ES2257081T3 - Derivados de 2,4-triazina disustituidos. - Google Patents
Derivados de 2,4-triazina disustituidos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que: -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); q es 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, arilo, formilo, (alquil C1- 6)carbonilo, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, alquilo C1-6 sustituido con formilo, (alquil C1- 6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo; R2a es ciano; aminocarbonilo; mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquilo C1-6 sustituido con ciano; aminocarbonilo o mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquenilo C2-6 sustituido con ciano; o alquinilo C2-6 sustituido con ciano; cada R2 independientemente es hidroxilo, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o ¿C(=O)R4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1- 6)amino, polihalometilo, polihalometiloxilo, polihalometiltio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 o un radical.
Description
Derivados de 2,4-triazina
disustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de
2,4-triazina disustituidos que tienen propiedades
inhibidoras de la replicación del VIH. La invención se refiere
además a métodos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que los comprenden. La invención también se refiere al uso de dichos
compuestos en la fabricación de un medicamento útil para el
tratamiento de sujetos que padecen infección por VIH (virus de la
inmunodeficiencia humana).
El documento EP 0834507 divulga derivados de
diamino 1,3,5-triazina sustituidos que tienen
propiedades inhibidoras de la replicación de VIH. Los presentes
compuestos difieren de las 1,3,5-triazinas conocidas
por la estructura y por sus propiedades inhibidoras de la
replicación de VIH mejoradas.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen la fórmula
los N-óxidos, las sales de
adición, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente
isoméricas de los mismos, en la
que:
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
representa un radical bivalente de fórmula
(b-1);-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
q es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo;
R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono- o
di(metil)aminocarbonilo; alquilo
C_{1-6} sustituido con ciano; aminocarbonilo o
mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquenilo
C_{2-6} sustituido con ciano; o alquinilo
C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} independientemente es hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro,
amino, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, polihalometilo,
polihalometiloxilo, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
-S(=O)_{p}R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
donde cada A independientemente es
N, CH, o CR^{4}; B es NH, O, S ó NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4}
es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo C_{4-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cada uno de dicho grupo alifático sustituido con fenilo, que puede
estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde R^{3} es
fenilo, opcionalmente sustituido con dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; y X es -NR^{1}-,
-NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ó
-S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos,
tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo
C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo
C_{1-6} y polihaloalquiloxilo
C_{1-6}.
Dichos grupos especiales de compuestos se
consideran novedosos y se pueden usar como medicamento.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de fórmula (I-a) para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH (virus
de inmunodeficiencia humana).
La presente invención también se refiere a un
método de tratamiento de animales de sangre caliente que padecen
infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana). Dicho
método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I-a) o una forma
de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una
amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del
mismo, en mezcla con un excipiente farmacéutico.
Como se usa en las definiciones anteriores y en
lo sucesivo: alquilo C_{1-3} como grupo o parte de
un grupo engloba los radicales hidrocarbonados saturados, de cadena
lineal y ramificada, que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono,
tales como, por ejemplo, metilo, etilo y propilo; alquilo
C_{1-4} engloba los radicales hidrocarbonados
saturados, de cadena lineal y ramificada, como se definió para el
alquilo C_{1-3} así como butilo; alquilo
C_{1-6} engloba los radicales hidrocarbonados
saturados, de cadena lineal y ramificada, como se definió para el
alquilo C_{1-4} así como los homólogos superiores
de los mismos que contienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como
pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo
C_{1-10} engloba los radicales hidrocarbonados
saturados, de cadena lineal y ramificada, como se definió para el
alquilo C_{1-6} así como los homólogos superiores
de los mismos que contienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como
heptilo, octilo, nonilo o decilo; alquilo C_{4-10}
engloba los radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal y
ramificada, como se definió anteriormente, que tienen de 4 a 10
átomos de carbono; cicloalquilo C_{3-7} es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo; alquenilo C_{2-6} define radicales
hidrocarbonos de cadena lineal y ramificada que contienen un doble
enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como
2-etenilo, 2-propenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-hexenilo y similares; alquenilo
C_{2-10} define radicales hidrocarbonos de cadena
lineal y ramificada como se definió para el alquenilo
C_{2-6} así como los homólogos superiores de los
mismos que contienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como
3-heptenilo, 2-octenilo,
2-nonenilo, 2-decenilo y similares,
por lo que el átomo de carbono unido al anillo de triazina es
preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquinilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonos de cadena
lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 2
a 6 átomos de carbono tales como 2-etinilo,
2-propinilo, 2-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
3-hexinilo y similares; alquinilo
C_{2-10} engloba los radicales hidrocarbonos de
cadena lineal y ramificada como se definió para el alquinilo
C_{2-6} así como los homólogos superiores de los
mismos que contienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como
3-heptinilo, 2-octinilo,
2-noninilo, 2-decinilo y similares,
por lo que el átomo de carbono unido al anillo de triazina es
preferiblemente un átomo de carbono alifático. El término
alquiloxilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonos
saturados de cadena lineal y ramificada tales como metoxilo,
etoxilo, propiloxilo, butiloxilo, pentiloxilo, hexiloxilo,
1-metiletiloxilo,
2-metilpropiloxilo,
2-metilobutiloxilo y similares; cicloalquiloxilo
C_{3-6} es genérico para ciclopropiloxilo,
ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo.
Como se usó en el presente documento antes, el
término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo
de carbono, un grupo sulfóxido cuando está unido una vez a un átomo
de azufre y un grupo sulfonilo cuando está unido dos veces a un
átomo de azufre.
El término halógeno es genérico para flúor,
cloro, bromo y yodo. Como se usó anteriormente y en lo sucesivo,
polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo
mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más
átomos de flúor, por ejemplo difluormetilo o trifluormetilo;
polihaloalquilo C_{1-6} como grupo o parte de un
grupo se define como alquilo C_{1-6} mono- o
polihalosustituido, por ejemplo los grupos definidos en halometil,
1,1-difluoro-etilo y similares. En
caso de que estén unidos a un grupo alquilo más de un átomo de
halógeno dentro de la definición de polihalometilo o polihaloalquilo
C_{1-6}, pueden ser iguales o diferentes.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos
de fórmula (I-a) son aquéllas en las que el
contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de
ácidos y de bases que no son farmacéuticamente aceptables también
pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no están incluidas en el ámbito de la
presente invención.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables
como se mencionaron anteriormente en el presente documento,
pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no
tóxicas, terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos
de fórmula (I-a). Los compuestos de fórmula
(I-a) que tienen propiedades básicas se pueden
convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables, tratando dicha forma de base con un ácido apropiado.
Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos
tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o
ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es
decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden
convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base
libre.
Los compuestos de fórmula (I-a)
que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus
formas de sal de adición de amina o de metal no tóxicas mediante
tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de
sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio,
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las
sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales
con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares.
El término sales de adición también comprende los
hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los
compuestos de fórmula (I-a). Ejemplos de tales
formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I-a) y sus N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómericas pueden
contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas
estereoquímicamente isómericas.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" como se usó anteriormente en el presente documento,
define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden tener
los compuestos de fórmula (I-a) y sus N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente
funcionales. A menos que se mencione o indique lo contrario, la
designación química de un compuesto denota la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo dichas
mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica así como cada una de las formas isoméricas
individuales de fórmula (I-a) y sus N-óxidos, sales
de adición o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir,
asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en
particular menos de 2% y los más preferiblemente menos de 1% de los
otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden
tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en los radicales
(parcialmente) saturados bivalentes ciclos pueden tener la
configuración o bien cis o bien trans. Compuestos que engloban
dobles enlaces pueden tener una esteroquímica E- o Z- en dicho doble
enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos
de fórmula (I-a) se pretenden obviamente que estén
incluidas dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de fórmula
(I-a) pueden existir también en sus formas
tautoméricas. Tales formas, aunque no indicadas explícitamente en la
fórmula anterior, se pretenden incluir dentro del alcance de la
presente invención.
Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de
anillo desde sustituyentes indican que el enlace puede estar unido a
cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{2})
aparece más de una vez en cualquier sustituyente, cada definición es
independiente.
Siempre que se utilice más adelante en el
presente documento, el término "compuestos de fórmula
(I-a)" se pretende que incluya también sus
N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y
todas las formas estereisoméricas.
Un grupo interesante de compuestos contiene
aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que se
aplica una o más de las siguientes restricciones:
i)
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
es un radical de fórmula (b-1);
ii) q es 0;
iii) R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono- o
di(metil)aminocarbonilo; alquilo
C_{1-6} sustituido con ciano; aminocarbonilo o
mono- o di(metil)aminocarbonilo; preferiblemente
R^{2a} es ciano;
iv) L es -X-R^{3} donde X es
preferiblemente -NR^{1}, -O-, o -S-, lo más preferiblemente X es
-NH-, y R^{3} es fenilo sustituido con alquilo
C_{1-6}, halógeno y ciano como sustituyentes
preferidos.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I-a) en los que L es
-X-R^{3} donde R^{3} es un grupo fenilo
disustituido o un grupo fenilo trisustituido, siendo cada
sustituyente seleccionado independientemente de cloro, bromo, flúor,
ciano o alquilo C_{1-4}.
Compuestos de fórmula (I-a) en
los que L es un radical de fórmula -X-R^{3},
dichos compuestos están representados por la fórmula
(I'-a), pueden ser preparados por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula (II) donde W^{1} es un grupo
saliente apropiado, por ejemplo un halógeno, con un derivado de
amina de fórmula (III) en un disolvente inerte a la reacción, por
ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar, en
presencia de una base apropiada tal como trietilamina; y
posteriormente por reacción del compuesto intermedio así obtenido de
fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V) en un
disolvente inerte a la reacción tal como acetonitrilo,
1,4-dioxano o similar, en presencia de una base tal
como carbonato de potasio, hidruro de sodio,
N,N-diisopropil-etilamina o
similares.
El orden del anterior esquema de reacción se
puede invertir, es decir, primero un compuesto intermedio de fórmula
(II) se puede hacer reaccionar con un compuesto intermedio de
fórmula (V) y después el compuesto intermedio resultante se puede
hacer reaccionar adicionalmente con un derivado de amina de fórmula
(III); formando así un compuesto de fórmula
(I'-a).
Los productos de reacción pueden ser aislados del
medio de reacción y, si es necesario, purificados adicionalmente de
acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales
como extracción, cristalización, destilación, trituración y
cromatografía.
Compuestos de fórmula (I-a) donde
L es alquilo C_{4-10}, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, sustituido con fenilo cada
uno de dichos grupos alifáticos, que puede ser opcionalmente
sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno
seleccionado independientemente de los sustituyentes definidos para
R^{2}, estando representado dicho L por L_{a} y estando
representados dichos compuestos por la fórmula
(I'-b), pueden ser preparados haciendo primero un
reactivo de Grignard de un compuesto intermedio de fórmula (VI) en
el que W^{2} es un grupo saliente apropiado tal como un halógeno,
por ejemplo bromo, en presencia de magnesio en un disolvente inerte
a la reacción tal como éter de dietilo, y haciendo reaccionar
posteriormente dicho reactivo de Grignard con un compuesto
intermedio de fórmula (VII) donde W^{1} es un grupo saliente
apropiado tal como un halógeno, por ejemplo cloro, en un disolvente
inerte a la reacción, por ejemplo benceno, formando así un compuesto
intermedio de fórmula (VIII). Puede ser conveniente realizar la
reacción anterior bajo atmósfera inerte, por ejemplo argón. El
compuesto intermedio (VIII) se puede aislar de su medio de reacción,
o se puede hacer reaccionar in situ adicionalmente con un
compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte a la
reacción tal como 1,4-dioxano y en presencia de una
base apropiada tal como diisopropiletilamina o similar, formando así
un compuesto de fórmula (I'-b).
Los compuestos de fórmula (I-a)
pueden ser preparados además convirtiendo compuestos de fórmula
(I-a) unos en otros de acuerdo con reacciones de
transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden convertir en sus formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente
haciendo reaccionar el material de partida de fórmula
(I-a) con un peróxido orgánico o inorgánico
apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalinotérreo o de metal
alcalino, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio;
peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peróxidos ácidos
tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido
bencenocarboperoxoico halogeno sustituido, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, por ejemplo t-butil
hidro-peróxido. Disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares,
hidrocarbonos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarbonos halogenados, por ejemplo
diclometano, y mezclas de tales disolventes.
Algunos de los compuestos intermedios tal como se
mencionó anteriormente en el presente documento están disponibles
comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I-a) y
algunos de los compuestos intermedios pueden tener uno o más centros
estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R ó
S.
Los compuestos de fórmula (I-a)
como se prepararon en los procesos descritos anteriormente en el
presente documento se pueden sintetizar como una mezcla de formas
estereoisoméricas, en particular en forma de mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos
de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de
fórmula (I-a) se pueden convertir en las formas de
sal diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan
posteriormente, por ejemplo mediante cristalización selectiva o
fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante un
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas
de los compuestos de fórmula (I-a) involucra
cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas
formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse
de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras
de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción
tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se
desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procesos descritos anteriormente, puede ser necesario que los
grupos funcionales de los compuestos intermedios estén bloqueados
mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
apropiados para hidroxilo incluyen grupos trialquilsililo (por
ejemplo tert-butildimetilsililo,
tert-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y
tetrahidropiranilo. Grupos protectores apropiados para amino
incluyen tert-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen ésteres de bencilo o alquilo
C_{1-6}.
La protección y la desprotección de los grupos
funcionales pueden tener lugar antes o después de una etapa de
reacción.
El uso de grupos protectores se describe
completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry",
editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups
in Organic Synthesis", 2ª edición, TW Greene & PGM Wutz,
Wiley Interscience (1991).
Los compuestos de fórmula (I-a)
presentan propiedades antirretrovíricas, en particular frente al
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es el agente
etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en
seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente células
T-4 humanas y las destruye o cambia su función
normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario.
Como consecuencia, un paciente infectado tiene un número siempre
decreciente de células T-4, que además se comportan
de manera anómala. Por tanto, el sistema de defensa inmunitario no
puede combatir infecciones y neoplasias y el sujeto infectado por
VIH fallece normalmente por infecciones oportunistas tales como
neumonía o por cánceres. Otros estados patológicos asociados con la
infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e
infección del sistema nervioso central caracterizada por
desmielinización progresiva, dando como resultado demencia y
síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación.
Además, la infección por VIH también se ha asociado con neuropatía
periférica, linfadenopatía generalizada persistente (LGP) y complejo
relacionado con el SIDA (CRS).
Los presentes compuestos también presentan
actividad frente a cepas VIH-1 que han adquirido
resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a
los nucleósidos, conocidos en la técnica. También tienen poca o
ninguna afinidad de unión a \alpha-1 glicoproteína
ácida humana.
Debido a sus propiedades antirretrovíricas,
especialmente sus propiedades anti-VIH,
especialmente su actividad
anti-VIH-1, los compuestos de
fórmula (I-a), sus N-óxidos, sales de adición
y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el
tratamiento de individuos infectados por VIH y para la profilaxis de
estas infecciones. En general, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre
caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o
depende de, la enzima transcriptasa inversa. Los estados patológicos
que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente
invención, especialmente los estados patológicos asociados a VIH y
otros retrovirus patogénicos, incluyen SIDA, complejo relacionado
con el SIDA (CRS), linfadenopatía generalizada persistente (LGP),
además de enfermedades crónicas del SNC producidas por retrovirus,
tales como, por ejemplo, demencia asociada a VIH y esclerosis
múltiple.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden por tanto utilizarse como
medicamentos contra los estados patológicos mencionados
anteriormente. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento
comprende la administración sistémica a sujetos infectados por VIH
de una cantidad eficaz para combatir los estados patológicos
asociados a VIH y otros retrovirus patogénicos, especialmente
VIH-1.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en diversas
formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones
apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas
normalmente para fármacos de administración sistémica. Para preparar
las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad
eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de
adición, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un
excipiente farmacéuticamente aceptable, excipiente que puede adoptar
una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas
son deseables en formas de dosificación unitaria adecuadas,
particularmente, para administración por vía oral, rectal,
percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales,
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como
suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o
excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las
cápsulas representan las formas de dosificación unitaria orales más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente los excipientes
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el
excipiente normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran
parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo para
ayudar a la solubilidad. Las disoluciones inyectables pueden
prepararse, por ejemplo, de modo que el excipiente comprenda
disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución
salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse excipientes
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se
incluyen preparaciones en forma sólida que se proponen para
convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso.
En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el
excipiente comprende opcionalmente un agente de aumento de la
penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
proporciones minoritarias, aditivos que no introducen un efecto
nocivo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
deministración a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas
de varios modos, por ejemplo como un parche transdérmico, como una
aplicación puntual, como un ungüento.
Aparte de sus propiedades farmacológicas, algunos
de los compuestos de fórmula (I-a) tienen
interesantes propiedades fisicoquímicas. Por ejemplo, tienen buena
solubilidad. Para ayudar a la solubilidad de los compuestos menos
solubles de fórmula (I-a) se pueden incluir en las
composiciones ingredientes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas.
Ciclodextrinas apropiadas son \alpha, \beta,
\gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados
de las mismas donde uno o más de los grupos hidroxilo de las
unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina se sustituyen con
alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o
isopropilo, por ejemplo, \beta-CD aleatoriamente
metilada; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente
hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo
C_{1-6}, particularmente carboximetilo o
carboxietilo; alquilcarbonilo C_{1-6},
particularmente acetilo. Especialmente dignos de mención como
agentes complejantes y/o solubilizantes son
\beta-CD, \beta-CD
aleatoriamente metilada,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximetoxi)propil-\beta-CD,
y en particular
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-CD).
El término éter mezclado denota derivados de
ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxilo de ciclodextrina
están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo,
hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar media (M.S.) se usa como una
medida del número medio de moles de unidades alcoxilo por mol de
anhidroglucosa. El grado de sustitución media (D.S.) se refiere al
número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa.
El valor de M.S. y de D.S. se pueden determinar por varias técnicas
analíticas tales como resonancia magnética nuclear (RMN),
espectrometría de masas (EM) y espectroscopia de infrarrojo (IR).
Dependiendo de la técnica usada, se pueden obtener valores
ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado.
Preferiblemente, medido por espectrometría de masas, la M.S. varía
de 0,125 a 10 y la D.S. varía de
0,125 a 3.
0,125 a 3.
Otras composiciones apropiadas para la
administración oral o rectal comprenden partículas obtenibles
extruyendo en fundido una mezcla que comprende un compuesto de
fórmula (I-a) y un polímero soluble en agua
apropiado y moliendo posteriormente dicha mezcla extruida en
fundido. Dichas partículas se pueden formular a continuación
mediante técnicas convencionales en formas de dosificación
farmacéutica tal como pastillas y cápsulas.
Dichas partículas consisten en una dispersión
sólida que comprende un compuesto de fórmula (I-a) y
uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.
La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el
proceso de extrusión en fundido que comprende las siguientes
etapas:
a) mezclar un compuesto de fórmula
(I-a) y un polímero soluble en agua apropiado,
b) opcionalmente mezclar aditivos con la mezcla
así obtenida,
c) calentar la mezcla así obtenida hasta que se
obtiene un fundido homogéneo,
d) empujar el fundido así obtenido a través de
una o más boquillas, y
e) enfriar el fundido hasta que se
solidifica.
El producto sólido de dispersión se muele o se
pica hasta partículas que tienen un tamaño de partícula de menos de
600 \mum, preferiblemente menos de 400 \mum, y lo más
preferiblemente menos de 125 \mum.
Los polímeros solubles en agua en las partículas
son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando están
disueltos a 20ºC en una disolución acuosa a 2% (p/v), de 1 a 5000
mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferido de 1
a 100 mPa.s. Por ejemplo, polímeros solubles en agua apropiados
incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil
alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos
de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de
carboxialquilcelulosas, almidones, pectinas, derivados de quitina,
polisacáridos, ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos,
ácidos polimetacrílicos y las sales y ésteres de los mismos,
copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico),
poli(óxidos de alquileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido
de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son Eudragit E®
(Röhm GmbH, Alemania) e hidroxipropilmetilcelulosas.
También se pueden usar una o más ciclodextrinas
como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas
antes mencionadas como se divulga en el documento WO 97/18839.
Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no
sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica,
más particularmente \alpha, \beta ó \gamma ciclodextrinas o
los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden usar
incluyen los poliéteres descritos en la patente de Estados Unidos
3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres donde
el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se
sustituye por alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6}
o (alquiloxicarbonilo C_{1-6})alquilo
C_{1-6} o éteres mezclados de los mismos. En
particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres donde el
hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se
sustituye por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo
C_{2-4} o carboxialquilo C_{1-2}
o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
De particular utilidad son los éteres de
\beta-ciclodextrina, por ejemplo
dimetil-\beta-ciclodextrina como
se describe en Drugs of the Future, vol. 9, nº 8, págs.
577-578 por M. Nogradi (1984), y poliéteres, siendo
ejemplos hidroxipropil \beta-ciclodextrina e
hidroxietil \beta-ciclodextrina, por ejemplo. Tal
éter de alquilo puede ser un éter de metilo con un grado de
sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, por ejemplo
aproximadamente 0,3 a 2. Tal hidroxipropil ciclodextrina puede por
ejemplo estar formada de la reacción entre
\beta-ciclodextrina y óxido de propileno, y puede
tener un valor de EM de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo 0,3
a 3 aproximadamente.
Un tipo más novedoso de ciclodextrinas
sustituidas es sulfobutilciclodextrinas.
La relación de compuesto de fórmula
(I-a) sobre ciclodextrina puede variar ampliamente.
Por ejemplo, se pueden aplicar relaciones de 1/100 a 100/1.
Relaciones interesantes de compuesto de fórmula
(I-a) sobre ciclodextrinas varían de aproximadamente
1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes varían de aproximadamente
1/5 a 5/1.
Además puede ser conveniente formular los
compuestos de fórmula (I-a) en forma de
nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en
la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener
un tamaño medio efectivo de partícula de menos de 1000 nm. Los
modificadores de superficie útiles se cree que incluyen los que se
adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula
(I-a) pero no se enlazan químicamente a dicho
compuesto.
Modificadores de superficie apropiados se pueden
seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e
inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros,
oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y
tensioactivos. Modificadores de superficie preferidos incluyen
tensioactivos no iónicos y aniónicos.
Aún otro modo interesante de formular los
compuestos de fórmula (I-a) involucra una
composición farmacéutica por la que los compuestos de fórmula
(I-a) son incorporados en polímeros hidrofílicos y
aplicar esta mezcla como una lámina de recubrimiento sobre muchas
grageas pequeñas, dando así una composición que se puede fabricar
convenientemente y que es apropiada para preparar formas de
dosificación farmacéutica para administración oral.
Dichas grageas comprenden un núcleo central,
redondeado o esférico, una lámina de recubrimiento de un polímero
hidrofílico y un compuesto de fórmula (I-a) y una
capa de polímero de recubrimiento sellador.
Los materiales apropiados para uso como núcleos
en las grageas son múltiples, siempre que dichos materiales sean
farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza
apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias
inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los
mismos.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas de
dosificación unitaria para facilitar la administración y la
uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como
se utiliza en el presente documento se refiere a unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto
con el excipiente farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas
de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos
ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres con polvos,
obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y
similares, y múltiplos separados de los mismos.
Los expertos en el tratamiento de infección por
VIH podrían determinar la cantidad diaria eficaz a partir de los
resultados de los ensayos presentados en el presente documento. En
general se contempla que una cantidad diaria eficaz sería de desde
0,01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de
desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado
administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis
en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden
formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que
contienen de 1 a 1000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de principio
activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración
dependen del compuesto particular de fórmula (I-a)
utilizado, el estado patológico particular que va a tratarse, la
gravedad del estado patológico que va a tratarse, la edad, el peso y
el estado físico general del paciente particular, así como de otra
medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien
conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que
dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse
dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la
evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente
invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados aquí
anteriormente son por tanto solo guías y no pretenden limitar el
alcance o uso de la invención en ninguna medida.
También, la combinación de un compuesto
antirretrovírico y un compuesto de fórmula (I-a)
puede utilizarse como medicamento. De este modo, la presente
invención también se refiere a un producto que contiene (a) un
compuesto de fórmula (I-a) y (b) otro compuesto
antirretrovírico, como preparación combinada para uso simultáneo,
separado o sucesivo en el tratamiento anti-VIH. Los
diferentes fármacos pueden combinarse en una única preparación junto
con excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos otros
compuestos antirretrovíricos pueden ser compuestos antirretrovíricos
conocidos, tales como inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos a los nucleósidos, por ejemplo zidovudina
(3'-azido-3'-deoxitimidina,
AZT), didanosina (dideoxi-inosina; ddI), zalcitabina
(dideoxicitidina, ddC) o lamivudina
(3'-tia-2'-3'-dideoxicitidina,
3TC) y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos a los nucleósidos, tales como suramina, pentamidina,
timopentina, castanoespermina, efavirenz, dextrano (sulfato de
dextrano), foscarnet sódico (fosfonoformiato trisódico), nevirapina
(11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona),
tacrina (tetrahidro-aminoacridina) y similares;
compuestos del tipo TIBO
(tetrahidro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona
y tiona), por ejemplo
(S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona;
compuestos del tipo \alpha-APA
(\alpha-anilino-fenil-acetamida),
por ejemplo
\alpha-[(2-nitro-fenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida
y similares; inhibidores de TAT, por ejemplo
RO-5-3335 y similares; inhibidores
de proteasa, por ejemplo indinavir, ritanovir, saquinovir,
ABT-378 y similares; o agentes inmunomoduladores,
por ejemplo levamisol y similares.
El compuesto de fórmula (I-a)
también se puede combinar con otro compuesto de fórmula
(I-a).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención.
De aquí en adelante, el término "RT"
significa temperatura ambiente, "THF" significa
tetrahidrofurano y "EtOAc" significa acetato de etilo.
Ejemplo
A.1
Se preparó material de partida
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
con un rendimiento de 34,8% por el método de síntesis 1981, 907. Se
preparó una disolución de
2,4-dicloro-1,3,5-triazina
(0,0238 mol) en 1,4-dioxano (120 ml) con agitación
vigorosa. Se añadió 4-aminobencenonitrilo (0,0240
mol) en una porción, resultando una suspensión. Se añadió
N,N-bis(1-metiletil)etanoamina
(0,0241 mol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 48 horas.
La reacción se concentró en vacío para producir un jarabe naranja
viscoso que se disolvió con EtOAc y se trató con NaOH 1M frío. Las
fases acuosas combinadas se extrajeron de vuelta con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y el filtrado se evaporó para dar 5,27 g de polvo amarillo
que se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(eluyente: 100% CH_{2}Cl_{2} a 90:10
CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O). Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente se evaporó para dar 3,87 g de sólido blanco libre que se
recristalizó desde CH_{3}CN, se filtró y se secó, dando 3,57 g
(64,8%) de
4-[(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(producto intermedio 1).
Ejemplo
B.1
a) el producto intermedio (1) (0,00160 mol) se
disolvió parcialmente por agitación en 1,4-dioxano
(10 ml). Secuencialmente, se añadieron
2,4,6-trimetilbenzamina (0,00164 mol) y
N,N-bis(1-metiletil)etanoamina
(0,00164 mol), y la suspensión resultante se calentó a reflujo con
agitación. La mezcla clareó a 40-50ºC. Después de
4,5 días a reflujo, la reacción se enfrió a RT, se diluyó con
Et_{2}O y se trató con NaOH 1M frío. Se añadió EtOAc para disolver
todo el material entre las dos capas. Se separó la fase orgánica y
se extrajo con NaOH 1M frío. Se lavaron las fracciones acuosas
combinadas con EtOAc, añadiendo NaOH sólido para ajustar el pH a
>10. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y el disolvente se evaporó en vacío para dar 0,60 g de
sólido de cera marrón. Esta fracción se purificó por cromatografía
ultrarrápida de columna sobre gel de sílice (eluyente: 100%
CH_{2}Cl_{2} a 80:20 CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O). Las fracciones
puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 0,40 g de
sólido de cera blanco que se recristalizó desde CH_{3}CN. El
precipitado se filtró y se secó, dando 0,24 g (45,4%) de
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 1).
b) Se añadieron producto intermedio (1) (0,00203
mol) y 1,4-dioxano (15 ml) a un matraz equipado con
un condensador. La mezcla se agitó vigorosamente, y se añadieron
secuencialmente
2,6-dibromo-4-(1-metiletil)bencenoamina
(0,00205 mol) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanoamina
(0,00207 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 5 días (TLC
mostró algún progreso). Se mantuvo el reflujo durante otro día (TLC
mostró progreso lento adicional). Después de un total de 12 días, la
reacción era marrón más oscura con algún precipitado oscuro. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc, se trató con NaOH 1M frío (2 veces) dejando algún sólido
insoluble marrón en la interfaz. La fase acuosa fue ajustada a pH
>10 con NaOH sólido y se retrolavó con EtOAc (2 veces). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron en vacío para obtener 0,99 g de residuo marrón. La
purificación desde HPLC preparativa de fase inversa y liofilización
dio 0,020 g de
4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(2,0%, sólido beige suave) fp. 245-247ºC (compuesto
8).
c) Se añadieron producto intermedio (1) (0,00203
mol) y 1,4-dioxano (15 ml) a un matraz equipado con
un condensador. La mezcla se agitó vigorosamente, y se añadieron
secuencialmente
2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)benzenoamina
(0,00203 mol) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanoamina
(0,00207 mol). La reacción se calentó a temperatura de reflujo
durante 5 días (TLC mostró conversión elevada). Se mantuvo el
reflujo durante otro día (TLC no mostró ningún progreso). La
reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se
trató con NaOH 1M frío. La fase acuosa fue ajustada a pH >10 con
NaOH sólido y se retrolavó con EtOAc. Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración
proporcionó 0,90 g de espuma marrón claro. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida de columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2} a 90:10 CH_{2}Cl_{2}:Et_{2}O). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar
0,36 g de sólido blanco. Esta fracción se recristalizó desde
CH_{3}CN, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,28 g de
4-[[4-[[2,6-dimetil-4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(37,0%, sólido cristalino blanco) (compuesto 9).
Ejemplo
B.2
a) Se añadieron NaH (0,0025 mol) y THF (5 ml) a
un matraz equipado con un embudo de adición. Se añadió gota a gota
una disolución de 2,4,6-trimetilfenol (0,00206 mol)
en THF (15 ml) con agitación durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se
añadió producto intermedio (1) (0,00203 mol) en una porción. La
mezcla de reacción se agitó durante 4 días. La reacción se detuvo
vertiendo sobre hielo (75 ml). Tras la fusión, se formó una cantidad
mínima de precipitado. La mezcla se trató con Et_{2}O y EtOAc y se
separaron las fracciones. El pH de la fracción acuosa se ajusto a
>10 por tratamiento con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se trataron con NaOH 1 M frío. Las fases
orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración en vacío
proporcionó 0,65 g de polvo blanco. Esta fracción se recristalizó
desde CH_{3}CN, se filtró y se secó, dando 0,50 g (74,4%) de
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 2).
b) Se añadió
1-metil-2-pirrolidona
(5 ml) a
3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo
(0,00258 mol) en un matraz de reacción de tubo sellado. El tubo se
cubrió con un septo y se introdujo Ar a través de una aguja de
jeringa. Se añadió en una porción NaH al 60% en aceite (0,0030 mol)
y la reacción se agitó durante 30 minutos mientras la mezcla entraba
en efervescencia y se volvía una disolución naranja. Se añadió una
suspensión de producto intermedio (1) (0,00173 mol) en
1,4-dioxano (15 ml) y el matraz fue sellado y a
continuación calentado a 160-170ºC durante 64 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se analizó
por HPLC/EM que mostró alguna formación de producto deseado con el
consumo completo del producto intermedio (1). La muestra se vertió
en hielo (±200 ml) y se dejó fundir. Un precipitado formado y la
mezcla se enfriaron en el frigorífico. Recogido 0,31 g de polvo
marrón por filtración de succión que fue sometido a purificación por
HPLC preparativa. Tras liofilización, obtenido 0,02 g de sólido
beige suave de
4-[[4-[(4-cianofenil)-amino]-1,3,5-triazin-2-il]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo
(3,4%); pf. 248-250ºC (compuesto 11).
Ejemplo
B.3
Se añadieron producto intermedio (1) (0,00203
mol) y 1,4-dioxano (15 ml) a un matraz y se
agitaron. Secuencialmente, se añadieron
2,4,6-trimetilbenzenotiol (0,00204 mol) y
N,N-bis(1-metiletil)-etanoamina
(0,00207 mol) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de
agitar durante 1 hora, se añadió THF (10 ml). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 64 horas y se enfrió a RT. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc y se trató con NaOH 1M frío. La fase
acuosa se extrajo con EtOAc mientras se mantenía el pH >10 con la
adición de NaOH sólido. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 0,75 g de polvo
amarillo. El residuo se recristalizó desde CH_{3}CN, se filtró y
se secó, dando 0,64 g (90,7%) de
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil]tio]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo
(compuesto 3).
La tabla 1 recoge los compuestos de fórmula
(I-a) que fueron preparados según uno de los
ejemplos anteriores.
Ejemplo
C.1
Se utilizó un procedimiento de ensayo rápido,
sensible y automatizado para la evaluación in vitro de
agentes anti-VIH. Una línea celular T4 transformada
con VIH-1, MT-4, que previamente
mostró (Koyanagi y cols., Int. J. Cancer, 36,
445-451, 1985) ser sumamente susceptible y tolerante
a infección por VIH, sirvió como línea celular diana. Se utilizó la
inhibición del efecto citopático inducido por VIH como el criterio
de valoración. La viabilidad tanto de las células infectadas por VIH
como las de infección simulada se evaluaron con espectrofotometría
por medio de la reducción in situ de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT). La concentración citotóxica 50% (CC_{50} en \muM) se
definió como la concentración de compuesto que reducía la
absorbancia de la muestra de control de infección simulada al 50%.
La protección en porcentaje alcanzada por el compuesto en células
infectadas por VIH se calculó mediante la siguiente fórmula:
\frac{(DO_{T})_{VIH} -
(DO_{C})_{VIH}}{(DO_{C})_{SIMULADA} - (DO_{C})_{SIMULADA}}
expresada en
%,
mediante la cual
(DO_{T})_{VIH} es la densidad óptica medida con una
concentración dada del compuesto de prueba en células infectadas por
VIH; (DO_{C})_{VIH} es la densidad óptica medida para las
células de control infectadas por VIH no tratadas;
(DO_{C})_{SIMULADA} es la densidad óptica medida para las
células de control con infección simulada no tratadas; todos los
valores de densidad óptica se determinaron a 540 nm. La dosis que
alcanza una protección del 50% según la fórmula anterior se definió
como la concentración inhibitoria 50% (CI_{50} en \muM). La
razón de CC_{50} con respecto a CI_{50} se definió como el
índice de selectividad (IS). Los compuestos de fórmula
(I-a) mostraron que inhibían eficazmente
VIH-1. Los valores de CI_{50}, CC_{50} e IS
particulares están recogidos en la tabla 3
siguiente.
Nº comp. | CI_{50} (\muM) | CC_{50} (\muM) | IS |
1 | 0,0004 | 9,1 | 22722 |
2 | 0,0006 | >100 | >166666 |
3 | 0,0011 | 56,2 | 53536 |
4 | 0,0022 | >100 | >46511 |
5 | 0,0016 | 10,1 | 6452 |
6 | 0,0005 | 1,0 | 1901 |
7 | 0,0007 | 27,8 | 39722 |
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de
adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente
isomérica de los mismos, en la
que:
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
representa un radical bivalente de fórmula
(b-1);-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
q es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo;
R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono- o
di(metil)aminocarbonilo; alquilo
C_{1-6} sustituido con ciano; aminocarbonilo o
mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquenilo
C_{2-6} sustituido con ciano; o alquinilo
C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} independientemente es hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro,
amino, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, polihalometilo,
polihalometiloxilo, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
donde cada A independientemente es
N, CH, o CR^{4}; B es NH, O, S ó NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4}
es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo C_{4-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cada uno de dicho grupo alifático sustituido con fenilo, que puede
estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde R^{3} es
fenilo, opcionalmente sustituido con dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; y X es -NR^{1}-,
-NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ó
-S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos,
tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo
C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo
C_{1-6} y polihaloalquiloxilo
C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
L es -X-R^{3}, X es -O- o -NH-, y R^{3} es
fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente de cloro, bromo, ciano y metilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, donde
R^{2a} es ciano, aminocarbonilo; mono- o
di(metil)aminocarbonilo; alquilo
C_{1-6} sustituido con ciano, aminocarbonilo o
mono- o di(metil)aminocarbonilo.
4. El uso de un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de
adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente
isomérica de los mismos, en la
que:
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
representa un radical bivalente de fórmula
(b-1);-CH=CH-C(R^{2a})=CH-CH=
q es 0, 1, 2, 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, arilo, formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, alquilo
C_{1-6} sustituido con formilo, (alquil
C_{1-6})carbonilo, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo;
R^{2a} es ciano; aminocarbonilo; mono- o
di(metil)aminocarbonilo; alquilo
C_{1-6} sustituido con ciano; aminocarbonilo o
mono- o di(metil)aminocarbonilo; alquenilo
C_{2-6} sustituido con ciano; o alquinilo
C_{2-6} sustituido con ciano;
cada R^{2} independientemente es hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido
con ciano o -C(=O)R^{4}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido con un o más átomos de halógeno o ciano,
alquinilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno
o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxilo
C_{1-6}, (alquiloxi
C_{1-6})carbonilo, carboxilo, ciano, nitro,
amino, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, polihalometilo,
polihalometiloxilo, polihalometiltio,
-S(=O)_{p}
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
R^{4}, -NH-S(=O)_{p}R^{4}, -C(=O)R^{4}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{4}, -C(=NH)R^{4} o un radical de fórmula
donde cada A independientemente es
N, CH, o CR^{4}; B es NH, O, S ó NR^{4}; p es 1 ó 2; y R^{4}
es metilo, amino, mono- o dimetilamino o
polihalometilo;
L es alquilo C_{4-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cada uno de dicho grupo alifático sustituido con fenilo, que puede
estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; o
L es -X-R^{3} donde R^{3} es
fenilo, opcionalmente sustituido con dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos en R^{2}; y X es -NR^{1}-,
-NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- ó
-S(=O)_{2}-;
arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos,
tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado
independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alquiloxilo
C_{1-6}, ciano, nitro, polihaloalquilo
C_{1-6} y polihaloalquiloxilo
C_{1-6}
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de infección por VIH (virus de inmunodeficiencia
humana).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para uso como medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente activa de compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3.
7. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizado porque
se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un proceso para preparar un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o un N-óxido,
una sal de adición, una amina cuaternaria o una forma
estereoquímicamente isomérica de los mismos, caracterizado
por:
a) hacer reaccionar un producto intermedio de
fórmula (II) con un derivado de amina de fórmula (III) y
posteriormente hacer reaccionar el producto intermedio así obtenido
de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en un
disolvente inerte a la reacción en presencia de una base
adecuada;
en la que W^{1} es un grupo
saliente apropiado y R^{1} a R^{3}, X, q y
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
son como se definieron en la reivindicación
1;
b) hacer reaccionar un producto intermedio de
fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) y
posteriormente hacer reaccionar el producto intermedio así obtenido
de fórmula (VIII) con un derivado de amina de fórmula (III) en un
disolvente inerte a la reacción en presencia de una base
apropiada;
donde W^{1}, W^{2} son grupos
salientes apropiados, L_{a} es alquilo C_{4-10},
alquenilo C_{2-10}, alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cada uno de dichos grupos alifáticos sustituido con fenilo, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o
cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de los
sustituyentes definidos para R^{2}; dicho R^{2} definido según
la reivindicación 1, y R^{1}, R^{2}, R^{2a}, q y
-b^{1}=b^{2}-C(R^{2a})=b^{3}-b^{4}=
son como se definieron en la reivindicación 1; o si se desea,
convertir los compuestos de fórmula (I-a) unos en
otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y además,
si se desea, convertir compuestos de fórmula (I-a)
en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa por
tratamiento con un ácido o en una sal de adición de base no tóxica
terapéuticamente activa por tratamiento con una base, o
inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la
base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición
de base en el ácido libre por tratamiento con un ácido; y si se
desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos de
los
mismos.
9. La combinación de un compuesto como se define
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y otro compuesto
antirretrovírico.
10. Una combinación según la reivindicación 9,
para uso como medicamento.
11. Un producto que contiene (a) un compuesto
como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y
(b) otro compuesto antirretrovírico, como preparación combinada para
uso simultáneo, separado o sucesivo en el tratamiento
anti-VIH.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y como principios activos (a)
un compuesto como se definió en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y (b) otro compuesto antirretrovírico.
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