JP6616190B2 - 筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物及びtaz活性化剤 - Google Patents
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Description
<1>下記一般式(1)で表される化合物を有効成分として含む筋形成促進剤又は筋萎縮抑制剤。
<4>上記一般式(1)で表される化合物を有効成分として含む医薬組成物。
<5>筋形成の促進又は筋萎縮の抑制に用いるための、<4>に記載の医薬組成物。
<6>前記筋形成の促進又は筋萎縮の抑制がサルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療のためである、<5>に記載の医薬組成物。
<7>上記一般式(1)で表される化合物を含むTAZ活性化剤。
<9>前記筋形成を促進又は筋萎縮を抑制する医薬がサルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、<8>に記載の化合物。
<11>前記医薬が筋形成を促進又は筋萎縮を抑制するための医薬である、<10>に記載の使用。
<12>前記筋形成を促進又は筋萎縮を抑制する医薬がサルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、<11>に記載の使用。
(1)上記一般式(1)で表される化合物を個体に投与すること
(2)上記一般式(1)で表される化合物を臓器又は組織と接触させること
(3)上記一般式(1)で表される化合物を細胞と接触させること
<14>上記一般式(1)で表される化合物を患者に投与することを含む、サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療方法。
<15>下記の(1)〜(3)に示すいずれかを含む、TAZ活性化方法。
(1)上記一般式(1)で表される化合物を個体に投与すること
(2)上記一般式(1)で表される化合物を臓器又は組織と接触させること
(3)上記一般式(1)で表される化合物を細胞と接触させること
特定化合物及び/又はその医薬的に許容され得る塩の製造方法としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、Journal fuer Praktische Chemie、1976年、318巻2号、347〜349頁に記載の方法に準じて製造される下記一般式(4)の化合物を経て、Monatschefte fur Chemie 1976年、107巻、1413〜1421頁、又はMonatschefte fur Chemie 1996年、127巻、313〜318頁に記載の方法に準じて下記一般式(5)の化合物を経て、一般式(1)の化合物のうちR3が−NH2である化合物を製造することができる。さらに、常法のアルキル化法、アシル化法、又はTetrahedron 2000年、56巻、8253〜8262頁に記載の方法に準じてR3の誘導体へと変換できる。
本発明の筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物又はTAZ活性化剤は、インビトロで使用してもよい。例えば、本発明の筋形成促進剤、筋萎縮抑制剤、医薬組成物又はTAZ活性化剤を、臓器、組織又は細胞と接触させればよい。
(1)ヒト乳腺上皮細胞(MCF10A)、TAZを発現したMCF10A細胞(MCF10A−TAZ)、セリン89をアラニンに置換したTAZ S89A変異体である恒常活性型のTAZを発現したMCF10A細胞(MCF10A−TAZ SA)をそれぞれマンモスフィア形成条件で培養した。その結果、図1Aに示すように、MCF10−TAZ SA細胞のみがスフィアを形成した。
特定化合物として、上記に示した構造を有する例示化合物2〜44を上記した方法にて作製した。例示化合物1〜44について、以下のようにしてC2C12細胞の筋形成の状態を評価した。
以上の結果より、特定化合物がC2C12細胞の筋形成を促進することがわかった。
例示化合物2
メタノールより再結晶し、淡黄色粒状晶として得た。融点は165℃〜165.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.24(3H、s)、5.56(2H、br)、6.90(2H、d)、6.94(2H、d)、7.10(2H、d)、7.22(1H、t)、7.32(2H、q)、7.38(1H、s)
含水メタノールより再結晶し、淡黄色粒状晶として得た。融点は141℃〜142℃であった。
。
1H NMR(CDCl3):δ 2.38(3H、s)、2.57(3H、s)、2.91(3H、s)、7.19(2H、d)、7.20(2H、c)、7.37(2H、m)、7.46(1H、t)、7.53(1H、s)、7.88(2H、d)、8.17(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は131.5℃〜132℃であった。
。
1H NMR(CDCl3):δ 2.38(3H、s)、3.13(2H、t)、3.22(2H、t)、7.18(2H、d)、7.21(2H、d)、7.36(2H、t)、7.44(1H、t)、7.52(1H、s)、7.86(2H、d)、8.13(1H、s)
メタノールより再結晶し、無色針状晶として得た。融点は187℃〜188℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.22(3H、s)、2.26(3H、s)、7.17(2H、t)、7.30(1H、t)、7.41(1H、d)、9.14(1H、s)、7.61(1H、s)
ジエチルエーテル/ヘキサンより再結晶し、無色針状晶として得た。融点は120℃〜120.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.41(3H、s)、7.23(2H、d)、7.26(2H、d)、7.31(2H、t)、7.40(1H、t)、7.46(2H、t)、7.49(2H、d)、7.60(1H、t)、7.10(1H、s)、7.96(1H、d)、9.13(1H、s)
メタノールより再結晶し、無色板状晶として得た。融点は124.5℃〜125℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.13(3H、t)、2.40(3H、s)、4.15(2H、四重線)、4.96(2H、br)、7.17(2H、d)、7.23(2H、d)、7.27(1H、s)
メタノールより再結晶し、無色針状晶として得た。融点は142.5℃〜143℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.27(3H、t)、2.40(3H、s)、3.09(3H、s)、3.13(3H、s)、4.18(2H、四重線)、7.16(2H、d)、7.23(2H、d)、7.36(1H、s)、8.42((1H、s)
メタノールより再結晶し、無色針状晶として得た。融点は167℃〜168℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.50(3H、t)、2.43(3H、s)、4.20(2H、四重線)、7.18(2H、d)、7.27(2H、d)、7.40(1H、s)、8.68(1H、d)、9.32(1H、d)
メタノールより再結晶し、無色針状晶として得た。融点は95℃〜96℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.19(3H、t)、2.41(3H、s)、3.46(2H、brs)、3.76(2H、t)、3.83(2H、brs)、4.16(2H、q)、7.16(2H、d)、7.24(2H、d)、8.46(1H、s)
酢酸エチルより再結晶し、無色粒状結晶として得た。融点は204℃〜205℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.22(3H、t)、2.27(3H、s)、4.15(2H、q)、6.99(2H、d)、7.01(2H、d)、7.18(2H、t)、7.32(2H、t)、7.45(2H、d)、7.84(1H、s)、8.84(1H、s)
酢酸エチルより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は178℃〜178.5℃。
1H NMR(CDCl3):δ 2.21(3H、s)、3.19(3H、d)、6.83(2H、d)、6.87(2H、d)、7.01(2H、t)、7.14((2H、d)、7.19(2H、d)、7.40(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色針状晶として得た。融点は153℃〜154℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 3.72(3H、s)、5.58(2H、br)、6.65(2H、d)、6.94(2H、d)、7.10(2H、t)、7.22 (1H、t)、7.30 (2H、d)、7.35(3H、s)
含水メタノールより再結晶し、黄色粉末として得た。融点は139.5℃〜140℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.57(3H、s)、2.92(3H、s)、3.83(3H、s)、6.93(2H、d)、7.24(2H、d)、7.37(2H、t)、7.46 (1H、t)、7.50(1H、s)、7.87 (2H、d)、8.17(1H、s)
エタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は137℃〜138℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 3.19(2H、br)、3.29(2H、br)、3.48(2H、br)、3.62(2H、br)、3.83(3H、s)、6.23 (2H、d)、7.24(2H、d)、7.36(2H、t)、7.46(1H、t)、7.82(2H、d)、8.16(3H、s)
メタノールより再結晶し、黄色板状晶として得た。融点は197℃〜197.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.30(3H、s)、2.38(3H、s)、6.01(2H、br)、6.94(2H、d)、7.06(2H、d)、7.17(2H、t)、7.29(1H、t)、7.30(2H、d)
メタノールより再結晶し、乳白色針状晶として得た。融点は224℃〜226℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 6.57(2H、br)、6.91(2H、d)、7.16(2H、t)、7.28(2H、d)、7.29(1H、t)、7.34(2H、d)、7.39(1H、s)
ジエチルエーテル/ヘキサンより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は170℃〜171℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.31(3H、s)、2.80(3H、s)、2.81(3H、s)、7.05(2H、d)、7.16(2H、d)、7.33(2H、t)、7.40(1H、t)、7.16(2H、d)、7.90(1H、s)
エタノール/ヘキサンより再結晶し、黄色棒状晶として得た。融点は154℃〜154.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.57(3H、s)、2.94(3H、s)、7.19(2H、d)、7.38(2H、t)、7.49(1H、t)、7.54(2H、d)、7.89(2H、d)、8.20(1H、s)
エタノールより再結晶し、黄色棒状晶として得た。融点は170℃〜171℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 3.19(1H、t)、3.31(1H、t)、3.48(1H、t)、3.63(1H、t)、7.19(2H、d)、7.38(2H、t)、7.49(1H、t)、7.54(1H、s)、7.55(2H、d)、7.84(2H、d)、8.19(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は145.5℃〜146℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 0.90(3H、t)、1.21(2H、m)、1.31(2H、m)、1.49(2H、quint)、2.48(2H、t)、5.63(2H、br)、6.90(4H、d)、7.06(2H、t)、7.17(1H、t)、7.29(2H、d)、7.39(1H、s)
ジエチルエーテル/ヘキサンより再結晶し、黄色針状晶として得た。融点は95.5℃〜96.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 0.90(3H、t)、1.33(4H、m)、1.61(2H、quint)、2.57(3H、s)、2.62(2H、t)、3.18(2H、brs)、2.92(2H、s)、7.21(4H、s)、7.37 (2H、t)、7.46(1H、t)、7.54(1H、s)、7.88(2H、d)、8.18(1H、s)
ジエチルエーテルより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は101℃〜101.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 0.89(3H、t)、1.33(4H、m)、1.62(2H、quint)、2.62(2H、t)、3.18(2H、brs)、3.29(2H、brs)、3.48(2H、brs)、3.62 (2H、brs)、7.20(2H、d)、7.22(2H、d)、7.36(2H、t)、7.46(1H、t)、7.55(3H、s)、7.84(2H、d)、8.17(1H、s)
メタノールより再結晶し、乳白色菱形結晶として得た。融点は193℃〜196℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.79(3H、s)、2.44(3H、s)、5.73(2H、br)、7.21(1H、s)、7.23(2H、d)、7.30(2H、d)
メタノールより再結晶し、淡黄色針状晶として得た。融点は150℃〜151.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.40(3H、s)、2.65(3H、s)、3.10(3H、s)、3.12(3H、s)、7.13(2H、d)、7.21(2H、d)、7.35(1H、s)、8.49(1H、s)
メタノールより再結晶し、乳白色粉末として得た。融点は184℃〜185℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.34(3H、s)、6.13(2H、br)、7.34(2H、d)、7.38(2H、d)、7.81(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色粉末として得た。融点は149℃〜150.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.47(9H、s)、2.68(2H、t)、3.26(2H、m)、4.33(1H、br)、5.67(2H、br)、6.94(4H、s)、7.08(2H、t)、7.22(1H、t)、7.28(2H、d)、7.39(1H、s)
エタノール/ヘキサンより再結晶し、淡黄色針状晶として得た。融点は151℃〜153.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.36(2H、t)、2.85(2H、t)、5.56(2H、br)、6.95(4H、s)、7.08(2H、t)、7.19(1H、t)、7.29(2H、d)、7.40(1H、s)
酢酸エチルより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は174℃〜175℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 3.66(2H、s)、5.53(2H、br)、7.06(2H、d)、7.13(2H、d)、7.10(2H、d)、7.14(2H、t)、7.27(1H、t)、7.34(2H、d)、7.1(1H、s)
メタノールより再結晶し、無色棒状結晶として得た。融点は141.5℃〜142℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.27(3H、s)、3.75(3H、s)、5.36(2H、br)、6.64(2H、d)、6.95(2H、d)、6.99(2H、d)、7.32(2H、d)、7.39(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色菱形結晶として得た。融点は180℃〜181.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.25(3H、s)、5.76(2H、br)、6.89(2H、d)、6.96(2H、d)、7.03(1H、t)、7.15(2H、d)、7.16(1H、s)、7.20(2H、d)、7.38(1H、s)
メタノールより再結晶し、無色棒状結晶として得た。融点は210℃〜212℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.28(3H、s)、5.67(2H、br)、6.87(2H、d)、6.96(2H、d)、7.04(2H、d)、7.21(2H、d)、7.37(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は276℃〜278℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ DMSO 2.13(3H、s)、6.84(2H、br)、6.92(2H、d)、6.96(2H、d)、7.42(2H、d)、7.79(1H、s)、7.88(2H、d)
メタノールより再結晶し、無色板状結晶として得た。融点は198.5〜199℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.27(3H、s)、5.63(2H、br)、6.76(2H、t)、6.89(2H、d)、6.96(2H、d)、7.32(2H、q)、7.38(1H、s)
メタノールより再結晶し、淡黄色粒状晶として得た。融点は226℃〜228℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.24(3H、s)、5.56(2H、br)、6.90(2H、d)、6.94(2H、d)、7.10(2H、d)、7.22(1H、t)、7.32(2H、q)、7.38(1H、s)
メタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は216℃〜218℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.29(3H、s)、5.69 (2H、br)、6.86(2H、d)、6.96(2H、d)、7.14(2H、d)、7.20(2H、d)、7.38(1H、s)
メタノールより再結晶し、淡黄色板状結晶として得た。融点は154℃〜155.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.50(3H、br)、1.64(3H、br)、1.76(6H、br)、1.91(3H、br)、2.45(3H、s)、5.08(2H、br)、7.20(2H、d)、7.30(2H、d)、7.31(1H、s)
メタノールより再結晶し、乳白色プリズム状晶として得た。融点は155℃〜156℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 5.75(2H、brs)、6.72(2H、dd)、7.03(1H、ddd)、7.14(2H、t)、7.24(1H、t)、7.34(1H、ddd)、7.42(2H、d)、7.85(1H、s)、8.32(1H、dd)
メタノールより再結晶し、淡黄色プリズム状晶として得た。融点は234.5℃〜235.5℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 5.54(2H、brs)、7.16(2H、d)、7.18(2H、t)、7.32(1H、t)、7.38(2H、d)、7.47(1H、s)、7.48(2H、d)
メタノールより再結晶し、無色プリズム状晶として得た。融点は103℃〜104℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.02(3H、t)、2.10(3H、s)、4.08(2H、m)、4.96(2H、brs)、7.17(2H、d)、7.19(1H、s)、7.25(1H、t)、7.28(1H、d)、7.35(1H、t)
酢酸エチルより再結晶し、無色プリズム状晶として得た。融点は161℃〜163℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.14(3H、s)、5.75(2H、brs)、7.15(1H、s)、7.28(1H、dd)、7.34(1H、ddd)、7.36(1H、dd)、7.43(1H、ddd)
ジエチルエーテル/ヘキサンより再結晶し、乳白色粒状晶として得た。融点は75℃〜76℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.46(3H、br)、1.60(3H、br)、1.71(6H、br)、1.88(3H、br)、2.10(3H、s)、5.19(2H、brs)、7.2−7.35(4H、m)
メタノールより再結晶し、黄色粒状晶として得た。融点は145℃〜147℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 2.00(3H、s)、2.22(3H、s)、5.45(2H、brs)、6.79(1H、s)、6.85(1H、dd)、6.92(1H、dd)、7.10(2H、t)、7.22(1H、t)、7.24(1H、s)、 7.28(2H、d)
メタノールより再結晶し、無色粒状晶として得た。融点は190℃〜191℃であった。
1H NMR(CDCl3):δ 1.99(6H、s)、2.20(3H、s)、5.36(2H、brs)、6.71(2H、s)、7.13(2H、t)、7.15(1H、s)、7.24(1H、t)、7.26(2H、d)
(1)IBS008738又はDMSOを10μMの濃度となるように添加した培地にて、増殖条件下で24時間C2C12細胞を培養し、その後分化条件に切り替えて培養を継続した。増殖条件下での培養直後(0h)、分化条件下での培養に切り替えてから24時間後(24h)、48時間後(48h)、72時間後(72h)のC2C12細胞について、所定の抗体を用いて筋分化の指標となるマーカーの発現を調べた。ローディングコントロールとしてチューブリンを使用した(図3A)。
(1)筋形成誘発直前(0h)のC2C12細胞、IBS008738又はDMSOを10μMの濃度となるように添加した培地にて分化条件下で24時間培養した後(24h)のC2C12細胞、72時間培養後の(72h)C2C12細胞について、それぞれ定量リアルタイムPCRによる評価を行った。評価は3回実施し、その結果を表3及び図4に示す。評価結果によれば、IBS008738を添加した場合はDMSOを添加した場合よりもミオゲニンとMyoDの遺伝子転写の度合いが高かったが、72時間後に有意な差は見られなかった。これに対してTAZの発現は変化しなかった。図中のライン及びエラーバーは平均値と標準誤差を示し、**p<0.05、nsは非有意を示す。
C2C12細胞においてTAZと相互作用する転写因子に起因するレポーターの活性に対するIBS008738の影響の有無及びその度合いを調べた。具体的には、MyoD、TEAD、SMAD及びPax3にそれぞれ対応するルシフェラーゼレポーターを発現させたC2C12細胞と、ルシフェラーゼレポーターとTAZを発現させたC2C12細胞のそれぞれを、IBS008738又はDMSOを10μMの濃度となるように添加した培地で培養した。評価は3回実施し、結果を表5及び図5に示す。評価結果によれば、TAZの過剰発現によってMyoD、TEAD、SMAD及びPax3のレポーターの活性が高まる傾向が認められた。IBS008738を培地に添加した場合は、MyoDのレポーターの活性がDMSOを添加した場合と比べてさらに顕著に高まった。他方、TEAD、SMAD及びPax3の各レポーターの活性は、DMSOを添加した場合と比べて顕著な差はみられなかった。図中のライン及びエラーバーは平均値と標準誤差を示し、*p<0.05、**p<0.01、nsは非有意を示す。
(1)IBS008738又はDMSOを10μMの濃度となるように添加した培地にて、分化条件下で24時間培養したC2C12細胞について、MyoD、TEAD及びPax3のクロマチン免疫沈降を行った。PCRによりミオゲニン、結合組織増殖因子(CTGF)、Myf5をそれぞれ検出した。プロテインGセファロースを用いた免疫沈降を対照(Mock ChIP)とした。評価は3回実施し、その結果を表6及び図6に示す。評価結果によれば、IBS008738を添加した場合はMyoDのミオゲニンプロモーターへの結合が顕著になったが、TEADのCTGFとの会合には殆ど影響を与えず、Pax3のMyf5プロモーターへの結合はDMSOの場合よりも低下した。図中のライン及びエラーバーは平均値と標準誤差を示し、*p<0.05、***p<0.001、nsは非有意を示す。
IBS008738又はDMSOをそれぞれ10μMの濃度となるように添加した培地において増殖条件下で24時間培養後、分化条件下で24時間後、及び分化条件下で72時間後の3段階におけるC2C12細胞に内在するMyoD及びTAZの免疫染色を行い観察した(図7B)。MyoD及びTAZは3段階すべてにおいて細胞核内に存在していた。増殖条件下で24時間培養後のMyoD及びTAZは細胞核内に分散して存在していた(上段)が、分化条件下で培養すると細胞核内でドットを形成した。分化条件下で24時間培養後には、TAZを強く発現する細胞とMyoDを強く発現する細胞とが混在していた(中段)。分化条件下で72時間培養後には、単核細胞中ではTAZの発現が弱まりMyoDの発現が維持される傾向がみられ、多核細胞中ではTAZとMyoDの双方が発現し、核内で共局在していた(下段)。IBS008738を添加した場合は、DMSOを添加した場合に比べて増殖条件下では顕著な差がみられなかったが、分化条件下で24時間培養後には単核細胞中のTAZとMyoDとが共在化して2又は3の核を有する細胞の生成がDMSOの場合に比べて促進されていた(中段)。72時間培養後には、DMSOの場合に比べて多核細胞が顕著に増加していた(下段)。免疫染色法及び免疫蛍光法は、Exp Cell Res 313:1484−1495に記載の方法で実施した。図中の線は50μmである。
ミオスタチンはトランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリーに属するタンパク質の一種であり、筋肉の増殖及び分化を阻害する。ミオスタチンはアクチビン受容体II型と結合してSMAD2/3依存性のシグナル伝達を開始する。TAZはSMAD2/3と相互作用することから、IBS008738がミオスタチンのシグナル伝達に与える影響について調べた(図8A〜C)。図中の線は100μmである。ライン及びエラーバーは平均値と標準誤差を示し、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、nsは非有意を示す。
その結果、ミオスタチンのみを添加した場合はC2C12細胞の筋形成が阻害されたが、ミオスタチンとIBS008738を添加した場合は筋形成が回復した。一方、TAZをノックダウンしたC2C12細胞はIBS008738を添加した場合でも筋形成が回復しなかった(図8A)。
学内動物使用管理委員会の認可を受けた手続に従ってマウスを用いた実験を実施した(図9A〜F)。実験にはBalb/c ByJマウス(6週齢、メス)を使用した。図中の線は50μmである。ライン及びエラーバーは平均値と標準誤差を示し、*p<0.05である。「i.m」は筋肉注射、「i.p」は腹腔内注射を示す。
(1)DMSOに溶かした25mg/mLのデキサメサゾンストック溶液を用意した。3個体のBalb/c ByJマウス(6週齢、メス)の腹腔内に1週間、毎日このデキサメサゾンストック溶液を20μL注射した。別の3個体にはDMSOを20μL注射し、デキサメサゾン処理をしないコントロール群とした。デキサメサゾン投与群、コントロール群、いずれのマウスについても、9、11及び13日目の計3回、片方の後肢筋にDMSOに溶かした10mMのIBS008738ストック溶液0.3μLをさらに100μLのPBSに溶かして注射し、対側の後肢筋には100μLのPBSを注射した。14日後に殺処理し、筋肉組織を固定してヘマトキシリン及びエオジンで染色した(図8D)。デキサメタゾンを投与したマウスでは筋繊維が縮小していることが観察された。DMSOを腹腔内に注射したマウスではIBS008738の注射による有意な影響は観察されなかったが、デキサメタゾンを腹腔内に注射したマウスではIBS008738の注射により部分的に筋萎縮が抑制されていた。
TAZのリン酸化と細胞内の位置はTAZの活性を制御する上で重要な要素である。そこで、IBS008738又はDMSOを添加した培地において分化条件下で24時間培養後のC2C12細胞について細胞分画を行い、TAZの細胞内の位置を調べた。その結果、C2C12細胞中のTAZは主に細胞核部分に存在しており、IBS008738のTAZの細胞内の位置に対する影響は見られなかった(図10)。
IBS008738がC2C12細胞の増殖に影響を与えるかを調べるため、IBS008738の培地への添加量を0μM(無添加)、0.1μM、1μM、10μMとしてそれぞれ増殖条件下で5日間培養し、各日の細胞数をMTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyl tetrazolium bromide)法により測定した。測定は3回行い、得られた値を1日目の数を1として相対化した。結果を表9及び図11に示す。その結果、IBS008738はC2C12細胞の増殖には影響しないことがわかった。
TAZは発がん遺伝子としても知られており、TAZの活性亢進はがん細胞の上皮間葉転換を誘発すると考えられている。そこで、IBS008738とがん発生の関係について確認するための試験を行った(図12A〜C)。
(1)A431(ヒト上皮様細胞癌由来細胞)、A549(ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞)、HCT116(ヒト大腸癌細胞)をそれぞれIBS008738又はDMSOで処理し、免疫ブロット法で評価した。その結果、EMTの指標となるマーカー(フィブロネクチン、E−カドヘリン、N−カドヘリン、ビメンチン)のいずれにおいても、IBS008738で処理した場合とDMSOで処理した場合との間に有意な差は認められなかった(図12A)。
ベクターとして、J Biochem 150:199−208、Sci Signal 2:ra59、Oncogene 27:4281−4292に記載のpLenti−EF−ires−blast、pClneoFH及びpClneoHAを使用した。セリン89をアラニンに置換したTAZ S89A変異体を、H−2339、5’−cgctcgcatgcgtcgcccgcgtccctgca−3’とH−2340、5’−cgggcgacgcatgcgagcggacatgctggg−3’を用いてPCR法により作製した。pLenti−EF−FH−TAZ及びTAZ SA−ires−blastを、pClneoFH−TAZ及びpClneoFH−TAZ SAからNheI/SallフラグメントをpLenti−EF−ires−blastベクターにサブクローニングすることで作製した。
本明細書に記載の実験における抗体及び試薬としては、以下の市販品を使用した。
・マウス抗TAZ抗体(560235)、マウス抗MyoD抗体(554130)、マウス抗PARP抗体(51−6639GR)、マウス抗フィブロネクチン抗体(610077)、マウス抗E−カドヘリン抗体(610181)、マウス抗N−カドヘリン抗体(610921)、マトリゲル(以上、BD Pharmingen社)
・ウサギ抗ミオゲニン抗体(sc−576)、ウサギ抗MyoD抗体(sc−760)、マウス抗ビメンチン抗体(sc−6260)(以上、Santa Cruz社)
・マウス抗MHC抗体(MF20)、マウス抗Pax7抗体、マウス抗Pax3抗体(以上、Developmental Studies Hybridoma Bank、アイオワ大学)
・ウサギ抗ラミニン抗体(L9293)、マウス抗チューブリン抗体(T9026)、マウス抗FLAG M2抗体(F3165)、Hoechst 33342、ムフェジコブラ由来カルジオトキシン、デキサメタゾン(C9759)、上皮成長因子(E9644)、インスリン(I5500)(以上、Sigma−Aldrich社)
・塩基性線維芽細胞増殖因子(064−04541)(和光純薬工業株式会社)
・マウス抗ミオゲニン抗体(ab1835)(Abcam社)
・マウス抗HA抗体(Roche社)
・マウス抗アクチン抗体(clone 4)(Millipore社)
・ウサギ抗TEAD4抗体(APR38726_P050)(Aviva社)
・ヤギ抗Pax3抗体(GWB−3AE0a5)(Genway Biotech社)
・ミオスタチン組み換え体(788−G8−010)(R&D systems社)
HEK293、A431、A549、HCT116、MCF7及びSW480の各細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、10%のウシ胎児血清(FBS)、10mMのHEPES−NaOH(pH7.4)、100U/mlのペニシリン、100mg/lのストレプトマイシンを含有)で5%CO2、37℃の条件で培養した。
MCF10A細胞は、DMEM/F12に5%のウマ血清(Invitrogen社)、20ng/mlのEGF、0.5μg/mlのヒドロコルチゾン、10μg/mlのインスリン、100U/mlのペニシリン、100mg/lのストレプトマイシンを添加した培地で培養した。
DNAトランスフェクションは、Lipofectamine 2000(Invitrogen社)を用いて行った。
MCF10A−TAZ細胞及びMCF10A−TAZ SA細胞は、レンチウイルスベクター(pLenti−EF−FH TAZ−ires−blast及びpLenti−EF−FH−TAZ SA−ires−blast)とブラストサイジンセレクションを用いて作製した。
C2C12細胞は、増殖条件においては、増殖培地(10%のFBSを含有するDMEM)で継代培養した。分化条件においては、分化培地(2%のウマ血清(Invitrogen社)を含むDMEM)で培養を行った。
TAZを安定的にノックダウンしたC2C12細胞は、pQCXI−GFP−2A−sh mouse TAZレトロウイルスを用いて作製した。
MCF10A−TAZ細胞のLATS1、LATS2を安定的にノックダウンするため、細胞をpLenti−EmGFP−LATS1/2 KDレンチウイルスに感染させ、GFP陽性細胞をFACSで回収した。
2サンプル間の比較はt検定により、多数のサンプル間の比較はDunnett検定による分散分析(ANOVA)によりGraphPad Prism 5.0(GraphPad Software社)を用いて行った。
Claims (5)
- 下記一般式(1)で表される化合物を有効成分として含む筋形成促進剤。
[一般式(1)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基を表す。R2はアリール基又は複素環基を表す。R3は−NR5R6又は−N=C−R7を表し、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、−C(=O)R8又は−COOR9を表し、R7は−NR10R11、アリール基又は複素環基を表し、R8は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R9は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R10及びR11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表す。R4はシアノ基又は−C(=O)R12を表し、R12はアリール基、複素環基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。] - サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、請求項1に記載の筋形成促進剤。
- 下記一般式(1)で表される化合物を有効成分として含む筋萎縮抑制剤。
[一般式(1)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基を表す。R2はアリール基又は複素環基を表す。R3は−NR5R6又は−N=C−R7を表し、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、−C(=O)R8又は−COOR9を表し、R7は−NR10R11、アリール基又は複素環基を表し、R8は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R9は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R10及びR11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表す。R4はシアノ基又は−C(=O)R12を表し、R12はアリール基、複素環基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。] - サルコペニア、ステロイド筋症、筋ジストロフィー、運動神経疾患に起因する筋委縮、及び悪液質に起因する筋委縮からなる群から選択される疾患の治療薬である、請求項3に記載の筋萎縮抑制剤。
- 下記一般式(1)で表される化合物を有効成分として含むTAZ活性化剤。
[一般式(1)中、R1は水素原子又は炭素数1〜10のアルキル基を表す。R2はアリール基又は複素環基を表す。R3は−NR5R6又は−N=C−R7を表し、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、−C(=O)R8又は−COOR9を表し、R7は−NR10R11、アリール基又は複素環基を表し、R8は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R9は水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表し、R10及びR11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基又は炭素数2〜10のアルキニル基を表す。R4はシアノ基又は−C(=O)R12を表し、R12はアリール基、複素環基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10のアルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基、炭素数1〜10のアルコキシ基、アダマンチル基又はノルボルニル基を表す。]
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