SK6022001A3 - 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity - Google Patents

2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity Download PDF

Info

Publication number
SK6022001A3
SK6022001A3 SK602-2001A SK6022001A SK6022001A3 SK 6022001 A3 SK6022001 A3 SK 6022001A3 SK 6022001 A SK6022001 A SK 6022001A SK 6022001 A3 SK6022001 A3 SK 6022001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyano
formula
alkyl
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
SK602-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Corte Bart De
Jonge Marc Rene De
Jan Heeres
Paul Adriaan Jan Janssen
Robert W Kavash
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK6022001A3 publication Critical patent/SK6022001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2,4-disubstituovaných triazínových derivátov, ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV ( Human Immunodeficienci Virus). Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa taktiež týka použitia uvedených zlúčrnín na prípravu liečiva použiteľného na liečenie subjektov, ktoré trpia infekciou HIV.
Doterajší stav techniky
EP-0 834 507 opisuje substituované diamínol,3,5-triazínové deriváty, ktoré majú inhibičné vlastnosti voči replikácii HIV. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa líšia od známych 1,3,5-triazínov vo svojej štruktúre a v zlepšených inhibičných vlastostiach replikácie HIV.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I
R1
ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou a ich stereoizomérnych foriem, kde
12 4 -a -a-a=a- znamená dvoimocnú skuoinu vzorca
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4)
-N=N-CH=CH- (a-5)
n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, a v prípade, že -a1=a2-a3=a4- je (
a-1) potom n môže byť 5,
R1 je vodík, aryl, formyl, C1_6alkylkarbonyl, C1_6alkyl, C-j^g alkyloxykarbonyl, C1_6alkyl substituovaný formylom, Cj.galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom, a každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, Cj.galkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7cykloalkyl, C2_g alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2_6alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^_galkoxy, Cj.galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C1-6alky1)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy,polyhalometyltio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4,
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca
kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4,
B je NH, 0, S alebo NR4, p je 1 alebo 2 a
R4 metyl, amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl, ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • · · · ··· · · ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···
L je C1_10 alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami, nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:
*C3_7cykloalkyl, *indolyl alebo izoindoyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj^.galkyl, hydroxy, C1_6alkyloxy, kyano, amínokarbonyl,nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a ci-6alkylkarbonyl, ♦fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, alebo
L je -X-R3 kde
R3 je fenyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0--C(=0)-, -CHOH-, -S-,
-S(=0) alebo -S(=0)2, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, fdvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^galkyl, C3_7cykloalkyl, C1_6alkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC-^galkyl a polyhaloCj.galkyloxy, na prípravu liečiva subjektov, ktoré trpia infekciou HIV.
···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca ť , ktoré sú definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde zlúčeniny citované v nasledujúcich odkazoch *Recl. Tráv.Chim.Pays-Bas (1969) 88(4), 426-38, •Polym.J.(Tokyo) (1996), 28(4), 337-42, «J.Inst.Chem.(India)(1978), 50(5), 213-14, ‘Nippon Kagaku Kaishi (1977), 4.vydanie, 549-55, •Kobunchi Kagaku (1973), 30(12), 720-6, •SU -DE sú t. j .
189438
2226474 vylúčené, zlúčeniny všeobecného vzorca
(D ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde substituenty majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I, s podmienkou, že zlúčeniny, kde *L je Cj.^alkyl, R1 sazvolí z vodíka, etylu a metylu, -a1=a2-a3=a4- predstavuje dvojmocnú skupinu vzorca a-1, n je 0 alebo la R2 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, metyl, trifluórmetyl, etyloxy a nitro, alebo •L je XR3, X je -NH-, R1 je vodík, -a1=a2-a3=a4- znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca a-1, n je 0 alebo 1 a R2 sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, metyl, metyloxy,
Q kyano, amino a nitro a R je fenyl, prípadne substituovaný jedným substituentom, vybratým zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, metyl, metyloxy, kyano, amino a nitro, a zlúčeniny ’N,N'-dipyridinyl-(1,3,5)-triazín-2,4-diamin, *( 4-chlórfenyl)-4-(1-(4-izobutyl)etyl)-(1,3,5)triazín-2-yl)amín nie sú zahrnuté.
Zvláštna skupina zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca
I', ich N-oxidy adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde
-a1=a2-a3=a4- znamená dvojmocnú skupinu vzorca
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-N=CH-N=CH- (a-3),
-N=CH-CH=N- (a-4),
-N=N-CH=CH- (a-5),
n je 0,1, 2, 3 alebo 4, a v prípade, že -a1=a2-a3=a4 je ( a-1), potom n môže byť 5,
R1 je vodík, aryl, formyl, C^galkylkarbonyl, C^galkyl, Ci-gälkyloxykarbonyl, C^_galkyl substituovaný formilom, CjL-galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom, a každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7 cykloalkyl, C2_galkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2_galkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^^.galkoxy, C^galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amíno mono-alebo dHC^galkyl) amíno, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=0)R4,
-NHC(=O)H,
-C(=0)NHNH2, -NH(C=0)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca
kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4,
B je NH, O, S alebo NR4, p je 1 alebo 2, a
R4 je metyl, amíno, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,
L je C1-10alkyl, c2-10alkeny1' C2_10alkinyl, C3_?cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa *C3_7 cykloalkyl, indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma , tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C-L-galkylkarbonyl, * fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý za uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami substituentov definovaných v R2 L je -X-R3, kde
R3 je fenyl, pyridinyl, nezávisle vybratými zo alebo pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov o def inovaných v R , a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-,
-S(=0)- alebo -S(=0)2~, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj-galkyl, C3_7cykloalkyl, Ci_galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC1_6alkyl a polyhaloCj.galkyloxy a výhodne N, N1-dipyridinyl-(1,3,5)Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny, ktoré
-tiazín-2,4-diamín je vyčlenený.
majú všeobecný vzorec
R*
ich N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde
-b^b^C (R2a) =b3-b4= vzorca
-CH=CH-C(R2a)=CH—CH= -N=CH-C(R2a)=CH-CH= -CH=N-C(R2a)=CH-CH= -N=CH-C(R2a)=N-CH= -N=CH-C(R2a)=CH-N= -CH=N-C(R2a)=N-CH= -N=N-C(R2a)=CH-CH= znamená dvojmocnú (b—1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b—7), skupinu všeobecného g je 0, 1, 2 alebo kde je to možné, je q 3 alebo 4,
R1 je vodík, aryl, formyl, C1_galkylkarbonyl, Cj.galkyl, Cj.galkyloxykarbonyl, C1_galkyl substituovaný formylom, C1_galkylkarbonylom, C1_galkyloxykarbonylom,
R2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, C1_galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, C2_galkenyl substituovaný s kyano, alebo C2_galkinyl substituovaný s kyano, každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, C-^.galkyl poprípade substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7cykloalkyl, C2_gal-
·· 99 9 99 • ·
• · 9 9 99 9 9 • · 99
9 9 99 9 9 9 • ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99 99
kenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2_6alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C1_6alkoxy, c1_6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino mono- alebo di(C1_6alkyl)amino, polyhalometyl, poly halometyloxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca
kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4,
B je NH, 0, S alebo NR4, p je 1 alebo 2, a
R6 je metyl, amino, mono alebo dimetylamino alebo polyhalogénmetyl,
L je C4_1Qalkyl, C2_10alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:
’^3_7cykloalkyl, •indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, Ci_6alkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C1_6alkylkarbonyl, “fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, alebo ····· ······ · ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···
L je -X-R 3, kde
R3 je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R^, a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N~, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)— alebo -S(=0)2, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C1_6alkyl, C3_7cykloalkyl, C^.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC1_6alkyl a polyhaloC1_6alkyloxy, a výhodne N,N'dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-dimín je vyčlenený.
Uvedené zvláštne skupiny zlúčenín sú nové a môžu sa použiť v lekárstve.
Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich infekciou HIV. Uvedený spôsob spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, I alebo I-a alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy v zmesi s farmaceutickým nosičom.
Ci_3alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúci 1 až 3 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl a propyl, C1-4 znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C1_3alkyl a butyl, C-^-galkyl znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • · ·· ····· ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···
C1_4alkyl a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je pentyl, hexyl, 2-metylbutyl a podobne, Ci_iOalkyl znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C1_6 alkyl a taktiež vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je heptyl, oktyl nonyl alebo decyl, C4_10 znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je vyššie definované, majúce 4 až 10 atómov uhlíka, C3_7 cykloalkyl je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, C2_6alkenyl je uhlovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúca 2 až 6 atómov uhlíka, obsahujúca dvojitú väzbu, ako je 2-etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobne, C2_10alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C2_6alkenyl vyššie homológy, obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a pod., pričom atóm uhlíka viazaný k triazínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka, C2_6alkinyl znamená uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka a obsahujúci trojitú väzbu, ako je 2-etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 3-hexinyl a podobne, C2_10alkinyl predstavuje priame alebo rozvetvené uhlovodíkové skupiny, ako sú skupiny definované pre C2-C6 alkinyl a taktiež ich vyššie homológy, obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je 3-heptinyl,
2-oktinyl, 2-nonynyl, 2-decinyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k triazínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka. Výraz C-^galkyloxy znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-metyletyloxy, 2-metylpropyloxy, 2-metylbutyloxy a podobne, C3_6cykloalkyloxy je všeobecný výraz pre cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Ako sa používa vyššie, výraz (=0) tvorí karbonylovú časť, keď je kyslík pripojený k atómu uhlíka, sulfoxidovú skupinu, ak je kyslík pripojený k atómu síry a sulfonylovú skupinu, ak sú pripojené dva atómy kyslíka k atómu síry.
Výraz halogén alebo halo jee všeobecný výraz pre fluór, chlór, bróm a jód. Ako sa používa vyššie alebo ďalej, polyhalometyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný metyl, hlavne metyl s jedným alebo viacerými atómami fluóru, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl, polyhaloC1_6alkyl, ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný Cj.galkyl, napríkld skupiny definované v halometyl, 1,1-difluóretyl a podobne. V prípade, že je viazaný jeden alebo viac atómov halogénu k alkylovej skupine, polyhalometylovej alebo polyhaloCj_galkylovej skupine, môžu byť tieto atómy halogénu rovnaké alebo rôzne.
Na terapeutické použitie sa používajú soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a, kde protiión je farmaceutický prijateľný. No soli kyselín a bázy, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu používať napríklad pri príprave alebo čistení solí, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Všetky soli, či už farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sa vyššie používa, zahŕňa terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I, I1 alebo I-a tvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu konvenčné získať tak, že sa na bázu pôsobí vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová (t.j.etándiová), kyselina malónová, kyselina jantárová (tj. kyselina butándiová), kyselina maeínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina cyklamová, kyselina salicylová, kyselina p-amínosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačne, uvedené soľné formy sa môžu pripravil: spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a, obsahujúce kyslý pritiión, môžu byt prevedené spracovaním s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami tiež na svoje netoxické kovové alebo amínové adičné soli. Vhodné bázové formy zahŕňajú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad litné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatiénové, N-metyl-D-glukamínové, hydrabamínové soli, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.
Výraz adičné soli, ako sa používa vyššie, taktiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, I*alebo I-a schopné tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
Je potrebné zobrať do úvahy, že niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I, 1' alebo I-a a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality a existujú ako stereochemicky izomérne formy.
Výraz stereochemicky izomérne formy zlúčenín podlá vynálezu, ako sa tu používa, definuje všetky možné stereoizomérne formy, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu tvoriť. Ak je nie inak uvedené, obsahuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina vykazovať, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry a taktiež každú z individuálnych izomérnych foriem všeobecného vzorca I, ť alebo I-a a ich N-oxidy, soli, solváty alebo kvartérne amíny, ktoré sú v podstate volné, tj. sú spojené s menej ako 10 %, výhodne menej ako s 5 %, hlavne menej ako 2 %, najvýhodnejšie 1 % iných izomérov. Hlavne môžu mať stereogénne centrá konfiguráciu R- alebo S-, substituenty na dvojmocných cyklických (čiastočne)nasýtených skupinách môžu mať bud’ cis alebo trans-kionfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojité väzby môžu mať na uvedenej dvojitej väzbe stereochémiu E alebo Z. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, 1! alebo I-a patria taktiež do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I, i' alebo I-a taktiež môžu existovať vo svoich tautomérnych formách. Také formy, hoci nie sú explicitne indikované vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Väzby vychádzajúce zo substituentu kruhového systému indikujú, že väzba môže byť pripojená v ktoromkolvek vhodnom mieste kruhu.
Ak sa ktorákolvek premenná ( napríklad R2) vyskytuje viackrát v ktorejkoľvek zložke, každá definícia je nezávislá.
Ak sa vyššie používa výraz zlúčeniny všeobecného vzorca I, zlúčeniny všeobecného vozrca T1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, tak to znamená, že sú taktiež zahrnuté N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, kvartérne amíny a všetky stereoizomérne formy.
Zaujímavá skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo i' , kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
i) n je 1, ii) -a1=a2-a3=a4- je dvojmocná skupina vzorca a-1, iii) R1 je vodík alebo alkyl, iv) R2 je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amí nokarbonyl, C1_6alkyl substituovaný kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, a výhdone je R2 v polohe 4 vzhladom na skupinu -NR1-,
v) L je -X-R3, kde X je výhodne -NR1-, -0-, alebo -s-, najvýhodnejšie X je -NH- a R3 je substituovaný fenyl s alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentami.
Ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, kde platí jedno alebo viac nasledujúcich obmedzení:
i) -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= je skupina všeobecného vzorca b-1, ii) q je 0, iii) R2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, C1_6alkyl substituovaný kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, a výhodne R2a je kyano, iv) L je -X-R3, kde X je výhodne -NR1-, -0-, alebo -S-, najvýhodnejšie X je -NH- a R3 je substituovaný fenyl s C1-6 alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentami.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ť alebo I-a, kde L je -X-R3, kde R3 je disubstituovaný fenyl alebo trisubstituovaný fenyl, kde každý substituent sa nezávisle zvolí z chlóru, brómu, fluóru, kyano alebo C1_4alkylu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I* , kde L je skupina všeobecného vzorca -X-R3, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorvom I?-a, sa môžu pripraviť reakciou mediproduktu všeobecného vzorca II, kde W1 je vhodná odštiepujúca sa skupina, napríklad atóm halogénu, s amínovým derivátom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán, 1,4dioxán alebo podobne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, a hned’ nato reakciou takto získaného medziproduktu všeobecného vzorca IV s mediproduktom všeobecného vzorca V s rozpúšťadlom, ktoré je inertné voči rekacii, ako je acetónitril, 1,4-dioxán alebo podobne v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, hydrid sodný, N,N- diizopropyletylamín alebo podobne.
Poradie vyššie uvedenej schémy môže byť opačné, tj.
najskôr reaguje mediprodukt všeobecného vzorca II s medziproduktom všeobecného vzorca V a potom vzniknutý medziprodukt môže ďalej reagovať s amínovým derivátom všeobecného vzorca III, za vzniku zlúčeniny všeobecného • vzorca I* -a.
* Reakčné produkty môžu byť izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej môžu byť čistené podľa všeobecne známych metodológií, ako je extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I* , kde L je substituovaný cl-10 alkyl, C2_1Qalkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, kde uvedené L je predstavované La a uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom í' -b sa môžu pripraviť najskôr prípravou Grignarovho činidla medziproduktu všeobecného vzorca VI, kde W2 je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je halogén, napríklad bróm, v prítomnosti horčíka v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je dietyléter a nasledujúcej reakcii uvedeného Grignarovho činidla s medziproduktom všeobecného vzorca VII, kde νΛ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je halogén, napríklad chlór, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad benzén, za vzniku mediproduktu všeobecného vzorca VIII. Môže byť výhodné urobiť vyššie uvedenú reakciu v inertnej , atmosfére, napríklad v argóne. Medziprodukt všeobecného vzorca VIII sa môže izolovať z reakčnej zmesi alebo môže , ďalej reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad
1,4-dioxán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín alebo podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ť -b.
·· ·· • · · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··· ·· ·· • · ·· · • · ·· • · · ·· • · ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca I7 sa môžu ďalej pripraviť « konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I na iné podľa transformačných reakcií známych v stave techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I7 sa môžu previesť na zodpovedajúce N-oxidové formy podľa postupov známych v stave techniky na premenu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidácia sa môže všeobecne previesť reakciou východiskového materiálu všeobecného vzorca I7 s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný, vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad benzénkarboperoxokyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxokyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkoholy, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.
Niektoré medziprodukty uvedené vyššie sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.
·· ·· · ·· ·· · • · · · ·· · · · · ·· ···· ······ ····· ······ · ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ···
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1' a niektoré medziprodukty môžu mať jedno alebo viac stereogénnych centier vo svojej štruktúre, prítomné v R alebo v S konfigurácii.
Zlúčeniny Všeobecného vzorca I’ pripravené vyššie • opísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, hlavne vo forme racemických zmesí « enantiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca ť môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na zodpovedajúce diastereomerické solné formy. Uvedené diastereoizomerické solné formy sa potom sparujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa následne uvolnia pomocou zásady. Alternatívny spôsob separácie enantiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca 2 zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť taktiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je žiadúci steroizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomérický čisté výchdiskové materiály.
Je potrebné zobrať do úvahy, že v postupoch opísaných vyššie, môžu byť v prípade potreby funkčné skupiny zlúčenín , podlá vynálezu chránené chrániacimi skupinami.
Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť, zahŕňajú hydroxyskupinu, amino a karboxylovú skupinu. Vhodné skupiny na ochranu hydroxyskupiny zahŕňajú trialkylsilylovú skupinu ( ···· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ···· ·· ··· ·· · · · ··· • · · · ·· ······ · • · · · ·· ··· ·· ·· ··· napríklad terc, butyldimetylsilylovú skupinu, terc.butyldifenylsilylovú skupinu alebo trimetylsilylovú skupinu), benzylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre amínovú skupinu zahŕňajú terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu zahŕňajú ci_g alkylovú skupinu alebo benzylestery.
Chránenie funkčných skupín a odstránenie chrániacich skupín sa môže realizovať pred alebo po reakčnom stupni.
Použitie chrániacich skupín je kompletne opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.W.F McOmie, Plénum Press (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W Greene 4 p G M Wutz, Wiley Interscience (1991).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, Iz a I-a vykazujú antiretrovírusové vlastnosti, hlavne proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Virus), ktorý je etiologickým činidlom AIDS (Asquired Immune Deficiency Syndróme) u ľudí. HIV vírus uprednostnené infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich normálnu funkciu, hlavne koordináciu inunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa naviac správajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém je neschopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV infekciou, zahŕňajú trombocytopéniu, Kaposiho sarkom a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charkateristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie a dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou
·· • · • · ·· • · ·· • ·· · • · ·· • • ·· • · • · • ·· •
Λ · • · • · • · • • · •
* · ·· ··· ·· ·· • · ·
neuropatiou, progresívnou celkovou lýmfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú rezistenciu proti v danom odbore známym nukleozidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Taktiež majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému lkyselinovému glykoproteínu.
Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, hlavne ich anti-HIV vlastnostiam, hlavne vďaka ich anti-HIV -1 aktivite, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, I a I-a,, ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy použiteľné pri liečení jedincov infikovaných HIV a taktiež môžu byť pri týchto jedincoch použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je médiovaná, alebo závisí od enzýmovej transkriptázy. Stavy, ktorým možno predchádzať alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, hlavne stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahŕňajú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnou celkovou lýmfadenopatiou (PGL),taktiež chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, médiovanú HIV a multiplexnú sklerózu.
Zlúčeniny podľa vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina, môžu byť teda použité ako liečivo proti vyššie uvedeným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahŕňa systematické množstve účinnom na ďalšími parogénnymi infikovaným HIV.
podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v boj so stavmi, ktoré súvisia s HIV a retrovírusmi, hlavne HIV-1, subjektom ·
·· · • ·· •· •· • · · ·····
Zlúčeniny podlá vynálezu možno na účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podlá vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne vo forme adičnej soli, predstavujúcej účinnú zložku zmiesi v dokonale premiesenej zmesi s frmaceuticky prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od uvažovanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozíie sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných hlavne na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme možno použiť akékolvek obyčajne používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov, emulzií a roztokov možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod., alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. Vzhladom na ich lahké podanie predstavujú tabletky a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, pri ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a poprípade ďalšie zložky, napríklad prostriedky ulahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovatelné formy, v ktorých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok alebo zmes fyziologického roztoku a glukózového roztoku. Taktiež možno pripraviť injektovatelné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu
·· ·· • ·· ·· ·
• • • • ·· · · · · ··
• • ·· • · · · · •
• • • • · • · · · · · •
• • • • • · · · · •
·· ·· ··· ·· ·· ···
prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/lebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky. Uvedené aditíva môžu uľahčovať aplikáciu na kožu a/lebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa môžu podávať rôznymi cestami, napríklad ako transdermálne náplaste, nanášaním alebo ako masti.
Odhliadnuc od ich farmakologických vlastností, niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca i’ majú tiež zaujímavé fyzikálnochemické vlastnosti. Napríklad majú dobrú rozpustnosť.
Na uľahčenie rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sa do prostriedkov môžu pridávať vhodné zložky, napríklad cyklodextríny. Vhodné cyklodextríny sú napríklad <£“, T* ~ cyklodextríny alebo ich étery a étery zmesí, kde je jedna alebo viacero hydroskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaná C1_6alkylom, hlavne metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylované /3-CD, hydroxyC^galkylom, hlavne hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxy1_galkyom, hlavne karboxy metylom alebo karboxyetylom, Cj-galkylkarbonylom, hlavne acetylom. Zvlášť pozoruhodné ako komplexanty a/lebo solubilizéry sú tf-CD, náhodne metylované β-CD, 2,6-dimetyl-$-CD, 2-hydroxyetyl- (i -CD, 2-hydroxyetyl-JH-CD, 2-hy droxypropyl- /—CD a (2-karboxymetoxy)propyl-/S-CD a hlavne 2-hydroxypropyl- 6-CD (2-HP-β-CD).
Výraz zmesi éterov znamená cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éterifikované s rôznymi skupinami, ako je napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.
Priemerná molárna substitúcia (M.S.) sa používa ako miera priemerného počtu molov alkoxylových jednotiek na molekulu anhydroglukózy. Priemerný stupeň substitúcie (D.S.) sa týka priemerného počtu substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. môžu byť určené rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), spektrometria hmotnosti (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky môžu byť získané hodnoty, ktoré sa na jeden cyklodextrínový derivát vzájomne líšia. Výhodne, ako bolo namerané spektroskopiou hmotnosti, sú M.S. v rozsahu 0,125 až 10 a
D.S. v rozsahu 0,125 až 3.
Ostatné vhodné prostriedky na orálne alebo rektálne podanie zahŕňajú častice, ktoré sa získajú petláčaním roztavenej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I? a vhodný, vo vode rozpustný polymér a následným mletím uvedenej roztavenej zmesi. Uvedené častice sa môžu formulovať konvenčnými technikami do farmaceutických dávkových foriem ako sú tablety alebo kapsuly.
Uvedené častice obsahujú pevnú disperziu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov. Výhodné techniky na prípravu pevných disperzií je postup pretláčania taveniny, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
a) zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorua I* a vhodného vo vode rozpustného polyméru,
b) prípadné primiesenie aditív s takto získanou zmesou,
c) zahrievanie takto získanej zmesi, pokiaľ sa nezíska homogénna tavenina, ···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ····
d) pretlačenie takto získanej zmesi cez jednu alebo viacero trysiek, a
e) ochladenie taveniny pokým nestuhne.
Produkt vo forme pevnej disperzie sa melie alebo rozdrobuje na veľkosť častíc menších ako 600 Λ1Μ, výhodne menších ako 400 jum, výhodnejšie menších ako 250 ^im a najvýhodnejšie menších ako 125 /im.
Vo vode rozpustné polyméry v časticiach sú polyméry, ktoré majú jasnú viskozitu, keď sa rozpustia pri 20° C vo vodnom roztoku v 2 % koncentrácii (hmotnosť/objem) 1 až 5000 mPa.s., výhodnejšie 1 až 700 mPa.s., a najvýhodnejšie 1 až 100 mPa.s. Napríklad vhodné, vo vode rozpustné polyméry zahŕňajú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, deriváty chitínu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli a estery, metakrylátové kopolyméry, polyvinylalkohol, polyalkenoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú Eudragit E ® (Rôhm GmbH, Nemecko) a hydroxypropylmetylcelulózy.
Pri príprave vyššie uvedených častíc sa môže použiť ako vo vode rozpustný polymér, tak jeden alebo viacero cyklodextrínov, cyklodextríny nesubstituované ako je opísané vo WO 97/18839. Uvedené zahŕňajú farmaceutický prijateľné alebo substituované cyklodextríny, známe v stave techniky, hlavne <*. , β alebocyklodextríny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Substituované cyklodextríny, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú polyétery opísané v U.S.patente 3 459 731. Ďalšie substituované cyklodextríny sú étery, kde je vodík jednej alebo viacerých hydroxylových skupín nahradený Cj.galkylom, hydroxy C-^galkylom, karboxyC1-6alkylom alebo Cj.galkoxykarbonylCj.galkylom alebo ich zmesné étery. Práve také substituované cyklodextríny sú étery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxylových skupín je nahradené C1_3alkylom, hydroxyC2_4alkylom alebo karboxyCj^alkylom alebo výhodnejšie metylom, etylom hydroxyetylom, hydroxyproylom, hydroxybutylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom.
Zvláštne využitie majú /J-cyklodextrínové étery,napríklad dimetyl-^-cyklodextrín ako je opísané v Drugs of the Future, Vol. 9,č.8, str.577-578, M.Nogradi (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl 0-cyklodextrín a hydroxyetyl $-cyklodextrín. Taký alkyléter môže byť metyléter so stupňom substitúcie okolo 0,125 až 3, napríklad okolo 0,3 do 2. Taký hydroxypropylcyklodextrín môže vzniknúť napríklad reakciou medzi /3-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať MS hodnotu okolo 0,125 do 10, napríklad okolo 0,3 do 3.
Novším typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny.
Pomer zlúčeniny všeobecného vzorca I? voči cyklodextrínu sa môže líšiť. Napríklad sa môžu použiť pomery 1/100 až 100/1. Zaujímavé pomery aktívnej zložky voči cyklodextrínu sú v rozsahu okolo od 1/10 do 10/1. Zaujímavejšie pomery aktívnej zložky voči cyklodextrínu sú v rozsahu okolo od 1/5 do 5/1.
Môže byť výhodné formulovať zlúčeniny všeobecného vzorca I do formy nonočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný modifikátor povrchu, v množstve, ktoré je ·· ·· · ·· ·· · ···· ·· · · · · ·· ···· · · · · · · • · · ·· ·· ··· · · ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· dostatočné na udržiavnie účinnej veľkosti častice, menej ako 1000 nm. Užitočné modifikátory povrchu zahŕňajú tie, ktoré fyzikálne priľnú k povrchu zlúčeniny všeobecného vzorca I? , neviažu sa však chemicky k uvedenej zlúčenine.
Vhodné modifikátory povrchu sa výhodne vyberú zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Také excipienty zahŕňajú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulárnou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné modifikátory povrchu zahŕňajú neiontové a anióntové povrchvo aktívne látky.
Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie zlúčenín všeobecného vzorca I7 zahŕňa farmaceutický prostriedok, kde sú zlúčeniny všeobecného vzorca I7 začlenené do hydrofóbneho polyméru a aplikáciou tejto zmesi ako povlakový film na malé guličky sa získa prostriedok, ktorý sa môže výhodne vyrábať a ktorý je vhodný na prípravu dávkových foriem na orálne podávanie.
Uvedené guličky obsahujú centrálne alebo guľaté jadro, povlakový film hydrofílneho polyméru a zlúčeninu všeobecného vzorca I7 a tesniacu polymérnu povlakovú vrstvu.
Materiály, ktoré sa používajú ako jadro v guličkách sú rozmanité, s podmienkou, že tieto materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov zahŕňajú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.
Je zvlášť výhodné, formulovať vyššie uvedené prostriedky do jednotkovej dávkovej formy, aby sa uľahčilo podávanie a jednotnosť dávky. Jednotková dávková forma ako sa tu používa, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné pre jednotkové nosičom. Príklady takých tablety ( včítane delených piluly, práškové balíčky, alebo suspenzie a podobne
Odborníci, zaoberajúci základe výsledkov testov, dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým foriem dávkových jednotiek sú a potiahnutých tabliet), kapsuly, oblátky, čipky, injekčné roztoky a ich oddelené násobky.
sa liečením infekcie HIV, sú na ktoré obsahuje táto prihláška vyálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podlá vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch počas celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
Konkrétna dávka a počet podania závisí od volby príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, i' alebo I-a, od konkrétneho ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a rovnako tak aj od ďalšej aplikovanej medikácii, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Naviac je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odozvy ošetrovaného subjektu a/lebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podlá vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje vo vyššie uvedených hraniciach, je teda len všobecným návodom a v žiadnom prípade neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.
Ako liečivo možno taktiež použiť kombináciu ·· ·· · ·· ·· · • ·· · ··· · · ··· ···· ······ • ·· β* ·· ··· · · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny všeobecného vzorca I,l' a I-a. Vynález sa teda taktiež týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu všeobecného vzorca I, G a I-a a (b) dtalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorá predstavuje kombinovaný prípravok pre súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byt zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijatelnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byt známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudín(3;-azido-3’ -deoxytymidín, AZT), didanozín (dideoxynozín, ddl), zalcitabín (dideoxycytidín, ddC), alebo lamivudín (3’-tia-2’ -3^dideoxycytidín, 3TC) a podobne, inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramín, pentamidín, tymopentín, castanospermín, dextrán (dextránsulfát) foscarnet-nátrium(fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido-Ĺ 3,2-b:2' , 3' eJfl,4j-diazepín-6-on, tacrine( tetrahydroamínoakridín) a podobne, zlúčeniny typu TIB0(tetrahydrimidazo£4,5,l-jJd£L,4l benzodiazepín-2- (lH)-on a tion), napríklad (S)-8-chlór-4,5, 6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-j]<J/í ,4|benzodiazepín-2-(lH)-tion, zlúčeniny typu Λ -APA -anilínofenylacetamid), napríkladXfi[2-nitrofenyl)amínoJ-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne, TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne, proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir, ABT-378 a podobne, alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamizol a podobne. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, T1 a I-a môžu byt taktiež kombinované s inými zlúčeninami všeobecného vzorca I, I alebo I-a.
Ďalej použitá skratka THF znamená tetrahydrofurán a
EtOAc znamená etylacetát.
Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu. Je potrebné upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady realizácie vynálezu
A Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
Východiskový materiál, 2,4-dichlór-l,3,5-triazín sa pripraví v 34,8 % výťažku sôsobom opísaným v Synthesis 1981, 907. Pripraví sa roztok 2,4-dichlór-l,3,5-triazínu (0,0238 mol) v 1,4-dioxáne (120 mol) intenzívnym miešaním. V jednej dávke sa pridá 4-amínobenzonitril (0,0240 mol) a vznikne suspenzia. Pridá sa N,N-bis(l-metyletyl)etanamín (0,0241 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a získa sa viskózny oranžový sirup, ktorý sa rozpustí v EtOAc a spracuje sa studeným IM NaOH. Spojené vodné fázy sa spätne extrahujú EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia MgSO4, filtrujú sa a filtrát sa odparí a získa sa 5,27 g žltého prášku, ktorý sa podrobí okamžitej chrómatografii na silikagéli (eluent: 100 % CH2CI2 k 90 :10 C^C^/EtjO). čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,87 g bielej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z CHjCN, odfiltruje sa a suší a získa sa 3,57 g (64,8 %) 4-£(4-chlór-l,3,5-triazín-2-yl)-amíncĹ]benzonitrilu ( medziprodukt 1).
B Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B-l ·· ·· · ·· ·· ···· ·· · · · · · ···· ···· • ·· · · · · ··· · ···· · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·
a) Medziprodukt 1(0,00160 mol) sa čiastočne rozpustí za miešania v dioxáne ( 10 ml). Postupne sa pridá 2,4,6-trime tylbenzénamín (0,00164 mol) a N,N-bis(1-metyletylJetanamín (0,00164 mol) a vzniknutá suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku za miešania. Zmes sa číri pri 40 až 50° C. Po 4,5 dňoch pri spätnom toku sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa s Et2O a spracuje sa studeným 1 M NaOH. Na rozpustenie rôzneho materiálu medzi dvoma vrstvami sa pridá etylacetát. Organická fáza sa oddelí a extrahuje sa studeným IM NaOH. Spojené vodné frakcie sa premyjú EtOAc a na úpravu pH na 10 sa pridá pevný NaOH. Spojené organické fázy sa sušia (MgSO4), filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 0,60 g hnedej voskovitej látky. Frakcie sa čistia okamžikovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 100 % CH2C12 k 80 : 20 CH2Cl2/Et2O). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,40 g bielej voskovitej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,24 g (45,4 %) 4#4-£(2-4,6-trimetylfenyl)amínoj-1,3,5-triazín-2-ylJ amínojbenzonitrilu (zlúčenina 1).
b) Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa pridajú do nádoby vybavenej chladičom. Zmes sa mieša intenzívne a postupne sa pridajú 2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)benzénamín (0,00205 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2propanamín (0,00207 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5 dní (TLC vykazuje postup). Zahrievanie pri spätnom toku sa realizuje ďalší deň (TLC vykazuje slabý postup). Po 12 dňoch sa reakčná zmes stane tmavohnedou a obsahuje určité množstvo zrazeniny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa EtOAc, spracuje sa studeným IM NaOH ( 2x) a na rozhraní sa vytvorí určité množstvo hnedej nerozpustnej látky. Vodná fáza sa upraví pevným NaOH na pH ?10 a spätne sa premyje s EtOAc ( 2 x). Organické fázy sa spoja, sušia sa nad MgSO4, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 0,99 g hnedastého zvyšku. Čistením HPLC s reverznými fázami a lyofilizáciou sa získa 0,020 g 4-f£4[C2,6-dibróm-4- (1-metyletyl)fenyl] amínoj-1,3,5-triazín-2-yý amínoj benzonitrilu (2,0 %, béžová nariasená pevná látka), teploty topenia 245 až 247 0 C ( zlúčenina 8).
c)Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa vloží do nádoby vybavenej chladičom. Zmes sa mieša intenzívne a postupne sa pridajú 2,6-dimetyl-4- (1,1-dimetyletyl)benzénamín (0,00203 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2-propánamín (0,00207) mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri sätnom toku 5 dní (TLC vykazuje vysokú konverziu). Zahrievanie pri spätnom toku sa realizuje ďalší deň (TLC vykazuje ďalší postup). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa EtOAc, spracuje sa studeným IM NaOH. Vodná fáza sa upraví pevným NaOH na pH> 10 a spätne sa premyje s EtOAc. Organické fázy sa spoja a sušia sa nad MgSO4. Koncentráciou sa získa 0,90 g hnedej peny. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli (eluent CH2C12 k 90 :10 CH2C12: Et2O). čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,36 g bielej pevnej látky. Táto frakcia sa rekryštalizuje z CH3CN, filtruje a suší sa. Výťažok: 0,28 g 4-£C4-£t2,6-dimetyl-4(1,1-dimetyletyl) f enylJ amínoj-1,3,5-triazín-2-yl[amínoJ benzonitrilu (37 %, biela kryštalická pevná látka) ( zlúčenina 9).
Príklad B. 2
a) NaH (0,0025 mol) a THF ( 5 ml) sa pridá k nádobe, vybavenej prídavnou deliacou nálevkou. Potom sa pridá za miešania počas 15 minút roztok 2,4,6-trimetylfenolu (0,00206 mol) v THF (15 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 45 minút. V jednej dávke sa pridá medziprodukt 1 (0,00203 mol). Reakčná zmes sa mieša 4 dni. Reakcia sa zastaví naliatím na ľad (75 ml). Po roztavení sa vytvorí minimálne množstvo zrazeniny. Zmes sa spracuje s Et2O a EtOAc a frakcie sa oddelia. Potom sa upraví pH vodnej frakcie na> 10 pôsobením pevného NaOH a exrahuje sa s EtOAc. Na spojené organické fázy sa pôsobí studeným 1 M NaOH. Organické fázy sa sušia nad MgSO4. Koncentráciou vo vákuu sa získa 0,65 g bieleho prášku. Táto frakcia sa rekryštalizuje z CH3CN, filtruje sa a suší a získa sa 0,50 g( 74,4 %) 4-{£4-(2,4,6trimetylfenoxy)-l,3,5-triazín-2-yl) amínojbenzonitrilu (zlúčenina 2).
b) l-Metyl-2-pyurolidinon ( 5 ml) sa pridá k
3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (0,00258 mol) v utesnenej skúmavke. Skúmavka sa vybaví zátkou a injekčnou ihlou sa zavedie argón. V jednej dávke sa pridá 60 % NaH v oleji (0,0030 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút, kým zmes šumí a roztok sa farbí do oranžová. Pridá sa suspenzia medziproduktu 1 (0,00173 mol) v 1,4-dioxáne ( 15 ml) a nádoba sa utesní a zahrieva sa na 160 až 170 0 C počas 64. hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a analyzuje sa
HPLC/MS, ktoré ukazujú na vznik tvorby požadovaného produktu a úplnú spotrebu medziproduktu 1. Vzorka sa cca 200 ml). Vytvorená zrazenina a zmes mrazničke. Odstátim filtráciou sa zoberie vleje na ľad ( sa ochladí v
0,31 g hnedého prášku, ktorý sa čistí preperatívnou HPLC. Po lyofilizácii sa získa 0,02 g 4-L[4-[(4-kyanfenyl)amínoJ-l,3,5-triazín-2-y]J oxýj
-3,5-dimetylbenzonitrilu vo forme béžovej vločkovej pevnej látky (3,4 .%), teplota topenia 248 až 250 0 C ( zlúčenina 11).
Príklad B.3
Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa vloží do nádoby a mieša sa. Postupne sa pridajú 2,4,6-tri metylbenzéntiol (0,0024 mol) a N,N-bis-(l-metyletyl)etanamín ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·
• ·· ··
·· · • • · •
• · • • •
• · • • · •
• · • • ·
··· ·· ·· •
(0,00207 mol) a zmes sa mieša pri teplote okolia. Zmes sa mieša 1 hodinu a pridá sa THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 64 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti, reakčná zmes sa zriedi EtOAc a pôsobí sa na ňu studeným 1 M NaOH. Vodná fáza sa extrahuje s EtOAc, pričom sa pH udržiava na >10 pridaním pevného NaOH. Spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 koncentrovaním sa získa 0,75 g žltého prášku. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN, filtruje sa a suší a získa sa 0,64 g ( 90,7 %) 4-f[4-£(2,4,6-trimetylfenyl)tioJ- l,3,5-triazín-2-ylJamínojbenzonitrilu ( zlúčenina 3).
Tabulka 1 uvádza zlúčeniny všeobecného vzorca I’, ktoré sa pripravia podlá jedného z vyššie uvedených príkladov.
Tabuíka 1
Zlú. číslo Pŕ. X ... R* Rb Re Fyzik, dáta
1 Bla -NH- ch3 ch3 CH3 1.1. 248-249°C
2 B2a -O- ch3 ch3 ch3 1.1. 220-221°C
3 B2a -O- ch3 Br Cl t-1., 221-222°C
4 B3 -S ch3 ch3 CH3 1.1.. 256-257°C
5 B2a -0- Br ch3 Br *· i·. 255-257°C
6 Bla -NH- Br ch3 . Br 1.1.. 285-286°C
7 Bla -NH- ch3 Br ch3 1.1, 248-249°C
8 Blb -NH- Br CH(CH3)2 Br 1.1.245-247°C
9 Blc -NH ch3 C(CH3)3 ch3 1.1. 249-250oC
10 Blc -NH ch3 CN ch3 t.’ t. 252-254°C
11 B2b -0- ch3 CN ch3 t. t.-248-250°C
C. Farmakologický príklad
Príklad C.l
Pre in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 , transformovaná T4-bunková línia, MT-4, u ktorej sa už skôr zistilo, (Koyanagi a kol., Int.J.Cancer, 36, 445 až 451,
1985), že je vysoko citlivá a permisívna, čo sa týka infekcii
HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indukovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, ako HlV-infikovaných, tak simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC50 v UM) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbáciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentuálne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny u buniek, infikovaných HIV, sa vypočítala pomocou nasledujúceho vzorca:
(odt)hiv- ^odc^hiv ____________________ vyjadrené v % <odc)mock “<odc>hiv pričom (ODip) HIV znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HIV-infikovaných bunkách, (θθα^Ηΐν znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolne neošetrené HIV infikované bunky, (ODC)MOCK znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolne neošetrené simulovane infikované bunky. Všetky hodnoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje 50 % ochranu, ak sa podľa vyššie uvedeného ·· ·· · ·· ·· ···· ·· · · ··· • · ·· · · · ·· • ·· ·· ·· ··· · ···· · · · ·· • e ·· ··· ·· *· · vzorca vypočíta 50 % inhibičná koncentrácia (IC50 v/uM).
Pomer CC50 k IC50 sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne inhibujú HIV-1. Príslušné IC50, CC50 a SI hodnoty sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 2 ďalej.
Tabuľka 2
SI. Č. IC50(pM) CC50 (μΜ) SI
1 0)0004 9.1 22722
2 0,0006 >100 >166666
3 0.0011 J 56,2 53536
4 0,0022 >100 >46511
SI. č. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
5 0,0016 10,1 6452
6 0,0005 ι,ο - 1901
7 0,0007 27,8 39722
PU 602-2001
• · • • • • • · • · ·· • ·· · • · ·· • • ·· 9 9 9 · • • · •
•
• • • · • « • • · •
·· • · ··· ·· ·· • · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I jej N-oxid, adičná sol, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde
12 3 4
-a= a-a -a- znamena dvojmocnú skupinu vzorca
-CH=CH-CH=CH- (a-1) -N=CH-CH=CH- (a-2) -N=CH-N=CH- (a-3) -N=CH-CH=N- (a-4) -N=N-CH=CH- (a-5)
n je 0, 1, 2, 3 alebo 4 a v prípade, že -a1= a2-a3= a4- je (a-1) potom n môže byt 5,
R1 j e vodík, aryl, formyl, C^galkylkarbonyl, C1_6alkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, C1_6alkyl substituovaný formylom, Ci.galkylkarbonylom, C1_6alkyloxykarbonylom, a každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2-galkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C-^galkoxy, C1_6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino mono- alebo di(Ci_6alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4,
-C(=O)R4, -NHC(=O)H,, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4,
B je NH, O, S alebo NR4, p je 1 alebo 2, a
R4 metyl, amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,
L je C1_10alkyl, C2_10alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:
* C3_^cykloalkyl, •indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, C-^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C1_6alkylkarbonyl, •fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromu, šturmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2 alebo L je -X-R3 kde
R3 je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-,-O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-,
-S(=0)- alebo -S(=O)2, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj.galkyl, C3_7cykloalkyl, C1_6alkyloxy, kyano, nitro, polyhaloCj^.galkyl a polyhaloC-j^galkyloxy.
2. Zlúčenina všeobcného vzorca (I-a) (I-a) jej N-oxid, adičná sol, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4= znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1) -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b—2) -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3) -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4) -N=CH-C(R2a)=CH—N= (b-5) -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6) -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)
q je 0, 1, 2 alebo kde je to možné, je q 3 alebo 4,
R1 je vodík, aryl, formyl, C-^galkylkarbonyl, C^galkyl, Ci-galkyloxykarbonyl, C1_6alkyl substituovaný formylom, Cj^galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom,
R2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, Cj.galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, C2_6alkenyl substituovaný s kyano, alebo C2_6alkinyl substituovaný s kyano, každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2_6alkinyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^galkoxy, C-^.galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C1_6alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR4 , -NH-S(=0)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=0)NHNH2, -NH(C=O)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca
kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4, B je NH, 0, S p je 1 alebo R6 metyl, alebo NR4, 2, a amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,
L je C4_10alkyl, C2_10alkenyl, C2-10alkinyl, C3_?cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa •C3_7cykloalkyl, »indolyl alebo izindolyl, pričom každý je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C1_6alkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a Cj.galkylkarbonyl, »fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi
·· ·· • ·· ·· • • • · ·· · • • B • · • • • · • • • • • • · • · • e • ·· ·· ··· ·· ·· ··
substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, alebo
L je -X-R3, kde
R3 je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov o def inovaných v R , a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- alebo -S(=0)2 -, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^_galkyl, cykloalkyl, Cj.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC-L.galkyl a polyhaloC1_6alkyloxy.
3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde L je -X-R3, -X- je -0- alebo -NH- a R3 je fenyl substituovaný dvoma alebo tromi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, bróm, kyano a metyl.
4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di (metyl) amínokarbonyl, C^galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono alebo di(metyl)amínokarbonylom.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca
R* • · · · ·· ·· • · · • · • · • · • · • · jej N-oxidu, farmaceutický prijateťnej adičnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy, kde
-a1» a2-a3= a4- znamená dvojmocnú skupinu vzorca
-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH
-N=CH—N=CH-N=CH-CH=N-N=N-CH=CH(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, a v prípade, že -a1=a2-a3=a4- je (a-l), potom n môže byť 5.
R1 je vodík, aryl, formyl, C1_6alkylkarbonyl, C2_6alkyl,
Ci-galkyloxykrbonyl, C^-galkyl substituovaný formylom.
C1_6alkylkarbonylom, C1_6alkyloxykarbonylom, a každý R2 je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R4, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C2_6alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, Cj.galkoxy, C1_6alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C1_6alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S-(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4,
-C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R4, -C(=NH)R4 alebo skupina všeobecného vzorca (c) kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR4, B je NH, O, S alebo NR4, p je 1 alebo 2, a
R4 je metyl, amíno, mono alebo dimetylamíno alebo poolyhalogénmetyl,
L je C1_10alkyl, C2_10alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle , vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:
’C3_7 cykloalkyl, • *indolyl alebo izoinodolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj.galkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a
Cj.galkylkarbonyl, •fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, alebo L je -X-R3, kde
R3 je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R2, a
X je -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, CHOH-, -S-, -S(=0)- alebo -S(=0)2-, , aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C1_6aikyl, C3_7cykloalkyl, Cj.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC1_6alkyl a polyhalo C1_6alkyloxy, na prípravu liečiva na liečenie subjektov, trpiacich infekciou HIV (Human Immudeficiency Virus).
6. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 na použitie v lekárstve.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a twrapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4.
8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podlá nároku 7, vyznačuj úcisatým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 dôkladne zmiesi s farmaceutický prijatelným nosičom.
9. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá ktoréhokolvek nároku 1 až 4 alebo N-oxidu, adičnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II s amínovým derivátom všeobecného vzorca III a následne reakciu takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca IV s medziproduktom všeobecného vzorca V v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, v prítomnosti vhodnej bázy,
0Π) (IV) kde W1 je vhodná odštiepujúca sa skupina a L, Y, Q, R1 až R3, X, n a -a1=a2-a3=a4- majú význam definovaný v nároku 1,
b) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca VI s medziproduktom všeobecného vzorca VII a následnú reakciu takto získaného medziproduktu vzorca VIII s amínovým derivátom všeobecného vzorca III vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii v prítomnosti vhodnej bázy, ked W1, W2 sú vhodná odštiepujúca sa skupina La je prípadne substituovaný C1_10alkyl, C2_10alkenyl, C2_10alkinyl, C3_7cykloalkyl a R-’-a R2 , na -a1=a2-a3= a4- majú význam uvedený vyššie alebo, ak sa to žiada, vzájomnou konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I1 podlá transformačných reakcií známych v stave techniky, a ďalej, ak sa to vyžaduje, konverziu zlúčenín všeobecného vzorca I* na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú sol s kyselinou pôsobením kyseliny alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú sol s bázou pôsobením * bázy alebo opačne, konverziou adičnej soli s kyselinou na formu volnej bázy pôsobením alkálie, alebo premenu adičnej » soli s bázou na volnú kyselinu pôsobením kyseliny, a ak sa to vyžaduje, prípravu ich stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidov.
10. Kombinácia zlúčeniny definovanej v ktoromkolvek
·· • · ·· • · • ·· ·· · · • · * • · • · • · • • · • • · • · • · ·· • · • · · • · ·· • · · • · · • •e ·· • · · • · ·· • • ···
nároku 1 až 5 a ďalšie antiretrovírusové zlúčeniny.
11. Kombinácie podlá nároku 10 na použitie v lekárstve.
12. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a)zlúčeninu podlá nároku 1 až 5 a
b)ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu ako kombinovaný prostriedok na súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečbe AIDS.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a ako aktívnu zložku (a) zlúčeninu podlá nároku 1 až 5, a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu.
SK602-2001A 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity SK6022001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10779998P 1998-11-10 1998-11-10
EP99203128 1999-09-24
PCT/EP1999/008688 WO2000027828A2 (en) 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6022001A3 true SK6022001A3 (en) 2002-01-07

Family

ID=26153374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK602-2001A SK6022001A3 (en) 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6638932B1 (sk)
EP (1) EP1129079B1 (sk)
JP (1) JP2002529457A (sk)
KR (1) KR100620402B1 (sk)
CN (1) CN1207290C (sk)
AP (1) AP1636A (sk)
AR (1) AR021137A1 (sk)
AT (1) ATE315031T1 (sk)
AU (1) AU764472B2 (sk)
BG (1) BG65160B1 (sk)
BR (1) BR9915176A (sk)
CA (1) CA2351203C (sk)
CY (1) CY1105596T1 (sk)
CZ (1) CZ20011532A3 (sk)
DE (1) DE69929354T2 (sk)
DK (1) DK1129079T3 (sk)
EA (1) EA004501B1 (sk)
EE (1) EE200100253A (sk)
ES (1) ES2257081T3 (sk)
HK (1) HK1038232A1 (sk)
HR (1) HRP20010310A2 (sk)
HU (1) HUP0104395A3 (sk)
ID (1) ID28545A (sk)
IL (2) IL143024A0 (sk)
MY (1) MY126781A (sk)
NO (1) NO319788B1 (sk)
NZ (1) NZ510919A (sk)
OA (1) OA11675A (sk)
PL (1) PL196523B1 (sk)
PT (1) PT1129079E (sk)
SI (1) SI1129079T1 (sk)
SK (1) SK6022001A3 (sk)
TR (1) TR200101319T2 (sk)
TW (1) TW541305B (sk)
WO (1) WO2000027828A2 (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US7276510B2 (en) 2000-05-08 2007-10-02 Janssen Pharmaceutica, Inc. HIV replication inhibitors
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
CA2513123C (en) * 2003-02-07 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927592B1 (sk) 1970-05-13 1974-07-18
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4650867A (en) 1985-03-26 1987-03-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 2,4,6-tris(aminophenylamino)triazines
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
AU692484B2 (en) 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
NZ506417A (en) * 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
EP1129079B1 (en) * 1998-11-10 2006-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituded triazine derivatives with anti hiv activity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2351203A1 (en) 2000-05-18
BG105419A (en) 2001-11-30
CN1207290C (zh) 2005-06-22
CA2351203C (en) 2009-03-24
BG65160B1 (bg) 2007-04-30
TW541305B (en) 2003-07-11
US6638932B1 (en) 2003-10-28
SI1129079T1 (sl) 2006-06-30
EA200100534A1 (ru) 2001-10-22
DK1129079T3 (da) 2006-05-15
IL143024A (en) 2006-06-11
NO319788B1 (no) 2005-09-12
CY1105596T1 (el) 2010-07-28
ID28545A (id) 2001-05-31
HK1038232A1 (en) 2002-03-08
IL143024A0 (en) 2002-04-21
ATE315031T1 (de) 2006-02-15
PL348145A1 (en) 2002-05-06
WO2000027828A3 (en) 2000-09-21
CZ20011532A3 (cs) 2001-10-17
AU1046200A (en) 2000-05-29
EA004501B1 (ru) 2004-04-29
DE69929354T2 (de) 2006-09-14
BR9915176A (pt) 2001-08-14
EP1129079B1 (en) 2006-01-04
HUP0104395A2 (hu) 2002-04-29
EE200100253A (et) 2002-12-16
PL196523B1 (pl) 2008-01-31
HUP0104395A3 (en) 2003-02-28
EP1129079A2 (en) 2001-09-05
NO20011934L (no) 2001-04-19
NZ510919A (en) 2003-11-28
KR100620402B1 (ko) 2006-09-13
DE69929354D1 (de) 2006-03-30
HRP20010310A2 (en) 2002-06-30
US20050277641A1 (en) 2005-12-15
NO20011934D0 (no) 2001-04-19
AU764472B2 (en) 2003-08-21
MY126781A (en) 2006-10-31
PT1129079E (pt) 2006-05-31
AR021137A1 (es) 2002-06-12
JP2002529457A (ja) 2002-09-10
CN1325387A (zh) 2001-12-05
WO2000027828A2 (en) 2000-05-18
AP1636A (en) 2006-07-17
KR20010075234A (ko) 2001-08-09
ES2257081T3 (es) 2006-07-16
US7015221B2 (en) 2006-03-21
TR200101319T2 (tr) 2001-10-22
OA11675A (en) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3635238B2 (ja) Ｈｉｖの複製を阻害するピリミジン類
SK6022001A3 (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity
MXPA01003644A (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives
MXPA01003646A (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines
ZA200103768B (en) 2,4-Disubstituted triazine derivatives.