SK55698A3 - Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives - Google Patents

Description

Farnezylová transferáza inhibovaná derivátmi 2-chinolínu

Oblasť techniky

Predmet vynálezu sa týka nových derivátov 2-chinolinu, ich prípravy, farmaceutických zmesí, ktoré obsahujú uvedené nové zlúčeniny a využitie týchto zmesí ako liečiv a tiež spôsobov liečenia pomocou uvedených zlúčením.

Doterajší stav techniky

Onkogény často zakódujú proteínové zložky signálu snímača cesty, ktorý vedie ku stimulácii bunkového rastu a mitogenézii. Prítomnosť onkogénov v kultivovaných bunkách vedie k bunečnej transformácii, charakterizovanej schopnosťou buniek rásť v mäkkom agare a rastom buniek v hustých , ohniskách, ktoré sú. obmedzené kontaktom s prítomnými netransformovanými bunkami. Mutácia a/alebo premena určitých onkogénov je často spájaná s ludskou rakovinou. Špecifická skupina onkogénov je známa ako ras, ktorý bol identifikovaný u cicavcov, vtákov, hmyzu, mäkkýšov, rastlín, húb a kvasiniek. Skupinu cicavčích onkogénov tvoria tri majoritné členy (izoformy): H-ras, K-ras a N-ras onkogény. Tieto ras onkogény kódujú vysoko príbuzné proteíny všeobecne známe ako p21^ca3. Akonáhle sa pripojí k plazmatickým membránam, mutant alebo onkogénne formy p21^ra3 budú poskytovať signál na transformáciu a nekontrolovaný rast zhubných nádorových buniek. K dosiahnutiu tohto transformačného potenciálu musí prekurzor p2l^ras onkoproteínu podstúpiť enzymaticky katalyzovanú farnelyzáciu cysteínového rezídua umiestneného v karboxylovej skupine tetrapeptidu. Preto, inhibítory enzýmu, ktoré katalyzujú túto modifikáciu, farnezylovú proteínovú transferázu, budú brániť membránovému spojeniu p21^ras a budú blokovať abnormálny rast ras-transformovaných tumorov. Z tohto dôvodu je všeobecne akceptované, že inhibítory farnezylovej transferázy môžu byť velmi užitočné ako antikarcinogény pre nádory, v ktorých ras prispieva k transformácii.

Vzhľadom na to, že mutované, onkogénne formy ras sú často nachádzané v mnohých druhoch ludských rakovín, najmä vo viacej ako 50 % rakovín hrubého čreva a slinivky (KOHL et al., Science, vol 260, 1834-1837, 1993), je zrejmé, že inhibítory farnezylovej transferázy môžu byť veľmi užitočné proti týmto druhom rakoviny.

V EP-0 371 564 je popísaný (lH-azol-l-ylmetyl)ovou skupinou substituovaný chinolín a deriváty chinolínu, ktoré potláčajú plazmovú elimináciu retinoických kyselín. Niektoré z týchto zlúčenín majú tiež schopnosť inhibovať utváranie androgénov z progestínov a/alebo inhibovať činnosť komplexu enzýmu aromatázy.

Podstata vynálezu

S prekvapením bolo zistené, že prítomnosť nových zlúčenín, všetkých známych derivátov 2-chinolínu substituovaných fenylom na štvrtom atóme uhlíka, sa prejavuje inhibovaním aktivity farnezylovej transferázy.

Predmet vynálezu zahŕňa zlúčeniny so vzorcami (I)

X farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami a ich stereochemicky izomérne formy, kde prerušovaná čiara znázorňuje voľnú väzbu;

X je atóm kyslíka alebo síry;

R¹ je atóm vodíka, alkylová skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka, Ar¹, Ar² alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, chinolinylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, í pyridylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami .uhlíka)amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo radikál so vzorcom -Alk^x-C (=0)-R⁹, -Alk^!-S (O)-R^s alebo -Alk¹-S(O)₂-R⁹, kde Alk^Tje alkanediyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R⁹ je hydroxy skupina, alkylová skupina s 1 až 6

atómami	uhlíka, alkyloxy skupina	s 1 až 6	atómami
uhlíka,	amino skupina, alkylamíno	skupina s	1 až 8
atómami	uhlíka alebo alkylamíno	skupina s	1 až 8
atómami	uhlíka substituovaná alkyloxykarbonyl	skupinou
s 1 až	6 atómami uhlíka;

R2 a R3	každý nezávisle sú atóm	vodíka,	hydroxy	skupina,
halogén,	kyano skupina, alkyl skupina s	1 až 6	atómami
uhlíka,	alkyloxy skupina s 1	až 6	atómami	uhlíka,
hydroxyalkyloxy skupina s 1	až 6	atómami	uhlíka,
alkyloxyalkyloxy skupina s 1	až 6	atómami	uhlíka,

amínoalkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar¹, Ar²alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar²oxy skupina, Ar²alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonyl skupina, alkyoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, trihalogénmetyl skupina, trihalogénmetoxy skupina a alkenyl skupina s 2 až 6 atómami uhlíka; alebo keď susedné pozície R2 a R3 môžu byť súčasne dvojmocný radikál vzorca

-O-CH2-O-O-CH2-CH2-O-O-CH=CH-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH=CH(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), nebo (a-6) ;

R⁴ a R⁵ každý nezávisle sú atóm vodíka, Ar¹, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyoxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyoxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltio skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amino skupina, hydroxykabonyl skupina, alkyoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka S(0)alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, S (O^alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

R° a R⁷ každý nezávisle sú atóm vodíka, halogén, kyanoskupina, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo Ar²oxy skupina;

R⁸ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kyano skupina, hydroxykarbonyl skupina, alkyoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, monoalebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínokarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar¹, Ar‘alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹⁰ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyoxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogén;

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

Ar¹ je fenyl alebo fenyl substituovaný alkyl skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxy skupinou, amino skupinou, alkyloxy skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo halogénom; Ar² je fenyl alebo fenyl substituovaný alkyl skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxy skupinou, amino skupinou, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo halogénom.

Ako je uvedené v predchádzajúcich definíciách a v nasledujúcich, halogén je definovaný ako fluór, chlór, bróm a jód; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je definovaná ako priame a rozvetvené nasýtené uhlovodíkové radikály, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl apod., alkyl skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, zahŕňa priame a rozvetvené nasýtené uhlovodíkové radikály, ako už definovaná alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, tak ako vyššie homológy, ktoré obsahujú 7 alebo 8 uhlíkových atómov, ako je napríklad heptyl alebo oktyl; alkyl skupina s 1 až 12 atómami uhlíka, opäť zahŕňa alkyl skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, tak ako aj vyššie homológy, ktoré obsahujú 9 alebo 12 uhlíkových atómov, ako je napríklad nonyl, decyl, undecyl a dodecyl; alkenyl skupina s 2 až 6 atómami uhlíka je definovaná ako priamy a rozvetvený reťazec uhlovodíkových radikálov, obsahujúci jednu dvojnú väzbu, a ktoré majú 2 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,

3-metyl-2-butenyl, apod.; alkándiyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je definovaná ako bivalentné priame a rozvetvené zreťazené nasýtené uhľovodíkové radikály, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov, ako sú napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a rozvetvené izoméry. Termín C(=0) znamená karbonylovú skupinu. Termín S(0) znamená sulfoxid, termín S(0)₂ sulfón.

Ako farmaceutický prijateľná kyselina alebo zásada adičnej soli, ako bolo uvedené vyššie, je myslená terapeuticky aktívna netoxická kyselina a netoxická zásada vo forme adičných solí, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny vzorca (I) vlastnosti, prijateľné

Zlúčeniny vzorca (I) , ktoré majú zásadité môžu byť konvertované na ich farmaceutický adičné soli s kyselinou pôsobením uvedenej zásaditej formy s vhodnou kyselinou. Vhodná kyselina zahŕňa napríklad anorganické kyseliny, ako hydrogénhalogénové kyseliny, napríklad chlorovodíková alebo bromovodíková kyselina; sírová; dusičná; fosforečná a ďalšie kyseliny; alebo organické kyseliny, ako sú napríklad octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, oxálová, malónová, jantárová (t.j. butándiová kyselina), maleínová, fumárová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklamínová, salicylová, p-amínosalicylová, palmová (?pamoic?) a ďalšie kyseliny.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú kyslé vlastnosti môžu byť prevedené na ich farmaceutický prijateľné adičné soli so zásadou pôsobením uvedenej kyslej formy s vhodnou organickou alebo anorganickou zásadou. Vhodná forma zásaditej soli zahŕňa napríklad soli amónne, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli lítia, sodíku, draslíku, horčíku, vápniku, apod., soli s organickými zásadami, napríklad benzatínové, N-metylD-glukamínové, hydrobamínové soli, a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginin, lyzín, apod.

Pojem kyslá alebo zásaditá adičná sol tiež zahŕňa hydratované a rozpustené adičné formy, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny vzorca (I). Príklady takých foriem: hydráty, álkoholáty, apod.

Termín stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I), ako bolo uvedené vyššie, definuje všetky možné zlúčeniny, ktoré sa skladajú z rovnakých atómov spojených väzbou s rovnakou sekvenciou väzieb, ale ktoré majú rozdielne nezameniteľné trojrozmerné štruktúry, ktoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tvoriť. Vyššie zmienené alebo uvedené chemické označenie zlúčeniny zahŕňa zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré uvedená zlúčenina môže tvoriť. Uvedená zmes môže obsahovať všetky diasteroméry a/alebo enantioméry základnej molekulárnej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I) v čistej forme alebo ich zmesi, sú zahrnuté do rozsahu predstavovaného vynálezu.

Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež existovať v ich tautomérických formách. Takéto formy, aj keď nie explicitne uvedené vo vyššie uvedenom vzorci, sú takisto zahrnuté do rozsahu predstavovaného vynálezu.

Vždy, keď bude v nasledujúcom texte použitý termín zlúčeniny vzorca (1) sú mienené takisto farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo zásadami a všetky stereoizomérické formy.

X je najlepšie atóm kyslíka.

R¹ je vhodne atóm vodíka; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyl, etyl, propyl; Ar¹ je najlepšie fenyl; Ar²alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie benzyl, metoxyfenyletyl; radikál vzorca -Alk-C(=0)-R⁹, kde Alk je najlepšie metylén a R⁹ je najlepšie hydroxy skupina; alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad éter; alkylamíno skupina s 1 až 8 atómami uhlíka substituovaná alkyloxykarbonyl skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.

% R² a R³ každý samostatne je najlepšie atóm vodíka, halogénu, najlepšie fluóru, chlóru, brómu; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyl, trihalogénmetyl, najlepšie trifluórmetyl; alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metoxy alebo etoxy; Ar²oxy skupina, najlepšie fenoxy; Ar²alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie benzyloxy; trihalogénmetoxy, najlepšie trifluórmetoxy skupina.

R⁴ a R⁵ každý samostatne je vhodne atóm vodíka; Ar¹, * najlepšie fenyl; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyl; alkyltio skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyltio; amínoalkyloxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metoxykarbonyl.

R⁶ a R⁷ každý samostatne je vhodne vodík; halogén, najlepšie chlór, fluór; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyl; alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metoxy skupina.

R⁸ je vhodne atóm vodíka; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najlepšie metyl, etyl alebo propyl skupina; Ar¹, najlepšie chlórfenyl; alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná hydroxy skupinou (najlepšie hydroxymetylén), alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (najlepšie metoxymetylén), amino skupina, mono- alebo dialkylamíno skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (najlepšie

N,N-dimetylamínometylén), Ar²alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (najlepšie chlórbenzyloxymetyl skupina) alebo alkyltio skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (metyltiometylén) .

R¹⁰ a R¹¹ sú atóm vodíka.

Najlepšie je substituent R¹⁰ umiestnený na 5 alebo 7 pozícii chinolínovej časti a substituent R¹¹ je umiestnený na 8 pozícii, kedy R¹⁰ je na 7- pozícii.

Zaujímavá skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 12 atómami uhlíka alebo alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.

Ďalšia skupina zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde R³ je atóm vodíka a R² je atóm halogénu, najlepšie chlór, predovšetkým 3-chlór.

Ďalšia skupina zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde R² a R³ sú na susedných pozíciách vo forme dvojmocného radikálu vzorca (a-1) .

Ďalšia skupina zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde R⁵ je atóm vodíka a R¹ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Ar¹, najlepšie fenyl.

Ďalšia skupina zaujímavých zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R⁷ je atóm vodíka a R⁵ je atóm halogénu, najlepšie chlór, predovšetkým 4-chlór.

Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R⁸ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.

Zaujímavejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je metyl skupina, R² je 3-chlór, R⁴ je atóm vodíka alebo 5-metyl, R⁵ je atóm vodíka, R⁶ je 4-chlór a R“ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.

Preferované zlúčeniny sú:

4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]l-metyl-2(1H)-chinolinón;

4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]2(1H)-chinolinón;

6-[1-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy-l-(ΙΗ-imidazol-l-yl)etyl] l-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinón;

4-(3-chlórfenyl)-6-[1-(4-chlórfenyl)-1-(lH-imidazol-l-yl) etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

4-(3-chlórfenyl)-6-[1-(4-chlórfenyl)-1-(5-metyl-lH-imidazol-l-ýl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

4-(3-chlórfenyl)-6[1-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy-(-1-(lH-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl) (lH-imidazol-l-yl)metyl]1-(2-metoxyetyl)-2(1H)-chinolinón etándioát(2:3).monohydrát;

6-[(4-chlórfenyl)(ΙΗ-imidazol-l-yl)metyl]-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-metyl-2(1H)-chinolinón etándioát (1:1); ich stereoizomérické formy a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou alebo zásadou.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené N-alkyláciou imidazolu vzorca (II) alebo reakciou soli alkalického kovu s derivátom vzorca (III).

Vo vzorci (III) W reprezentuje príslušné reakčné odštiepitelné skupiny, ako napríklad atóm halogénu, napr. fluór, chlór, bróm, jód alebo sulfonyloxy skupinu, napr. 4-metylbenzénsulfonyloxy skupinu, benzénsulfonyloxy skupinu, 2-naftalénsulfonyloxy skupinu, metánsulfonyloxy skupinu, trifluórmetynsulfonyloxy skupinu a podobné reakčné odštiepitelné skupiny.

Vyššie popísaná N-alkylácia je obyčajne uskutočňovaná miešaním reaktantov v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad polárne aprotické rozpúšťadlo, napr. Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfóxid, acetonitril; najlepšie v prítomnosti vhodnej zásady, ako uhličitan draselný, alebo organických zásad, ako je napríklad N,N-dimetyl-4-pyridínamín, pyridín, N,N-dietyletánamín. V niektorých prípadoch môže byť výhodné používať nadbytok imidazolu (II) alebo viazať imidazol najskôr do vhodnej soli, ako napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, reakciou (II) s vhodnou zásadou ako bolo uvedené vyššie a nasledovné použitie uvedenej soli v reakcii s alkylačným činidlom vzorca (III).

Zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež byť pripravené reakciou medziproduktu vzorca (IV) s činidlom vzorca (V), kde Y je atóm uhlíka alebo síry, ako napríklad 1,ľ-karbonylbis[lH-imidazol].

Uvedená reakcia môže byť obvykle uskutočňovaná vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, tetrahydrofuráne; optimálne v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodíka.

Vo všetkých predchádzajúcich a nasledujúcich prípravách, môžu byť reakčné produkty izolované z reakčnej zmesi a, v prípade keď je to nutné, ďalej čistené všeobecne známymi metódami, ako je napríklad extrakcia, destilácia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

Zlúčeniny vzorca (I), kde bodkovaná čiara predstavuje väzbu, sú definované ako zlúčeniny vzorca (I-a) a môžu tiež byť získané cyklizáciou medziproduktu vzorca (VI).

cyclization ,, . -->- (í-a)

Cyklizačná reakcia (VI) môže byť uskutočňovaná v súlade s technicky známymi cyklizačnými procedúrami, popísanými napríklad v Synthesis, 739 (1915). Najlepšie je reakcia uskutočňovaná v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny, napr. v čistom chloride hlinitom, alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad v aromatickom uhľovodíku, napr. chlórbenzéne. Mierne zvýšená teplota môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Takisto závisí od povahy substituentov R²/R³, tieto subtituenty na jednej fenylovej časti môžu byť odlišné od substituentov R²/R³ na druhej fenylovej časti, ako je uvedené v Natarajan M. et al., Indián Journal of Chemistry, 23B: 720-727 (1984).

Zlúčeniny vzorca (I-a-1), kde R¹ je atóm vodíka, X je atóm kyslíka a bodkovaná čiara predstavuje väzbu, môžu byť pripravené hydrolýzou medziproduktu vzorca (XXVI), kde R je alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, v súlade s technicky známymi metódami, ako napríklad miešanie medziproduktu (XXVI) vo vodnom roztoku kyseliny. Vhodná kyselina je napríklad kyselina chlorovodíková. Nasledovne zlúčeniny vzorca (I-a-1) môžu byť postupne konvertované na zlúčeniny vzorca (I-a) technicky známymi N-alkylačnými metódami.

Zlúčenina vzorca (I-b), definovaná ako zlúčenina vzorca (I), kde R® je hydroxymetylén skupina, môže byť pripravená reakciou epoxidu vzorca (VII) s imidazolom vzorca (II).

V t

H (Π)

Zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka a X je atóm kyslíka, sú definované ako zlúčeniny vzorca (I—f—1) a môžu byť pripravené reakciou nitrónu vzorca (XV) s anhydridom karboxylovej kyseliny, ako napríklad acet anhydrid, taká forma zodpovedá esteru na 2 pozícii chinolínovej časti. Uvedený ester chinolínu môže byť hydrolyzovaný in situ na zodpovedajúci chinolinón použitím zásady, ako je napríklad uhličitan draselný.

1. ester formation

2. hydrolysis

Alebo zlúčeniny vzorca (I-f-1) môžu byť pripravené reakciou nitrónu vzorca (XV) elektrofilné činidlo, ako je so sulfonylom obsahujúcim napríklad p-toluénsulfonyl chlorid v prítomnosti zásady, ako je. napríklad hydrogén uhličitan draselný. Reakcia pôvodne zahŕňa vytváranie derivátu 2-hydroxy-chinolinu, ktorý je potom tautomerizovaný na požadovaný derivát chinolinónu. Aplikácia technicky známych podmienok fáze prenosovej katalýzy môže zvýšiť rýchlosť reakcie.

Zlúčeniny vzorca (I-f-1) môžu tiež byť pripravené intramolekulárnym fotochemickým priesmykom zlúčenin vzorca (XV). Uvedený priesmyk môže byť uskutočnený rozpusteným reagentov v inertnom rozpúšťadla a ožiarením vlnovou dĺžkou 366 nm. Je výhodné používať roztoky zbavené plynu a uskutočňovať reakciu v inertnej atmosfére, ako je napríklad bezkyslíkový argón alebo dusík, za účelom minimalizovania nežiadúcich vedlajších reakcií alebo zníženia množstva výnosu.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm vodíka, uvedené zlúčeniny sú definované ako zlúčeniny vzorca (I-c-1) a môžu byť konvertované do zlúčenín vzorca (I-c-2), kde R^lb je definovaný ako R¹ s výnimkou vodíka. Napríklad, zlúčeniny vzorca (I-c-1) môžu byť N-alkylované s R^lb-W¹, kde W¹ je odštiepitelná reakčná skupina, ako napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxydová skupina, v prítomnosti zásady, ako napríklad hydridu sodíka.

Uvedená reakcia môže byť obyčajne uskutočnená miešaním reagentov v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako napríklad N,N-dimetylformamide. Je vhodné uskutočňovať reakciu pri mierne nižších teplotách. Ďalej môže byť výhodné uskutočniť uvedenú N-alkyláciu v inertnej atmosfére, ako napríklad v argóne alebo plynnom dusíku. Uvedená reakcia môže byť tiež uskutočnená použitím technicky známeho fázového katalytického prenosu (PTC), ako je miešanie reaktantov v zmesi vodného koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti fázového prenosového katalyzátora/ ako je napríklad benzyltrietylamóniuchlorid (BTEAC).

V prípade, kde R^lb je aryl, môže byť N-alkylácia uskutočnená reakciou zlúčeniny vzorca (I-c-1) s reaktantom ako difenyliodium chlorid v prítomnosti chloridu meďnatého (CuCl) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. metanole a v prítomnosti zásady ako napríklad metoxid sodný.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je R^lb a R⁸ je atóm vodíka, sú definované ako zlúčeniny vzorca (I-d-1) a môžu byť teda konvertované do zlúčenín vzorca (I-d-2), kde R^ea je hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyooxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo di-alkylamínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka. Napríklad, zlúčeniny vzorca (I-d-1)„ môžu byť alkylované činidlom vzorca R^8a-W¹, kde W¹ je reakčná odštiepitelná skupina, ako napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxidová skupina, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodný.

Uvedená alkylácia môže byť obyčajne uskutočnená miešaním reagentov v inertom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid, v prítomnosti zásady, ako je terciárny-butoxid draselný. Ďalej môže byť výhodné uskutočňovať uvedenú alkyláciu v inertnej atmosfére, ako je napríklad argón alebo plynný dusík.

Zlúčenina vzorca (I-e), definovaná ako zlúčenina vzorca (I), kde X je atóm síry, môže byť pripravená reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I-f), definovanej ako zlúčenina vzorca (I), kde X je atóm kyslíka, s reagentom ako je sulfid fosforečný alebo Lawessonovo činidlo (C14H14O2P2S4) .

P4S10

R³

Uvedená reakcia môže byť uskutočnená miešaním a optimálnym ohrevom zlúčeniny vzorca (I—f) v prítomnosti sulfidu fosforečného (P4S10) alebo Lawessonovho činidla vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené vytvorením imidazolového kruhu ako koncového kroku. Uvedená cyklizačná reakcia je doložená v príkladoch vyhotovenia číslo 19 a 21.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež konvertované navzájom pomocou známych reakcií alebo transformáciou funkčnej skupiny. Niekoľko takých transformácií je už popísané vyššie. Inými príkladmi sú hydrolýzy karboxylových esterov na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu alebo alkohol; hydrolýza amidov na zodpovedajúce karboxylové kyseliny alebo amíny; amino skupiny na imidazole alebo fenyle môžu byť nahradené vodíkom technicky známymi diazotačnými reakciami a nasledovne nahradená diazo-skupina vodíkom; alkoholy môžu byť konvertované na estery a étery; primárne amíny môžu byť konvertované na sekundárne alebo terciárne amíny; dvojité väzby môžu byť hydrogénované na zodpovedajúcu jednoduchú väzbu.

Medziprodukťy popísané vyššie môžu byť pripravené známymi metódami. Niektoré tieto metódy sú ukázané ďalej.

Medziprodukťy vzorca (IV) môžu byť pripravené substitučnou reakcou derivátu 4-fenyl-2-chinolínu vzorca (VIII) s karboxylovou kyselinou vzorca (IX) alebo jej funkčným derivátom, napr. chloridom kyseliny, pri vzniku ketónu vzorca (X) . Uvedená reakcia je uskutočnená miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti kyseliny, ako je polyfosforečná kyselina. Postupne môže byť ketón redukovaný pri vzniku medziproduktov, kde R⁸ je atóm vodíka, alebo zreaguje s vhodným adičným činidlom.

Medziprodukty vzorca (III) môžu byť pripravené z medziproduktov vzorca (IV) reakciou medziproduktu vzorca (IV) s vhodným činidlom, ktoré konvertuje hydroxy skupinu na reaktívnu odštiepitelnú skupinu. Vhodné konverzné reagenty sú napríklad tionyl chlorid získaný z medziproduktu vzorca (III), kde W je atóm chlóru alebo

chlórsulfitová . skupina;	alebo	p-toluénsulfonylchlorid
získaný z medziproduktu	vzorca	(III), kde W je
p-toluénsulfonylová skupina	•
Medziprodukty vzorca	(VII)	môžu byť pripravené
reakciou ketónu vzorca	(X) so	sírnym ylidom, napr.

dimetyloxosulfonium metylidom, pri vhodných podmienkach.

Schéma I

Medziprodukty vzorca (VI) môžu byť pripravené ako je to popisané nižšie v schéme II. Deriváty nitrofenylu vzorca (XI) reagujú s imidazolom vzorca (II) v technicky známych podmienkach, pri vzniku medziproduktu vzorca (XII). Uvedený derivát nitrofenyl je nasledovne redukovaný pri vzniku anilinového derivátu vzorca (XIII), ktorý potom reaguje s derivátom kyseliny vzorca (XIV) pri vzniku medziproduktu vzorca (VI).

Schéma II

(Xi) (U) (XII)

OH (xiv)

Nitronové medziprodukty vzorca (XV) môžu byť pripravené N-oxidácou chinolínových derivátov vzorca (XVI) s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad m-chlórperoxobenzoová kyselina vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlór-metáne. Chinolíny vzorca (XVI) môžu byť pripravené analogicky konverziou medziproduktov vzorca (X) na medziprodukty vzorca (III) a nasledovnou N-alkyláciou medziproduktu vzorca (II), ale je potrebné vychádzať z derivátov chinolínu pripravených bežným postupom, napr. popísaným v J. Kenner et al., J. Chem. Soc. 299 (1935). Uvedená N-oxidácia môže byť tiež uskutočnená na prekurzore chinolínu vzorca (XVI).

(XVI) o (XV)

U medziproduktov vzorca (XVI) je predpokladaná metabolizácia do zlúčenín vzorca (I). Preto, medziprodukt vzorca (XVI) môže pôsobiť ako kladná droga zlúčenín vzorca (I) .

Medziprodukty vzorca (X-a) (X), kde bodkovaná čiara je pripravené podľa schémy III.

sú medziprodukty vzorca väzba, ktoré môžu byť

Schéma III___

V schéme III reagujú medziprodukty vzorca (XVII) s medziproduktami vzorca (XVIII), kde Z je vhodná ochranná oxo skupina, ako napríklad 1,3-dioxalán, pri vzniku medziproduktov vzorca (XIX), ktoré sú nasledovne konvertované na medziprodukty vzorca (XX) katalytickou hydrogenáciou, napr. použitím plynného vodíka a paládia na uhlie v inertnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán. Medziprodukty vzorca (XX) sú konvertované na medziprodukty vzorca (XXI) podrobením medziproduktov (XX) acetylačnej reakcii, napr. spracovaním s anhydridom karboxylovej kyseliny, napr. acetanhydridom v inertnom rozpúšťadle, napr. v toluéne, vhodne v prítomnosti zásady na zachytenie kyseliny uvoľnenej počas reakcie, a nasledovne spracované so zásadou, ako je napr. terciárny butoxid draselný v inertnom rozpúšťadle, napr. 1,2-dimetoxyetáne. Medziprodukty vzorca (X-a-1), sú medziprodukty vzorca (X-A) kde R¹ je atóm vodíka, a môžu byť získané odstránením ochrannej skupiny Z z medziproduktov vzorca (XXI) použitím známych reakčných podmienok, napr. v kyslom prostredí. Medziprodukty vzorca (X-a-1) môžu byť konvertované na medziprodukty vzorca (X-a) použitím známych N-alkylačných reakcií.

Medziprodukty vzorca (X-a-1) môžu byť takisto získané reakciou medziproduktov vzorca (XIX) s TÍCI3 v prítomnosti vody, v inertnom rozpúšťadle, ako je napr. tetrahydrofurán, alebo katalytickou hydrogenáciou, pri vzniku medziproduktov vzorca (XXII), ktoré sú nasledovne konvertované na medziprodukty (X—1) použitím rovnakých reakcií, ktoré sú uvedené vyššie na konverziu medziproduktov (XX) na medziprodukty (XXI).

Schéma IV ukazuje hlavné rysy syntézy medziproduktov vzorca (XXVI-a), kde R^8b je substituent vhodne vybratý z R⁸, tak, aby bo vhodný na adičnú reakciu organolítneho derivátu medziproduktu (XXIII) na oxo skupinu medziproduktu (XXIV).

R^6b je napríklad atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, apod.

Schéma IV

V schéme IV na medziprodukt vzorca (XXIII), kde W² je atóm halogénu, pôsobí organolítne činidlo, ako napríklad N-butyllítium v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, ktorý nasledovne reaguje s medziproduktom vzorca (XXIV) pri vzniku medziproduktu vzorca (XXV), ktorý je nasledovne konvertovaný na medziprodukt vzorca (XXVI), reakciou s medziproduktom vzorca (V).

Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré medziprodukty majú aspoň jedno stereogénne centrum vo svojej štruktúre. Toto stereogénne centrum môže byť predstavované v R alebo S konfigurácii.

Zlúčeniny vzorca (I), pripravené podlá vyššie popísaných procesov, sú všeobecne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť separované nasledujúcimi známymi deliacimi postupmi. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť konvertované na zodpovedajúcu formu diastereomérickej soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereomérickej soli sú nasledovne separované, napríklad selekčnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sú uvolnené zásadami. Alternatívny spôsob separácie enantiomérických foriem zlúčenín vzorca (I), zahŕňa kvapalinovú chromatografiu chirálnou stacionárnou fázou. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu tiež byť odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem vhodných vstupných materiálov, za predpokladu, že reakcia prebehne stereošpecificky. Predovšetkým, ak je požadovaný špecifický stereoizomér, bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy budú najlepšie upotrebené pre enantioméricky čisté vstupné materiály.

Tento vynález poskytne metódu na inhibíciu abnormálneho rastu buniek, vrátane transformácie buniek, podávaním účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Abnormálny rast buniek súvisí s bunečným rastom, ktorý je nezávislý na normálnych regulačných mechanizmoch (napr. strate inhibičného kontaktu). Toto zahŕňa abnormálny rast: (1) tumorových buniek (tumorov) vyvolanom zaktivovaním ras onkogénu; (2) tumorových buniek, v ktorých je ras protein aktivovaný následkom onkogénnej mutácie iného génu; (3) nezhubných a zhubných buniek iných proliferatívnych chorôb, v ktorých sa vyskytuje odchýlka ras aktivácie.

Okrem toho sa predpokladá, že ras onkogény nielen prispievajú k rastu tumorov in vivo priamym účinkom na rast tumorovej bunky, ale tiež nepriamo, t.j. uľahčením tumorom vyvolanej angiogenézie (Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Preto, farmakologicky cielenou mutáciou ras onkogénov by mohol byť čiastočne potlačený rast tumoru in vivo, inhibíciou tumorom spôsobenej angiogenézie.

Tento vynález tiež poskytuje metódu na inhibíciu tumorového rastu podávaním účinného množstva zlúčeniny podlá vynálezu subjektu, napr. cicavcovi (a najmä človeku), pri potrebe takej liečby. Tento vynález poskytuje najmä metódu na inhibíciu rastu tumorov vyvolanom aktivovaným ras onkogénom podávaním účinného množstva zlúčenín podlá vynálezu. Príklady tumorov, ktoré môžu byť inhibované, ale nie sú obmedzené, rakovina pľúcneho laloku (napr.

adenokarcinóm, rakoviny pankreatu (napr. pancreatic cacinoma, ako je napríklad exocrine pancreatic rakoviny hrubého čreva (napr. colorectal ako je napríklad adenokarcinóm hrubého čreva a adenóm hrubého čreva), hematopoetické tumory lymfatického pôvodu (napr. akútna lymfocytová leukémia, lymfóm z B-buniek, Burkittov lymfóm), myeloidná leukémia (napríklad akútna myeloidná leukémia (Aml)), folikulárna rakovina štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), tumory mezenchymálneho pôvodu (napríklad fibrosarkóm a rabdomyosarkóm) , melanóm, teratokarcinóm, neuroblastóm, glióm, benígny tumor kože (napríklad keratoakatóm), karcinóm prsníka, ľadvinový karcinóm, karcinóm vaječníka, karcinóm močového mechúra a carcmoma), carcinomas, epidermálny karcinóm.

Tento vynález môže tiež poskytnúť metódu na inhibíciu proliferatívnych chorôb, zhubných- aj nezhubných, kde ras proteíny sú abnormálne aktivované následkom onkogénnej mutácie v génoch, t.j. ras gén sám o sebe nie je aktivovaný mutáciou k onkogenetickej mutácii čo nejakej onkogénnej formy, uvedenou inhibíciou je dosiahnuté (?!) podávanie účinného množstva tu popísaných zlúčenín subjektu ako vyžaduje liečba. Napríklad benígna proliferatívna porucha neurofibromatóza alebo tumory, v ktorých je ras aktivovaný spôsobenou mutáciou alebo urýchlením tyrozínovej kinázy onkogénov, môžu byť inhibované zlúčeninami podľa tohto vynálezu.

Predmet vynálezu tiež uvádza do vzťahu zlúčeniny vzorca (I), ako boli definované vyššie a ich použitie ako liečiva.

S ohľadom na ich užitočné farmakologické vlastnosti, môžu byť uvedené zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických foriem na liečebné účely. Na prípravu farmaceutických kompozícií podlá tohto vynálezu, je účinné množstvo jednotlivej zlúčeniny vo forme adičnej soli s kyselinou alebo zásadou, ako aktívne prísady, kombinované v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať širokú paletu foriem, ktoré závisia na forme požadovanej na podávanie liekov. Tieto farmaceutické kompozície sú vhodné v nečlenenej dávkovej forme, najlepšie na orálnu, rektálnu, podkožnú alebo injekčnú aplikáciu. Napríklad k príprave zlúčeniny vo forme na orálne dávkovanie, môže byť použitý ktorýkoľvek z obvyklých farmaceutických nosičov, ako sú napríklad 'voda, glykoly, oleje, alkoholy, apod., v prípade tekutiny na orálne podanie pripravenej ako suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, činitele, dezintegrácie, apod., v prípade práškov, piluliek, kapslí, tabliet. Na uľahčenie podávania, predstavujú tablety a kapsle najvýhodnejšie formy orálnych dávkovacích jednotiek, v tomto prípade sú zrejme použité pevné farmaceutické nosiče. Pre parenterálne kompozície bude nosič obvykle obsahovať sterilnú vodu, pri najmenšom vo väčšom podiele, napriek tomu môže obsahovať ďalšie zložky, ktoré uľahčujú napríklad rozpúšťanie. Injekčné roztoky, napríklad môžu byť pripravené v nosiči, ktorý sa skladá zo soľného roztoku, glukozového roztoku alebo zo zmesi soľného a glukozového roztoku. Injekčné suspenzie môžu tiež byť prípadne pripravené vo vhodných tekutých nosičoch, môžu byť použité suspenzačné prostriedky apod.

V kompozíciách vhodných na podkožné podávanie zahŕňa nosič vhodné prostriedky, ktoré zvyšujú penetráciu a/alebo vhodný zmáčací prostriedok, voľne kombinovaný s vhodnými aditívami v malých podieloch, ktorých vlastnosti nespôsobujú významné poškodenie kože. Uvedené aditíva môžu uľahčiť podávanie kožou a/alebo môžu byť užitočné na prípravu požadovaných kompozícií. Tieto kompozície môžu byť aplikované rôznymi cestami, napr. ako transdermálna náplasť, ako spot-on, ako masť. Je obzvlášť výhodné formulovať vyššie uvedené farmaceutické kompozície vo forme dávkovej jednotky na uľahčenie podávania a rovnomernosti dávkovania. Forma jednotky dávkovania, ako je uvedené v popise a.nárokoch, sa týka fyzikálnej diskrétnej jednotky vhodnej ako jednotková dávka, každá jednotka obsahuje vopred dané množstvá aktívnej prísady vypočítané na vyvolanie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých foriem jednotkovej dávky sú tablety (vrátane lisovaných alebo potiahnutých tabliet), kapslí, piluliek, práškových balíčkov, injekčných roztokov alebo suspenzií, dávkovaných lyžičkou a lyžicou, apod., a ich oddelené násobné dávky.

oblátok, sirupov

Odborník v odbore by mohol ľahko určiť účinné množstvo z výsledkov testov, ktoré sú predstavené ďalej. Obyčajne je uvažované, že účinné množstvo by bolo od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, najmä od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. To umožňuje podávať liek požadovanej dávky ako dvoj, tri, štyri alebo viac sub dávky vo vhodných intervaloch po celý deň. Uvedené sub-dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávky, ktoré napríklad obsahujú 0,5 až 500 mg, najmä 1 mg až 200 mg aktívnej prísady na jednotkovú dávku.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Experimentálna časť

V nasledujúcom texte THF znamená te.trahydrofurán, DIPE znamená diizopropyléter, DCM znamená dichlórmetán, DMF znamená N,N-dimetylformamid a ACN znamená acetonitril. Niektoré zlúčeniny vzorca (I) v čistej stereochemickej konfigurácii neboli experimentálne určené. V týchto prípadoch boli stereochemické izomérne formy, ktoré boli izolované ako prvé, označené ako A a druhé ako B, bez neskoršieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.

A. Príprava medziproduktov

Príklad 1 zmesi v ACN

a) imidazol (121,8 g) bol pridaný ku 1-(chlórfenylmetyl)-4-nitro-benzénu (88,7 g) (1000 ml) a reakčná zmes sa miešala pod refluxom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v toluéne, premytý 10¾ roztokom K₂CO₃, vysušený (MgSO₄), odparený. Zvyšok bol vyčistený kolónou cez silikagél (eluent: Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok

1-[(4-nitrofenyl)fenylmetyl]-lH-imidazolu 1-a) .

odfiltrovaný a chromatografickou CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) . rozpúšťadlo bolo g (53%) (medziprodukt.

b) zmes medziproduktu (1-a) (39 g) v etanole (300 ml) bola hydrogenovaná (3,9.10⁵ Pa H₂) s Raneyovým niklom (20 g) ako katalyzátorom. Po sorbcii vodíka (3 ekvivalenty) bol katalyzátor odfiltrovaný a filtrát bol odparený, výťažok 34,6 g (±)-4-[(lH-imidazol-1-yl)fenylmetyl]benzénamínu (medziprodukt. 1-b).

c) zmes medziproduktu (1-b) (8,92 g) a 1-chlór3,3-difenyl-2-propén-l-ón (10,42 g) v DCM (100 ml) bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Zmes bola naliata do 10% roztoku NaHCO₃. Táto zmes bola extrahovaná s DCM a separovaná. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a odparená, výťažok 22,85 g (100%) (±) -N-[4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]fenyl]-3, 3-difenyl-2-propénamidu (medziprodukt. 1-c). Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia.

Príklad 2

a) 4-chlórbenzoová kyselina (21,23 g) a 3,4-dihydro4-fenyl-2(1H)-chinolinón (15 g) bol zahrievaný v polyfosforovej kyseline (150 g) pri 140°C počas 24 hodín. Zmes bola vliata do ľadovej vody a odfiltrovaná. Zrazenina bola zachytená v DCM. Organická vrstva bola premytá NaHCO₃ (10%) a vodou, vysušená (MgSO₄) a odparená. Zvyšok bol kryštalizovaný z 2-propanónu, výťažok 12,34 g (50%) (±) -6- (4-chlórbenzoyl) -3, 4-dihydro-4-fenyl-2 (1H) -chinolinónu; teplota topenia 204°C (medziprodukt. 2-a) .

b) borohydrid sodný (12,5 g) bol pridaný postupne pri (2-a) (20 g) v metanole bola miešaná pri izbovej prudko ochladená vodou a

0°C k roztoku medziproduktu (200 ml) a THF (5 ml), zmes teplote 2 hodiny. Zmes bola odparená. Zvyšok bol zachytený v DCM a premytý K₂CO₃ (10%). Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄) , odfiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4) . Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok 2,8 g (14%) (±) -6- [ (4-chlór-fenyl) hydroxymetyl] -3, 4-dihydro-4-fenyl2(1H)-chinolinónu; (medziprodukt. 2-b).

Príklad 3

Zmes (+) -6- [hydroxy (3-fluórfenyl) metyl] -4-fenyl2 (1H)-chinolinónu (11 g) v tionyl chloride (11 ml) a DCM (120 ml) bola miešaná pri izbovej teplote počas 12 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené do sucha a produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 11,6 g (±) -6- [chlór (3-fluórfenyl)metyl] -4-fenyl-2 (1H) -chinolinónu (100%) (medziprodukt. 3).

Príklad 4

Zmes hydridu sodíka (1,75 g) v THF (30 ml) bola miešaná počas 5 minút. Tetrahydrofurán bol odstránený odparením. Bol pridaný dimetyl sulfoxid (120 ml), potom trimetylsulfoxónium jodid (12,1 g) a výsledná zmes bola miešaná počas 30 minút pri izbovej teplote v prúde N₂. Postupne bol pridaný 6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-fenyl2 (1Η)-chinolinón (17 g) a reakčná zmes bola miešaná počas 2 hodín pri izbovej teplote. Bol pridaný etylacetát a voda. Organická vrstva bola separovaná, dvakrát premytá vodou, vysušená (MgSOJ, pref iltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Surový produkt bol použitý v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia, výťažok 17,6 g (100%) (±)—6—[2— (4-chlórfenyl) -2-oxyranil] -l-metyl-4-fenyl-2 (1H) -chinolinónu (medziprodukt. 4).

Príklad 5

a) Zmes 6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-fenyl-2(1H) chinolinónu (24 g) vo formamide (130 ml) a kyseline mravčej (100 ml) bola miešaná a zahrievaná na 160°C počas 12 hodín. Zmes bola vliata do ľadovej vody a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ , prefiltrovaná a odparená do sucha. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 24,2 g (93%) (±)-N-[(4-chlórfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl) metyl]formamidu (medziprodukt. 5-a).

b) Zmes medziproduktu (5-a) (21,2 g) v kyseline chlorovodíkovej (3N) (150 ml) a 2-propanole (150 ml) bola miešaná a pod refluxom ponechaná cez noc. Zmes bola vliata do ladu, pH zmesi bolo upravené NH₄OH a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čistá frakcia bola odoberaná a odparená, výťažok 11,6 g (59%) (±)-6-[amino-(4-chlórfenyl)metyl]-l-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinónu (medziprodukt.

5- b) .

c) EtylN-kyano-metanimidát (3,6 g) bol pridaný po kvapkách pri izbovej teplote k roztoku medziproduktu (5-b) (10,6 g) v etanole (90 ml) a zmes bola miešaná počas 48 hodín pri izbovej teplote. Bola pridaná voda a etylacetát, organická vrstva bola zliata, premytá vodou, vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čistá frakcia bola odoberaná a odparená, výťažok 10,5 g (88%) (±) -N- [ [ [ (4-chlórfenyl) (1,2-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-fenyl6- chinolinyl) metyl ] amínojmetylén] cyanamidu (medziprodukt.

5-c) .

d) Etyl 2-brómacetát (2,45 ml) bol po kvapkách pridaný pri 5°C k roztoku medziproduktu (5-c) (9 g) a draselnej soli 2-metyl-2-propanolu (2,37 g) v dimetyl sulfoxide (100 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Potom bola pridaná voda a etylacetát, organická vrstva bola zliata, vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená do sucha. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok (±)-etyl N-[(4-chlórfenyl)(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo4-fenyl-6-chinolinyl) -metyl] -N- [ (cyanoimíno) metyl] glycínu (medziprodukt. 5-d).

Príklad 6

a) 2-izokyanato-l,1-dimetoxy-etán (5,3 g) bol pomaly pridaný k roztoku (±)-6-[amino(4-chlórfenyl)metyl]-4-fenyl2 (1H)-chinolinónu (11 g) v metanole (100 ml) a zmes bola miešaná a zahrievaná na 80°C počas 5 hodín. Zmes bola odparená do sucha a produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 15,4 g (100%) (±)-N-[(4-chlórfenyl)(1,2-dihydro-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl)-metyl]-N'(2,2-dimetoxyetyl)tioúrea (medziprodukt. 6-a).

b) Zmes medziproduktu (6-a) (15,3 g), jódmetánu (2,27 ml) a uhličitanu draselného (5 g) v 2-propanole (50 ml) bola miešaná cez noc pri izbovej teplote. Zmes bola odparená, zvyšok bola zachytený v DCM a premytý 10% K₂CO₃. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená, výťažok 17,8 g (100%) (±)-metyl

N-[(4-chlórfenyl)(1,2-dihydro-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl)metyl] -N'- (2, 2-dimetoxy-etyl) karbamimídotioát (medziprodukt. 6-b) , ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia.

Príklad 7

a) Toluén (1900 ml) bol miešaný v banke s guľatým dnom (51) vodným separátorom. (4-chlórfenyl)(4-nitrofenyl)metanón (250 g) bol pridaný po častiach. Postupne bola pridaná p-toluénsulfónová kyselina (54,4 g). Do zmesi bol priliaty etylénglykol (237,5 g). Zmes bola miešaná pod refluxom počas 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v etylaceťáte (5 1) a dvakrát premytý 10% roztokom K₂CO₃. Organická vrstva bola oddelená, vysušená (MgSOJ , prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol odoberaný v DIPE, prefiltrovaný a vysušený (vákuum, 40°C, 24 hodín), výťažok 265 g (91%)

2-(4-chlórfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolánu (medziprodukt. 7-a).

b) Hydroxid sodný (16,4 g) a (3-metoxyfenyl)acetonitril (20,6 ml) boli pridané pri izbovej teplote k roztoku medziproduktu. (7-a) (25 g) v metanole (100 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Bola pridaná voda, zrazenina bola odfiltrovaná, premytá v chladnom metanole a vysušená. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 30 g (90%) 5-[2-(4-chlórfenyl)1,3-dioxolán-2-yl]-3-(metoxyfenyl)-2,1-benzizoxazólu (medziprodukt. 7-b).

c) Medziprodukt. (7-b) (30 g) v THF (250 ml) bol hydrogénovaný s paládiom na uhlíku (3 g) ako katalyzátorom pri izbovej teplote počas 12 hodín pod tlakom 2,6.10⁵ Pa v Parrovom aparáte. Po sorbcii H₂ (1 ekvivalent), boli katalyty prefiltrované cez celit a filtrát bol odparený do sucha. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 31,2 g (100%) 3- (metoxyfenyl) [2-amíno-5-[236 (4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-2-yl]fenyl]metanónu (medziprodukt. 7-c) .

d) Acetanhydrid (13,9 ml) bol pridaný k roztoku medziproduktu. (7-c) (31,2 g) v toluéne (300 ml) a zmes bola miešaná pod refluxom počas 2 hodín. Zmes bola odparená do sucha a produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 36>4 g (100%) N-[2-(3-metoxybenzoyl)4-[2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-2-yl]fenyl]acetamidu (medziprodukt. 7-d).

e) Terciárny butoxid' draselný (33 g) bol postupne pridaný pri izbovej teplote k roztoku medziproduktu (7-d) (36,4 g) v 1,2-dimetoxyetáne (350 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Zmes bola hydrolyzovaná a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a odparená do sucha. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 43 g (100%) 6-[2-(4-chlórfenyl)1,3-dioxolán-2-yl]-4-(3-metoxyfenyl)-2(IH)-chinolinónu (medziprodukt. 7-e).

f) Zmes medziproduktu (7-e) (43 g) v HCI (3N, 400 ml) a metanolu (150 ml) bola miešaná pod refluxom cez noc. Zmes bola ochladená a odfiltrovaná. Zrazenina bola premytá vodou a dietyléterom a vysušená. Produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 27 g (94%) 6-(4-chlórbenzoyl)4-(3-metoxyfenyl)-2(IH)-chinolinónu (medziprodukt. 7-f).

g) Metyl jodid (1,58 ml) bol pridaný k roztoku medziproduktu. (7-f) (7,6 g) a benzyltrietylamónium chloridu (BTEAC) (2,23 g) v THF (80 ml) a hydroxide sodnom (40%, 80 ml) . Zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas hodín. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografickou kolónou cez silikagél (eluent: DCM 100%). Požadované frakcie boli odoberané a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 7,1 g (90%)

6- (4-chlórbenzoyl) -4- (3-metoxyfenyl) -l-metyl-2 (1H) -chinolinónu (medziprodukt. 7-g).

h) Medziprodukt. (7-g) (6,8 g) bol pridaný do DCM (210 ml), miešaný pri 0°C. Tribrómborán (67,3 ml) bol pridaný po kvapkách a reakčná zmes bola miešaná pri 0°C počas 15 minút. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu, miešaná pri izbovej teplote počas 30 minút a bol pridaný 10% K₂CO₃. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO.i), pref iltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 6, 6 g 6- (4-chlórbenzoyl)-4-(3-metoxyfenyl)-l-metyl-2 (1H) chinolinónu (medziprodukt. 7-h) (kvantitatívny výnos; použitý v ďalšom reakčnom kroku, bez ďalšieho čistenia).

i) Zmes medziproduktu (7-h) (9,5 g), propyl jodidu (5,9 ml) a K₂CO₃ (10,1 g) bola miešaná pod refluxom počas 4 hodín. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 10,4 g (100%) 6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-(3-propoxyfenyl)2(1H)-chinolinónu (medziprodukt. 7-i).

j) Roztok medziproduktu. (7-i) (3,55 g) v metanole (20 ml) a THF (20 ml) bol ochladený. Postupne bol pridaný borohydrid sodný (0,37 g). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote 30 minút, hydrolyzovaná a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené do sucha, výťažok 3,5 g (100%) (±)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]-1-metyl4-(3-propoxyfenyl)-2(1H)-chinolinónu (medziprodukt. 7-j).

k) Roztok medziproduktu (8-a) (3,5 g) v tionyl chloride (30 ml) bol miešaný pod refluxom cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené do sucha a produkt bol použitý bez ďalšieho čistenia, výťažok 3,7 g (100%) (±) -6- [chlór (4-chlórfenyl)metyl] -l-metyl-4- (3-propoxyfenyl)-2(1H)-chinolinónu (medziprodukt. 7-k) .

Príklad 8

a) HCL/dietyléter (30,8 ml) bol pridaný k roztoku 4-amíno-4'-chlórbenzofenónu (35 g) v etanole (250 ml) pri izbovej teplote a zmes bola miešaná 15 minút. Postupne boli pridané FeCl₃.6H₂O (69,4 g) a potom ZnCl? (2,05 g) a zmes bola miešaná pri 65°C 30 minút. Bol pridaný 3-chlór1-fenyl-l-propanón (25,46 g) a zmes bola miešaná pod refluxom cez noc. Zmes bola naliata do iadu a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola premytá 10% K₂CO₃, vysušená (MgSO.i), pref iltrovaná a odparená. Zvyšok bol prekryštalizovaný z ACN. Materská vrstva bola vyčistená v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok 19,4 g, (37%) (4-chlórfenyl)(4-fenyl-6-chinolinyl)metanónu (medziprodukt. 8-a).

b) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7j, medziprodukt (8-a) bol konvertovaný na (±)-a-(4-chlórfenyl)-4-fenyl-6-chinolínmetanol (medziprodukt. 8-b) .

c) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7k, medziprodukt (8-b) bol konvertovaný na (±)-6-[chlór(4-chlórfenyl)metyl]-4-fenylchinolín hydrochlorid (medziprodukt. 8-c).

d) Zmes medziproduktu. (8-c) (12,6 g) a lH-imidazolu (11,8 g) v ACN (300 ml) bola miešaná pod refluxom 16 hodín. Zmes bola odparená- do sucha a zvyšok bol zachytený v DCM. Organická vrstva bola premytá v 10% K₂CO₃, vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent:

CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5/2, 5/0, 1) . Čistá frakcia bola odoberaná a odparená. Zvyšok bol konvertovaný na sol kyseliny dusičnej (1:2) a kryštalizovaný z CH₃OH/2-propanol/dietyléteru, výťažok 4,28 g (28%) (±)—6—[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-4-fenylchinolín dinitrát.monohydrátu (medziprodukt. 8-d, t.t. 152°C).

Príklad 9

a) Medziprodukt (7-a), (50 g) a (3-chlórfenyl)acetonitril (34,8 ml) boli vmiešané do zmesi hydroxidu sodného (32,8 g) v metanole (100 ml). Zmes bola miešaná pod refluxom do úplného rozpustenia. Reakcia bola uskutočnená dvakrát s rovnakým množstvom. Zmesi boli spojené. Bol pridaný ľad a potom etanol. Zmes sa nechala vykryštalizovať. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá etanolom a vysušená, výťažok 58 g (86%) 3-(3-chlórfenyl)5-[2-(4-chlórfenyl)-1,3-dioxolán-2-yl]-2,1-benzizooxazólu (medziprodukt. 9-a).

b) TiCl₃/15% H₂O (308 ml) bol pridaný pri izbovej teplote ku zmesi medziproduktu (9-a) (51 g) v THF (308 ml).

Zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas dvoch dní. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, premytá v 10% K₂CO₃, vysušená (MgSO₄) , prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Časť tejto frakcie (5,9 g) bola prekryštalizovaná z 2-propanón/CH₃OH/dietyléteru. Zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená, výťažok 1,92 g (41%) l-amíno-2,4-fenylén(3-chlórfenyl)(4-chlórfenyl)dimetanónu (medziprodukt. 9-b).

c) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7d, medziprodukt (9-b) bol konvertovaný na N-[2-(3-chlórbenzoyl)-4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]acetamid (medziprodukt. 9-c).

d) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7e, medziprodukt (9-c) bol konvertovaný na 6-(4-chlórbenzoyl)-4-(3-chlórfenyl)-2(1H)-chinolinón (medziprodukt. 9-d).

e) Hydrid sodný (601 g) bol postupne pridávaný v prúde N₂ k roztoku medziproduktu. (9-d) (15 g) v dimetyl sulfoxide (200 ml) . Zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 30 minút. Bol pridaný 2-chlóretyl metyl éter (25,2 ml). Zmes bola miešaná pri 50°C 72 hodín, vyliata na lad a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola separovaná, premytá vodou, vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: cyklohexán/etyl acetát 70/30). Čistá frakcia bola odoberaná a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 6,2 g (36%)

6-(4-chlórbenzoyl)-4- (3-chlórfenyl)-1-(2-metoxyetyl)-2(1H)chinolinónu (medziprodukt. 9-e).

f) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7j, medziprodukt (9-e) bol konvertovaný na (±) -4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]1-(2-metoxy-etyl)-2(1H)-chinolinón (medziprodukt. 9-f) .

g) Použitím rovnakého reakčného postupu ako bol popísaný v príklade 7k, medziprodukt (9-f) . bol konvertovaný na (±)-6-[chlór(4-chlórfenyl)metyl]41

4-(3-chlórfenyl)-1-(2-metoxy-etyl)-2(1H)-chinolinón (medziprodukt . 9-g).

Príklad 10

a) N-butyllítium (37,7 ml) bolo pomaly pridané pri -20°C v prúde N₂ ku zmesi 6-bróm-4-(3-chlórfenyl)2-metoxychinolínu (20 g) v THF (150 ml). Zmes bola miešaná pri -20°C 30 minút a potom bola pomaly pridaná, pri -20°C v prúde N₂, zmes etyl 4-chlór-a-oxobenzénacetátu (12,2 g) v THF (80 ml) . Zmes bola zohriata na izbovú teplotu a miešaná pri izbovej teplote 1 hodinu. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO₄) , prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok (26,3 g) bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂Cl₂/cyklohexán 90/10). Čistá frakcia bola odoberaná a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 9,3 g (33,5¾) (±)-etyl

4-(3-chlórfenyl)-a- (4-chlórfenyl)-a-hydroxyl-2-metoxy6-chinolínacetátu (medziprodukt. 10-a).

b) Medziprodukt (10-a) (9,3 g) a 1,1'-karbonylbis-lHimidazol (22 g) boli zahriate na 120°C počas 1 hodiny. Zmes bola ochladená. Bol pomaly pridaný lad a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSOJ , prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok (10,6 g) bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂Cl₂/2-propanol/NH₄OH 95/5/0,5).

Výťažok 7,15 g (±)-etyl 4-(3-chlórfenyl)-a-(4-chlórfenyl)a-(lH-imidazol-l-yl)-2-metoxy-6-chinolín-acetátu (medziprodukt. 10-b).

B. Príprava koncových zlúčenín

Príklad 11

Zmes medziproduktu (1-c) (22,85 g) a chloridu hlinitého (48 g) v chlór-benzéne (200 ml) bola zahrievaná cez noc na 95°C. Zmes bola ochladená, vliata do ľadovej vody, pomocou NH₄OH bolo upravené pH na zásadité a odparená do sucha. Zvyšok bol zachytený v DCM a etanole. Zvyšok bol prefiltrovaný a odparený. Zvyšok bol zachytený v DCM a miešaný s 3N HCI cez noc. Zmes bola extrahovaná, vodná vrstva bola premytá etylacetátom, pH bolo pomocou NH₄OAc upravené na zásadité a potom extrahované etylacetátom a organická vrstva vola vysušená (MgSOJ a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH/ŇH₄OH 95/5/0, 05) (35-70 (.im). Čistá frakcia bola odoberaná a odparená, výťažok 2,13 g (16%) (±)-6-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmetyl]-4-fenyl-2(1H) chinolinónu; t.t. 253,0°C (zl. 1).

Príklad 12

Hydrid sodný (0,002 g) a potom 1,ľ-karbonylbis-lHimidazol (2,5 g) boli postupne pridávané pri izbovej teplote k medziproduktu (2-b) (2,8 g), rozpustené v THF (30 ml) a zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote 60°C. Zmes bola hydrolyzovaná vodou a odparená. Zvyšok bol zachytený v DCM a premytý vodou. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez toluén/2-propanol/NH₄OH 90/10/0,5). odoberaná. Zvyšok (2,1 g) bol 2-propanónu, výťažok 1,55 g (48%) silikagél (eluent:

Čistá frakcia bola vykryštalizovaný z (±) -6-[(4-chlórfenyl)43

ΙΗ-imidazol-l-ylmetyl]-3,4-dihydro-4-fenyl-2(1H)chinolinónu; t.t. 225,0°C (zl. 57).

Príklad 13

Zmes medziproduktu (3) (11,6 g), imidazolu (6,5 g) a uhličitanu draselného (13,8 g) v ACN (150 ml) bola umiestnená pod refluxom 12 hodín. Zmes bola odparená do sucha, zvyšok bol zachytený vo vode a extrahovaný dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ a zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) (70-200 |im) . Čistá frakcia bola odoberaná a odparená, výťažok 9 g (71%) (±) —6-[(3-fluórfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-4-fenyl2 (1H)-chinolinónu; (zl. 5).

Príklad 14

Hydrid sodný (1,15 g) bol postupne pri 10°C a pod N₂ pridávaný ku zmesi zlúčeniny (2) (10 g) v DMF (100 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 30 minút. Po kvapkách bol pri 15°C pridaný jódmetán (1,5 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 1 hodinu. Zmes bola vliata do ľadovej vody a prefiltrovaná. Zrazenina bola zachytená v zmesi DCM a metanolu. Organická vrstva bola vysušená (MgSOj), prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent:

etyl acetát/CH₃OH 95/5). Čistá frakcia bola odoberaná a odparená. Zvyšok (3,3 g) bol prekryštalizovaný z CH₃CN/DIPE, výťažok 1,9 g (19%) (±)-6-[(4-chlórfenyl)lH-imidazol-l-yl)metyl]-l-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinónu; t.t. 154,7°C (zl. 5).

Príklad 15

Roztok metoxidu sodného v metanole (2,8 ml) bol po kvapkách pridaný do zmesi zlúčeniny (2) (6 g) a difenyljód chloridu (6,9 g) v metanole (400 ml). Bol pridaný chlorid meďnatý (1,72 g) a zmes bola miešaná a zahrievaná na 60°C 12 hodín. Zmes bola prefiltrovaná cez celit a filtrát bol odparený. Zvyšok bol zachytený DCM a 10% NHjOH. Vodná vrstva bola extrahovaná DCM. Kombinované organické vrstvy boli premyté vodou, vysušené (MgSOJ, prefiltrované a odparené vo vákuu do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakcie bola odoberané a odparené. Zvyšok (1,1 g) bol rozpustený v CH₃OH a konvertovaný na soľ kyseliny dusičnej (1:1) v CH3OH, výťažok 0,9 g (11,2%) (±)-6-[(4-chlórfenyl)-iH-imidazol1-ylmetyl]-1,4-difenyl-2(1H)-chinolinónu mono-nitrátu; t.t. 212,4°C (zl. 19).

Príklad 16

Draselná soľ 2-metyl-2-propanolu (1,35 g) bola postupne pridaná pri 0°C pod N₂ ku zmesi zlúčeniny (15) (2,8 g) a jódmetánu (1,9 ml) v tetrahydrofuráne (85 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 5 minút. Zmes bola vliata do ľadovej vody a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97, 5/2,5/0,1) .

Čisté frakcie bola odoberané a odparené. Zvyšok (2,3 g) bol prekryštalizovaný z CH₃OH a dietyléteru, výťažok 1,7 g (60%) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6-[1-(4-chlórfenyl)-145 (ΙΗ-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinónu; t .t. 102,2°C (zl. 62) .

Príklad 17

Zmes medziproduktu (4) (17,6 g) a imidazolu (9,3 g) v ACN (250 ml) bola cez noc miešaná pod ref luxom, potom ochladená na izbovú teplotu. Precipitát bol prefiltrovaný, premytý 10% vodným roztokom K₂CO₃ a dietyléteru, potom na vzduchu vysušený, výťažok 11,2 g (55%) produktu. Vzorka (3 g) bola prekryštalizovaná z THF, metanolu, dietyléteru. Precipitát bol prefiltrovaný a vysušený, výťažok 2 g (37%) (±)-6-[1-(4-chlórfenyl)-2-hydroxyl-l-(lH-imidazol1-yl)etyl]-l-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinón monohydrátu; t.t. 180°C (zl. 59).

Príklad 18 l-chlór-4-chlórmetylbenzén (3,2 g) bol pridaný k roztoku zlúčeniny (59) (7 g) a benzyltrietylamónium chloridu (1,75 g) v hydroxide sodnom (40%) (100 ml) a THF (100 ml) a zmes bola cez noc miešaná pri izbovej teplote. Boli pridané voda a etylacetát. Organická vrstva bola zdekantovaná, premytá vodou, vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂Cl2/CH₃OH/NH₄OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakcie boli odoberané a odparené. Zvyšok (3,7 g) bol prekryštalizovaný z 2-propanón/(C₂H₅) ₂0, výťažok 2,1 g (24%) (±)—6—[1— (4-chlórfenyl)-2- [ (4-chlórfenyl)metoxy)-1-(lH-imidazol1-yl)etyl]-1-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinónu; t.t.

176,8°C (zl. 61).

Príklad 19

Metoxid sodný (0,8 ml) bol pridaný pri izbovej teplote k roztoku medziproduktu (5-d) v metanole (100 ml), zmes bola cez noc miešaná pri izbovej teplote a potom miešaná pod refluxom 2 hodiny. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄) , prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok 8,3 g (79%) produktu. Vzorka (2,3 g) bola konvertovaná na sol etándiovej kyseliny (2:3) a prekryštalizovaná z 2-propanónu, výťažok 2,35 g (63%) (±)-metyl 4-amíno-l-[(4-chlórfenyl)(1,2-dihydrol-metyl-2-oxo-4-fenyl-6-chinolinyl) -metyl] -lH-imidazole-5-karboxylát etándioátu (2:3); 1.1. 168,7°C (zl. 70).

Príklad 20

Kyselina dusičná (30 ml) a nasledovne dusitan sodný (0,64 g) boli pridané pri 0°C k roztoku zlúčeniny (70) (4,6 g) v kyseline fosforečnej (45 ml) a zmes bola miešaná pri 0°C 45 minút. Postupne bola opatrne pridaná kyselina fosforečná (30 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 1 hodinu. Zmes bola vyliata do ladu, pomocou NH₄OH bolo upravené pH a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ , prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakcie boli odoberané a odparené. Zvyšok (1,5 g) bol konvertovaný na sol etándiovej kyseliny (2:3) a prekryštalizovaný z 2-propanónu a DIPE, výťažok 1,14 g (20%) (±)-metyl

1-[(4-chlórfenyl)(1,2-dihydro-l-metyl47

2-oxo-4-fenyl-6~chinolinyl)metyl]-lH-imidazol5-karboxylát etándioátu (2:3); 1.1. 140,8°C (zl. 54).

Príklad 21

Medziprodukt (6-b) (15,66 g) bol pridaný ku kyseline sírovej (120 ml), bol ochladený na 0°C a zmes bola jednu noc miešaná pri izbovej teplote. Zmes bola opatrne pridaná k ochladenému roztoku pri 0°C a skoncentrovaná NH₄OH. Bázická vodná vrstva bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola vysušená (MgSO₄), prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NHjOH 97, 5/2, 5/0, 2) . Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok 7,4 g (52%) produktu. Vzorka bola vykryštalizovaná z 2-propanónu, výťažok 2 g (±)-6-[(4-chlórfenyl)[2-(metyltio)-lH-imidazol-l-yl]metyl]-4-fenyl-2(1H)-chinolinón monohydrátu; t.t. 205,6°C (zl. 51).

Príklad 22

Roztok zlúčeniny (17) (12,7 g) v hydroxide sodnom (3 N) (130 ml) bol cez noc miešaný pri 120°C. Zmes bola ochladená na izbovú teplotu a NH4OH bol pridaný až do pH = 5,2. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá vodou a vysušená na vzduchu, výťažok 12 g (±)-6-[(4-chlórfenyl)ΙΗ-imidazol-l-ylmetyl]-2-oxo-4-fenyl-l(2H)-chinolin-1octovej kyseliny (zl. 38).

Príklad 23 . N,N'-metántetrayl-biscyklohexánamín (5,3 g) v DCM bol po kvapkách pridaný pri izbovej teplote ku zmesi zlúčeniny (38) (12,4 g) a metyl-2-amíno-4-metyl-pentanoátu (6 g) v THF (120 ml) a 1-hydroxybenzotriazolhydráte, zmes bola cez noc miešaná pri izbovej teplote. Zmes bola vyliata do vody a extrahovaná etylac'etátom. . Organická vrstva bola vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1). Čisté frakcie boli odoberané a odparené, výťažok 6,8 g (43%) produktu. Vzorka bola vykryštalizovaná z DIPE, výťažok 1 g (±)-metyl 2-[[2-[6[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-1,2-dihydro2-oxo-4-fenyl-l-chinolinyl]-2-oxoetyl]amino]-4-etylpentanoátu; t.t. 117,9°C (zl. 39).

t

Príklad 24

Zlúčenina (2) (1 g) bola rozpustená v N-hexáne (81 ml) a etanole (54 ml). Tento roztok bol separovaný a vyčistený v chromatografickej kolóne cez Chiracel AD kolónu (250 g, gm, Diacel; eluent: N-hexán/etanol 60/40 vol.%). Dve požadované frakčné skupiny boli odobraté. Frakcie, ktoré zodpovedali prvému chromatografickému vrcholu, boli odparené. Zvyšok bol rozpustený v malom množstve DCM.

Ďietyléter bol pridaný do zvyšku. Zrazenina bola prefiltrovaná cez Milipór filter (10 μιη), potom vysušená (vákuum; 40°C; 2 hodiny), výťažok 0,430 g (43%). Táto frakcia bola rozpustená v 2-propanóne a vyzrážaná DIPE. Zrazenina bola prefiltrovaná a vysušená, výťažok 0,25 g (25%) (±) - (A) -6- [ (4-chlórfenyl) -ΙΗ-imidazol-l-ylmetyl] 4-fenyl-2(1H)-chinolinónu; t.t. 190,0°C; [a] _D ^{* 20}=+13.10' (c = 0,1% v metanole) (zl. 6). Frakcie, ktoré zodpovedali prvému chromatografickému vrcholu, boli odparené. Zvyšok bol rozpustený v malých množstvách DCM. Ďietyléter bol pridaný do vzniklej zrazeniny. Zrazenina bola prefiltrovaná cez Milipór filter (10 μπι), potom vysušená (vákuum; 40°C; 2 hodiny), výťažok 0,410 g (41%). Táto frakcia bola rozpustená v 2-propanóne a vyzrážaná'DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená, výťažok 0,20 g (20%) (-)-(B)-6[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-4-fenyl-2(1H) chinolinónu; t.t. 155,8°C; [a] _D ²⁰=-6, 32° (c = 0,1% v metanole) (zl. 7).

Príklad 25

Pentasulfid fosforečný (4,45 g) bol postupne pridaný pri izbovej teplote k roztoku (±)-4-(3-chlórfenyl) 6- [ (4-chlórfenyl) -lH-imidazol-l-ylmetyl] -2 (1H) -chinolinónu (4,5 g) v pyridíne (54 ml) a zmes bola miešaná pod refluxom 4 hodiny. Zmes bola odparená do sucha a zvyšok bol zachytený v etylacetáte. Organická vrstva bola premytá HCI a vodou, vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a odparená do sucha. Zvyšok bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 97/3). Čisté frakcie boli odoberané a odparené. Zvyšok bol vykryštalizovaný z DMF1, výťažok 1,6 g (33%) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl) -lH-imidazol-l-ylmetyl]-2(1H)-chinolín-tión monohydrátu; t.t 263,5°C (zl. 72).

Príklad 26

Imidazol (3,34 g) bol pridaný k roztoku medziproduktu. (8-b) (3,7 g) v ACN (50 ml). Zmes bola miešaná pod refluxom hodiny. Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSOJ, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené do sucha. Zvyšok (3,8 g) bol vyčistený v chromatografickej kolóne cez silikagél (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie boli odoberané a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol vykryštalizovaný z 2-propanónu/DIPE, odfiltrovaný a vysušený, výťažok 1,8 g (45%) (±)-6-[(4-chlórfenyl)ΙΝ-imidazol-l-ylmetyl]-l-metyl-4-(3-propoxyfenyl)2(1H)-chinolinón etándioátu (2:3).sesquihydrátu (zl. 74).

Príklad 27

Zmes medziproduktu (10-b) (7,1 g) v THF (25 ml) a HCl

3N (190 ml) bola miešaná pri 120°C 2 hodiny. Zmes bola vyliata na lad, pomocou K₂CO₃ bolo upravené pH na zásadité a extrahovaná DCM. Organická vrstva bola separovaná, vysušená (MgSO^), prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené, výťažok 6,2 g (90%) (±)-etyl 4- (3-chlórfenyl)a-(4-chlórfenyl)-1,2-dihydro-a-(lH-imidazol-l-yl)-2-oxo6-chinolínacetátu (zl. 87).

Tabulka 1

Zl. čís.	Ex. čís.	-Ŕ1	R2	R5	Rs	r'	Fyzikálne dáta
1	11	H	H	H	H	H	t.t. 255 °C
2	11	H	H	H	4-CI	H	t.t. 260 °C (±)
3	11	H	H	H	3-CI	H	t.t. 248 °C
4	11	H	H	H	4-F	H	t.t. 246,8 °C
5	13	H	H	H	3-F	H	-
6	24	H	H	H	4-CI	H	(+)-(A)
7	24	H	H	H	4-CI	H	(-)-(B)
8	14	ch3	H	H	4-CI	H	t.t. 160 °C
9	14	ch2-ch3	H	H	4-CI	H	t.t. 170 °C
10	14	benzyl	H	H	4-CI	H	t.t. 180 °C/.HNO3 .1/2 H2O
11	12	H	4-CI	H	4-CI	H	t.t. 170 °C .1/2 H2O
12	12	H	2-CI	H	4-CI	H	t.t. 244 °C
13	12	H	3-CI	H	4-CI	H	t.t. 250 °C
14	14	(CH2)2-CH3	H	H .	4-CI	H	1.1. 170 °C
15	13	ch3	3-CI	H	4-CI	H	t.t. 184 °C
16	14	(CH2)3-CH3	H	H	4-CI	H	t.t. 118°C/.C2H2O4 .1/2 H2O
17	14	CH2COOC2Hs	H	H	4-CI	H	11.140 °C
18	12	H	ch3	H	4-CI	H	-
19	15	fenyl	H	H	4-CI	H	t.t 215 °C/.HNO3
20	12	H	cf3	H	4-CI	H	t.t. 244 °C
21	12	H	3-F	H	4-CI	H	-

Ζ1. čís.	Ex. čís.	R1	R2	R3	R6	r'	Fyzikálne dáta
22	24	H	3-CI	H	4-CI	H	t.t. 214 °C/(A)
23	24	H	3-CI	H	4-CI	H	t.t. 214 °C/(B)
24	12	H	3-0 CH3	H	4-CI	H	t.t. 174 °C/.1/2 H2O
25	12	H	H	H	4-CH3	H	t.t. 230 °C
26	12	H	3-CI	4-CI	4-CI	H	1.1. 260 °C
27	12	H	4-CH3	H	4-CI	H	t.t. 185 °C
28	12	H	2- CH3	H	4-CI	H	t.t. 234 °C
29	14	4-metoxy- . fenyletyl	H	H	4-CI	H	t.t. 158 °C
30	12	H	3-Br	H	4-CI	H	t.t. > 260 °C
31	12	H	H	H	2-CI	4-CI	1.1. 176 °C
32	12	H	H	H	2-CI	H	1.1. 240 °C
33	12	H	H	H	4-0 CH3	H	t.t. 210 °C
34	12	H	H	H	3-CI	4-CI	t.t. 226 °C
35	14	H	3- CH3	H	4-CI	H	t.t. 162 °C
36	14	ch3	3-0 CH3	H	4-CI	H	t.t. 260 °C / .HNO3 .1/2 H2O
37	11	ch3	3-CI	5-CI	4-CI	H	t.t. 260 °C
38	22	H	H	H	4-CI	H	-
39	23	CH2-CO-NH- CH(COO CH3) (CH2-CH(CH3)2	H	H	4-CI	H
40	12	H	3-fenoxy	H	4-CI	H	t.t. 230 °C
41	12	H	3-benzyloxy	H	4-CI	H	t.t. 154 °C
42	12	H	3-etoxy	H	4-CI	H	t.t. 156 °C
43	14	CH3	3-etoxy	H	4-CI	H	t.t. 142 °C .3/2 C2H2O4
44	14	ch3	3-benzyloxy	H	4-CI	H	t.t. 136 °C/ . C2H2O4
45	12	H	3-0- CF3	H	4-CI	H	t.t. 255 eC
74	26	ch3	3-propoxy	H	4-CI	H	.3/2 C2H2O4.3/2 H2O
75	26	ch3	3-butoxy	H	4-CI	H	.3/2 C2H2O4. H2O
76	26	ch3	3-O-CH(CH3)2	H	4-CI	H	.3/2 C2H2O4.2 H2O
77	26	ch3o ch2 ch2-	3-CI	H	4-CI	H	.3/2 C2H2O4. H2O
78	26	ch3	2-etoxy	H	4-CI	H	-

Zl. čís.	Ex. čís.	F?	R2	R5	R6	Ŕ1'	Fyzikálne dáta
79	26	ch3	3-OH	H	4-Cl	H	-
80	26	(CH3)2N(CH2)2-	3-CI	H	4-Cl	H	-
81	26	ch3	3-(CH2)2CH3	H	4-Cl	H	-
84	26	ch3	3-CH=CH- CH3	H	4-Cl	. H	(E)

Tabuľka 2

Zl. čís,	Ex. čís.	R1	R2	R3	R4	Fyzikálne dáta
46	13	H	H	H	2-CH3	t.t. > 260 °C
47	13	H	H	H	4-fenyl	t.t. 240 °C
48	13	H	H	H	4-CH3	tt 260 °C
49	13	H	H	H	5- CH3	t.t. > 260 °C
50	13	H	H	H	2-fenyl	t.t. 160 °C
51	21	H	H	H	2-S- CH3	.H20
52	13	H	Cl	H	4-CH3	-
53	11	H	Cl	H	5-CH3	-
54	20	ch3	H	H	5-CO- CH3	t.t. 140 °C / .3/2 C2H2O4
55	14	ch3	Cl	H	5- CH3	t.t. 140 °C / .3/2 C2H2O4
56	20	ch3	Cl	H	5-CO-O CH3	t.t. 140 °C / .3/2 C2H2O4
85	26	ch3	Cl	H	2-fenyl	-
86	26	ch3	Cl	H	2-fenyl	. C2H2O4
83	26	ch3	-0- CH2-O- *	H	. C2H2O4

: R² a R³ vzaté spolu vytvárajú dvojmocny radikál

Tabuľka 3

Zl. čís.	Ex. čís.	R1	R2 R6	R7	Fyzikálne dáta
57	12	H	H	4-CI	H	t.t. 226 °C

Tabuľka 4

Zl. čís.	Ex. čís.	R1	R2	R4	R6	R8	Fyzikálne dáta
58	12	H	H	H	4-CI	CH3	255 °C
59	17	ch3	H	H	4-CI	CHrOH	t.t. 160-170 °C/. H2O
60	12	H	H	H	4-CI	4-chlorfenyl	> 260 °C / .1/2 H2O
61	18	ch3	H	H	4-CI	4-chlorbenzyl- oxymetyl	t.t. 180 °C
62	16	ch3	3-CI	H	4-CI	CH3	1.1. 125 °C
63	16	ch3	3-CI	H	4-CI	ch2ch3	1.1. 158 °C/ . c2h2o4. h2o
64	16	ch3	3-CI	CH3	4-CI	ch3	t.t. 170 °C
65	16	ch3	3-CI	H	4-CI	(CH2)2 ch3	1.1. 160°C/.HCI. H20
66	17	ch3	3-CI	H	4-CI	ch2-oh	1.1. 180 °C
67	18	ch3	3-CI	H	4-CI	ch2-o ch3	t.t. 178°C/. C2H2O4'
68	12	ch3	3-CI	H	4-CI	CH2-H(CH3)2	t.t. 96-110°C
69	12	ch3	3-CI	H	4-CI	ch2-s- ch3	t.t. 120-150 °C . C2H2O4. H20 ’’
87	27	H	3-CI	H	4-CI	-coo ch2 ch3	-
88	14	ch3	3-CI	• H	4-CI	-coo ch2 ch3	-

- 55 Tabulka 5

Zl. čís.	Ex. čís.	R2	R4	R5	R6	Fyzikálne dáta
70	19	H	4-NH2	5-COO CH3	4-CI	t.t. 168,7 °C /. 3/2C2H2O4
71	19	3-CI	4-NH2	5-COO CH3	4-CI

Tabulka 6

Zl. čís.	Ex. čís.	X	R1	R2	R6	R10	R11	Fyzikálne.dáta
72	25	S	H	3-CI	4-CI	H	H	t.t. 263,5 °C /. H2O
73	25	S	ch3	3-CI	4-CI	H	H	t.t. 161,1 °C/.1/2 H2O
89	26	0	ch3	3-CI	4-CI	H	8- CH3	-
82		0	H	3-CI	4-CI	7- CH3	8- CH3	1.1. 161 °C

C. Farmakologický príklad

Príklad 28: Skúška inhibície farnezylovej proteín-transferázy in vitro

Ľudská farnezylová proteín-transferáza bola pripravená v podstate ako bolo popísané (Y. Reiss et al., Methods: ň Coiapanion to- Methods in Enzymology, vol 1, 241-245,

1990). Kirstenovým vírusom transformované ľudské osteosarkomové (KHOS) bunky (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA) , ktoré vyrástli ako pevné tumory v nahých myšiach alebo ako pestované mnohovrstevné bunečné kultúry, boli použité ako zdroj ľudského enzýmu. Stručne, bunky alebo tumory boli homogenizované v tlmiacom roztoku, obsahujúcom 50mM TRIS, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmetylsulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenát bol odstredený 28.000 x g počas 60 minút a supernatanty boli vybraté. Bola pripravená 30-50% amóniumsulfátová frakcia a výsledný precipitát bol resuspendovaný v malom (10 - 20 ml) objeme dialyzačného pufra, ktorý obsahoval 20 mM TRIS, 1 mM ditiotreitolu a 20 μΜ ZnCl₂. Amóniumsulfátová frakcia bola cez noc dialyzovaná menenými rovnakými tlmiacimi roztokmi. Dialyzovaný' materiál bol aplikovaný na 10 x 1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ, USA), ktorá bola preekvilibrovaná 100 ml dialyzačného tlmiaceho roztoku doplneného 0,05 M NaCl. Kolóna bola premytá dodatočne 50 ml dialyzačného tlmiaceho roztoku plus 0,05 M NaCl, nasledoval dialyzačný tlmiaci roztok pripravený s gradientom z 0,05 M do 0,25 M NaCl. Aktivita enzýmov bola eluovaná s lineárnym gradientom od 0,25 do 1,0 M NaCl pripraveným v dialyzačnom tlmiacom roztoku. Frakcie obsahujúce 4 až 5 ml objemu eluátu boli odoberané z kolóny a analyzované na aktivitu farnezylovej proteínovej transferázy. Frakcie s aktívnymi enzýmami boli

- 57 zliate a doplnené 100 μΜ ZnCl₂. Vzorky enzýmov boli uskladnené zamrznuté pri -70°C. Aktivita farmezylovej proteínovej transferázy bola zmeraná použitím scintilačnej priamej skúšky na farnezylovú transferázu [³H] (Amersham International Plc., England) pri podmienkach špecifikovaných výrobcom. Ku skúške inhibítora enzýmov, 0,20 μθί [³H]-farnezylpyrofosfátového substrátu a biotínovaného laminárneho B peptidového substrátu (biotínYRASNRSCAIM), boli zmiešané s testovanými zlúčeninami v reakčnom tlmiacom roztoku, ktorý obsahoval 50 mM HEPES, 30 mM MgCl₂, 20 mM KCI, 5 mM ditiotreitolu, 0,01 % Triton X-100. Pokusné zlúčeniny boli dodané v 10μ1 objemoch dimetyisulfoxidu (DMSO) na dosiahnutie koncentrácií 1 a 10 μg/ml v koncovom objeme 100 μΐ. Reakčná zmes mala teplotu 37°C. Reakcia enzýmu začala pridaním 20 μΐ zriedenej ľudskej farnezylovej proteín-transferázy. Vhodná príprava enzýmov bola adovaná, aby poskytovala medzi 4000 až 15000 cpm reakčného produktu počas 60 minútu inkubácie reakcie pri 37°C. Reakcie boli ukončené pridaním STOP/scintilačného koncového činidla (Amersham). Reakčný produkt, [³H]-farnezyl-(Cys)-biotín laminárny B peptid, bol zachytený na streptavidíne viazaním scintiláciou proximitných kvapiek. Množstvo [³H]-farnezyl-(Cys)-bio N laminárne syntetizovaného B peptidu v prítomnosti alebo neprítomnosti skúšaných zlúčenín bolo kvantifikované ako cpm načítaním WALLAC modelom 1480 Mikrobeta Liquid Scintillation Counter. Cpm produktu bolo považované za aktivitu farnezylovej proteín transferázy. Aktivita proteínovej farnezylovej transferázy pozorovaná v prítomnosti testovanej zlúčeniny bola normalizovaná pre farnezylovú transferázu v prítomnosti 10% DMSO a vyjadrená ako percento inhibície. V samostatných štúdiách, niektoré

C'XX'fX.VO,·' ^M^OOÍCv; ,

- 58 testované zlúčeniny vykázali 50% alebo vyššiu inhibičnú aktivitu farmezylovej proteín-transferázy a boli určené na koncentračné závislú inhibíciu aktivity enzýmov. Účinky testovaných zlúčenín v týchto štúdiách boli vypočítané ako IC50 (koncentrácia testovanej zlúčeniny produkujúca 50% inhibíciu aktivity enzýmu) použitím LGIC50 počítačového programu vytvoreného Science Information Division of R. W. Johnson Pharmaceutical Research Inštitúte (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.

Tabulka 7:

Zl.ČÍS.	IC5o(mM)	zi .čís.	IC50 (mM)
1	0,93	29	2,4
2	0,18	30	0,021
3	1,4	31	0,48
4	0,315	32	0,53
7	0,11	33	0,85
8	0,07	34	0,6
10	0,22	37	0,096'
11	0,32	39 .	0,047
12	3,2	47	0,105
13	0,034	49	0,3 .
14	0,7	53	0,032
15	0,016	57	1,2 ·
17	0,23	, 58	0,27
18	0,04	59	0,013
20	0,24	62	0,022
21	0,15	63	0,03
23	0,015	64	0,011
24	0,032	65	0,051
25	0,262	66	0,056
26	0,227	77	0,0072
27	0,193	83	0,0034
28	2,2

Príklad 29: Reverzná skúška bunky ras-transformovaného fenotypu

Vloženie aktivovaných onkogénov ako mutácie ras génu do myši NIH 3T3 sa bunky premenia na bunky transformovaného fenotypu. Bunky sa stanú tumorogénne, vykazujú zakotvený nezávislý rast v polotuhom prostredí a strácajú kontaktnú inhibíciu rastu. Stratou kontaktnej inhibície rastu vytvárajú bunky kultúru, ktorá už nemá naďalej formu rovnakých monovrstiev. Lepšie, bunky sa navŕšia v multicelulárnych uzlinách a zmení sa velmi vysoko saturácia hustoty v plastických tkanivách kultivačných nádob. Činitele, ako napríklad inhibítory proteínovej farnezylovej transferázy, ktoré obracajú ras transformovaný fenotyp, obnovujú jednotnosť modelu monovrstevného rastu buniek v kultúre. Táto obnova je lahko pozorovateľná počítaním počtu buniek v tkanive kultivačného taniera. Transformované bunky dosiahnu vyššie počty buniek ako bunky, ktoré sa navrátia naspäť k netransformovanému fenotypu. Zlúčeniny, ktoré sa vrátia k transformovanému fenotypu môžu vyprodukovať tumorové účinky v tumorovom ložisku ras génovej mutácie.

Metóda:

Zlúčeniny sú triedené v tkanivovej kultúre na NIH 313 celách, transformované T24 aktivovaným ludským H-ras génom. Cely sú osiate v počiatočnej hustote 200.000 ciel na celú plochu (9,6 cm² plocha povrchu) v šiestich-celkom zoskupiť sa miskách tkanivovej kultúry. Testované zlúčeniny sú okamžite pridané k 3,0 ml média rastu buniek v 3,0 μΐ objeme DMSO, s koncovou koncentráciou DMSO v médiu rastovej cely 0,1%. Testované zlúčeniny sú použité v koncentráciách 5, 10, 50, 100 a 500 nM spoločne s DMSO riadenou kontrolou prísady. (V prípade vysokej aktivity je pozorované pri 5 nM, testovaná zlúčenina je skúšaná len pri nižšej koncentrácii.) Cely sa môžu prudko množiť počas 72 hodín. Potom sú cely oddelené v 1,0 ml tripsyn-EDTA disociačnom médiu na cely a počítané na Coulterovom časticovom počítadle.

Meracie techniky:

Počty ciel vyjadrené ako koncový počet buniek boli merané použitím Coulterovho časticového počítadla.

Celkové počty ciel boli korigované na počiatočnú vstupnú hustotu ciel.odpočítaním 200.000.

Počty kontrolovaných ciel = [počty ciel z buniek inkubovaných prísadou DMSO - 200.000]

Počty ciel testovanej zlúčeniny = [počty ciel z inkubovaných ciel testovanou zlúčeniny - 200.000] počty ciel testovanej zlúčeniny % inhibície testovanej zlúčeniny = [1---- ] x100 % počty kontrolovaných ciel

IC₅₀ (t.j. koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na. inhibíciu aktivity enzýmu pri 50%) je vypočítaná, ak postačujúce dáta sú dostupné, zhrnuté v tabulke 8.

Tabuľka 8:

Zl.ČÍS.	ICso (nM)	zl.čís.	ICso (nM)
23	204	29	500
63	294	30	189
64	133	31	169
66	53	32	' 68
67 69	114 500	33	445

D. Príklady zloženia

Nasledujúce formulácie dokumentujú typické vzorové farmaceutické zloženia v jednotke dávky vhodnej formy na systém alebo aktuálny príspevok teplokrvným zvieratám podľa predstavovaného vynálezu.

Aktívna ingredencia (A.I.) používané všade pre tieto príklady sú uvádzané vo vzťahu so zlúčeninou vzorca (I), farmaceutický prijateľnou adičnou soľou s kyselinou alebo zásadou alebo jej stereochemicky izomérnou podobou.

Príklad 30: Orálne roztoky g metyl 4-hydrobenzoátu a 1 g propyl 4-hydrobenzoátu sú rozpustené v 15 ml vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku je najskôr rozpustené 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g A.I. Druhý roztok je spojený so zostávajúcou časťou prvého roztoku, k tomuto je pridané 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharínu sodného je rozpustené v 0,5 1 vody a je pridané 2 ml malinového a 2 ml egrešového výťažku. Druhý roztok je spojený s prvým, je pridaná voda q.s. na objem 20 1, takže predpokladaný orálny roztok zahŕňa 5 mg A.I. v jednej kávovej lyžičke (5 ml) . Výsledný roztok je plnený do vhodných kontejnerov.

Príklad 31: Kapsľa g A.I., 6 g lauryl sulfonátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného dioxidu kremíka a 1,2 g stearánu horečnatého je intenzívne zmiešané dohromady. Výsledná zmes je postupne plnená do 1000 vhodných želatínou vytvrdených kapslí, každá obsahuje 20 mg A.I.

Príklad 32: Povlakom potiahnuté tablety

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu je dobre premiešaná a potom navlhčená roztokom 5 g dodecyl sulfátu sodného a 10 g polyvinyl-pyrrolidínu v asi 200 ml vody. Mokrá prášková zmes je preosiata, vysušená a znovu preosiata. Potom je pridané 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogénovaných rastlinných olejov. Celok je dobre premiešaný a vylisovaný do tabletky, získa sa 10.000 tabliet, každá obsahuje 10 mg aktívnej prísady.

Povlak

K roztoku 10 g metyl celulózy v 75 ml denaturovaného etanolu je pridaný roztok 5 g etyl celulózy v 150 ml dichlórmetáne. Potom je pridané 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylén glykolu sa rozohreje a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledný uvedený roztok je pridaný k prvému a potom je pridané 2,5 g magnézium oktadekanátu, 5 g polyvinyl-pyrolidínu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a celá zmes je homogenizovaná. Jadrá tablety sú pokryté takto získanou zmesou v povlakovacom prístroji.

Príklad 33: Injekčný roztok

1,8 g metyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu bolo rozpustené v 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladená asi na 50°C boli pridané, pri neprestávajúcom miešaní, 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylén glykolu a 4 g A.I. Roztok bol ochladený na izbovú teplotu a doplnený vodou na injekcie q.s. na 11 objemu, bol získaný roztok s 4 mg/1 A.I. Roztok bol sterilizovaný pri filtrovaní a plnený do sterilných kontajnerov.

Príklad 34: Čipky gramy A.I. boli rozpustené v roztoku 3 gramov

2,3-dihydrobutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. 12 gramov detergentu a 300 gramov triglyceridu boli spoločne roztavené. Posledná uvedená zmes bola dobre premiešaná s prvým roztokom. Takto získaná zmes bola naliata do formy pri teplote 37-38°C a bolo vyformovaných 100 čípkov, každý obsahoval 30 mg/ml A.I.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ N Á R O K Y

   1. Zlúčenina vzorca (I), .

   jej stereoizomérická forma, jéj farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou alebo zásadou; kde bodkovaná čiara znázorňuje voľnú väzbu;

   X je kyslík alebo síra; R¹ je atóm vodíka, . alkylová skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka, Ar¹, Ar² alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, chinolinylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 • atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

   alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo .radikál so vzorcom -Alk^C (=0)-R⁹, -Alk^l-S (0) -R⁹ alebo -Al^-SfOz-R⁹, kde Alk¹je alkándiyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R⁹ je hydroxylová skupina, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amino skupina, alkylamíno skupina s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkylamíno skupina s 1 až Ó atómami uhlíka substituovaná alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R² a R³ každý nezávisle sú atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyano skupina, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyalkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)amínoalkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar¹, Ar²alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar²oxy skupina, Ar²alkyloxy skupina s

   1 až 6 atómami uhlíka, alkyoxykarbonylová skupina trihalogénmetylová skupina, hydroxykarbonylová s 1 až 6 atómami trihalogénmetoxyová skupina, uhlíka, skupina, alkenyl skupina s 2 až 6 atómami uhlíka; alebo môže byť súčasne (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), nebo (a-6) ;

   keď na susedných pozíciách R dvojmocný radikál vzorca -O-CHr-O-O-CH2-CH2-O-O-CH=CH-O-CH2-CH2-o-ch₂-ch₂-ch₂-CH=CH-CH=CHR⁴ a R⁵ každý nezávisle sú atóm vodíka, Ar¹, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyoxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltio skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amino skupina, hydroxykabonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylS(0)alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylS (O) ₂alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R⁶ a R¹ každý nezávisle sú atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo Ar^Joxy skupina;

   R⁸ je atóm vodíka, . alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kyano skupina, hydroxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxykarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, monoalebo di(alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka)amínoalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, amínokarbonylalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar¹, Ar²alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxy skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

   Ar¹ je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná alkyl skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyl skupinou, amino skupinou, alkyloxy skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo atómom halogénu; a

   Ar² je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná alkyl skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, amino skupinou, alkyloxy skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo atómom halogénu.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka.

   - 67
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo oxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
4. 4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R⁶ je atóm vodíka a R⁷ je atóm halogénu.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁸ je atóm vodíka, alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyloxyalkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčenina je

   4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]1-metyl-2(1H)-chinolinón;

   4-(3-chlórfenyl)-6[(4-chlórfenyl)-IH-imidazol-l-ylmetyl]2 (1H) -chinolinón;.

   6-[1-(4-chlórfenyl)-2-hydroxyl-l-(lH-imidazol-l-yl)etyl]l-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinolinón;

   4-(3-chlórfenyl)-6[l-(4-chlórfenyl)-1-(lH-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

   4-(3-chlórfenyl)-6-[1-(4-chlórfenyl)-1-(5-metyl-lH-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

   4-(3-chlórfenyl)-6-[1-(4-chlórfenyl)-2-hydroxyl-l-(IH-imidazol-l-yl)etyl]-l-metyl-2(1H)-chinolinón;

   4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]1-(2-metoxyetyl)-2(1H)-chinolinón etándioát(2:3).monohydrát;

   6-[(4-chlórfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-metyl-2(1H)chinolinón etándioát (1:1); ich stereoizomérické formy alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou alebo zásadou.
7. 7. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický prijatelné nosiče, vyznačuj úca sa tým, že ako aktívnu prísadu obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 až 6.
8. 8. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým., že farmaceutický prijatelné nosiče a zlúčeniny podlá nárokov 1 • až 6 sú dokonale zmiešané.
9. 9. Zlúčenina vzorca (XVI) kde, radikály R², R³, R⁴, R⁵,

   R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ majú význam uvedený v nároku 1 alebo jej farmaceuticky prijateľná adičná sol s kyselinou.
10. 10. Zlúčenina vzorca (XV) kde radikály R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ a R¹¹ majú význam uvedený v nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

    (XV)
11. 11.

    použitie

    Zlúčenina podlá ako liek.

    ktoréhokolvek z nárokov 1 až

    6 na
12. 12. Postup na prípravú zlúčeniny vyznačujúci sa tým, rizovaný

    a) N-alkyláciou imidazolu vzorca (II) alkalického kovu zlúčeninou vzorca (III):

    podía že je alebo nároku 1, charaktejeho soli

    b) reakciou medziproduktu vzorca vzorca (V) , kde Y je atóm uhlíka alebo 1,ľ-karbonyl-bis[lH-imidazol];

    -(IV) s činidlom síry, ako napríklad

    c) cyklizáciou medziproduktu vzorca (VI), pri získaní zlúčeniny vzorca (I-a), definovanej ako zlúčenina, vzorca (I), kde bodkovaná čiara je volná väzba;

    d) hydrolýza medziproduktu vzorca (XXVI), kde R je alkyl skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, vo vodnom kyslom roztoku, poskytujúca zlúčeninu vzorca (I-a-1), ktorá je definovaná ako zlúčenina vzorca ' (I-a), kde R¹ je atóm vodíka;

    e) otvorením epoxidu vzorca (VII) imidazolom vzorca (II) na získanie zlúčeniny vzorca (I-b), definovanej ako zlúčenina vzorca (I), kde R⁸ je hydroxymetylén;

    (VII) (I-b)

    f) transformovaním medziproduktu nitrónu vzorca (XV), pripraveného N-oxidáciou derivátu chinolinónu vzorca (XVI), esterifikáciou . a nasledovnou hydrolýzou alebo intramolekulárnou fotochemickou transformáciou, tak sú získané zlúčeniny vzorca (I-f-1);

    alebo, ak je požadovaná konverzia zlúčeniny vzorca (I) na farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou alebo naopak, konverzia adičnej solí s kyselinou do volnej zásaditej formy so zásadami; a/alebo príprava ich stereochemicky izomérnych foriem.