드 유도체의 상대적 비율이 각각 4%, 88% 및 7 내지 8%일 때 반응이 종료된 것으로 검출되었다. 그 후, 황산을 첨가함으로써 산성화시켜 존재하는 알칼리 물질을 중화시켰다.
수성 매질을 감압(약 2 x 104 Pa)하에서 60 내지 70℃의 온도에서 농축하여, 수분 농도를 최종 결정화 매질에서 2%에 근접하도록 하였다.
농축물을 240㎖의 메탄올 중에 용해시킨 후, 여과하여 형성된 염을 제거하였다. 220㎖의 이소프로판올을 용액에 첨가하고, 수분 함량을 검사한 후, 결정화를 약 8시간에 걸쳐 수행하면서 온도를 최초 2시간에 걸쳐서 65℃에서 25℃로 감소시키고 다음 6시간 동안 25 내지 20℃를 유지하였다.
이런 식으로, 92%의 3치환된 유도체, 4%의 4치환된 유도체 및 3%의 2치환된 유도체의 함량을 지닌 트록세루틴 89.4g (80% 수율)를 수득하였고, 잔부는 이소퀘르시트린-3-글루코시드 및 켐페롤-3-루티노시드의 상기 언급된 히드록시에틸 유도체로 구성되었다.
실시예 2
본 공정을 실시예 1에서와 같이 수행하되, 결정화를 약 3 내지 4시간에 걸쳐 수행하고, 결정화 동안 온도를 65℃에서 30℃로 감소시킨 후, 약 2시간에 걸쳐 30 내지 25℃로 유지하였다.
이런 식으로, 93%의 3치환된 유도체, 3.5%의 4치환된 유도체 및 2.5%의 2치환된 유도체의 함량을 지닌 트록세루틴 87.2g (78% 수율)을 수득하였고, 잔부는 상기와 동일한 유도체로 구성되었다.
실시예 3
본 공정을 실시예 1에서와 같이 수행하되, 수용액을 여과 전에 강한 양이온 타입의 이온 교환 수지를 통과시킨 후, 강한 음이온 타입의 이온 교환 수지에 통과시켰다. 그 후, 매질을 농축시켜서 수분 함량이 최종 매질에서 약 5.2%와 동일한 값이 되도록 하였다.
농축물을 800㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 30㎖의 이소프로판올 용액을 첨가하였다. 결정화를 약 2시간에 걸쳐 상기와 같이 수행하면서 온도를 결정화의 종료시에 약 1시간에 걸쳐 25 내지 15℃로 유지하였다.
이런 식으로, 95%의 3치환된 유도체, 2.8%의 4치환된 유도체 및 1.7%의 2치환된 유도체의 함량을 지닌 트록세루틴 84.2g (75% 수율)을 수득하였고, 잔부는 상기와 동일한 유도체로 구성되었다.
Claims (16)
- 92 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 2 내지 4 중량%의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 1 내지 3 중량%의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함함을 특징으로 하는 트록세루틴.
- 제 1항에 있어서, 트록세루틴의 습윤도가, 트록세루틴 분체가 비이커 중의 물의 표면에 부어질 때, 트록세루틴 분체 3.5g이 20℃의 안정화된 온도에서 물 100㎖를 함유하는 비이커의 표면을 이탈하는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우에, 분 단위로 표현하여 10분 미만이고,트록세루틴의 습윤도가, 트록세루틴이 20℃의 안정화된 온도에서 폭이 2mm이고 높이가 3mm이고 중량이 63±2㎎인 더미(pile)의 형태로 물의 표면에 위치할 때, 트록세루틴이 용기에 함유된 물에 의해 습윤되는 데에 걸리는 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정되는 경우에, 평균 100초 미만인 트록세루틴.
- 제 1항에 있어서, 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드의 함량이 93 중량% 이상임을 특징으로 하는 트록세루틴.
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- 제 1항에 있어서, 93% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 2% 내지 3.5%의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 1.7% 내지 2.5%의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함함을 특징으로 하는 트록세루틴.
- 제 1항, 제 2항, 제 3항 또는 제 6항 중 어느 한 항에 따른 트록세루틴을 약제학적 부형제와 조합된 형태로 함유하는, 정맥림프 부전과 관련된 증상을 치료하고 치핵의 공격과 관련된 기능적 징후를 치료하기 위한 경구투여용 약제학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 7.25g을 200㎖의 물을 함유하는 250㎖ 비이커(목 직경: 78㎜, 높이: 95㎜)내로 붓고 (약 20℃의 실온에서 35 x 6.5㎜의 마그네틱 바아를 사용하여 기계 속도 4 (Ikamag)로 교반) 입자의 용해 시간을 측정하는 것으로 이루어진 시험에서 측정한 경우에, 용해 시간이 평균 140초 미만인 약제학적 조성물.
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- 루틴을 고온 조건하에 염기의 존재하에서 물 중에서 과량의 에틸렌 옥사이드와 반응시킨 후 알코올 중에서 결정화시키는 것을 포함하여, 92 중량% 이상의 7,3',4'-트리히드록시에틸루토시드, 2 내지 4 중량%의 5,7,3',4'-테트라히드록시에틸루토시드 및 1 내지 3 중량%의 7,4'-디히드록시에틸루토시드를 포함하는 트록세루틴을 제조하는 방법으로서, 반응 매질이 결정화 매질에서 1% 내지 8%의 수분 함량이 얻어지도록 농축됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 수분 함량이 1% 내지 6%임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 결정화 용매가 메탄올 또는 이소프로판올 단독이거나 혼합물 형태임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 결정화가 1 내지 2시간에 걸쳐서 시간 당 20℃ 보다 빠른 온도 하강 속도로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 결정화가 35℃ 내지 15℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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