JP4257869B2 - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害性２−キノロン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規な２−キノロン誘導体、これらの調製、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物及びこれらの化合物の医薬品としての使用、並びに該化合物を投与することによる治療方法に関する。
癌遺伝子は、しばしば、細胞増殖及び細胞***促進の刺激をもたらすシグナル変換経路のタンパク質成分をコ−ドしている。培養細胞での癌遺伝子の発現は、細胞の軟寒天中での増殖能力及び非トランスフォーム細胞により示される接触阻害を欠いた密集したフォ−カスとしての細胞増殖を特徴とする細胞トランスフォーメーションをもたらす。ある種の癌遺伝子の突然変異及び／または過剰発現は、しばしば、ヒトの癌と関係する。特定の癌遺伝子群はｒａｓとして知られており、これらは、哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体動物、植物、真菌及び酵母で同定されている。哺乳類のｒａｓ癌遺伝子ファミリ−は、３種の主要なメンバ−（「アイソフォ−ム」）、すなわち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ癌遺伝子からなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、ｐ２１^rasとして一般的に知られている非常に関連したタンパク質をコードしている。いったん細胞膜に接着すると、ｐ２１^rasの突然変異体または腫瘍形成型は、トランスフォ−メ−ション及び悪性腫瘍細胞の無制御な増殖のシグナルを与える。このトランスフォ−ム能力を獲得するためには、ｐ２１^ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチドに位置するシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この修飾を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラ−ゼのインヒビターは、ｐ２１^rasの膜への接着を防ぎ、ｒａｓでトランスフォ−ムされた腫瘍の異常な増殖を阻止するはずである。従って、ｒａｓがトランスフォ−メ−ションに寄与する腫瘍の抗癌剤としてファルネシルトランスフェラ−ゼインヒビタ−が非常に有用である可能性があることは、当該技術分野で一般に認められている。
突然変異した、ｒａｓの腫瘍形成型は、しばしば、多数のヒトの癌、最も顕著には５０％以上の大腸癌及び膵臓癌に見いだされるので（Ｋｏｈ１等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻、１８３４−１８３７、１９９３）、ファルネシルトランスフェラ−ゼインヒビタ−は、これらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
ＥＰ−０，３７１，５６４には、レチノイン酸の血漿除去を抑制する（１Ｈ−アゾ−ル−１−イルメチル）置換されたキノリン及びキノリノン誘導体が開示されている。これらの化合物のいくつかは、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害する能力、及び／またはアロマタ−ゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
予期できなかったことであるが、全て２−キノロン部分の４位にフェニル置換基を保有している本発明の新規な化合物が、ファルネシルトランスフェラ−ゼ阻害活性を示すことが予期せず見いだされた。
本発明は、式（Ｉ）

の化合物、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及びこれらの立体化学的異性体を包含し、上記式中、
点線は、場合によっては結合を表し、
Ｘは、酸素または硫黄であり、
Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり、
上記式中、Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、
Ｒ⁹は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノであり、
Ｒ²及びＲ³は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニルであり、または
隣接した位置にある場合は、Ｒ²及びＲ³が一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
の２価の基を形成してもよく、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、各々独立して、水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり、
Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＡｒ²オキシであり、
Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル，Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、
Ａｒ¹は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、
Ａｒ²は、フェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、Ｃ_1-6アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような１から６個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-8アルキルは、Ｃ_1-6アルキルに定義された直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基並びに例えばヘプチルまたはオクチルのような７または８個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、Ｃ_1-12アルキルは、また、Ｃ_1-8アルキル及び例えばノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような９ないし１２個の炭素原子を含むこれらの高級同族体を包含し、Ｃ_2-6アルケニルは、１個の二重結合を含み、そして例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル等のような２から６個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を意味し、Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル及びこれらの分岐した異性体のような１から６個までの炭素原子を有する２価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基を指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルホキシドを指し、「Ｓ（Ｏ）₂」という用語はスルホンを指す。
前記の製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の酸及び無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意図する。塩基の特性を有する式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより、該塩基形態を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ ａｓｉｄ）等のような有機酸を含んでなる。
酸の特性を有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機または無機の塩基で処理することにより、該酸形態を製薬学的に受容しうる塩基付加塩に転化することができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。
酸または塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
上に用いた式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体という用語は、化合物（Ｉ）がとることができる、同じ順序の結合により結合された同じ原子で構成されるが、互いに入れ替わることができない異なった３次元構造を有する全ての可能な化合物を意味する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、該化合物がとる可能性のある全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／または鏡像異性体を含むことができる。純粋形態または互いの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在してもよい。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩及び全ての立体異性体も含むことを意図する。
Ｘが、好ましくは酸素である。
Ｒ¹が、好適には、水素；Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル；Ａｒ¹、好ましくはフェニル；Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、好ましくはベンジル、メトキシフェニルエチル；式−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹の基で、式中、Ａｌｋが好ましくはメチレンであり、そしてＲ⁹が好ましくはヒドロキシであり；Ｃ_1-6アルキルオキシ、例えばエトキシ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノである。
Ｒ²及びＲ³が各々独立して、好適には、水素；ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ；Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチル；トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ_1-6アルキルオキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ；Ａｒ²オキシ、好ましくはフェノキシ；Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、好ましくはベンジルオキシ；トリハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシである。
Ｒ⁴及びＲ⁵が各々独立して、好適には、水素；Ａｒ¹、好ましくはフェニル；Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチル；Ｃ_1-6アルキルチオ、好ましくはメチルチオ；アミノ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルである。
Ｒ⁶及びＲ⁷が各々独立して、好適には、水素；ハロ、好ましくはクロロ、フルオロ；Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチル；Ｃ_1-6アルキルオキシ、好ましくはメトキシである。
Ｒ⁸が、好適には、水素；Ｃ_1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル；Ａｒ¹、好ましくはクロロフェニル；ヒドロキシ（好ましくはヒドロキシメチレン）、Ｃ_1-6アルキルオキシ（好ましくはメトキシメチレン）、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ（好ましくはクロロベンジルオキシメチル）またはＣ_1-6アルキルチオ（メチルチオメチレン）で置換されたＣ_1-6アルキルである。
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、水素である。
好ましくは、置換基Ｒ¹⁰がキノリノン部分の５または７位に位置し、そしてＲ¹⁰が７位にある場合、置換基Ｒ¹¹が８位に位置する。
目的の化合物群は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-12アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
別の目的の化合物群は、Ｒ³が水素であり、そしてＲ²がハロ、好ましくはクロロ、特に３−クロロである化合物である。
さらに別の目的の化合物群は、Ｒ²及びＲ³が隣接した位置にあり、式（ａ−１）の２価の基を形成する化合物である。
さらに目的の化合物群は、Ｒ⁵が水素であり、そしてＲ⁴が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ¹、好ましくはフェニルである化合物である。
さらに別の目的の化合物群は、Ｒ⁷が水素であり、そしてＲ⁶がハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである式（Ｉ）の化合物である。
特定の化合物は、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
より目的の化合物は、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が３−クロロであり、Ｒ⁴が水素または５−メチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が４−クロロであり、そしてＲ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の目的の化合物である。
好ましい化合物は、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（２：３）．一水和物、
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（１：１）、これらの立体異性体及びこれらの製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩である。
式（II）のイミダゾールまたはそのアルカリ金属塩を式（III）の誘導体とＮ−アルキル化することにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。

式（III）で、Ｗは、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ反応脱離基等のような適切な反応脱離基を表す。
例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、好ましくは、炭酸カリウムのような適切な塩基または例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような有機塩基の存在下で、反応物を攪拌することにより上記のＮ−アルキル化を都合よく実施する。ある場合には、過剰のイミダゾール（II）を用いたり、または（II）を上に定義したような適当な塩基と反応させることによりイミダゾールを例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩のようなその適当な塩形態にまず転化し、そして続いて該塩形態を式（III）のアルキル化剤との反応に用いることが好都合である可能性がある。
例えば、１，１’−カルボニル−ビス［１Ｈ−イミダゾール］のような、Ｙが炭素または硫黄である式（Ｖ）の反応物と式（IV）の中間体を反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

例えば、エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、該反応を都合よく実施することができる。
以上及び以下の調製の全てにおいて、例えば、抽出、蒸留、結晶化、研和及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応混合物から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製することができる。
式（VI）の中間体を環化することにより、点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ａ）の化合物として定義されるものを得ることもできる。

例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７３９（１９７５）に記述されたような当該技術分野で知られている環化方法により（VI）の環化反応を実施することができる。好ましくは、ニート（ｎｅａｔ）または例えば芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼンのような適当な溶媒中のいずれかの適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウムの存在下でこの反応を実施する。いくぶん高い温度は、反応の速度を増大する可能性がある。また、Ｎａｔａｒａｊａｎ Ｍ．等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２３Ｂ：７２０−７２７（１９８４）に記述されたように、置換基Ｒ²／Ｒ³の性質により、あるフェニル部分のこれらの置換基が、別のフェニル部分の置換基Ｒ²／Ｒ³と異なる可能性がある。
酸水溶液中で中間体（ＸＸVI）を攪拌するような当該技術分野で知られている方法に従って、ＲがＣ_1-6アルキルである式（ＸＸVI）の中間体を加水分解することにより、Ｒ¹が水素であり、Ｘが酸素であり、そして点線が結合を表す式（Ｉ−ａ−１）の化合物を調製することができる。適切な酸は、例えば塩酸である。次に、当該技術分野で知られているＮ−アルキル化法により、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を式（Ｉ−ａ）の化合物に転化することができる。

式（VII）のエポキシドを式（II）のイミダゾールで開裂することにより、Ｒ⁸がヒドロキシメチレンである式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を調製することができる。

例えば、無水酢酸のようなカルボン酸の無水物と式（ＸＶ）のニトロンを反応させることにより、Ｒ¹が水素であり、そしてＸが酸素である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｆ−１）の化合物として定義されるものを調製することができ、このようにしてキノリン部分の２位に対応するエステルを形成する。例えば炭酸カリウムのような塩基を用いて、該キノリンエステルを対応するキノリノンにインサイチューで加水分解することができる。

また、例えば、炭酸カリウム水のような塩基の存在下で、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルを含んでいる求電子試薬と式（ＸＶ）のニトロンを反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この反応は、最初に２−ヒドロキシキノリン誘導体の形成を含み、これを次に所望するキノリノン誘導体に互変異性化する。相間移動触媒反応の当該技術分野で知られている条件の適用は、反応の速度を増大する可能性がある。
式（ＸＶ）の化合物の分子内光化学的転位により、式（Ｉ−ｆ−１）の化合物を調製することもできる。反応不活性溶媒中にこれらの反応物を溶解し、３６６ｎｍの波長で照射することにより、該転位を実施することができる。不適切な副反応または量子収率の減少を最小限にするためには、脱気溶液を用い、そして例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で反応を実施することが都合よい。

Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｃ−１）の化合物として定義されるものを、Ｒ^1bが水素以外のＲ¹として定義される式（Ｉ−ｃ−２）の化合物に転化することができる。例えば、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、Ｗ¹が例えばハロまたはスルホニルオキシ基のような反応脱離基であるＲ^1b−Ｗ¹でＮ−アルキル化することができる。

例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でこれらの反応物を混合することにより、該反応を都合よく実施することができる。望ましくは、わずかに低くした温度で反応を実施してもよい。さらに、例えば、アルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で該Ｎ−アルキル化を都合よく実施してもよい。ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）のような相間移動触媒の存在下で、濃水酸化ナトリウム水溶液及びテトラヒドロフランのような有機溶媒の混合物中で反応物を攪拌するような当該技術分野で知られている相間移動触媒反応（ＰＴＣ）条件を用いて、該反応を実施してもよい。
Ｒ^1bがアリールである場合、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばメタノール中で、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）の存在下で、ジフェニルヨードニウムクロリドのような反応物と式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を反応させることにより、Ｎ−アルキル化を実施することができる。
Ｒ¹がＲ^1bであり、そしてＲ⁸が水素である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−ｄ−１）の化合物として定義されるものを、Ｒ^8aがヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキルである式（Ｉ−ｄ−２）の化合物に転化することもできる。例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、Ｗ¹が例えばハロまたはスルホニルオキシ基のような反応脱離基である式Ｒ^8a-Ｗ¹の試薬で式（Ｉ−ｄ−１）の化合物をアルキル化することができる。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で反応物を混合することにより、該アルキル化を都合よく実施することができる。さらに、例えば、アルゴンまたは窒素ガスのような不活性大気下で該アルキル化を都合よく実施してもよい。
Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｆ）の対応する化合物を五硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₂Ｐ₂Ｓ₄）のような試薬と反応させることにより、Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｅ）の化合物を調製することができる。

例えば、ピリジンのような適当な溶媒中で、五硫化リン（Ｐ₄Ｓ₁₀）またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の存在下で、式（Ｉ−ｆ）の化合物を攪拌し、場合によっては加熱することにより、該反応を実施することができる。
最終工程としてイミダゾール環を作ることにより、式（Ｉ）の化合物を調製してもよい。そのような環化反応は、実施例番号１９及び２１に例示される。
当該技術分野で知られている反応または官能基転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化することもできる。多数のそのような転化がすでに上に記述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解であり；当該技術分野で知られているジアゾ化反応及びこれに続くジアゾ基の水素での置換により、イミダゾールまたはフェニルのアミノ基を水素で置換することができ；アルコールをエステル及びエーテルに転化することができ；第一級アミンを第二級または第三級アミンに転化することができ；二重結合を対応する単結合に水素化することができる。
上記の中間体を当該技術分野で知られている方法により調製することができる。これらの方法のいくつかを以下に示す。
式（VIII）の置換された４−フェニル−２−キノロン誘導体を式（IX）のカルボン酸またはその機能的誘導体、例えば酸クロリドと反応させることにより式（IV）の中間体を調製することができ、式（Ｘ）のケトンを生じる。ポリリン酸のような酸の存在下で、適当な溶媒中、反応物を攪拌することにより該反応を実施する。次に、ケトンを還元することができ、Ｒ⁸が水素である中間体を生じ、またはこれを適当な付加試薬と反応させる。
ヒドロキシ基を反応脱離基に転化する適当な試薬と式（IV）の中間体を反応させることにより、式（IV）の中間体から開始して式（III）の中間体を調製することができる。適当な転化試薬は、例えば、Ｗがクロロもしくはクロロ亜硫酸塩である式（III）の中間体を得るための塩化チオニル、またはＷがｐ−トルエンスルホニル基である式（III）の中間体を得るためのｐ−トルエンスルホニルクロリドである。
適当な条件で、硫黄イリド、例えばジメチルオキソスルホニウムメチリドと式（Ｘ）のケトンを反応させることにより、式（VII）の中間体を調製することができる。

式（VI）の中間体を以下に図IIに表したように調製することができる。当該技術分野で知られている条件で、式（ＸＩ）のニトロフェニル誘導体を式（II）のイミダゾールと反応させて式（ＸII）の中間体を生じる。続いて、該ニトロフェニル誘導体を還元して式（ＸIII）のアニリン誘導体を生じ、次にこれを式（ＸIV）の酸誘導体と反応させ、式（VI）の中間体を生じる。

例えば、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、式（ＸVI）のキノリン誘導体を例えばｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸のような適当な酸化剤でＮ−酸化することにより、式（ＸＶ）の中間体ニトロンを調製することができる。式（Ｘ）の中間体の式（III）の中間体への転化、及びこれに続く式（II）の中間体とのＮ−アルキル化と同様であるが、例えば、Ｊ．Ｋｅｎｎｅｒ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２９９（１９３５）に記述されたような当該技術分野で知られている方法により調製したキノリン誘導体から開始して、式（ＸVI）のキノリンを調製することができる。式（ＸVI）のキノリンの前駆体に該Ｎ−酸化を実施してもよい。

式（ＸVI）の中間体は、式（Ｉ）の中間体に代謝されると考えられる。従って、式（ＸVI）の中間体は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用する可能性がある。
点線が結合である式（Ｘ）の中間体である、式（Ｘ−ａ）の中間体を、図IIIに従って調製することができる。

図IIIで、Ｚが例えば１，３−ジオキソランのような適切に保護されたオキソ基である式（ＸVII）の中間体を式（ＸVIII）の中間体と反応させて、式（ＸIX）の中間体を生じ、これを次に、接触水素化条件を用いて、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で水素ガス及び炭素上パラジウムを用いることにより、式（ＸＸ）の中間体に転化する。中間体（ＸＸ）をアセチル化反応に供することにより、例えば、反応不活性溶媒、例えばトルエン中で、場合によっては、反応中に遊離される酸を捕獲するために塩基の存在下で、カルボン酸の無水物、例えば無水酢酸で処理し、続いて、反応不活性溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン中で例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基で処理することにより、式（ＸＸ）の中間体を式（ＸＸＩ）の中間体に転化する。当該技術分野で知られている条件、例えば酸性条件を用いて式（ＸＸＩ）の中間体から保護基Ｚを除去することにより、Ｒ¹が水素である式（Ｘ−ａ）の中間体である式（Ｘ−ａ−１）の中間体を得ることができる。当該技術分野で知られているＮ−アルキル化反応を用いて、式（Ｘ−ａ−１）の中間体を式（Ｘ−ａ）の中間体に転化することができる。また、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で、水の存在下で、式（ＸIX）の中間体をＴｉＣｌ₃で処理することにより、または接触水素化により、式（ＸＸII）の中間体を生じ、続いてこれを、中間体（ＸＸ）を中間体（ＸＸＩ）に転化するために上に記述したものと同じ反応を用いて、中間体（Ｘ−１）に転化し、式（Ｘ−ａ−１）の中間体を得ることができる。

図IVには、式（ＸＸVI−ａ）の中間体の合成を略述し、ここでＲ^8bは、式（ＸＸIII）の有機リチウム誘導体の中間体（ＸＸIV）のオキソ基への付加反応に適するようにＲ⁸から適切に選択された置換基である。Ｒ_8bは、例えば、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル等である。

図IVで、反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、Ｗ²がハロである式（ＸＸIII）の中間体を例えばｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬で処理し、続いて、式（ＸＸIV）の中間体と反応させて、式（ＸＸＶ）の中間体を生じ、これを次に、式（Ｖ）の中間体との処理により式（ＸＸVI）の中間体に転化する。
式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、これらの構造中に少なくとも一つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心は、ＲまたはＳ配置で存在する可能性がある。
前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離することができる。適当なキラル酸との反応により、式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を、例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリによりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な調製方法により合成する。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することにより、トランスフォームされた細胞を初めとする細胞の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖は、正常な調節機構に依存しない（例えば、接触阻害の喪失）細胞増殖を指す。これは、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞、（３）異常なｒａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ癌遺伝子が、腫瘍細胞の増殖に対して直接作用するだけでなく、間接的にも、すなわち、腫瘍が誘導する血管形成を促進することにより、インビボで腫瘍の増殖に寄与することが文献で示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）。従って、突然変異体ｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的とすることは、腫瘍が誘導する血管形成を阻害することにより、ある程度、インビボで充実性腫瘍の増殖を抑制できるはずであると考えられる。
また、本発明は、そのような治療を必要とする患者、例えば哺乳類（及びより具体的にはヒト）に本発明の化合物の有効量を投与することにより、腫瘍の増殖を阻害する方法も提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与により、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害される可能性のある腫瘍の例は、肺癌（例えば、腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌のような膵臓癌）、大腸癌（例えば、大腸腺癌及び大腸腺腫のような直腸癌）、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば、繊維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、ケラトアカントーマ）、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌及び上皮性癌であるがこれらに限定されない。
また、本発明は、遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化される、すなわち、ｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成型への腫瘍形成突然変異への突然変異により活性化されない、良性及び悪性の両方の増殖性疾患を阻止する方法で、該阻止が、そのような治療を必要とする患者に本明細書に記述された化合物の有効量を投与することにより達成される方法も提供することができる。例えば、良性の増殖性疾患の神経繊維腫瘍、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現のためにｒａｓが活性化される腫瘍は、本発明の化合物により阻止される可能性がある。
本発明は、医薬品としての使用のための上に定義した式（Ｉ）の化合物にも関する。
本発明の化合物の有用な薬理学的特性のために、これらを投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基または酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を、投与に適切な調製形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量形態にある。例えば、経口服用量形態の組成物を調製するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶剤のような経口液状調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いても良い。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合によっては、浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／または適切な組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏剤として投与することができる。投与を容易にし、そして服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。
当業者は、以下に示された試験結果から有効量を容易に決定することができるはずである。通例、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、特に０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重までであると考えられる。必要な服用量を一日を通して適当な間隔で２、３または４回以上の副服用量（ｓｕｂーｄｏｓｅｓ）として適切に投与してもよい。該副服用量を、例えば、単位服用量形態当たり０．５ないし５００ｍｇ、特に１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態として調合してもよい。
実験部分
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し、［ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、そして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表す。いくつかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」、そして二番目のものを「Ｂ」と命名する。
Ａ．中間体の調製
実施例１
ａ） ＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の１−（クロロフェニルメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（８８．７ｇ）の混合物にイミダゾール（１２１．８ｇ）を添加し、この反応混合物を攪拌し、２４時間還流した。溶媒を留去した。残留物をトルエンに溶解し、１０％ Ｋ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、５３ｇ（５３％）の１−［（４−ニトロフェニル）フェニルメチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体１−ａ）が得られた。
ｂ） ラネーニッケル（２０ｇ）を触媒として、エタノール（３００ｍｌ）中の中間体（１−ａ）（３９ｇ）の混合物を水素化した（３．９ １０⁵Ｐａ Ｈ₂）。水素（３等量）の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、３４．６ｇの（±）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］ベンゼンアミン（中間体１−ｂ）が得られた。
ｃ） ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（１−ｂ）（８．９２ｇ）及び１−クロロ−３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（１０．４２ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。これを１０％ ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ入れた。この混合物をＤＣＭで抽出し、分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮し、２２．８５ｇ（１００％）の（±）−Ｎ−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］フェニル］−３，３−ジフェニル−２−プロペンアミド（中間体１−ｃ）が得られた。この生成物をさらに精製せずに使用した。
実施例２
ａ） ４−クロロ安息香酸（２１．２３ｇ）及び３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（１５ｇ）をポリリン酸（１５０ｇ）中で１４０℃で２４時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、濾過して分離した。沈澱物をＤＣＭに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ₃（１０％）及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を２−プロパノンから結晶化し、１２．３４ｇ（５０％）の（±）−６−（４−クロロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．２０４℃（中間体２−ａ）が得られた。
ｂ） メタノール（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体（２−ａ）（２０ｇ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１２．５ｇ）を０℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。これを水でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃（１０％）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６／４）。純粋な画分を集め、濃縮し、２．８ｇ（１４％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体２−ｂ）が得られた。
実施例３
塩化チオニル（１１ｍｌ）及びＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の（±）−６−［ヒドロキシ（３−フルオロフェニル）メチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（１１ｇ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を濃縮乾固し、さらに精製せずに使用し、１１．６ｇの（±）−６−［クロロ（３−フルオロフェニル）メチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（１００％）（中間体３）が得られた。
実施例４
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．７５ｇ）の混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した。ジメチルスルホキシド（１２０ｍｌ）、次いでヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２．１ｇ）を添加し、Ｎ₂流動下で、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−フェニルー２（１Ｈ）−キノリノン（１７ｇ）を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に使用し、１７．６ｇ（１００％）の（±）−６−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキシラニル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４）が得られた。
実施例５
ａ） ホルムアミド（１３０ｍｌ）及びギ酸（１００ｍｌ）中の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（２４ｇ）の混合物を攪拌し、１６０℃で１２時間加熱した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、２４．２ｇ（９３％）の（±）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）−（１，２ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）メチル］ホルムアミド（中間体５−ａ）が得られた。
ｂ） 塩酸（３Ｎ）（１５０ｍｌ）及び２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の中間体（５−ａ）（２１．２ｇ）の混合物を攪拌し、一晩還流した。これを氷に注ぎ入れ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８／２／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮し、１１．６ｇ（５９％）の（±）−６−［アミノ−（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体５−ｂ）が得られた。
ｃ） エタノール（９０ｍｌ）中の中間体（５−ｂ）（１０．６ｇ）の溶液にエチル Ｎ−シアノ−メタンイミダート（３．６ｇ）を室温で滴下しながら添加し、この混合物を室温で４８時間攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮し、１０．５ｇ（８８％）の（±）−Ｎ−［［［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）メチル］アミノ］メチレン］シアナミド（中間体５−ｃ）が得られた。
ｄ） ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中の中間体（５−ｃ）（９ｇ）及び２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（２．３７ｇ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（２．４５ｍｌ）を５℃で滴下しながら添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をデカントし、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、（±）−エチル Ｎ−［（４−クロロフェニル）（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニリル）メチル］−Ｎ−［（シアノイミノ）メチル］グリシン（中間体５−ｄ）が得られた。
実施例６
ａ） メタノール（１００ｍｌ）中の（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（１１ｇ）の溶液に２−イソチオシアナト−１，１−ジメトキシ−エタン（５．３ｇ）をゆっくりと添加し、この混合物を攪拌し、８０℃で５時間加熱した。これを濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、１５．４ｇ（１００％）の（±）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）−メチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）チオ尿素（中間体６−ａ）が得られた。
ｂ） ２−プロパノン（５０ｍｌ）中の中間体（６−ａ）（１５．３ｇ）、ヨードメタン（２．２７ｍｌ）及び炭酸カリウム（５ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃ １０％で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮し、１７．８ｇ（１００％）の（±）−メチル Ｎ−［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）−メチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシ−エチル）ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ（中間体６−ｂ）が得られ、これをさらに精製せずに使用した。
実施例７
ａ） トルエン（１９００ｍｌ）を水分離機を用いて丸底フラスコ（５ｌ）中で攪拌した。（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（２５０ｇ）を少しずつ添加した。ｐ−トルエンスルホン酸（５４．５ｇ）を少しずつ添加した。この混合物にエチレングリコール（２３７．５ｇ）を注ぎ入れた。これを攪拌し、４８時間還流した。溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル（５ｌ）に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃ １０％溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過して分離し、乾燥（真空、４０℃、２４時間）し、２６５ｇ（９１％）の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体７−ａ）が得られた。
ｂ） メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（７−ａ）（２５ｇ）の溶液に水酸化ナトリウム（１６．４ｇ）及び（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２０．６ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、沈澱物を濾過して分離し、冷メタノールで洗浄し、乾燥した。生成物をさらに精製せずに使用し、３０ｇ（９０％）の５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−（３−メトキシフェニル）−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体７−ｂ）が得られた。
ｃ） 炭素上パラジウム（３ｇ）を触媒として、Ｐａｒｒ装置中で２．６ １０₅Ｐａ圧力下で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（７−ｂ）（３０ｇ）を室温で１２時間水素化した。Ｈ₂（１等量）の取り込み後、触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾過液を濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、３１．２ｇ（１００％）の（３−メトキシフェニル）［２−アミノ−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］メタノン（中間体７−ｃ）が得られた。
ｄ） トルエン（３００ｍｌ）中の中間体（７−ｃ）（３１．２ｇ）の溶液に無水酢酸（１３．９ｍｌ）を添加し、この混合物を攪拌し、２時間還流した。これを濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、３６．４ｇ（１００％）のＮ−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］アセトアミド（中間体７−ｄ）が得られた。
ｅ） １，２−ジメトキシエタン（３５０ｍｌ）中の中間体（７−ｄ）（３６．４ｇ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｇ）を室温で少しずつ添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。生成物をさらに精製せずに使用し、４３ｇ（１００％）の６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｅ）が得られた。
ｆ） ＨＣｌ（３Ｎ、４００ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（７−ｅ）（４３ｇ）の混合物を攪拌し、一晩還流した。これを冷却し、濾過して分離した。沈澱物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。生成物をさらに精製せずに使用し、２７ｇ（９４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｆ）が得られた。
ｇ） ＴＨＦ（８０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（４０％、８０ｍｌ）中の中間体（７−ｆ）（７．６ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＢＴＥＡＣ）（２．２３ｇ）の溶液にヨウ化メチル（１．５８ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ １００％）。所望する画分を集め、溶媒を留去し、７．１ｇ（９０％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｇ）が得られた。
ｈ） 中間体（７−ｇ）（６．８ｇ）を０℃で攪拌してＤＣＭ（２１０ｍｌ）に添加した。トリブロモボラン（６７．３ｍｌ）を滴下しながら添加し、この反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。これを室温にし、室温で３０分間攪拌し、Ｋ₂ＣＯ₃ １０％を添加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去し、６．６ｇの６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｈ）（定量収量；さらに精製せずに次の反応工程に使用した）が得られた。
ｉ） 中間体（７−ｈ）（９．５ｇ）、ヨウ化プロピル（５．９ｍｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１０．１ｇ）の混合物を攪拌し、４時間還流した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去し、１０．４ｇ（１００％）の６−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−４−（３−プロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｉ）が得られた。
ｊ） メタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（７−ｉ）（３．５５ｇ）の溶液を冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．３７ｇ）を少しずつ添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を濃縮乾固し、３．５ｇ（１００％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−４−（３−プロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｉ）が得られた。
ｋ） 塩化チオニル（３０ｍｌ）中の中間体（８−ａ）（３．５ｇ）の溶液を攪拌し、一晩還流した。溶媒を濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用し、３．７ｇ（１００％）の（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７−ｋ）が得られた。
実施例８
ａ） エタノール（２５０ｍｌ）中の４−アミノ−４’−クロロベンゾフェノン（３５ｇ）の溶液にＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０．８ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を１５分間攪拌した。ＦｅＣｌ₃．６Ｈ₂Ｏ（６９．４ｇ）次いでＺｎＣｌ₂（２．０５ｇ）を少しずつ添加し、これを６５℃で３０分間攪拌した。３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノン（２５．４６ｇ）を添加し、これを攪拌し、一晩還流した。この混合物を氷に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＫ₂ＣＯ₃ １０％で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をＡＣＮから結晶化した。母層をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９９／１）。純粋な画分を集め、濃縮し、１９．４ｇ（３７％）の（４−クロロフェニル）（４−フェニル−６−キノリニル）メタノン（中間体８−ａ）が得られた。
ｂ） 実施例７ｊに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（８−ａ）を（±）−α−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−６−キノリンメタノール（中間体８−ｂ）に転化した。
ｃ） 実施例７ｋに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（８−ｂ）を（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−フェニルキノリン塩酸塩（中間体８−ｃ）に転化した。
ｄ） ＡＣＮ（３００ｍｌ）中の中間体（８−ｃ）（１２．６ｇ）及び１Ｈ−イミダゾール（１１．８ｇ）の混合物を攪拌し、１６時間還流した。これを濃縮乾固し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層をＫ₂ＣＯ₃ １０％で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を硝酸塩（１：２）に転化し、ＣＨ₃ＯＨ／２−プロパノール／ジエチルエーテルから結晶化し、４．２８ｇ（２８％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−４−フェニルキノリン二硝酸塩．一水和物（中間体８−ｄ、ｍｐ．１５２℃）が得られた。
実施例９
ａ） メタノール（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（３２．８ｇ）の混合物に中間体（７−ａ）（５０ｇ）次いで（３−クロロフェニル）アセトニトリル（３４．８ｍｌ）を添加した。完全に溶解するまでこの混合物を攪拌し、還流した。同じ量でこの反応を２回実施した。これらの混合物を合わせた。氷次いでエタノールを添加した。これを結晶化させた。沈澱物を濾過して分離し、エタノールで洗浄し、乾燥し、５８ｇ（８６％）の３−（３−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体９−ａ）が得られた。
ｂ） ＴＨＦ（３０８ｍｌ）中の中間体（９−ａ）（５１ｇ）の混合物にＴｉＣｌ₃／１５％ Ｈ₂Ｏ（３０８ｍｌ）を室温で添加した。これを室温で２日間攪拌した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃ １０％溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。この画分の一部（５．９ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ₃ＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、１．９２ｇ（４１％）の１−アミノ−２，４−フェニレン−（３−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）ジメタノン（中間体９−ｂ）が得られた。
ｃ） 実施例７ｄに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（９−ｂ）をＮ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（中間体９−ｃ）に転化した。
ｄ） 実施例７ｅに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（９−ｃ）を６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９−ｄ）に転化した。
ｅ） ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）中の中間体（９−ｄ）（１５ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０１ｇ）をＮ₂流動下で少しずつ添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌した。２−クロロエチルメチルエーテル（２５．２ｍｌ）を添加した。これを５０℃で７２時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、６．２ｇ（３６％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９−ｅ）が得られた。
ｆ） 実施例７ｊに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（９−ｅ）を（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９−ｆ）に転化した。
ｄ） 実施例７ｋに記述したものと同じ反応方法を用いて、中間体（９−ｆ）を（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体９−ｇ）に転化した。
実施例１０
ａ） ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン（２０ｇ）の混合物にＮ₂流動下で−２０℃でｎ−ブチルリチウム（３７．７ｍｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４−クロロ−α−オキソベンゼン酢酸エチル（１２．２ｇ）の混合物にＮ₂流動下で−２０℃でゆっくりと添加した。これを室温まで温め、室温で１時間攪拌した。水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物（２６．３ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／シクロヘキサン ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、９．３ｇ（３３．５％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−キノリン酢酸（±）−エチル（中間体１０−ａ）が得られた。
ｂ） 中間体（１０−ａ）（９．３ｇ）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（２２ｇ）を１２０℃で１時間加熱した。この混合物を冷却した。氷をゆっくりと添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去した。残留物（１０．６ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ ９５／５／０．５）、７．１５ｇの４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ−６−キノリン酢酸（±）−エチル（中間体１０−ｂ）が得られた。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例１１
クロロベンゼン（２００ｍｌ）中の中間体（１−ｃ）（２２．８５ｇ）及び塩化アルミニウム（４８ｇ）の混合物を９５℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ及びエタノールに溶解した。残留物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ ３Ｎと一晩攪拌した。これを抽出し、その水層を酢酸エチルで洗浄しカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９５／５／０．０５）（３５−７０μｍ）。純粋な画分を集め、濃縮し、２．１３ｇ（１６％）の（±）−６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルメチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．２５３．０℃（化合物１）が得られた。
実施例１２
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した中間体（２ーｂ）（２．８ｇ）に、水素化ナトリウム（０．００２ｇ）次いで１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ）を室温で少しずつ添加し、この混合物を攪拌し、６０℃で１時間加熱した。これを水で加水分解し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ₄ＯＨ ９０／１０／０．５）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（２．１ｇ）を２−プロパノンから結晶化し、１．５５ｇ（４８％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．２２５．０℃（化合物５７）が得られた。
実施例１３
ＡＣＮ（１５０ｍｌ）中の中間体（３）（１１．６ｇ）、イミダゾール（６．５ｇ）及び炭酸カリウム（１３．８ｇ）の混合物を１２時間還流した。これを濃縮乾固し、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）（７０−２００μｍ）。純粋な画分を集め、濃縮し、９ｇ（７１％）の（±）−６−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン（化合物５）が得られた。
実施例１４
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の化合物（２）（１０ｇ）の混合物に水素化ナトリウム（１．１５ｇ）をＮ₂下で１０℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（１．５ｍｌ）を１５℃で滴下しながら添加し、これを室温で１時間攪拌した。これを氷水に注ぎ入れ、濾過して分離した。沈澱物をＤＣＭ及びメタノールの混合物に溶解した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エチル／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（３．３ｇ）をＣＨ₃ＣＮ／ＤＩＰＥから再結晶化し、１．９ｇ（１９％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１５４．７℃（化合物８）が得られた。
実施例１５
メタノール（４００ｍｌ）中の化合物（２）（６ｇ）及び塩化ジフェニルヨードニウム（６．９ｇ）の混合物にメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２．８ｍｌ）を滴下しながら添加した。塩化銅（Ｉ）（１．７２ｇ）を添加し、これを攪拌し、６０℃で１２時間加熱した。これをセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をＤＣＭ及びＮＨ₄ＯＨ １０％に溶解した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８／２／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（１．１ｇ）をＣＨ₃ＯＨに溶解し、ＣＨ₃ＯＨ中で硝酸塩（１：１）に転化し、０．９ｇ（１１．２％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，４−ジフェニル−２（１Ｈ）−キノリノン一硝酸塩；ｍｐ．２１２．４℃（化合物１９）が得られた。
実施例１６
テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）中の化合物（１５）（２．８ｇ）及びヨードメタン（１．９ｍｌ）の混合物に２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（１．３５ｇ）をＮ₂下で０℃で少しずつ添加し、この混合物を室温で５分間攪拌した。これを氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（２．３ｇ）をＣＨ₃ＯＨ及びジエチルエーテルから再結晶化し、１．７ｇ（６０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１２０．２℃（化合物６２）が得られた。
実施例１７
ＡＣＮ（２５０ｍｌ）中の中間体（４）（１７．６ｇ）及びイミダゾール（９．３ｇ）の混合物を攪拌し、一晩還流し、次に室温まで冷却した。沈澱物を濾過して分離し、１０％ Ｋ₂ＣＯ₃水溶液及びジエチルエーテルで洗浄し、次に空気乾燥し、１１．２ｇ（５５％）の生成物が得られた。サンプル（３ｇ）をＴＨＦ、メタノール、ジエチルエーテルから再結晶化した。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、２ｇ（３７％）の（±）−６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン一水和物、ｍｐ．１８０℃（化合物５９）が得られた。
実施例１８
水酸化ナトリウム（４０％）（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物（５９）（７ｇ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．７５ｇ）の溶液に１−クロロ−４−クロロメチルベンゼン（３．２ｇ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。水及び酢酸エチルを添加した。有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８．５／１．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（３．７ｇ）を２−プロパノン／（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏから再結晶化し、２．１ｇ（２４％）の（±）−６−［１−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１７６．８℃（化合物６１）が得られた。
実施例１９
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（５−ｄ）の溶液にナトリウムメトキシド（０．８ｍｌ）を室温で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、次に２時間攪拌し、還流した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８／２／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮し、８．３ｇ（７９％）の生成物が得られた。サンプル（２．３ｇ）をエタン二酸塩（２：３）に転化し、２ープロパノンから再結晶化し、２．３５ｇ（６３％）の（±）−メチル ４−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラートエタン二酸塩（２：３）；ｍｐ．１６８．７℃（化合物７０）が得られた。
実施例２０
リン酸（４５ｍｌ）中の化合物（７０）（４．６ｇ）の溶液に硝酸（３０ｍｌ）続いて硝酸ナトリウム（０．６４ｇ）を０℃で添加し、この混合物を０℃で４５分間攪拌した。次亜リン酸（３０ｍｌ）を注意深く少しずつ添加し、これを室温で１時間攪拌した。これを氷に注ぎ入れ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９８．５／１．５／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（１．５ｇ）をエタン二酸塩（２：３）に添加し、２−プロパノン及びＤＩＰＥから再結晶化し、１．１４ｇ（２０％）の（±）−メチル １−［（４−クロロフェニル）（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−６−キノリニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート エタン二酸塩（２：３）；ｍｐ．１４０．８℃（化合物５４）が得られた。
実施例２１
０℃まで冷却した硫酸（１２０ｍｌ）に中間体（６−ｂ）（１５．６６ｇ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを氷及び濃ＮＨ₄ＯＨの０℃で冷却した溶液に注意深く添加した。塩基性の水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７．５／２．５／０．２）。純粋な画分を集め、濃縮し、７．４ｇ（５２％）の生成物が得られた。サンプルを２−プロパノンから結晶化し、２ｇの（±）−６−［（４−クロロフェニル）［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン一水和物；ｍｐ．２０５．６℃（化合物５１）が得られた。
実施例２２
水酸化ナトリウム（３Ｎ）（１３０ｍｌ）中の化合物（１７）（１２．７ｇ）の溶液を１２０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ₄ＯＨをｐＨ＝５．２まで添加した。沈澱物を濾過して分離し、水で洗浄し、空気乾燥し、１２ｇの（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２−オキソ−４−フェニル−１（２Ｈ）−キノリン−１−酢酸（化合物３８）が得られた。
実施例２３
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物中の化合物（３８）（１２．４ｇ）及び２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸メチル（６ｇ）の混合物にＤＣＭ中のＮ，Ｎ’−ｍｅｔｈａｎｅｔｅｔｒａｙｌ−ビスシクロヘキサンアミン（５．３ｇ）を室温で滴下しながら添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、濃縮し、６．８ｇ（４３％）の生成物が得られた。サンプルをＤＩＰＥから結晶化し、１ｇの２−［［２−［６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−１−キノリニル］−２−オキソエチル］アミノ］−４−メチルペンタン酸（±）−メチル；ｍｐ．１１７．９℃（化合物３９）が得られた。
実施例２４
化合物（２）（１ｇ）をｎ−ヘキサン（８１ｍｌ）及びエタノール（５４ｍｌ）に溶解した。この溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（２５０ｇ、２０μｍ、Ｄａｉｃｅｌ；溶離剤：ｎ−ヘキサン／エタノール ６０／４０容量％）でカラムクロマトグラフィーにより分離し、精製した。２つの所望する画分群を集めた。一番目のクロマトグラフィーピークに相当する画分を濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを沈澱物が生じるまで添加した。沈澱物をミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルター（１０μｍ）で濾過して分離し、次に乾燥（真空；４０℃；２時間）し、０．４３０ｇ（４３％）が得られた。この画分を２−プロパノンに溶解し、ＤＩＰＥで沈澱させた。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、０．２５ｇ（２５％）の（＋）−（Ａ）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１９０．０℃；［α］²⁰ _D＝＋１３．１０°（ｃ＝メタノール中０．１％）（化合物６）が得られた。二番目のクロマトグラフィーピークに相当する画分を濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを沈澱物が生じるまで添加した。沈澱物をミリポア１０μｍフィルターで濾過して分離し、次に乾燥（真空；４０℃；２時間）し、０．４１０ｇ（４１％）が得られた。この画分を２−プロパノンに溶解し、ＤＩＰＥで沈澱させた。沈澱物を濾過して分離し、乾燥し、０．２０ｇ（２０％）の（−）−（Ｂ）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；ｍｐ．１５５．８℃；［α］²⁰ _D＝−６．３２°（ｃ＝メタノール中０．１％）（化合物７）が得られた。
実施例２５
ピリジン（５４ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（４．５ｇ）の溶液に五硫化リン（４．４５ｇ）を室温で少しずつ添加し、この混合物を４時間攪拌し、還流した。これを濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨＣｌ及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過して分離し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物（２．７ｇ）をＤＭＦから結晶化し、１．６ｇ（３３％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル］−２（１Ｈ）−キノリン−チオン一水和物；ｍｐ．２６３．５℃（化合物７２）が得られた。
実施例２６
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体（８−ｂ）（３．７ｇ）の溶液にイミダゾール（３．３４ｇ）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、還流した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を濃縮乾固した。残留物（３．８ｇ）をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、乾燥し１．８ｇ（４５％）の（±）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−４−（３−プロポキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（２：３）セスキ水和物（化合物７４）が得られた。
実施例２７
ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＨＣｌ ３Ｎ（１９０ｍｌ）中の中間体（１０−ｂ）（７．１ｇ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。これを氷上に注ぎ出し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、溶媒を留去し、６．２ｇ（９０％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−α−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−６−キノリン酢酸（±）−エチル（化合物８７）が得られた。

Ｃ．薬理学的実施例
実施例２８：ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のインビトロアッセイ
ヒト ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを本質的に記述されたように調製した（Ｙ．Ｒｅｉｓｓ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第１巻、２４１ー２４５、１９９０）。ヌードマウスで充実性腫瘍として増殖した、または単層細胞培養物として増殖したキリステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）ウイルスでトランスフォームしたヒト骨肉腫（ＫＨＯＳ）細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）をヒト酵素源として用いた。簡潔に言えば、細胞または腫瘍を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ及び０．２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ｐＨ ７．５）を含んでいるバッファー中に均質化した。このホモジェネートを２８，０００ ｘ ｇで６０分間遠心分離し、上清を集めた。３０ー５０％硫酸アンモニウム画分を調製し、得られた沈澱物を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭジチオトレイトール及び２０μＭ ＺｎＣｌ₂を含んでいる少量（１０ないし２０ｍｌ）の透析バッファーに再懸濁した。この硫酸アンモニウム画分を２回交換の同じバッファー対して一晩透析した。透析したものを、０．０５Ｍ ＮａＣｌを補足した１００ｍｌの透析バッファーで前もって平衡化した１０ ｘ １ｃｍのＱ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡ）に添加した。このカラムを、さらに５０ｍｌの透析バッファー＋０．０５Ｍ ＮａＣｌ、次いで透析バッファー中に調製した０．０５Ｍから０．２５ＭまでのＮａＣｌ濃度勾配で洗浄した。酵素活性を、透析バッファー中に調製した０．２５Ｍないし１．０Ｍ ＮａＣｌの直線濃度勾配で溶出した。４ないし５ｍｌ容量のカラム溶出液を含んでいる画分を集め、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性に関して分析した。酵素活性を有する画分をプールし、１００μＭ ＺｎＣｌ₂を補足した。酵素サンプルを−７０℃で凍結保存した。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性をＦａｒｎｅｓｙｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ［³Ｈ］Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．、Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて製造業者により指定された条件下で測定した。酵素のインヒビターをアッセイするために、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭジチオトレイトール、０．０１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００からなる反応バッファー中で、０．２０μＣｉの［³Ｈ］−ファルネシルピロリン酸塩基質及びビオチン化ラミンＢペプチド基質（ビオチン−ＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＭ）を試験化合物と混合した。１００μｌの最終容量で１及び１０μｇ／ｍｌの濃度を得るように、試験化合物を１０μｌ容量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に移した。この反応混合物を３７℃に温めた。２０μｌの希釈したヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを添加することにより酵素反応を開始した。３７℃で６０分の反応インキュベーションの間に４０００ないし１５０００ｃｐｍの間の反応生成物を生じるために十分な酵素調製物を添加した。ＳＴＯＰ／シンチレーションｐｒｏｘｉｍｉｔｙビーズ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により反応を停止した。反応生成物の［³Ｈ］−ファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチンラミンＢペプチドをストレプトアビジンが結合したシンチレーションｐｒｏｘｉｍｉｔｙビーズ上に獲得した。Ｗａｌｌａｃ Ｍｏｄｅｌ １４８０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒで計算することにより、試験化合物の存在下または非存在下で合成された［³Ｈ］ーファルネシル−（Ｃｙｓ）−ビオチンラミンＢペプチドの量をｃｐｍとして定量した。生成物のｃｐｍをファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性であるとみなした。試験化合物の存在下で見られたタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ活性を１０％ ＤＭＳＯの存在下でのファルネシルトランスフェラーゼ活性に標準化し、パーセント阻害として表した。別の研究で、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性の５０％以上の阻害を示すいくつかの試験化合物を酵素活性の濃度依存性阻害に関して評価した。これらの研究における試験化合物の効果を、Ｒ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）のＳｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ＤＩｖｉｓｉｏｎにより作成されたＬＧＩＣ５０コンピュータープログラムを用いてＶＡＸコンピューターでＩＣ₅₀（酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度）として計算した。

実施例２９：「ＲＡＳでトランスフォームされた細胞表現型復帰アッセイ」
突然変異体ｒａｓ遺伝子のような活性化癌遺伝子のマウスＮＩＨ ３Ｔ３細胞への挿入は、これらの細胞をトランスフォームされた表現型に転化する。これらの細胞は腫瘍形成性になり、半固体培地中で足場（ａｎｃｈｏｒａｇｅ）非依存的増殖を示し、接触阻害を失う。接触阻害の喪失により、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物を生じる。むしろ、これらの細胞は多細胞小集合体に積み重なり、プラスチック組織培養皿で非常に高い飽和密度まで増殖する。ｒａｓでトランスフォームされた表現型を復帰させるタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターのような薬剤は、培養細胞を均一な単層増殖形態を戻す。組織培養皿の細胞数を数えることにより、この復帰を容易に測定することができる。トランスフォームされた細胞は、非トランスフォーム表現型に復帰した細胞より多い細胞数になる。トランスフォームされた表現型を復帰する化合物は、ｒａｓ遺伝子突然変異を保有している腫瘍において抗腫瘍効果を生じるはずである。
方法
Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子でトランスフォームされたＮＩＨ ３Ｔ３細胞の組織培養において化合物を選別する。細胞を６ウェルの集団（ｃｌｕｓｔｅｒ）組織培養プレートにウェル（９．６ｃｍ²の表面積）当たり２００，０００細胞の最初の密度で接種する。細胞増殖培地中０．１％の最終濃度のＤＭＳＯで、３．０μｌ容量のＤＭＳＯで３．０ｍｌの細胞増殖培地に試験化合物をすぐに添加する。ＤＭＳＯ処理したぶ形剤コントロールと一緒に５、１０、５０、１００及び５００ｎＭの濃度で試験化合物を試験する。（５ｎＭで高い活性が見られる場合、さらに低い濃度で試験化合物を試験する。）細胞を７２時間増殖させる。次に、１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細胞解離培地中で細胞を分離し、Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子計数器で数える。
測定
ウェル当たりの細胞として表される細胞数をＣｏｕｌｔｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて測定する。
全ての細胞数を２００，０００を引くことにより最初の細胞投入密度に関して修正した。
コントロールの細胞数＝［ＤＭＳＯぶ形剤とインキュベートした細胞からの細胞数−２００，０００］
試験化合物の細胞数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞数−２００，０００］
試験化合物の％阻害＝［１−試験化合物の細胞数／コントロールの細胞数］ｘ１００％
十分なデータがある場合、ＩＣ₅₀（すなわち、酵素活性を５０％阻害するために必要な試験化合物濃度）を計算し、これを表８に要約する。

Ｄ．組成物実施例
以下の調合は、本発明に従った温血動物への全身的または局所的投与に適した服用量単位形態の典型的な製薬学的組成物を例示する。
これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体に関する。
実施例３０：経口溶剤
９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰している精製水に溶解する。この溶液の３ｌに、まず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を、そしてその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を添加する。４０ｇのサッカリンナトリウム塩を０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのスグリエキスを添加する。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量添加し、小さじ一杯量（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでなる経口溶剤を得る。得られた溶剤を適当な容器に入れる。
実施例３１：カプセル剤
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイドシリコンジオキシド及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。次に、得られた混合物を、各々２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んでなる１０００個の適当な固めたゼラチンカプセルに入れる。
実施例３２：フィルム被覆錠剤
錠剤コアの調製
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、その後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。この湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかける。次に、１００ｇの微晶質セルロース及び１５ｇの水素化した植物油を添加する。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０．０００錠剤を得る。
被覆
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。次に、７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３ープロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶かし、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃縮した色懸濁液を添加し、この全部を均質にする。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆する。
実施例３３：注入可能な溶剤
１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの沸騰している注入用水に溶解した。約５０℃まで冷却した後、攪拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を適量加えて１ｌの容量にし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。
実施例３４：座薬
２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に３グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。１２グラムの界面活性剤及び３００グラムのトリグリセリドを一緒に溶かした。後者の混合物を前者の溶液とよく混合した。このようにして得られた混合物を３７−３８℃の温度で鋳型に注ぎ入れ、各々３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでいる１００個の座薬を形成した。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   式中、
   点線は場合によっては結合を表し、
   Ｘは酸素または硫黄であり、
   Ｒ¹は水素、Ｃ_1-12アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、キノリニルＣ_1-6アルキル、ピリジルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、
   または式−Ａｌｋ¹−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁹、−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）−Ｒ⁹もしくは−Ａｌｋ¹−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ⁹の基であり、
   ここで、Ａｌｋ¹は、Ｃ_1-6アルカンジイルであり、
   Ｒ⁹はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノまたはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_1-8アルキルアミノであり、
   Ｒ²及びＲ³は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルオキシ、アミノＣ_1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ²オキシ、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_2-6アルケニルであり、または
   隣接した位置にある場合、Ｒ²及びＲ³は一緒になって式
   −Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）、
   −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）、
   −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
   −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−４）、
   −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ａ−５）もしくは
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
   の２価の基を形成してもよく、
   Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して水素、Ａｒ¹、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルＳ（Ｏ）₂Ｃ_1-6アルキルであり、
   Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＡｒ²オキシであり、
   Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル，Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_1-6アルキル、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、アミノＣ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、アミノカルボニルＣ_1-6アルキル、Ａｒ¹、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アルキルであり、
   Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシまたはハロであり、
   Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルであり、
   Ａｒ¹はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
   Ａｒ²はフェニルまたはＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
   の化合物、その立体異性体、その製薬学的に受容しうる酸または塩基付加塩。
2. Ｘが酸素である請求の範囲第１項に記載された化合物。
3. Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載された化合物。
4. Ｒ⁶が水素であり、そしてＲ⁷がハロである請求の範囲第１項に記載された化合物。
5. Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシＣ_1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載された化合物。
6. 化合物が、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キンリノン、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、
   ６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
   ４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（２：３）一水和物、
   ６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン エタン二酸塩（１：１）、その立体異性体またはその製薬学的に受容しうる酸もしくは塩基付加塩
   である請求の範囲第１項に記載された化合物。
7. 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
8. 製薬学的に受容しうる担体及び請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載された化合物を緊密に混合する請求の範囲第７項に記載された製薬学的組成物の調製方法。
9. 基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（ＸVI）
   

   

   の化合物またはその製薬学的に受容しうる酸付加塩。
10. 医薬品としての使用のための請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載された化合物。
11. 式（II）のイミダゾールまたはそのアルカリ金属塩を式（III）の誘導体でＮ−アルキル化し、
    

    

    または所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして／またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載された化合物の製造方法。
12. 式（IV）の中間体をＹが炭素または硫黄のいずれかである式（Ｖ）の試薬と反応させ、
    

    

    または所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして／またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載された化合物の製造方法。
13. 式（VI）の中間体を環化して、点線が結合である請求の範囲第１項に記載された式（Ｉ）の化合物、すなわち式（１−ａ）の化合物を得、
    

    

    上記式中、
    Ｒ ¹ は水素、Ｃ _1-12 アルキル、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキル、キノリニルＣ _1-6 アルキル、ピリジルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキル、アミノＣ _1-6 アルキル、
    または式−Ａｌｋ ¹ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ⁹ 、−Ａｌｋ ¹ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ ⁹ もしくは−Ａｌｋ ¹ −Ｓ（Ｏ） ₂ −Ｒ ⁹ の基であり、
    ここで、Ａｌｋ ¹ は、Ｃ _1-6 アルカンジイルであり、
    Ｒ ⁹ はヒドロキシ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、アミノ、Ｃ _1-8 アルキルアミノまたはＣ _1-6 アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ _1-8 アルキルアミノであり、
    Ｒ ² 及びＲ ³ は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ _1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルオキシ、アミノＣ _1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキルオキシ、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキル、Ａｒ ² オキシ、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ _2-6 アルケニルであり、または
    隣接した位置にある場合、Ｒ ² 及びＲ ³ は一緒になって式
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
    −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ − （ａ−４）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ − （ａ−５）もしくは
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
    の２価の基を形成してもよく、
    Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は各々独立して水素、Ａｒ ¹ 、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ _1-6 アルキルまたはＣ _1-6 アルキルＳ（Ｏ） ₂ Ｃ _1-6 アルキルであり、
    Ｒ ⁶ 及びＲ ⁷ は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはＡｒ ² オキシであり、
    Ｒ ⁸ は水素、Ｃ _1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル，Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルＣ _1-6 アルキル、シアノＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、アミノＣ _1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキル、ハロＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ _1-6 アルキル、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルチオＣ _1-6 アルキルであり、
    Ｒ ¹⁰ は水素、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
    Ｒ ¹¹ は水素またはＣ _1-6 アルキルであり、
    Ａｒ ¹ はフェニルまたはＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
    Ａｒ ² はフェニルまたはＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
    または所望に応じて、式（Ｉ−ａ）の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして／またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする上記式（１−ａ）の化合物の製造方法。
14. 酸水溶液中で、ＲがＣ_1-6アルキルである式（ＸＸVI）の中間体を加水分解し、Ｒ¹が水素である請求の範囲第１３項に記載された式（Ｉ−ａ）の化合物、すなわち式（１−ａ−１）の化合物を得、
    

    

    上記式中、
    Ｒ ² 及びＲ ³ は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシＣ _1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキルオキシ、アミノＣ _1-6 アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキルオキシ、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキル、Ａｒ ² オキシ、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ _2-6 アルケニルであり、または
    隣接した位置にある場合、Ｒ ² 及びＲ ³ は一緒になって式
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −Ｏ− （ａ−１）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −Ｏ− （ａ−２）、
    −Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ − （ａ−４）、
    −Ｏ−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ − （ａ−５）もしくは
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
    の２価の基を形成してもよく、
    Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は各々独立して水素、Ａｒ ¹ 、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、Ｃ _1-6 アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルＳ（Ｏ）Ｃ _1-6 アルキルまたはＣ _1-6 アルキルＳ（Ｏ） ₂ Ｃ _1-6 アルキルであり、
    Ｒ ⁶ 及びＲ ⁷ は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはＡｒ ² オキシであり、
    Ｒ ⁸ は水素、Ｃ _1-6 アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル，Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルＣ _1-6 アルキル、シアノＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシカルボニルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、アミノＣ _1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキル、ハロＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、アミノカルボニルＣ _1-6 アルキル、Ａｒ ¹ 、Ａｒ ² Ｃ _1-6 アルキルオキシＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルチオＣ _1-6 アルキルであり、
    Ｒ ¹⁰ は水素、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシまたはハロであり、
    Ｒ ¹¹ は水素またはＣ _1-6 アルキルであり、
    Ａｒ ¹ はフェニルまたはＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、そして
    Ａｒ ² はフェニルまたはＣ _1-6 アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ _1-6 アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
    または所望に応じて、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を製薬学的に受容しうる酸付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に転化し、そして／またはこれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする上記式（１−ａ−１）の化合物の製造方法。