PL195116B1

PL195116B1 - Wzbogacona trokserutyna, zawirająca ją kompozycjafarmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL195116B1
Application number: PL99348200A
Authority: PL
Inventors: Cyril Estanove; François Pruvost
Original assignee: Negma Lerads
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2007-08-31
Also published as: FR2787111B1; CA2354574C; BR9916130A; CZ20011998A3; EP1137653A1; DE69920263T2; KR20010101173A; ES2229795T3; ATE276265T1; AU1569300A; HUP0104689A2; US6855697B1; WO2000035933A1; CA2354574A1; KR100644478B1; JP2003505338A; SK7822001A3; EP1137653B1; HUP0104689A3; CN1331697A

Abstract

1. Wzbogacona trokserutyna, znamienna tym, ze zawiera co najmniej 92% wagowych 7,3',4'- -trihydroksyetylorutozydu, 1 do 3% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu i 2 do 4% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy preparatu o wysokiej zawartości 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu o podwyższonej zwilżalności, kompozycji farmaceutycznej na bazie trokserutyny wzbogaconej w 7,3',4'-trihydroksyetylorutozyd, posiadającej polepszoną rozpuszczalność, jak również sposobu jej wytwarzania.

7,3',4'-Trihydroksyetylorutozyd jest głównym składnikiem trokserutyny, która jest kompozycją stosowaną w terapii do leczenia objawów niewydolności układu żylno-limfatycznego (ociężałość i bóle nóg, owrzodzenia podudzi) i leczenia objawów funkcjonalnych ataków hemoroidowych. Trokserutyna stanowi mieszaninę kilku pochodnych z klasy flawonoidów, a konkretnie pochodnych hydroksyetylowych rutozydu (inaczej rutyny). Wskazania terapeutyczne wymienione powyżej opierają się na właściwościach trokserutyny wzmacniających napięcie żylne i chroniących naczynia. Badania przeprowadzone na zwierzętach i ludziach wykazały istotnie, że hydroksyetylorutozydy wzmacniają napięcie żylne i zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych.

W opisie patentowym FR-5072M opisano trokserutynę zawierającą mieszaninę trihydroksyetylorutozydu i tetrahydroksyetylorutozydu, posiadającą właściwości zwiększające opór naczyń włosowatych, użyteczne w leczeniu chorób spowodowanych przez zaburzenia mikrokrążenia krwi. Trokserutynę taką wytwarza się z rutozydu i węglanu etylenu, w podwyższonej temperaturze w obecności katalizatora alkalicznego. Odmiana tego sposobu, opisana w opisie patentowym FR-A-2267327 umożliwia wytworzenie 7-mono-b-hydroksyetylorutozydu, posiadającego porównywalną aktywność w zakresie regulacji przepuszczalności naczyń włosowatych i wzmocnienia ich odporności, przez reakcję tlenku etylenu i rutozydu w obecności czynnika kompleksującego.

Trokserutyna wytworzona sposobami znanymi ze stanu techniki i stosowana obecnie w lecznictwie zawiera generalnie około 80 do 85% pochodnej trihydroksyetylowej (7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu), około 8 do 10% pochodnej tetrahydroksyetylowej (5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu) i 4 do 5% pochodnej dihydroksyetylowej (7,4'-dihydroksyetylorutozydu), zaś resztę stanowią pochodne 7,3',4'- i 7,5',4'-trihydroksyetyloizokwercetyno-3-glukozydu i 7,4'-dihydroksyetylokarnpferolo-3-rutynozydu. Trokserutyna wytworzona znanymi sposobami trudno się zwilża wodą, co wiąże się z długimi czasami rozpuszczania i stanowi niedogodność jeśli chodzi o wytwarzanie form farmaceutycznych do podawania w postaci proszku do sporządzania roztworów oraz do szybkiego sporządzania takich roztworów ex tempore przez końcowych użytkowników, dla których te formy farmaceutyczne są przeznaczone.

Prace podjęte przez Zgłaszającego pozwoliły na wykazanie, że możliwe jest wytworzenie trokserutyny o podwyższonej zawartości 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, i że preparat taki (zwany dalej „wzbogaconą” trokserutyną ze względu na wysoką zawartość 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu) charakteryzuje najlepszy kompromis między właściwościami fizykochemicznymi (zwilżalność wodą) a aktywnością farmakodynamiczną (stałe farmakokinetyczne, w tym stałe wiązania z białkami osocza, i właściwości reologiczne).

Przedmiotem wynalazku jest zatem w szczególności wzbogacona trokserutyna, zawierająca co najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, 2 do 4% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu i 1 do 3% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu, a zwłaszcza wzbogacona trokserutyna taka jak powyżej, mająca zwilżalność wyrażoną w minutach poniżej 10 minut, przy pomiarze tej zwilżalności w teście polegającym na pomiarze czasu opadnięcia 3,5 g proszku tej wzbogaconej trokserutyny z powierzchni zlewki zawierającej 100 ml wody, w stałej temperaturze 20°C, po wysypaniu tego proszku wzbogaconej trokserutyny na powierzchnię wody w tej zlewce, i mającą zwilżalność poniżej średnio 100 sekund przy pomiarze zwilżalności w teście polegającym na pomiarze czasu zwilżenia tej wzbogaconej trokserutyny wodą zawartą w pojemniku, takim jak zlewka, po umieszczeniu tej wzbogaconej trokserutyny na powierzchni wody w formie rdzeni o wielkości 2 i wysokości 3 mm oraz wadze 63±2 mg, w stałej temperaturze 20°C.

Uprzednie sprasowanie można przeprowadzić dowolnym odpowiednim urządzeniem, na przykład urządzeniem do wytwarzania kapsułek żelatynowych.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny wzbogaconą trokserutynę, zawierającą co najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, 2 do 4% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu i 1 do 3% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu. Ta kompozycja farmaceutyczna posiada interesujące właściwości polepszaPL 195 116 B1 jące jej skuteczność farmaceutyczną i posiada dobre właściwości zwilżalności i rozpuszczalności w wodzie.

W szczególności, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych, mających zwiększoną rozpuszczalność i wysoką szybkość rozpuszczania, na bazie wzbogaconej trokserutyny w połączeniu z nośnikiem odpowiednim do podawania drogą doustną, na przykład taką samą wagowo ilością mannitolu, które to kompozycje mają czas rozpuszczania średnio poniżej 140 sekund przy pomiarze tego czasu w teście polegającym na wsypaniu 7,25 g ziaren do zlewki o pojemności 250 ml (średnica otworu 78 mm, wysokość 95 mm) zawierającej 200 ml wody (temperatura otoczenia około 20°C, mieszaniu mieszadłem magnetycznym o wymiarach 35 x 6,5 mm, szybkość aparatu (IKAMAG) ustawiona na 4) i pomiarze czasu rozpuszczania ziaren.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także nowy sposób wytwarzania wzbogaconej trokserutyny o podwyższonej zwilżalności, w dobrych warunkach i z dobrą wydajnością.

Sposób wytwarzania według wynalazku polega na reakcji rutyny z nadmiarem tlenku etylenu na gorąco w wodzie w obecności zasady, a następnie wywołaniu krystalizacji w alkoholu i charakteryzuje się tym, że środowisko reakcji zatęża się tak, aby uzyskać w środowisku krystalizacji zawartość wody w zakresie 1 do 8%, korzystnie między 1 a 6%.

Korzystnie krystalizację w sposobie według wynalazku przeprowadza się w alkoholu wybranym spośród metanolu i izopropanolu, osobno lub korzystnie w mieszaninie, w temperaturze końca krystalizacji zawartej między 35 a 15°C. Szczególnie korzystnie krystalizację prowadzi się wybierając profil spadku temperatury przystosowany do kinetyki krystalizacji pochodnej trihydroksyetylowej w stosunku do pochodnych di- i tetrahydroksyetylowych rutozydu. Warunki robocze sposobu według wynalazku, przez użycie szybkiego spadku temperatury i określonych stosunków rozpuszczalników, pozwalają na zainicjowanie preferencyjnego strącania pochodnej trihydroksyetylowej i ograniczenie strącania pochodnych tetra- i dihydroksyetylowych, w związku z tym, że stężenie końcowe w środowisku reakcji jest niewystarczające dla umożliwienia krystalizacji tych ostatnich.

Jak wskazano powyżej, spadek temperatury powinien być szybki w warunkach przemysłowych stosowania, a korzystnie szybkość spadku temperatury powinna być wyższa od około 20°C na godzinę, korzystnie 30°C na godzinę.

Zasada dodawana do środowiska reakcji może być wybrana spośród wodorotlenku sodu i wodorotlenku potasu, i węglanów sodu, potasu, litu i wapnia.

Otrzymuje się w ten sposób wzbogaconą trokserutynę zawierającą co najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, w której zawartość 7,4'-dihydroksyetylorutozydu wynosi między 1 a 3% wagowych, a zawartość 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu wynosi od 2 do 4% wagowych.

Korzystnie, wzbogacona trokserutyna według wynalazku zawiera co najmniej 93% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, 2 do 3,5% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu i 1,7 do 2,5% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu. Jak wskazano powyżej, może ona zawierać pewne śladowe ilości 7,3',4'- i 7,5',4'-trihydroksyetyloizokwercetyno-3-glukozydu i 7,4'-dihydroksyetylokampferolo-3-rutynozydu.

Wzbogacona trokserutyna według wynalazku, jak wskazano powyżej, zawiera co najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu. Może ona także zawierać izomer, który stanowi 5,7,4'-trihydroksyetylorutozyd, którego nie można łatwo odróżnić od izomeru wymienionego powyżej obecnymi technikami analizy. W niniejszym opisie zatem, określenie 7,3',4'-trihydroksyetylorutozyd obejmuje, w razie potrzeby, drugi izomer. Podobnie, określenie 7,4'-dihydroksyetylorutozyd może obejmować w odpowiedni przypadku izomer 7,3'-dihydroksyetylorutozyd.

Wzbogacona trokserutyna wytworzona sposobem według wynalazku i posiadająca wskazane powyżej zawartości di-, tri- i tetrahydroksyetylowych pochodnych rutozydu, posiada interesujące właściwości. W szczególności, wzbogacona trokserutyna według wynalazku posiada dobrą zwilżalność w wodzie oraz wykazuje zwiększone hamowanie agregacji czerwonych krwinek w porównaniu z typową trokserutyną.

Istotnie, badania ex vivo prowadzone na krwi ludzkiej wykazały, że hamowanie agregacji czerwonych krwinek jest znacznie zwiększone w obecności tri- lub tetrahydroksyetylorutozydu i że pochodna trihydroksyetylowa ma lepszą skuteczność niż pochodna tetrahydroksyetylowa. Ta różnica skuteczności jest potwierdzona przez przewagę wzbogaconej trokserutyny według wynalazku (zawartość trihydroksyetylorutozydu około 95%) w stosunku do trokserutyn dostępnych w handlu (zawartość około 84%). Korzystny skutek zmniejszenia agregacji czerwonych krwinek polega na zmniejszeniu lepkości krwi pełnej, a w konsekwencji na większej płynności krwi. Właściwość ta objawia się

PL 195 116 B1 zwiększeniem przepływu żylnego i natężenia krążenia w naczyniach włosowatych (zwiększenie gęstości perfundowanych naczyń włosowatych).

Zwilżalność wzbogaconej trokserutyny wytworzonej sposobem według wynalazku porównano ze zwilżalnością trokserutyn dostępnych w handlu, zawierających około 84% pochodnej trihydroksyetylowej, około 8% pochodnej tetrahydroksyetylowej i około 4% pochodnej dihydroksyetylowej rutozydu, i jako pozostałość wymienione powyżej pochodne hydroksyetylowe izokwercetyno-3-glukozydu i kampferolo-3-rutynozydu.

3,5 g testowanej wzbogaconej trokserutyny wysypano do zlewki o pojemności 250 ml (forma niska) zawierającej 100 ml wody, której temperaturę ustabilizowano na poziomie temperatury laboratorium (około 20°C). Odnotowano temperaturę na początku testu i mierzono czas niezbędny dla całkowitego zwilżenia wzbogaconej trokserutyny, to jest jej całkowitego opadnięcia na dno zlewki.

W poniższej tabeli podano czasy potrzebne do uzyskania dyspersji bliskiej 100%, mierzone na 3 próbkach wzbogaconej trokserutyny według wynalazku i trokserutyn handlowych. Każdy test prowadzono utrzymując temperaturę roztworu wodnego 20°C, bez mieszania.

Tabel a porównawcza

Trokserutyna	Czas (min.)	Średnia (minuty)	Odchylenie
Według wynalazku	3.5 4.5 8,4	5,5	2,6
Porównawcza	65 70 73	69,3	4,0

Podobnie, umieszczono wzbogaconą trokserutynę w kształcie rdzeni z proszku o wielkości 2 i wysokości 3 mm i wadze 63±3 mg na powierzchni zlewki o pojemności 80 ml, zawierającej 100 ml wody. Odnotowano temperaturę wody na początku testu i mierzono czas potrzebny do całkowitego zwilżenia wzbogaconej trokserutyny, to jest całkowitej zmiany jej koloru.

Poniższa tabela podaje średnie czasy potrzebne dla zwilżenia rdzeni ze wzbogaconej trokserutyny według wynalazku i trokserutyny handlowej.

Trokserutyna	Średni czas (sekundy)
Wynalazek	< 100 sek.
Porównawcza	325 sek.

Wyniki dwóch powyższych prób pokazują, że wzbogacona trokserutyna według wynalazku różni się od trokserutyn porównawczych znacznie zwiększoną zwilżalnością.

Badania przeprowadzone na kompozycjach farmaceutycznych na bazie wzbogaconej trokserutyny według wynalazku wykazały, że wykazywane przez nie właściwości reologiczne zależą przede wszystkim od wysokich zawartości 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, to jest co najmniej 92%; istotnie, badania in vitro ustaliły istnienie związku między zjawiskiem poprawy cech reologicznych (poprawa kinetyki agregacji i stałych deagregacji czerwonych krwinek) a stężeniem 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu.

Ponadto stwierdzono, że wzbogacona trokserutyna według wynalazku w mniejszym stopniu wiąże się z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji leków. Ta zaleta jest szczególnie istotna w przypadku pacjentów starszych, którzy mogą mieć zalecenia przyjmowania kilku leków.

Kompozycje farmaceutyczne na bazie wzbogaconej trokserutyny charakteryzuje zwiększona solubilizacja, w szczególności w niżej podanych warunkach.

Sporządza się mieszaninę zawierającą na przykład: 500 g testowanej wzbogaconej trokserutyny, 500 g mannitolu i 0,035 g sacharynianu sodu. Miesza się składniki i granuluje z mieszaniną etanol/woda.

PL 195 116 B1

Otrzymane ziarna suszy się w suszarce. Suche ziarno kalibruje się na siatce o nominalnej średnicy oczek 800 mm, następnie dodaje 35,71 g aromatu pomarańczowego. Miesza się dla zhomogenizowania w ciągu 5 minut. Wsypuje się 7,25 g ziaren do zlewki o pojemności 250 ml (średnica otworu 78 mm, wysokość 95 mm), zawierającej 200 ml wody (temperatura pomieszczenia około 20°C, mieszanie mieszadłem magnetycznym 35 x 6,5 mm, szybkość na aparacie (IKAMAG) ustawiona w pozycji 4). Mierzono czas potrzebny do solubilizacji ziaren.

Wyniki

	Średnia w sekundach
Kompozycja farmaceutyczna na bazie wzbogaconej trokserutyny	< 140
Kompozycja farmaceutyczna na bazie zwykłej trokserutyny	226

Stwierdzono znaczną poprawę solubilizacji produktu finalnego wytworzonego ze wzbogaconej trokserutyny według wynalazku. Finalne kompozycje farmaceutyczne na bazie wzbogaconej trokserutyny wymagają także mniejszych objętości cieczy zwilżającej dla zrealizowania operacji niezbędnych dla granulacji, w przypadku kiedy produkt powinien mieć końcową formę granulatu. 150 g wody wymagane jest dla zwilżenia 1000 g preparatu na bazie zwykłej trokserutyny z podobną wagowo ilością mannitolu, natomiast dla zwilżenia takiej samej ilości kompozycji według wynalazku na bazie wzbogaconej trokserutyny potrzebne jest poniżej 100 g wody.

Wyniki

	Ciecz zwilżająca w g
Kompozycja farmaceutyczna na bazie wzbogaconej trokserutyny	< 100 g
Kompozycja farmaceutyczna na bazie zwykłej trokserutyny	150 g

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek szczegółowo bez ograniczania jego zakresu. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie części i zawartości procentowe wyrażono wagowo.

P r zykła d 1

100 g rutyny potraktowano na gorąco, w temperaturze około 75°C, 28 g tlenku etylenu w 100 ml wody z dodatkiem 1,1 g wodorotlenku sodu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną z mieszaniem przez około 6 godzin. Po reakcji przeprowadzono analizę HPLC, stwierdzając koniec reakcji kiedy względne proporcje pochodnych di-, tri- i tetrahydroksyetylowych rutozydu wynosiły odpowiednio 4%, 88% i 7 do 8%. Następnie środowisko reakcji zakwaszano przez dodanie kwasu siarkowego w celu zobojętnienia obecnych zasad.

Wodną mieszaninę poreakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (około 2-10⁴ Pa) w temperaturze zawartej w zakresie między 60 a 70°C, do zawartości wody w końcowym środowisku krystalizacji około 2%. Koncentrat przeniesiono do 240 ml metanolu, po czym przesączono w celu usunięcia utworzonych soli. Do roztworu dodano 220 ml izopropanolu i po sprawdzeniu zawartości wody prowadzono krystalizację przez około 8 godzin, obniżając temperaturę z 65°C do 25°C w ciągu pierwszych dwóch godzin i utrzymując temperaturę między 25 a 20°C przez następne 6 godzin.

Otrzymano w ten sposób 89,4 g (wydajność 80%) trokserutyny o zawartości 92% pochodnej tripodstawionej, 4% pochodnej tetrapodstawionej i 3% pochodnej dipodstawionej, gdzie pozostałość stanowią wymienione powyżej pochodne hydroksyetylowe izokwercetyno-3-glukozydu i kampferolo-3-rutynozydu.

P rz y k ła d 2

Postępowano tak jak w przykładzie 1, ale prowadząc krystalizację przez około 3 do 4 godzin, podczas których zmniejszono temperaturę z 65°C do 30°C, po czym utrzymywano temperaturę między 30 a 25°C przez około 2 godziny.

Otrzymano w ten sposób 87,2 g (wydajność 78%) trokserutyny o zawartości 93% pochodnej tripodstawionej, 3,5% pochodnej tetrapodstawionej i 2,5% pochodnej dipodstawionej, gdzie pozostałość stanowią wymienione powyżej pochodne.

PL 195 116 B1

P r z y k ł a d 3

Postępowano jak w przykładzie 1, ale roztwór wodny przed filtracją przepuszczono przez żywice jonowymienne typu silnych żywic kationowych, następnie silnych żywic anionowych. Następnie środowisko reakcji zatężono, obniżając zawartość wody w mieszaninie końcowej do wartości około 5,2%.

Koncentrat przeniesiono do 800 ml metanolu i dodano roztwór 30 ml izopropanolu. Krystalizację prowadzono w sposób opisany powyżej, przez około 2 godziny, utrzymując temperaturę między 25 a 15°C przez około 1 godzinę przed końcem krystalizacji.

Otrzymano w ten sposób 84,2 g (wydajność 75%) trokserutyny o zawartości 95% pochodnej tripodstawionej, 2,8% pochodnej tetrapodstawionej i 1,7% pochodnej dipodstawionej, gdzie pozostałość stanowią wymienione powyżej pochodne.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Wzbogaconatrokserutyna, znamienna tym, że zawieraco najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, 1 do 3% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu i 2 do 4% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu.

2. ΤπΑεθπ^ηΗ według zastrz. 1, znamienna tym, że ma zawartość co najmniej 92% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu i zwilżalność wyrażoną w minutach poniżej 10 minut, przy pomiarze tej zwilżalności w teście polegającym na pomiarze czasu opadnięcia 3,5 g proszku tej wzbogaconej trokserutyny z powierzchni zlewki zawierającej 100 ml wody, w stałej temperaturze 20°C, po wysypaniu tego proszku wzbogaconej trokserutyny na powierzchnię wody w tej zlewce, i mającą zwilżalność poniżej średnio 100 sekund przy pomiarze zwilżalności w teście polegającym na pomiarze czasu zwilżenia tej wzbogaconej trokserutyny wodą zawartą w pojemniku, takim jak zlewka, po umieszczeniu tej wzbogaconej trokserutyny na powierzchni wody w formie rdzeni o wielkości 2 i wysokości 3 mm oraz wadze 63±2 mg, w stałej temperaturze 20°C.

3. Trokserutyna według zas^z. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera co najmniee 93% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu.

4. a według z zas-trz. 1 do 3, znamienna tym, że zawiera co najmniej 93% wagowych 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu, 2 do 3,5% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu i 1,7 do 2,5% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu.

5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera trokserutynę określoną w zastrz. 1 do 4, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym, korzystnie do podawania drogą doustną.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że ma zwiększoną rozpuszczalność i dużą szybkość rozpuszczania, na bazie wzbogaconej trokserutyny w połączeniu z nośnikiem odpowiednim do jej podawania drogą doustną, mająca czas rozpuszczania poniżej średnio 140 sekund kiedy czas mierzy się w teście polegającym na wsypaniu 7,25 g ziaren do zlewki o pojemności 250 ml (średnica otworu 78 mm, wysokość 95 mm) zawierającej 200 ml wody (temperatura otoczenia około 20°C, mieszaniu mieszadłem magnetycznym o wymiarach 35 x 6,5 mm, szybkość aparatu (IKAMAG) ustawiona na 4) i pomiarze czasu rozpuszczania ziaren.

7. Kompozy^a wedługzasstz. 6, znamiennatym, że składnikiem czyn nym, którego ssanowi 7,3',4'-trihydroksyetylorutozyd, jest wzbogacona trokserutyna o zawartości 7,3',4'-trihydroksyetylorutozydu co najmniej 92% wagowych.

8. według zas^z. 7, znamienna tym, że wzbogacona trokseruuyna ma skąd tak określono w zastrz. 2 do 4.

9. Zastosowanie wzbogaconee trokkerutynyokteślonej w t do 4 do wytwarzanialekudo leczenia objawów niewydolności układu żylno-limfatycznego (ciężkość i bóle nóg, owrzodzenia podudzi) i leczenia objawów funkcjonalnych ataku hemoroidów.

10. Sposób wytwarzania troksefutyny zawierającej co najmniej 92% wagowych -trihydroksyetylorutozydu, 2 do 4% wagowych 5,7,3',4'-tetrahydroksyetylorutozydu i 1 do 3% wagowych 7,4'-dihydroksyetylorutozydu, polegający na reakcji na gorąco rutyny z nadmiarem tlenku etylenu w obecności zasady, następnie wywołaniu krystalizacji w alkoholu, znamienny tym, że środowisko reakcji zatęża się do zawartości wody w środowisku krystalizacji w zakresie 1 do 8%.

PL 195 116 B1

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że zawartość wody wynosi 1 do 6%.

12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik krystalizacji stosuje się metanol lub izopropanol, osobno lub w mieszaninie.

13. Sposób według zastrz. 10 do 12, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z szybkością spadku temperatury poniżej około 20°C na godzinę przez 1 do 2 godzin.

14. Sposób według zastrz. 10 do 13, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się w temperaturze między 35 a

15°C.