EA004501B1 - Производные 2,4-дизамещенного триазина - Google Patents

Производные 2,4-дизамещенного триазина Download PDF

Info

Publication number
EA004501B1
EA004501B1 EA200100534A EA200100534A EA004501B1 EA 004501 B1 EA004501 B1 EA 004501B1 EA 200100534 A EA200100534 A EA 200100534A EA 200100534 A EA200100534 A EA 200100534A EA 004501 B1 EA004501 B1 EA 004501B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyano
formula
compound
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
EA200100534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100534A1 (ru
Inventor
Барт Де Корт
Марк Рене Де Жонж
Ян Херес
Поль Адриан Ян Жанссен
Роберт В. Каваш
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Майкл Джозеф Кукла
Дональд Вилльям Лудовики
Кун Жанн Альфонс Ван Акен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200100534A1 publication Critical patent/EA200100534A1/ru
Publication of EA004501B1 publication Critical patent/EA004501B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, в которойRпредставляет водород, арил, формил, Cалкилкарбонил, Cалкил, Cалкилоксикарбонил, Cалкил, замещенный формилом, Cалкилкарбонилом, Cалкилоксикарбонилом;Rпредставляет циано или аминокарбонил;L представляет -X-R, где Rпредставляет фенил, необязательно замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в R;каждый Rнезависимо представляет гидрокси, галоген, Cалкил, необязательно замещенный циано или -C(=O)R, Сциклоалкил, Салкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, Салкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано; Cалкилокси, Cалкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -S(=O)R, -NH-S(=O)R, -C(=O)R, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH, -NHC(=O)R, -C(=NH)Rили радикал формулыв котором каждый А независимо представляет N, СН или CR;В представляет NH, О, S или NR;р равно 1 или 2 иRпредставляет метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;Х представляет -NR-, -O- или -S-;арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, Салкила, Сциклоалкила, Cалкилокси, циано, нитро, полигалогенСалкила и полигалоген-Салкилокси, используемых для изготовления лекарственных средств для лечения пациентов, страдающих от инфекции ВИЧ (Вирус Иммунодефицита Человека).

Description

Настоящее изобретение относится к производным 2,4-дизамещенного триазина, имеющим свойства ингибирования репликации ВИЧ. Изобретение далее относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, включающим их. Изобретение также относится к использованию указанных соединений в производстве медикаментов, полезных для лечения пациентов, страдающих от инфекции ВИЧ (Вирус Иммунодефицита Человека).
ЕР-0834507 описывает производные замещенного диамино-1,3,5-триазина, имеющие свойства ингибирования репликации ВИЧ. Настоящие соединения отличаются от известных 1,3,5-триазинов структурой и своими улучшенными свойствами ингибирования репликации ВИЧ.
Настоящее изобретение относится к использованию соединений формулы (I)
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей, четвертичных аминов или стереохимически изомерных форм, в которых
К1 представляет водород, арил, формил, С1-6 алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6 алкилоксикарбонилом;
К2а представляет циано или аминокарбонил;
С представляет -Х-К3, где
К3 представляет фенил, необязательно замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К2;
каждый К2 независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К4, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано; С1-6 алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК4, -ΝΗ-8(=Θ)ρΚ4, -С(=О)К4, -ΝΗΟ^Η,
-Ο^ΝΗΝ^, -ΝΗ^=Θ)Κ4, ^(=ΝΗ)Κ4 или радикал формулы
в котором каждый А независимо представляет Ν, СН или СК4;
В представляет ΝΗ, О, 8 или ΝΚ4;
р равно 1 или 2; и К4 представляет метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;
Х представляет -ΝΕ1-, -О- мли -8-;
арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалоген-С1-6алкилокси.
Еще одной особой группой соединений являются соединения, имеющие формулу (1-а)
их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, где
К1 представляет водород, арил, формил, С1-6 алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом;
К2а представляет циано или аминокарбонил;
С представляет -Х-К3, где
К3 представляет фенил, необязательно замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К2;
каждый К2 независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К4, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С1-6 алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенмйуил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК4, -ΝΗ-8(=Ο)ρΕ4, -С(=О)К4, -ΝΗε<=Ο)Η, ^(=Ο)ΝΗΝΗ2,
ЛИСАМ4, -С( \1 рК1 или радикал формулы
в котором каждый А независимо представляет Ν, СН или СК4;
В представляет ΝΗ, О, 8 или ΝΕ4;
р равно 1 или 2; и
К4 представляет метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;
Х представляет -ΝΕ1-, -О- или -8-;
арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси.
Указанные группы соединений считаются новыми и могут использоваться в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих от ВИЧ (Вирус Иммунодефицита Человека) инфекции. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I') или (Ι-а) или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем.
Используемый в предшествующих определениях и в дальнейшем С1-3алкил в качестве группы или части группы охватывает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от | до 3 атомов углерода, такие как метил, этил и пропил; С1-4алкил охватывает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, определенные для С1-3алкила, а также бутил; С1-6алкил охватывает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, определенные для С1-4алкила, а также их высшие гомологи, содержащие 5-6 атомов углерода, такие как пентил, гексил, 2метилбутил и аналогичные; С2-6алкенил определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как 2-этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3гексенил и аналогичные; С2-6алкинил определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие 2-6 атомов углерода, такие как
2- этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил,
3- пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и аналогичные, в которых атом углерода, присоединенный к кольцу триазина, предпочтительно представляет алифатический атом углерода. Термин С1-6алкилокси определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси, 2-метилбутилокси и аналогичные; С3-6циклоалкилокси является общим для циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Используемый здесь ранее термин (=О) образует карбонильную группу, когда он присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда один раз присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, когда дважды присоединен к атому серы.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода. Используемый ранее и впоследствии термин полигалогенметил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил; полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например, группы, определенные для галогенметила, 1,1дифторэтил и аналогичные. В случае, когда к алкильной группе присоединен более чем один атом галогена, в рамках определения полигалогенметила или полигалогенС1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I') или (Ι-а) являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако также могут найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, при получение или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включаются в объем настоящего изобретения.
Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I') или (Ι-а). Соединения формулы (I') или (Ι-а), которые имеют основные свойства, можно превратить в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты обработкой указанной основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную кислоту и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропионовую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную (т.е. бутандиовую), малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, циклогексансульфаминовую (цикламовую), салициловую, п-аминосалициловую, памовую и аналогичные кислоты.
Указанные солевые формы, наоборот, можно превратить в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием.
Соединения формулы (I') или (Еа), содержащие кислый протон, можно также превратить в их нетоксичные формы аддитивных солей металлов или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и аналогичные, соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, например с аргинином, лизином и аналогичными.
Термин аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые могут образовать соединения формулы (I') или (Еа). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.
Очевидно понятно, что некоторые соединения формулы (I') или (Ι-а) и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Используемый здесь выше термин «стереохимически изомерные формы» определяет все возможные свереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I') или (Ι-а), их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упоминается или указывается иное, химическое обозначение соединений показывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I') или (Ι-а) и их Νоксидов, аддитивных солей или четвертичных аминов, по существу свободными, т.е. ассоциированными менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь Я- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию. Соединения, имеющие двойные связи, могут иметь Е- или Ζстереохимию при указанной двойной связи. Со всей очевидностью имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I') или (Ι-а) включены в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения формулы (I') или Ц-а) могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они четко не показаны в вышеприведенной формуле, включены в объем настоящего изобретения.
Линии, нарисованные от заместителей внутрь кольцевых систем, показывают, что связь может присоединяться к любым подходящим атомам кольца.
Когда в какой-либо составной чисти переменная (например, Я2) имеет место более чем один раз, каждое определение является независимым.
Имеется в виду, что, где бы он не использовался в дальнейшем, термин «соединения формулы (I')» или «соединения формулы (Па)» включает также Ν-оксиды, аддитивные соли, четверичные амины и все стереоизомерные формы.
Интересной группой соединений являются те соединения формулы (I'), в которых выполняется одно или более из следующих условий:
Я1 представляет водород или алкил;
Я2 представляет циано; аминокарбонил; моно- или ди(метил)аминокарбонил; С1-6алкил, замещенный циано, аминокарбонилом или моно- или ди(метил)аминокарбонилом; и более конкретно, Я2 находится в положении 4 относительно -NЯ1-группы;
Ь представляет -Х-Я3, где Х предпочтительно представляет -NЯ1-, -О- или -8-, наиболее предпочтительно Х представляет -ΝΗ- и Я3 представляет фенил, замещенный С1-6алкилом, галогеном и циано в качестве предпочтительных заместителей.
Еще одна интересная группа соединений содержит также те соединения формулы (Па), на которые налагается одно или более из следующих ограничений:
Я2а предпочтительно представляет циано;
Ь представляет -Х-Я3, где Х предпочтительно представляет -ΝΗ-, и Я3 представляет фенил, замещенный С1-6алкилом, галогеном и циано в качестве предпочтительных заместителей.
Предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I') или С-а). в которых Ь представляет -Х-Я3, где Я3 представляет дизамещенную фенильную группу или тризамещенную фенильную группу, каждый заместитель которой независимо выбран из хлора, брома, фтора, циано или С1-4алкила.
Соединения формулы (I'), в которой Ь представляет радикал формулы -Х-Я3, указанные соединения представлены формулой (Г-а), можно получить по реакции промежуточного соединения формулы (II), в которой XV1 представляет подходящую уходящую группу, например, галоген, с аминопроизводным формулы (III) в инертном к реакции растворителе, например, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или аналогичном, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин; и впоследствии взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в реакционно-инертном растворителе, таком как ацетонитрил, 1,4-диоксан или аналогичные, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или аналогичные.
Ψ1 /*=< V · ΐ < /Ά »а Н а*—а2 Ν—?
(П)
к3—х—н Н=< Т-а3
(V) ‘ κ3χΛ_7
<Г-а)
Порядок вышеприведенной схемы реакции может быть также обратным, т. е. сначала промежуточное соединение формулы (II) может подвергаться реакции с промежуточным соединением формулы (V), и затем полученное в результате промежуточное соединение может да лее вводиться в реакцию с аминопроизводным формулы (III), образуя таким образом соединение формулы (1'-а).
Реакционные продукты могут выделяться из реакционной среды и, если необходимо, далее очищаться согласно общеизвестным из уровня техники приемам, например, с помощью экстракции, кристаллизации, перегонки, растирания и хроматографии.
Соединения формулы (I'), в которой Ь представляет необязательно замещенный С1-10 алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, С3-7циклоалкил, причем указанный Ь представлен как Ьа, и указанные соединения представлены формулой (Г-Ь), можно получить образованием сначала реактива Гриньяра из промежуточного соединения формулы (VI), в которой V2 представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, например, бром, в присутствии магния в реакционно-инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, и затем проведением реакции указанного реактива Гриньяра с промежуточным соединением формулы (VII), в которой XV1 представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген, например, хлор, в инертном к реакции растворителе, например бензоле, получая таким образом промежуточное соединение формулы (VIII). Может быть удобным проводить вышеописанную реакцию в инертной атмосфере, например, в аргоне. Промежуточное соединение (VIII) может выделяться из реакционной среды или может далее подвергаться взаимодействию ίη зйи с промежуточным соединением формулы (III) в реакционноинертном растворителе, например, 1,4-диоксане, и в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или аналогичное, получая таким образом соединение формулы (I'
Ь).
(VI)
Соединения формулы (I') далее можно получать превращением соединений формулы (I') друг в друга по известным из уровня техники реакциям преобразования.
Соединения формулы (I') можно превращать в соответствующие формы N-оксидов, следуя известным из уровня техники процедурам превращения трехвалентного азота в его Νоксидную форму. Указанная реакция Νокисления обычно может осуществляться с помощью реакции исходного вещества формулы (I') с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие не органические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, перок сид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбо пероксикислоту или галогензамещенную бензолкарбопероксикислоту, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислоту, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и аналогичные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Некоторые из промежуточных соединений, как указывалось выше, являются промышленно доступными или могут быть получены в соответствии с известными из уровня техники процедурами.
Соединения формулы (I') и некоторые промежуточные продукты могут иметь один или более стереогенных центров в своей структуре, присутствующих в К. или 8 конфигурации.
Соединения формулы (I'), полученные в вышеописанных способах, можно синтезировать в виде смеси стереоизомерных форм, в частности, в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I') можно превратить в соответствующие диастереоизомерные солевые формы реакцией с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереоизомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (Га) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируют с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
Специалистам очевидно ясно, что в вышеописанных способах может быть необходимо блокировать функциональные группы промежуточных соединений защитными группами.
Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С1-6алкиловые или бензиловые сложные эфиры.
Защита функциональных групп и снятие с них защиты может иметь место до или после реакционной стадии.
Использование защитных групп полно описывается в «РгсИесОхе Сгоирк ίη Отдашс С11ст151гу». ебйеб Ьу Ι.ν.Ρ. МсОтэе, Р1епит Ргекк (1973), и «РгсИесйхе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к» 2'1 ебйюп, Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. \νιιΙζ. ^11еу Шеткаепсе (1991).
Соединения формулы (I') и (Ι-а) показывают антиретровирусные свойства, в частности, против Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом Синдрома Приобретенного Иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ предпочтительно инфицирует Т-4 клетки человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате, инфицированный пациент имеет постоянно уменьшающееся число Т-4 клеток, которые, кроме того, ведут себя аномально. Следовательно, иммунологическая защитная система не способна бороться с инфекциями и опухолями, и инфицированный ВИЧ субъект обычно умирает от условно-патогенных инфекций, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, связанные с ВИЧ инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессивной демиелинизацией, приводящей к слабоумию и таким симптомам, как прогрессивная дизартрия, атаксия и дезориентация. Далее, инфекция ВИЧ также связана с периферической невропатией, прогрессивной генерализованной лимфаденопатией (РСЬ) и связанным со СПИД комплексом (АВС).
Настоящие соединения также показывают активность против штаммов ВИЧ-1, которые приобрели устойчивость к известным из уровня техники ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Они также имеют лишь незначительное или вообще не имеют сродства связывания с α-1 кислым гликопротеином человека.
Благодаря своим антиретровирусным свойствам, в частности, анти-ВИЧ свойствам, особенно анти-ВИЧ-1 активности, соединения формулы (I') или (Ι-а), их Ν-оксиды, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы являются полезными при лечении пациентов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики этих инфекций. В общем, соединения настоящего изобретения могут быть полезными при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, чье существование опосредуется или зависит от фермента обратной транскриптазы. Состояния, которые можно предотвратить или лечить соединениями настоящего изобретения, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают
СПИД, комплекс, связанный со СПИД (АВС), прогрессивную генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания ЦНС, вызываемые ретровирусами, такие как, например, слабоумие и рассеянный склероз, посредником которых является ВИЧ.
Следовательно, соединения настоящего изобретения или их какая-либо подгруппа могут использоваться в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний. Указанное использование в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение инфицированным ВИЧ субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1.
Из соединений настоящего изобретения или любых их подгрупп можно приготавливать различные готовые фармацевтические формы для целей введения. В качестве соответствующих композиций можно привести все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных препаратов. Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемой для введения формы препарата. Данные фармацевтические композиции желательно представлены в виде дозированных единиц или единичных доз, подходящих особенно для введения перорально, ректально, чрескожно или в виде парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в форме дозированных единиц для перорального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и аналогичные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и аналогичные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости приема таблетки и капсулы представляют наиболее преимущественные пероральные формы дозированных единиц, в этом случае явно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Можно получать, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также приготавливать суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные. Включены также твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в жидкую форму препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, которые (добавки) не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение к коже и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Данные композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде местного нанесения, в виде мази.
Помимо своих фармакологических свойств, некоторые из соединений формулы (I') имеют интересные физико-химические свойства. Например, они имеют хорошую растворимость. Чтобы способствовать растворимости менее растворимых соединений формулы (I'), в композиции могут включаться подходящие ингредиенты, например, циклодекстрины. Соответствующими циклодекстринами являются α-, β-, γ-циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С1-6алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например, случайно метилированный β-СО; гидроксиС1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, например карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилокарбонилом, особенно ацетилом. Особенно заслуживающими внимания в качестве комплексообразующих и/или солюбилизирующих агентов являются βСО, случайным образом метилированный β-СО, 2,6-диметил-в-СО, 2-гидроксиэтил-в-СО, 2гидроксиэтил^-СО, 2-гидроксипропил^-СО и (2-карбоксиметокси)пропил-в-СО и, в частности, 2-гидроксипропил-в-СО (2-НР-в-СО).
Термин смешанные эфиры обозначает производные циклодекстринов, в которых по крайней мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (М.8.) используется как мера среднего числа молей алкокси звеньев на моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (Ώ.8.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. Значения М.8. и Ώ.8. можно определить различными аналитическими методами, такими как ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектроскопия (ИК). В зависимости от используемого приема могут быть получены слегка различающиеся значения для одного данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, измеренная масс-спектрометрией М.8. находится в диапазоне от 0,125 до 10 и Ώ.8. находится в интервале от 0,125 до 3.
Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы, получаемые экструзией из расплава смеси, включающей соединение формулы (I') и соответствующий водорастворимый полимер, и последующим дроблением указанной экструдированной из расплава смеси. Указанные частицы затем можно составить обычными методами в фармацевтические дозированные формы, такие как таблетки и капсулы.
Указанные частицы состоят из твердой дисперсии, включающей соединение формулы (I') и один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Предпочтительным способом получения твердых дисперсий является процесс экструзии из расплава, включающий следующие стадии:
a) смешение соединения формулы (I') и соответствующего водорастворимого полимера,
b) необязательное смешивание добавок с полученной таким образом смесью,
c) нагревание полученной таким образом смеси до тех пор, пока не получится гомогенный расплав,
б) экструзию полученного таким образом расплава через одно или более сопел; и
е) охлаждение расплава до его затвердевания.
Твердый дисперсионный продукт измельчают или перемалывают в частицы, имеющие размер частиц менее, чем 600 мкм, предпочтительно менее, чем 400 мкм, и наиболее предпочтительно менее, чем 125 мкм.
Водорастворимыми полимерами в частицах являются полимеры, которые имеют кажущуюся вязкость при растворении в водном растворе при 20°С при 2% (м/о) порядка 1-5000 мПа· с, более предпочтительно 1-700 мПа· с и наиболее предпочтительно 1-100 мПаю. Например, подходящие водорастворимые полимеры включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, полисахариды, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли и сложные эфиры, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются Еибгадй Е® (Войт
СтЬН, Сегтапу) и гидроксипропилметилцеллюлозы.
Также в качестве водорастворимого полимера при получении вышеуказанных частиц могут использоваться один или более циклодекстринов, как описано в АО 97/18839. Указанные циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные из уровня техники, более конкретно, α, β или γ циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.
Замещенные циклодекстрины, которые могут использоваться, включают полиэфиры, описанные в патенте США 3459731. Дополнительными замещенными циклодекстринами являются простые эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкилом, карбоксиС1-6алкилом или С1-6алкилоксикарбонилС16алкилом, или их смешанные эфиры. В частности, такими замещенными циклодекстринами являются эфиры, в которых водород одной или более гидроксигрупп циклодекстрина замещен С1-3алкилом, гидроксиС2-4алкилом или карбоксиС1-2алкилом или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.
Особенно полезными являются эфиры βциклодекстринов, например диметил-в-циклодекстрин, описанный в Эгидх о£ 1йе Еи1иге, Уо1. 9, Νο. 8, р. 577-578 Ьу М. Νοβπιάί (1984) и полиэфиры, например, примерами являются гидроксипропил-в-циклодекстрин и гидроксиэтил-βциклодекстрин. Таким алкиловым эфиром может быть метиловый эфир со степенью замещения примерно 0,125-3, например, около 0,3-2. Такой гидроксипропиловый циклодекстрин, например, может быть получен реакцией между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может иметь значение М8 примерно 0,125-10, например около 0,3-3.
Более новым типом замещенных циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрины.
Отношение соединения формулы (I') к циклодекстрину может широко варьировать. Например, могут использоваться отношения 1/100-100/1. Интересные отношения соединения формулы (I') к циклодекстрину находятся в диапазоне примерно от 1/10 до 10/1. Более интересные отношения составляют примерно от 1/5 до 5/1.
Далее может быть удобно составлять рецептуры соединений формулы (I') в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Считается, что полезные модификато ры поверхности включают такие, которые физически приклеиваются к поверхности соединения формулы (I'), но не связываются химически с указанным соединением.
Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей (эксципиентов). Такие наполнители включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Другой интересный способ составления рецептур соединений формулы (I') включает фармацевтическую композицию, в которой соединения формулы (I') включены в гидрофильные полимеры, и нанесение данной смеси в виде пленочного покрытия на множество мелких шариков, таким образом получая композицию, которую можно удобно производить и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для перорального приема.
Указанные шарики включают центральное круглое или сферической ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединения формулы (I') и герметично покрывающий полимерный слой.
Материалы, подходящие для использования в качестве ядра в шариках, могут быть разнообразными, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Особенно благоприятно составлять рецептуры вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичных дозированных форм для простоты введения и однородности дозировки. Используемая здесь дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента в расчете на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм дозированных единиц являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и аналогичные и их сегрегированные множества.
Квалифицированные специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции могут определить эффективное ежедневное количество, исходя из представленных здесь результатов испытаний. Вообще, предполагается, что эффективное ежедневное количество составляет от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть подходящим вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более субдоз через соответствующие интервалы в течение дня. Указанные субдозы могут быть составлены в виде дозированных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на дозированную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота приема зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), (I') или (Ι-а), конкретного состояния, подвергаемого лечению, серьезности состояния при заболевании, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других средств лечения, которые каждый пациент возможно принимает, как это хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения изобретения. Следовательно, упомянутые выше интервалы эффективного ежедневного количества являются только руководством и не предназначены для ограничения в какой-либо степени объема или использования изобретения.
В качестве лекарственного средства можно также использовать комбинацию антиретровирусного соединения и соединения формулы (I), (I') или (Ι-а). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), (I') или (Та) и (Ь) еще одно антиретровирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении от ВИЧ. Вместе с фармацевтически приемлемыми носителями в виде единого препарата можно комбинировать различные лекарственные средства. Указанными другими антиретровирусными соединениями могут быть известные антиретровирусные соединения, такие как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, зидовудин (3'-азидо-3'-деокситимидин, ΑΖΤ), диданозин (дидеоксиинозин; ббЩ зальцитабин (дидеоксицитидин, ббС) или ламивудин (3'-тиа-2',3'дидеоксицитидин, 3ТС) и аналогичные; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, эфавиренз, декстран (декстрансульфат), фоскарнет-натрий (тринатрийфосфоноформиат), невирапин (11-циклопропил5,11 -дигидро -4 -метил-6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е] [1,4]диазепин-6-он), такрин (тетрагидроаминоакридин) и аналогичные; соединения ΤΓΒΘ (тетрагидроимидазо [4,5,1-]к][1,4]бензодиазепин2(1Н)-он и тион) типа, например, (8)-8-хлор4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)имидазо |4.5.1-)к||1,4]бензодиазепин-2(1Н) тион; соединения а-АРА (а-анилинофенилацетамида) типа, например, (а-[(2-нитрофенил) амино]-2,6-дихлорбензолацетамид и аналогичные; ингибиторы ТАТ, например, КО-5-3335 и аналогичные; ингибиторы протеазы, например индинавир, ритановир, саквиновир, АВТ-378 и аналогичные; или иммуномодулирующие вещества, например левамизол и аналогичные. Соединение формулы (I), (I') или (Та) можно также комбинировать с другим соединением формулы (I), (I') или (Та).
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
В дальнейшем термин «КТ» означает комнатную температуру, «ТГФ» означает тетрагидрофуран и «ЕЮАс» - этилацетат.
A. Получение промежуточных соединений. Пример А.1.
Исходное вещество 2,4-дихлор-1,3,5триазин получают с 34,8% выходом по способу, описанному в 8уп111С5Й 1981, 907. При энергичном перемешивании приготавливают раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (0,0238 моль) в 1,4диоксане (120 мл). Добавляют 4-аминобензонитрил (0,0240 моль) одной порцией, получая суспензию. Добавляют И,И-бис(1-метилэтил) этанамин (0,0241 моль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая вязкий оранжевый сироп, который растворяют в ЕЮАс и обрабатывают холодным 1М ИаОН. Объединенные водные фазы снова экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и фильтрат выпаривают, получая 5,27 г желтого порошка, который подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% СН2С12 до 90:10 СН2С12/Е12О). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получая 3,87 г твердого не совсем белого вещества, которое перекристаллизовывают из СН3СИ, отфильтровывают и сушат, получая 3,57 г (64,8%) 4-[(4-хлор-1,3,5триазин-2-ил)амино]бензонитрила (промежуточное соединение 1).
B. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
а) Промежуточное соединение (1) (0,00160 моль) частично растворяют при перемешивании в 1,4-диоксане (10 мл). Последовательно добавляют 2,4,6-триметилбензоламин (0,00164 моль) и И,И-бис-(1-метилэтил)этанамин (0,00164 моль) и полученную в результате суспензию нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником при перемешивании. Смесь становится прозрачной при 40-50°С. После 4,5 дней кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют Е12О и обрабатывают холодным 1М ИаОН. Добавляют ЕЮАс, чтобы растворить все вещество между двумя слоями. Отделяют органическую фазу и экстрагируют холодным 1М ΝαΟΗ. Объединенные водные фракции промывают ЕЮАс, добавляя твердый ΝαΟΗ для доведения рН до >10. Сушат объединенные органические фазы. (Мд§О4), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме, получая 0,60 г твердого воскообразного коричневого вещества. Данную Фракцию очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: от 100% СН2С12 до 80:20 СН2С12/Е12О). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получая 0,40 г твердого воскообразного белого вещества, которое перекристаллизовывают из ί.Ή3ί.'Ν. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,24 г (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 1).
b) Промежуточное соединение (1) (0,00203 моль) и 1,4-диоксан (15 мл) добавляют в колбу, оборудованную конденсатором. Смесь энергично перемешивают и последовательно добавляют 2,6-дибром-4-(1-метилэтил)бензоламин (0,00205 моль) и Х-этил-Х-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,00207 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 дней (ТСХ показывает некоторый прогресс). Кипячение с обратным холодильником продолжают еще 1 день (ТСХ показывает дальнейший медленный прогресс). Спустя в целом 12 дней, реакционная смесь становится темно-коричневой с некоторым количеством темного осадка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, обрабатывают холодным 1М ΝαΟΗ (2х), оставляя некоторое количество нерастворимого твердого коричневого вещества на поверхности раздела. рН водной фазы доводят до >10 твердым ΝαΟΗ и промывают ЕЮАс (2х). Объединяют органические фазы, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,99 г коричневого остатка. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизация дает 0,020 г 4[[4-[[2,6-дибром-4-(1-метилэтил)фенил]амино]1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (2,0%, твердое пушистое бежевое вещество, Тпл.=245247°С (соединение 8).
c) В колбу, оборудованную конденсатором, добавляют промежуточное соединение (1) (0,00203 моль) и 1,4-диоксан (15 мл). Смесь энергично перемешивают и последовательно добавляют 2,6-диметил-4-(1,1-диметилэтил)бензоламин (0,00203 моль) и Ν-3τή.γ-Ν-(1метилэтил)-2-пропанамин (0,00207 моль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 5 дней (ТСХ показывает высокую конверсию). Кипячение с обратным холодильником продолжают еще 1 день (ТСХ показывает отсутствие дальнейшего прогресса). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс и обрабатывают холодным 1М ΝαΟΗ. рН водной фазы доводят до >10 твердым ΝαΟΗ и промы вают ЕЮАс. Объединяют органические фазы и сушат над Мд^^ Концентрирование дает 0,90 г желтовато-коричневой пены. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: от 100% СН2С12 до 90:10 СН2С12/Е1Ю). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель, получая 0,36 г твердого белого вещества. Данную фракцию перекристаллизовывают из ί.Ή3,ί.'Ν. отфильтровывают и сушат. Выход: 0,28 г 4-[[4-[[2,6-диметил-4-(1,1диметилэтил)фенил]амино] - 1,3,5-триазин-2-ил] амино] бензонитрил (37,0%, твердое белое кристаллическое вещество) (соединение 9).
Пример В.2.
a) В колбу, оборудованную капельной воронкой, добавляют ЫаН (0,0025 моль) и ТГФ (5 мл). По каплям при перемешивании в течение 15 мин добавляют раствор 2,4,6-триметилфенола (0,00206 моль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Одной порцией добавляют промежуточное соединение (1) (0,00203 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 дней. Реакцию гасят, выливая ее на лед (75 мл). После плавления образуется минимальное количество осадка. Смесь обрабатывают Е1Ю и ЕЮАс и отделяют фракции. рН водной фазы доводят до >10 твердым NаΟН и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы обрабатывают холодным 1М №ЮН. Органические фазы сушат над Мд^^ Концентрирование в вакууме дает 0,65 г белого порошка. Данную фракцию перекристаллизовывают из СН3СН отфильтровывают и сушат, получая 0,50 г (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)1,3,5-триазин-2-ил]амино]бензонитрила (соединение 2).
b) К 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилу (0,00258 моль) добавляют 1-метил-2-пирролидинон (5 мл) в реакционной колбе с герметизированной трубкой. Трубку закрывают мембраной и с помощью иглы шприца вводят Аг. Одной порцией добавляют №1Н 60% в масле (0,0030 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин по мере того, как вскипает смесь и становится оранжевым раствором. Добавляют суспензию промежуточного соединения (1) (0,00173 моль) в 1,4-диоксане (15 мл) и колбу герметизируют, затем нагревают до 160-170°С в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и анализируют ВЭЖХ/МС, которая показывает образование некоторого количества желаемого продукта с полным потреблением промежуточного соединения (1). Образец выливают в лед (±200 мл) и оставляют расплавиться. Образующийся осадок и смесь охлаждают в холодильнике. Вакуумным фильтрованием собирают 0,31 г коричневого порошка, который очищают препаративной ВЭЖХ. После лиофилизации получают 0,02 г 4-[[4-[(4-цианофенил)амино]-1,3,5-триазин-2-ил]окси]-3,5-диметилбензонитрила в виде твердого хлопьевидного бежевого вещества (3,4%); Тпл.=248-250°С (соединение 11).
Пример В.3.
В колбу добавляют промежуточное соединение (1) (0,00203 моль; и 1,4-диоксан (15 мл) и перемешивают. Последовательно добавляют 2,4,6-триметилбензолтиол (0,00204 моль) и Ν,Νбис(1-метилэтил)этанамин (0,00207 моль) и перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение одного часа добавляют ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 64 ч и охлаждают до КТ. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и обрабатывают холодным 1М №011. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс, в то же время поддерживая рН>10, добавляя твердый №0Н. Объединенные органические фазы сушат над Мд804 и концентрируют, получая 0,75 г желтого порошка. Остаток кристаллизуют из СН3С^ отфильтровывают и сушат, получая 0,64 г (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6триметилфенил)тио]-1,3,5-триазин-2ил] амино] бензонитрила (соединение 3).
В табл. 1 перечисляются соединения формулы (I'), которые были получены по одному из вышеописанных примеров.
Таблица 1
Соед. № Прим. № Х Ка КЬ Кс Физ. данные
1 В1а -ΝΗ- СНэ СН3 СН3 Тпл.=248-249°С
2 В2а -0- СНэ СН3 СН3 Тпл.=220-221°С
3 В2а -0- СН3 Вг С1 Тпл.=221-222°С
4 В3 -8- СН3 СН3 СН3 Тпл.=256-257°С
5 В2а -0- Вг СН3 Вг Тпл.=255-257°С
6 В1а -ΝΗ- Вг СН3 Вг Тпл.=285-286°С
7 В1а -ΝΗ- СН3 Вг СН3 Тпл.=248-249°С
8 В1Ь -ΝΗ- Вг СН(СН3)2 Вг Тпл.=245-247°С
9 В1с -ΝΗ- СН3 С(СН3)3 СН3 Тпл.=249-250°С
10 В1с -ΝΗ- СН3 СN СН3 Тпл.=252-254°С
11 В2Ь -0- СН3 СN СН3 Тпл.=248-250°С
С. Фармакологический пример.
Пример С.1.
Быстрая, чувствительная и автоматизированная процедура анализа использовалась для оценки ίη νίΐΐΌ анти-ВИЧ агентов. ВИЧ-1 трансформированная Т4-клеточная линия, МТ-4, о которой сообщалось ранее (Коуапаш е! а1., Ιηΐ. I. Сапсег, 36, 445-451, 1985), что она является высоковосприимчивой и пермиссивной по отношению к инфекции ВИЧ, служила в качестве линии клеток-мишеней. Ингибирование вызванного ВИЧ цитопатического эффекта используют в качестве конечной цели. Жизнеспособность как ВИЧ-, так и ложно инфицированных клеток оценивают спектрофотометрически с помощью восстановления ίη ы1и 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5дифенилтетразолийбромида (ММТ). 50% цитотоксичную концентрацию (СС50 в мкМ) опреде ляют как концентрацию соединения, которая уменьшает поглощение ложно инфицированного контрольного образца на 50%. Процент защиты, достигаемый соединением в инфицированных ВИЧ клетках, вычисляют по следующей формуле:
(Οϋτ) вич — (сад ВИЧ -------------------- выражено в %, (ООС) ложно “ (ООс)вич при этом (0Бт)вич представляет оптическую плотность, измеренную с данной концентрацией испытуемого соединения в клетках, инфицированных ВИЧ; (ОБс)вич представляет оптическую плотность, измеренную для контрольных необработанных клеток, инфицированных ВИЧ; (ОБс)ложно представляет оптическую плотность, измеренную для контрольных необработанных ложноинфицированных клеток; значения всех оптических плотностей определяют при 540 нм. Дозу, достигающую 50% защиты по вышеприведенной формуле, определяют как 50% ингибирующую концентрацию (1С50 в мкМ). Отношение СС50 к 1С50 определяют как показатель селективности (8Ι). Было показано, что соединения формулы (I') эффективно ингибируют ВИЧ-1. Конкретные значения 1С50, СС50 и 8Ι показаны в приведенной ниже табл. 2.
Таблица 2
Соед. № 1С50, мкМ СС50, мкМ 8Ι
1 0,0004 9,1 22722
2 0,0006 >100 >166666
3 0,0011 56,2 53536
4 0,0022 >100 >46511
5 0,0016 10,1 6452
6 0,0005 1,0 1901
7 0,0007 27,8 39722
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. Соединение, имеющее формулу его Ν-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где К1 представляет водород, арил, формил, С1-6 алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом;
К2а представляет циано или аминокарбонил;
Е представляет -Х-К3, где К3 представляет фенил, необязательно замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К2;
каждый К2 независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К4, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано; С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК4, -ΝΗ-8(=Ο)ΡΚ4, -С(=О)К4, -ΝΗΟ(=Ο)Η, -Ο(=Ο)ΝΗΝΗ2,
-М1С( СШ4, -С( Ν11)К4 или радикал формулы в котором каждый А независимо представляет Ν, СН или СК4;
В представляет ΝΗ, О, 8 или ΝΚ4;
р равно 1 или 2 и
К4 представляет метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;
Х представляет -ΝΚ1-, -О- или -8-;
арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси.
2. Соединение формулы его Ν-оксид, аддитивная соль, четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где К1 представляет водород, арил, формил, С1-6алкилкарбонил, С1-6алкил, С1-6алкилоксикарбонил, С1-6алкил, замещенный формилом, С1-6 алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом;
К2а представляет циано или аминокарбонил;
Р представляет -Х-К3, где К3 представляет фенил, необязательно замещенный двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из заместителей, определенных в К2;
каждый К2 независимо представляет гидрокси, галоген, С1-6алкил, необязательно замещенный циано или -С(=О)К4, С3-7циклоалкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С2-6алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена или циано, С1-6алкилокси, С1-6алкилоксикарбонил, карбоксил, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, полигалогенметил, полигалогенметилокси, полигалогенметилтио, -8(=О)РК4, -ХЛ-8(=О)РК4, -С(=О)К4, ^С(=О)И, -Ο^ΝΗΝ^,
-ЫЛС(=О)К4, -С( Ν11)К4 или радикал формулы в котором каждый А независимо представляет Ν, СН или СК4;
В представляет ΝΗ, О, 8 или ΝΒ4;
р равно 1 или 2 и
К4 представляет метил, амино, моно- или диметиламино или полигалогенметил;
Х представляет -ΝΒ1-, -О- или -8-;
арил представляет фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалоген-С1-6алкилокси.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, в котором Р представляет -Х-К3, -Х- представляет О- или -ΝΗ- и К3 представляет фенил, замещенный двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из хлора, брома, циано и метила.
4. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения пациентов, страдающих от ВИЧ инфекции.
5. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного препарата.
6. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-3.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
8. Способ получения соединения по любому из пп.1-3 или его Ν-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина или стереохимически изомерной формы, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (II) с аминопроизводным формулы (III) и последующую реакцию полученного таким образом промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в реакционно-инертном растворителе в присутствии где А1 представляет подходящую уходящую группу, К2 представляет собой К2а; К1-К3, X и К2а имеют значения, определенные в п.1, η равно 1 и -а1=а2-а3=а4- представляет собой -СН=СНСН=СН-;
и, при желании, превращение соединений формулы (Σ'-а) друг в друга, следуя известным из уровня техники преобразованиям, и далее, при желании, превращение соединений формулы (Г-а) в терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли основания обработкой основанием, или наоборот, превращение аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм или Ν’оксидов.
9. Композиция, включающая соединение по любому из пп.1-3 и еще одно антиретровирусное соединение.
10. Применение композиции по п.9 в качестве лекарственного препарата.
11. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении ВИЧ инфекции, включающий (а) соединение по любому из пп.13 и (Ь) еще одно антиретровирусное соединение.
12. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов (а) соединение по любому из пп.1-3 и (Ь) еще одно антиретровирусное соединение.
EA200100534A 1998-11-10 1999-11-04 Производные 2,4-дизамещенного триазина EA004501B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10779998P 1998-11-10 1998-11-10
EP99203128 1999-09-24
PCT/EP1999/008688 WO2000027828A2 (en) 1998-11-10 1999-11-04 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100534A1 EA200100534A1 (ru) 2001-10-22
EA004501B1 true EA004501B1 (ru) 2004-04-29

Family

ID=26153374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100534A EA004501B1 (ru) 1998-11-10 1999-11-04 Производные 2,4-дизамещенного триазина

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6638932B1 (ru)
EP (1) EP1129079B1 (ru)
JP (1) JP2002529457A (ru)
KR (1) KR100620402B1 (ru)
CN (1) CN1207290C (ru)
AP (1) AP1636A (ru)
AR (1) AR021137A1 (ru)
AT (1) ATE315031T1 (ru)
AU (1) AU764472B2 (ru)
BG (1) BG65160B1 (ru)
BR (1) BR9915176A (ru)
CA (1) CA2351203C (ru)
CY (1) CY1105596T1 (ru)
CZ (1) CZ20011532A3 (ru)
DE (1) DE69929354T2 (ru)
DK (1) DK1129079T3 (ru)
EA (1) EA004501B1 (ru)
EE (1) EE200100253A (ru)
ES (1) ES2257081T3 (ru)
HK (1) HK1038232A1 (ru)
HR (1) HRP20010310A2 (ru)
HU (1) HUP0104395A3 (ru)
ID (1) ID28545A (ru)
IL (2) IL143024A0 (ru)
MY (1) MY126781A (ru)
NO (1) NO319788B1 (ru)
NZ (1) NZ510919A (ru)
OA (1) OA11675A (ru)
PL (1) PL196523B1 (ru)
PT (1) PT1129079E (ru)
SI (1) SI1129079T1 (ru)
SK (1) SK6022001A3 (ru)
TR (1) TR200101319T2 (ru)
TW (1) TW541305B (ru)
WO (1) WO2000027828A2 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ510919A (en) * 1998-11-10 2003-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted triazine derivatives
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
MXPA05008368A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
RU2401833C2 (ru) 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
GB201204756D0 (en) * 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4927592B1 (ru) * 1970-05-13 1974-07-18
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US4650867A (en) * 1985-03-26 1987-03-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 2,4,6-tris(aminophenylamino)triazines
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
NZ510919A (en) * 1998-11-10 2003-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-disubstituted triazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69929354T2 (de) 2006-09-14
HRP20010310A2 (en) 2002-06-30
US6638932B1 (en) 2003-10-28
MY126781A (en) 2006-10-31
SI1129079T1 (sl) 2006-06-30
CA2351203A1 (en) 2000-05-18
BG105419A (en) 2001-11-30
KR100620402B1 (ko) 2006-09-13
US7015221B2 (en) 2006-03-21
TW541305B (en) 2003-07-11
HUP0104395A2 (hu) 2002-04-29
EP1129079A2 (en) 2001-09-05
NO319788B1 (no) 2005-09-12
TR200101319T2 (tr) 2001-10-22
JP2002529457A (ja) 2002-09-10
CY1105596T1 (el) 2010-07-28
DE69929354D1 (de) 2006-03-30
CN1325387A (zh) 2001-12-05
AU764472B2 (en) 2003-08-21
BG65160B1 (bg) 2007-04-30
PT1129079E (pt) 2006-05-31
IL143024A (en) 2006-06-11
US20050277641A1 (en) 2005-12-15
PL196523B1 (pl) 2008-01-31
AR021137A1 (es) 2002-06-12
EA200100534A1 (ru) 2001-10-22
WO2000027828A3 (en) 2000-09-21
CZ20011532A3 (cs) 2001-10-17
NZ510919A (en) 2003-11-28
EE200100253A (et) 2002-12-16
WO2000027828A2 (en) 2000-05-18
CN1207290C (zh) 2005-06-22
OA11675A (en) 2005-01-12
AU1046200A (en) 2000-05-29
CA2351203C (en) 2009-03-24
KR20010075234A (ko) 2001-08-09
BR9915176A (pt) 2001-08-14
ES2257081T3 (es) 2006-07-16
NO20011934D0 (no) 2001-04-19
HK1038232A1 (en) 2002-03-08
EP1129079B1 (en) 2006-01-04
ID28545A (id) 2001-05-31
PL348145A1 (en) 2002-05-06
HUP0104395A3 (en) 2003-02-28
DK1129079T3 (da) 2006-05-15
SK6022001A3 (en) 2002-01-07
AP1636A (en) 2006-07-17
ATE315031T1 (de) 2006-02-15
IL143024A0 (en) 2002-04-21
NO20011934L (no) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004049B1 (ru) Пиримидины, ингибирующие репликацию вич
JP5230050B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
EP1597242B1 (en) Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
KR101185048B1 (ko) Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
AU2019202246A1 (en) Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
JPH05503929A (ja) 二芳香族置換抗ａｉｄｓ化合物
EP1537079A2 (en) PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
EA004501B1 (ru) Производные 2,4-дизамещенного триазина
KR20220061184A (ko) 니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 이의 응용
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
JP2001011047A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
MXPA01003644A (en) 2,4-disubstituted triazine derivatives
ZA200103768B (en) 2,4-Disubstituted triazine derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU