SK55599A3 - Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules - Google Patents

Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules Download PDF

Info

Publication number
SK55599A3
SK55599A3 SK555-99A SK55599A SK55599A3 SK 55599 A3 SK55599 A3 SK 55599A3 SK 55599 A SK55599 A SK 55599A SK 55599 A3 SK55599 A3 SK 55599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nanoparticles
group
range
polymer
formula
Prior art date
Application number
SK555-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Xavier Guillon
Pascal Breton
Patrick Couvreur
Francois Lescure
Claude Roques-Carmes
Gerard Riess
Original Assignee
Virsol
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virsol filed Critical Virsol
Publication of SK55599A3 publication Critical patent/SK55599A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F22/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof
    • C08F22/10—Esters
    • C08F22/12—Esters of phenols or saturated alcohols
    • C08F22/14—Esters having no free carboxylic acid groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy nanočastíc vytvorených z polymérovanej metylidénmalonátovej zlúčeniny, kde tieto nanočastice prípadne obsahujú jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl, a ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nanočastice.
Doterajší stav techniky
Pod pojmom „nanočastice“ sú v tomto texte chápané submikrónové častice vykazujúce priemer menší ako približne 500 nanometrov. Nanočastice vytvorené procesom polymerizácie v emulzii z akylkyanoakrylátu sú opísané v patente EP 0 007 895. Postup použitý pri príprave týchto alkylkyanoakrylátových častíc vychádza z (aniónovej) polymerizácie monoméru, ktorá prebieha samovoľne a vo vodnom prostredí. Postup prípravy nanočastíc tvorených metylidénmalonátovým polymérom, ktorý používa rovnaký princíp (aniónovej emulznej polymerizácie) je opísaný najmä v publikácii F. Lescureho a kol., Pharm. Res., 1994, 11, 1270-1276. Tieto monoméry, ktorých príprava je opísaná v patente EP 0 283 364, vykazujú štruktúru blízku štruktúre kyanoakrylátov, ale s tým, že funkčná nitrilová skupina v poslednom menovanom prípade je nahradená esterom alebo ester-esterom. Podobne ako kyanoakryláty, tieto látky polymerizujú za studená vo vodnom médiu a môžu byť biodegradovateľné.
Takto získané metylidénmalonátové častice však vykazujú určité nevýhody.
Emulzná polymerizácia metylidénmalonátov vo forme nanočastíc uskutočňovaná vo vodnej fáze a pri slabo kyslej hodnote pH vedie v skutočnosti “πζσϋΐϊ ku tvorbe oligomérov, najmä potom oligomérov typu triméru alebo tetraméru, ktoré sú vysoko biodegradovateľné. Tieto molekulárne častice sú čiastočne rozpustné vo vode, takže vytvorenie disperzie týchto nanočastíc vo vodnom médiu vedie k ich rozpusteniu a k rýchlej strate štruktúry častíc (viď. publikácia P. Breton a kol., Eur. J. Pharm. Biopharm., 1996, 42, 95-103). Pokiaľ je biologicky aktívna molekula pripojená k metylidénmalonátovým nanočasticiam, môže byť táto molekula následne po aplikácii a pred vlastným privedením na miesto pôsobenia aktívnej látky veľmi rýchle uvoľnená v dôsledku nariedenia v obehovom systéme, ktoré spôsobuje rýchle rozpustenie oligomérov vytvárajúcich matricu častíc.
Niektoré experimenty ukázali, že polymerizácia uskutočňovaná pri alkalickej hodnote pH znemožnila tvorbu polymérov s vyššími molekulovými hmotnosťami pri udržaní veľkosti nanočastíc. Tieto typy syntéznych procesov sú však charakterizované:
- nemožnosťou získať polyméry, ktorých molekulová hmotnosť je nižšia ako 10 000, zvlášť potom nižšia ako 8 000, a ktoré vytvárajú jednotlivé nanočastice, bez súčasnej tvorby agregátov a bez významnej prítomnosti oligomérnych častíc
- nemožnosťou vytvoriť polyméry, ktorých molekulová hmotnosť je väčšia ako 20 000, zvlášť potom výrazne väčšia, pri vyšších hodnotách pH (vyšších ako 7), bez nežiaduceho vytvárania agregátov, ktoré znemožňujú intravaskulárnu aplikáciu týchto prípravkov.
Pod pojmom „molekulová hmotnosť“ je v tomto texte chápaný hmotnostný priemer molekulovej hmotnosti (alebo priemerná molekulová hmotnosť), ktorá je definovaná vzťahom : Mw = Σ ni. Mi2 / Σ ni. Mi, zatiaľ čo symbol Mp vyjadruje molekulovú hmotnosť kvantitatívne najviac zastúpených komponentov.
Vo zvyšnej časti opisu je molekulová hmotnosť vyjadrená pomocou polystyrénových ekvivalentov (Ep).
,_112αΐ2Β—
Tento spôsob prípravy preto nie je vhodný v prípade, keď je potrebné získať metylidénmalonátové nanočastice vytvorené z:
- polymérov, ktorých priemerná molekulová hmotnosť sa pohybuje v rozmedzí od približne 5 000 do približne 10 000, a ktorá sa vo výhodnom uskutočnení pohybuje približne okolo 8 000,
- polymérov, ktorých priemerná molekulová hmotnosť je vyššia ako 20000 bez vytvárania agregátov.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa teda týka prípravy metylidénmalonátových nanočastíc, ktorých priemer je menší ako 500 nm a vo výhodnom uskutočnení sa pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm, kde tieto nanočastice sú vytvárané z homogénnych molekulových častíc, ktorých hmotnosti sa pohybujú v širokom rozsahu (molekulová hmotnosť Mw sa pohybuje v rozmedzí od 2 000 do 80000). Princíp tejto prípravy spočíva v rozpustení monoméru vaprotickej organickej fáze, ktorá je miešateľná s vodou, ale ktorá za podmienok prípravy nanočastíc vytvára s vodným polymerizačným médiom nerozpúšťadlovú zmes vytvoreného polyméru.
Pod pojmom „aprotická organická fáza alebo „aprotické organické rozpúšťadlo“ je v tomto texte chápaná organická fáza alebo rozpúšťadlo bez labilného protónu, ktorá je schopná iniciovať anión.
Spôsob prípravy v uskutočnení podľa vynálezu prináša časté výhody:
- umožňuje vytvorenie viac homogénnej disperzie morioméru v polymerizačnom médiu,
- umožňuje použitie nechlórovaných rozpúšťadiel, ktoré sa ľahko vyparujú, lebo sú prchavé,
- bráni vytváraniu polymémych agregátov,
- umožňuje dosiahnutie vysokých výťažkov polymerizácie
umožňuje pri tvorbe nanočastíc, ktorých priemer je nižší ako 500 nm, vytváranie polymérov vyznačujúcich sa homogénnou molekulovou hmotnosťou pohybujúcou sa v širokom rozsahu (napríklad molekulové hmotnosti Mw pohybujúce sa v rozmedzí od približne 2 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2 000 do 80 000).
Tento spôsob prípravy ďalej umožňuje použitie disperzných činidiel, ako napríklad neionogénnych povrchovo aktívnych látok alebo polymérov chrániacich koloidnú štruktúru, čo vedie ku vzniku častíc vykazujúcich flexibilné povrchové vlastnosti.
Nakoniec molekulové hmotnosti oligomérov/polymérov, ktoré tvoria nanočastice v uskutočnení podľa vynálezu môžu byť veľmi dobre ovplyvňované nastavením nasledujúcich podmienok prípravy:
- koncentrácia monoméru v organickej fáze,
- hodnoty pH a molarity polymerizačného média,
- charakteru a koncentrácie disperzného činidla,
- objemového pomeru vodnej fázy (polymerizačného média) voči organickej fáze,
- spôsobu privedenia organickej zmesi do vodnej fázy.
Prvý aspekt vynálezu sa teda týka spôsobu prípravy nanočastíc vytvorených zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej zlúčeniny charakterizovanej všeobecným vzorcom (I)
O
II
C—ORi (I) h2c=c v ktorom:
- A predstavuje skupinu
-C-ORa
II alebo skupinu
- C - O - (CH2)n- C - OR2
II
R1 a R2, ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlkových atómov;
n je rovné 1, 2, 3,4 alebo 5;
ktorého podstata spočíva v tom, že tento monomér (monoméry) je (sú) pred polymerizáciou rozpustený v aprotickom organickom rozpúšťadle miešaternom s vodou, ktoré spolu s polymerizačným médiom vytvára nerozpúšťajúcu zmes vzniknutého polyméru.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález ďalej týka spôsobu prípravy nanočastíc vytvorených z polyméru zlúčeniny charakterizovanej všeobecným vzorcom (I) h2c=c
II
C—OR1 (i)
v ktorom.
-A predstavuje skupinu
- c - or2 alebo skupinu
- C - O - (CH2)n- C - OR2
R1 a R2, ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlíkových atómov;
n je rovné 1,2,3,4 alebo 5;
ktorého podstata spočíva v tom, že tento monomér je pred polymerizáciou rozpustený vaprotickom organickom rozpúšťadle miešateľným s vodou, ktoré spolu s polymerizačným médiom vytvára nerozpúšťajúcu zmes vzniknutého polyméru.
Podľa jedného z aspektov spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu je možné pripraviť nanočastice, ktorých priemer je menší ako 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ich priemerná molekulová hmotnosť (Mw) sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2000 do 80 000, podľa najmä výhodného uskutočnenia v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000.
- Spôsob v uskutočnení podľa vynálezu sa skladá z krokov spočívajúcich najmä v:
- príprave roztoku prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v aprotickom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou,
- pridanie tejto organickej fázy do vodného polymerizačného média pri hodnote pH pohybujúcej sa v rozmedzí od 4,5 do 10, kde toto pridanie je uskutočnené za miešania,
- získanie nanočastíc vytvorených po homogenizácii tejto zmesi a odparení organického rozpúšťadla vo vákuu.
Toto vodné polymerizačné médium môže byť rovnako pridané k organickej fáze, ktorá obsahuje vopred rozpustený monomér, takže podľa ďalšieho aspektu sa postup podľa vynálezu skladá z krokov spočívajúcich v:.
- príprave roztoku prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v aprotickom organickom rozpúšťadle, ktoré je nerozpustné vo vode,
- pridaní vodného polymerizačného média k tejto organickej fáze, kde toto pridanie je uskutočnené za miešania a pri hodnote pH pohybujúcej sa v rozmedzí od 4,5 do 10,
- získaní nanočastíc vytvorených po homogenizácií tejto zmesi a odparenie organického rozpúšťadla vo vákuu.
Ako je ilustrované ďalej na príkladoch, hodnota pH polymerizačného média je volená ako funkcia molekulovej hmotnosti polyméru, ktorý rná byť pripravený.
Vo výhodnom uskutočnení je zmes organickej fázy a vodného média homogenizovaná s pomocou kontinuálneho miešania uskutočneného počas približne 30 minút a potom môže byť táto príprava prípadne dokončená pomocou destilovanej vody.
Polymér vytvára v polymerizačnom médiu zrazeniny a môže byť oddelený napríklad procesom filtrácie. Takto získaná suspenzia nanočastíc môže byť potom podrobená kondicionácii a lyofilizácii.
Aprotické organické rozpúšťadlo použité na vytvorenie disperzie monoméru (monomérov) musí byť predstavované rozpúšťadlom tohto monoméru (monomérov), ktoré by rovnako malo byť miešateľné s vodou. Toto rozpúšťadlo je vo výhodnom uskutočnení vybrané zo skupiny zahrňujúcej acetón, acetonitril, dioxán a tetrahydrofurán, pričom vo zvlášť výhodnom uskutočnení je zvolený acetón.
Výhodné uskutočnenie podľa vynálezu sa vyznačuje nasledjjúcimi aspektmi:
- koncentrácia monoméru (monomérov) všeobecného vzorca (I) v organickom rozpúšťadle sa pohybuje v rozmedzí od 30 mg/ml do 150 mg/ml;
- molarita polymerizačného média sa pohybuje v rozmedzí od 1/30 M do í/3 M;
- objemový pomer vodnej fázy voči organickej fáze sa pohybuje v rozmedzí od 3/1 do 20/1, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 3/1 do 15/1.
Vo výhodnom uskutočnení toto polymerizačné médium obsahuje jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel alebo činidiel na ochranu koloidnej štruktúry.
Týmito povrchovo aktívnymi činidlami môžu napríklad byť ionogénne alebo neionogénne povrchovo aktívne činidlá. Vo výhodnom uskutočnení sú použité neionogénne povrchovo aktívne činidlá, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, poloxaméry a polysorbáty. Ako činidlá na ochranu koloidnej štruktúry sú vo výhodnom uskutočnení použité polysacharidové deriváty, ako napríklad dextrány, deriváty celulózy rozpustné vo vode, polyetylénglykoly alebo poly(vinylalkohol).
Zlúčenina, ktorá je podrobená polymerizácii za vzniku nanočastíc podľa vynálezu, je vo výhodnom uskutočnení predstavovaná zlúčeninou všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu
- C - O - (CH2)n- C - OR2
II II o o v ktorej:
n = 1, a
Ri a R2 zhodne predstavujú etylovú skupinu.
31201/K
Podľa ďalšieho aspektu je zlúčenina, ktorá je podrobená polymerizácií za vzniku nanočastíc podľa vynálezu, vo výhodnom uskutočnení predstavovaná zlúčeninou podľa vzorca (I), kde A predstavuje skupinu
- C - OR2 II o
a Ri a R2 predstavujú zhodne propylovú skupinu.
Vo výhodnom uskutočnení môže byť zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje vyššie definovanú skupinu
- C - OR2 II
O alebo skupinu
- C - O - (CH2)„-C - OR2
II II o o rovnako byť podrobená štatistickej polymerizácii.
Podľa druhého aspektu sa vynález týka nanočastíc vytvorených zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej metylidénmalonátovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorých priemer je menší ako 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ktorých priemerná molekulová hmotnosť (Mw) sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2 000 do 80 000, prípadne v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000, kde tieto nanočastice môžu byť získané spôsobom podľa vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení tieto nanočastice, ktoré môžu byť získané týmto spôsobom, sú vytvárané z polyméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom vykazujú priemer menší ako 500 nm, vo výhodnom uskutočnení priemer pohybujúci sa v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a priemernú molekulovú hmotnosť Mw pohybujúcu sa v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000.
Vo výhodnom uskutočnení sa tento vynález týka nanočastíc vytváraných zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré vykazujú priemer menší ako 500 nm, vo výhodnom uskutočnení priemer pohybujúci sa v rozmedzí od 100 nm do 500 nm, a priemernú molekulovú hmotnosť (Mw) pohybujúcu sa v rozmedzí od približne 8 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000.
Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka nanočastíc vytváraných z polyméru zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré vykazujú priemer menší ako 500 nm, vo výhodnom uskutočnení priemer pohybujúci sa v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a priemernú molekulovú hmotnosť (Mw) pohybujúcu sa v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000.
Vo výhodnom uskutočnení sú tieto nanočastice vytvárané zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu
- C - O - (CH2)n- C - OR2
II II o o v ktorej:
n = 1 a
Ri a R2 zhodne predstavujú etylovú skupinu.
Podľa ďalšieho výhodného aspektu sú tieto nanočastice vytvárané zo zlúčeniny podľa vzorca (I), kde A predstavuje skupinu
-C-OR2
II o
Vo výhodnom uskutočnení môžu byť tieto nanočastice vytvárané zo štatistického polyméru zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje vyššie definovanú skupinu •34201/H
- C - 0R2 II o
alebo skupinu
- C - O - (CH2)n- C - OR2
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu tieto nanočastice obsahujú vo svojej polymerizačnej štruktúre jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl, ako napríklad molekúl zmienených vyššie.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu môže organická fáza (pokiaľ je predstavovaná biologicky aktívnou molekulou, ktorá je nerozpustná vo vode) alebo polymerizačné médium obsahovať jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl.
Pod pojmom „biologicky aktívna molekula“ je nelimitujúcim spôsobom chápaná akákoľvek molekula alebo makromolekula, ktorá in vitro alebo in vivo vykazuje profylaktickú alebo liečebnú biologickú aktivitu, ako napríklad protiinfekčné činidlo, vo výhodnom uskutočnení antiseptické činidlo, antibiotické, antivírové, antiparazitické alebo antimitotické činidlo, vo výhodnom uskutočnení antirakovinové činidlo.
Týmito antibiotickými alebo antiseptickými činidlami, ktoré môžu byť použité v uskutočnení podľa vynálezu, môžu napríklad byť rifampicín alebo colistín.
Ako antivírusové činidlá môžu byť nelimitujúcim spôsobom uvedené didanozín, ribavirín, zidovudín, acyclovir, ganciclovir, foscarnet, vidarabin a zalcitabín.
Ako antirakovinové činidlo môže byť napríklad použité cis-plastín, 5fluóruracil alebo taxol. Ďalším protinádorovým činidlom použiteľným vo výhodnom uskutočnení je kreatínfosfát, ktorého aktivita je opísaná v patente EP 0 614 366.
é12U1H1
Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nanočastice ktoré obsahujú jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl v spojení s farmaceutický prijateľným nosičovým materiálom.
Tieto prostriedky podľa vynálezu môžu byť predstavované kompozíciami, ktoré môžu byť aplikované napríklad orálnym, sublinguálnym, subkutánnym, intramuskulárnym, intravenóznym, transdermálnym, lokálnym, rektálnym, inhalačným alebo nazálnym spôsobom.
Vo výhodnom uskutočnení sú ako formy aplikácie zvolené orálne formy, ako napríklad tabletky, želatínové kapsuly, práškové prípravky, granule a orálne aplikované roztoky alebo suspenzie, sublinguálne a bukálne formy aplikácie, rovnako ako subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranazálne alebo intraokulárne a rektálne formy aplikácie.
Príkladv uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu, pričom v rámci týchto príkladov bola príprava častíc uskutočnená pri teplote okolia (približne 21 °C). Stanovenie veľkosti alebo priemeru nanočastíc bolo uskutočnené pomocou laserového difúzneho počítacieho zariadenia (Coulter Electronic Inc., USA). Molekulová hmotnosť polymérov bola stanovená pomocou techniky gélovej permeačnej chromatografie.
Príklad 1
Podľa tohto príkladu bolo 500 miligramov 1-etoxykarbonyl-1etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténu (Laboratories UPSA/CARPIBEM, Francúzsko), u ktorého už bola počas troch hodín a pri tlaku 25 mbar (2 500 Pa) uskutočnená desorpcia SO2, rozpustené v 5,55 mililitroch acetónu. Tento roztok bol potom postupne a za miešania uskutočňovaného pomocou magnetického miešadla zmiešaný s 50 mililitrami vodného média, ktorého pH bolo pomocou pufra nastavené na hodnotu 8 (Na2HPO4/KH2PO4, 1/15 M), a
Π120Τ/Η ktorý obsahoval 500 miligramov Dextranu 70 (FLUKA CHEMIE, Švajčiarsko). Prakticky okamžitá polymerizácia viedla k vytvoreniu zákalu v tejto zmesi, ktorá vykazovala Tyndallov jav charakteristický pre koloidné roztoky. Miešanie bolo udržované počas 30 minút po úplnom privedení tejto organickej fázy. Potom bolo do tejto zmesi nanočastíc pridaných 50 mililitrov destilovanej vody obsahujúcej 2,5 gramov glukózy alebo trehalózy a zmes bola podrobená odparovaniu vo vákuu, aby tak bol odstránený acetón a znížená veľkosť objemu tejto vodnej suspenzie na 50 mililitrov. Po filtrácii uskutočnenej pomocou filtračného papiera (priemer pórov v rozmedzí od 5 pm do 15 pm) bol výsledný prípravok podrobený lyofilizácii. Meraním uskutočneným pomocou techniky laserovej difúzie bolo zistené, že častice obsiahnuté vo filtráte vykazovali priemer 288 nm. Priemerná molekulová hmotnosť (Mw) metylidénmalonátu tvoriaceho polymérnu matricu týchto častíc boia technikou gélovej permeačnej chromatografie stanovená na 67 000.
Príklad 2
Štúdie zmeny pH
Pri uskutočňovaní tohto experimentu bola použitá rovnaká technika opísaná vyššie v príklade 1, iba so zmenou hodnoty pH u fosfátového pufra. Získané výsledky sú ukázané ďalej v tabuľke 1, kde symbol Mp vyjadruje molekulovú hmotnosť hlavnej zastúpenej látky a symbol Mw predstavuje priemernú molekulovú hmotnosť polyméru.
Tabuľka 1
pH polymerizačného média
4,5 5,0 5.5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0
veľkosť (nm) 280 344 424 423 361 382 313 288
smerodajná odchýlka +/- nm 9 9 7 6 9 7 2 2
charakteristiky polyméru (Ep)
Mp 662 655 655 19700 31500 36900 40300 59300
Mw 2080 4740 11140 17600 « 28900 39000 53200 67200
Zistené výsledky ukázali, že priemerná molekulová hmotnosť polymérov, ktoré tvoria nanočastice sa pravidelne zvyšovala s rastúcou hodnotou pH polymerizačného média.
Profil získaný pomocou techniky gélovej permeačnej chromatografie a ukázaný na obr. 1 reprezentuje distribúciu molekulových hmotností polyméru pripraveného pri hodnote pH 5,5 (koncentrácia 90 mg/ml). V tomto prípade bol pozorovaný široký pík označený vzťahovou značkou 1., ktorý zodpovedal látke vyznačujúcej sa vysokou priemernou molekulovou hmotnosťou (Mw) a ďalej úzky pík označený vzťahovou značkou 2, ktorý zodpovedá menej zastúpeným oligomérom (hlavným trimérom a tetramérom).
Bodkované čiary vymedzujú analyzovateľnú časť chromatografického záznamu. Pík označený vzťahovou značkou F zodpovedá toluénu, ktorý bol použitý ako vnútorný štandard a negatívny pík zodpovedá stopovému mrožstvu vody.
Príklad 3
Štúdia zmeny koncentrácie monoméru
Tento experiment bol uskutočňovaný v súlade s technikou opísanou vyššie v príklade 1, iba so zmenou koncentrácie monoméru v acetóne. Získané výsledky sú ukázané ďalej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
koncentrácia monoméru v organickej fáze (mg/ml)
30 60 90
veľkosť (nm) 213 239 288
smerodajná odchýlka +/- nm 2 4 3
charakteristiky polyméru (Ep)
Mp 31500 39600 59300
Mw 44700 63000 67200
Zistené výsledky ukázali, že molekulová hmotnosť hlavnej zastúpenej látky (Mp), rovnako ako priemerná molekulová hmotnosť (Mw) polymérov, ktoré tvoria nanočastice, sa pravidelne zvyšuje s rastúcou koncentráciou monoméru v organickej fáze.
Príklad 4
Tento experiment bol uskutočňovaný podľa postupu uvedeného v príkladoch 1 až 3, iba s nahradením činidla na ochranu koloidnej štruktúry (Dextran 70) neionogénnym povrchovo aktívnym činidlom (Pluronic F68 BASF Corporation, USA).
Zistené výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 3.
Tabuľka 3
pH polymerizaánoho modia obsahujúceho 0,5 % letky Plu'onic F 68
4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0
veľkosť (nm) 87 80 95 117 122 121 146 153
smerodajná odchýlka +/- nm 1 2 2 5 9 1 3 1
charakteristiky polyméru (Ep)*
Mp 656 13300 14800 25600 38600 43700 45300 77800
Mw 5520 9740 12300 23600 33000 51600 70900 88900
* koncentrácia monoméru v acetóne = 90 mg/ml
Zistené výsledky ukázali pre rovnakú hodnotu pH ;
- zvýšenie molekulovej hmotnosti hlavnej zastúpenej látky (Mp) a priemerné molekulové hmotnosti (Mw) polymérov tvoriacich nanočastice v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla oproti činidlu na ochranu koloidnej štruktúry,
- zníženie veľkosti rovnakých nanočastíc v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla oproti činidlu na ochranu koloidnej štruktúry.
Príklad 5
Štúdia molarity polymerizačného média.
' Rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 1 bolo 500 miligramov monoméru rozpustených v 16,6 mililitroch acetónu a potom bol tento podiel zavedený do fosfátového pufra (NazHPOVKHaPO^, ktorého molarita sa zvyšovala a ktorý ďalej obsahoval 0,5 % látky Pluronic F 68.
Zistené výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 4 :
Tabuľka 4
molarita veľkosť nanočastíc (nm) smerodajná odchýlka (nm) Mp (Ep) Mw (Ep)
0,033 M 127 2 15200 12500
0,066 M 123 1 14600 12400
0,133 M 124 1 653 9790
0,267 M 179 3 660 8690
Zistené výsledky ukázali pokles priemernej molekulovej hmotnosti (Mw) polymérov tvoriacich nanočastice v miere, ktorá závisí od vzrastu molarity média.
Príklad 6
Nanočastice boli pripravené rovnakým spôsobom ako je uvedené v príkladoch 1 až 3, pričom tieto častice boli potom porovnávané s nanočasticami získanými podľa postupu opísaného v publikácii Lescure a kol., Pharm. Res. 1994, 11, 1270 - 1276. V rámci tejto prípravy bolo 100 miligramov monoméru privedených za miešania do 10 mililitrov fosfátového pufra (Na2HPO4/KH2PO4l 1/15 M), ktorého hodnota pH sa pohybovala v rozmedzí od 5 do 8.
Zistené výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 5, pričom oligoméry sú definované ako akékoľvek molekulárne látky, ktorých molekulová hmotnosť je menšia alebo rovná 920.
:oi/h
Tabuľka 5
Spôsob podľa Lescure a kol., 1994 pH polymerizačného média obsahujúceho 1 % Dextranu 70
5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0
veľkosť (nm) 260 296 337 335 271 322
smerodajná odchýlka +/- nm 5 5 ' 10 4 6 6
Mp 666 660 675 685 15572 13000
Mw 1719 2421 5335 6041* 6759* 7594*
% oligomérov 43 53 27 38 18 13
výťažok získaných nanočastíc % ±5 87 79,5 71,5 59,5 21 23
Spôsob podľa vyná- lezu** veľkosť (nm) 424 423 361 382 313 288
smerodajná odchýlka +/-nm 7 6 9 7 2 3
Mp 655 19659 31508 36290 40278 59300
Mw 11138 17569 28918 38997 53181 67201
% oligomérov 19 14 8 4 3 2
výťažok získaných nanočastíc % ±5 82,5 73 84,5 91 85 86,5
* prítomnosť agregátov ** koncentrácia monoméru v acetóne = 90 mg/ml ' Získané výsledky ukázali, že pre akékoľvek experimentálne podmienky identického pH:
- priemerná molekulová hmotnosť (Mw) polymérov tvoriacich nanočastice pripravené v súlade s postupom podľa Lescureho a kol., je nižšia ako molekulová hmotnosť polyméru získaného postupom podľa vynálezu,
- obsahy oligomérov (trimérov-tetramérov) tvoriacich polyméry sú výrazne nižšie v prípade nanočastíc pripravených postupom v uskutočnení podľa vynálezu,
- výťažky polymerizácie vo forme nanočastíc sú vyššie pre spôsob podľa vynálezu v porovnaní s postupom podľa Lescureho a kol., (tvorba agregátov viedla v prípade postupu podľa Lescureho a kol., k nízkym výťažkom pri alkalickom pH).
Profil získaný technikou gélovej permeačnej chromatografie a ukázaný na obr. 2 reprezentuje distribúciu molekulových hmotností polymérov pripravených pri pH = 7,5 postupom podľa vynálezu (záznam A) a postupom podľa Lescureho a koľ, (záznam B). Nahľadiac na pík 3, ktorý na zázname A zodpovedal toluénu, bol pozorovaný jednoduchý pík 1 zodpovedajúci hlavnej látke (Mp = 40 278), zatiaľ čo na zázname B bola zistená prítomnosť významného piku 2, ktorý rovnako zodpovedal oligomérom (trimérom a tetramérom).
Príklad 7
Podľa tohto príkladu bolo 50 mililitrov vodného média, ktorého pH bolo pomocou pufra nastavené na hodnotu 5; 6,5 alebo 8 (Na2HPO4/KH2PO4, 1/15 M) a ktorý obsahoval 0,5 % látky Pluronic F 68 - (BASF Corporation, USA), postupne za miešania magnetickým miešadlom pridaných do 5,55 mililitrov roztoku obsahujúceho 500 miligramov 1-etoxykarbonyl-1-etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténový monomér (LABORATORIES
UPSA/CARPIBEM, Francúzsko), z ktorého už bol počas 3 hodín pri tlaku 25 mbar (2 500 Pa) desorbovaný SO2, v 5,55 mililitroch acetónu. Toto miešanie bolo udržované počas 16 hodín pre testy uskutočňované pri hodnote pH 5 a 6,5 alebo počas 30 minút pre test uskutočňovaný pri hodnote pH 8 po úplnom privedení tejto organickej fáze. Potom bolo do tejto suspenzii nanočastíc pridaných 50 mililitrov destilovanej vody obsahujúcej 2,5 gramov glukózy alebo trehalózy (látky chrániace koloidnú štruktúru alebo látky pôsobiace ako dttOI7H ‘ kryoprotektory) a zmes bola podrobená odparovaniu vo vákuu, aby 1ak bol odstránený acetón a znížená veľkosť objemu tejto vodnej suspenzie na 50 mililitrov. Po filtrácii uskutočnenej pomocou filtračného papiera (priemer pórov v rozmedzí od 5 pm do 15 pm) bol výsledný prípravok podrobený lyofilizácii. Priemer častíc obsiahnutých vo filtráte bol meraný pomocou techniky laserovej difúzie. Priemerná molekulová hmotnosť (Mw) metylidénmalonátu tvoriaceho polymérnu matricu týchto častíc bola vyhodnotená technikou gélovej permeačnej chromatografie.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 6, pričom Mp predstavuje molekulovú hmotnosť hlavnej zastúpenej látky a Mw prestavuje priemernú molekulovú hmotnosť polyméru.
Dosiahnutý výťažok bol určený na základe pomeru množstva morioméru privedeného do reakčného média a množstvo polyméru tvoriaceho nanočastice.
Tabuľka 6
hodnota pH polymerizačného média
5,0 6,5 8,0
veľkosť (nm) 848 394 754
smerodajná odchýlka +/- nm 36 32 34
charakteristiky polyméru (Ep)
Mp 312 24300 26500
Mw 6450 20100 20100
výťažok
% 59 57 30
smerodajná odchýlka 5,1 4,6 4,2
Príklad 8
Použitie rôznych rozpúšťadiel
Tento experiment bol uskutočňovaný rovnakou technikou ako je uvedené vyššie v príklade 1, ale s použitím acetónu, acetonitrilu alebo tetrahydrofuránu (THF) ako látok na rozpustenie monoméru.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7
rozpúšťadlo veľkosť častíc (nm) výťažok (%) Mw
acetón 253 74 54100
acetonitril 197 69 31700
THF 191 70 30300
Príklad 9
Štúdie objemového pomeru voda/rozpúšťadlo
Tento experiment bol uskutočňovaný rovnakou technikou ako je uvedené vyššie v príklade 1, ale s meniacim sa objemovým pomerom voda/rozpúšťadlo.
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Objemový pomer voda/rozpúšťadlo
4,5/1 9/1 18/1
veľkosť (nm) 241 288 334
výťažok (%) 74 74 85
charakteristiky polyméru
Mp 62100 59300 33100
Mw 42000 67200 24600
Príklad 10
Uskutočnenie postupu prípravy pri pH =10
Tieto testy boli uskutočnené vo vodnom médiu pri pH = 10 a v prítomnosti buď povrchovo aktívneho činidla alebo činidla na ochranu
312ΟΤΠΤ koloidnej štruktúry, pričom bol buď sledovaný postup podľa príkladu 1 alebo postup podľa príkladu 7.
(1) test 1
Podľa tohto postupu bolo použitých 100 miligramov 1-etoxykarbonyl-1etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténového monoméru, ktorý bol rozpustený v 1 mililitri acetónu.
Tento roztok bol potom postupne a za miešania magnetickým miešadlom pridaný do 10 mililitrov vodného média, ktorého hodnota pH bola 10 a ktorý obsahoval 100 miligramov látky Dextran 70.
Polymerizácia bola okamžitá. Toto miešanie bolo udržiavané počas 30 minút po úplnom privedení celého objemu organickej fázy. Potom bolo do tejto suspenzie nanočastíc pridaných 10 mililitrov destilovanej vody a zmes bola podrobená odparovaniu vo vákuu, aby tak bol odstránený acetón. Toto médium bolo potom podrobené centrifugácii (v = 10 000 otáčok/minútu, 10 minút pri teplote 4 °C).
(2) test 2
Experimentálny protokol bol identický s protokolom z príkladu 1, pričom ale látka Dextran 70 bola nahradená látkou Pluronic F 68.
(3) test 3
Podľa tohto uskutočnenia bolo použitých 10 mililitrov vodného média, ktorého hodnota pH bola 10 a ktorý obsahoval 100 miligramov látky Dextran 70, pričom tento podiel bol postupne a za miešania uskutočňovaného pomocou magnetického miešadla pridaný do organickej fázy, ktorá sa skladala zo 100 miligramov monoméru v 1 mililitri acetónu. Polymerizácia bola okamžitá. Toto miešanie bolo udržované počas 30 minút po úplnom privedení celého objemu vodnej fázy. Potom bolo do tejto suspenzie nanočastíc pridaných 10 mililitrov
destilovanej vody a zmes bola podrobená odparovaniu vo vákuu, aby tak bol odstránený acetón. Toto médium bolo potom podrobené centrifugácii (v = 10 000 otáčok/minútu, 10 minút pri teplote 4 °C).
(4) test 4
Experimentálny protokol bol identický s protokolom z príkladu 3, pričom ale látka Dextran 70 bola nahradená látkou Pluronic F 68. Po centrifugácii boli nanočastice obsiahnuté v sedimente analyzované pomocou sféricky vylučovacej chromatografie, aby tak bol určený hmotnostný priemer molekulovej hmotnosti (Mw).
Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Mw Veľkosť častíc (nm)
test 1 8800 240
test 2 6900 245
test 3 1400 316
test 4 1850 333
Príklad 11
Tento experiment bol uskutočnený rovnakou polymerizačnou technikou, ako bolo uvedené v príklade 1, avšak s použitím 1,1-propoxykarbonvleténu (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, Francúzsko) ďalej označovaného ako MM 3.3, ktorý bol použitý samotný alebo v zmesi s 1-etoxykarbonyl-1etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténovým monomérom (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, Francúzsko) ďalej označovaným ako MM 2.1.2. Zistené výsledky sú ukázané ďalej v tabuľke 10, pričom Mp predstavuje molekulovú hmotnosť hlavných zastúpených látok a Mw predstavuje priemernú molekulovú hmotnosť polyméru.
Tabuľka 10
pomer MM 3.3/MM 2.1.2
100/0 75/25 50/50 25/75
veľkosť (nm) 123 223 298 155
výťažok (%) 77 73 80 78
charakteristiky polyméru
Mp 44764 92090 37467 21727
Mw 44122 89793 37467 21727
Príklad 12
Príprava nanočastíc obsahujúcich rifampicín
Podľa tohto uskutočnenia bolo použitých 5 miligramov rifampicínovej bázy (Sigma), ktorá bola rozpustená v 1 mililitri acetónu, do ktorého bolo pridaných 90 miligramov 1-etoxykarbonyl-1-etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténového monoméru (Laboratoires UPSA/CARPIBEM, Francúzsko), z ktorého bol predtým počas 3 hodín a pri tlaku 25 mbar (2 500 Pa) desorbovaný SO2. S pomocou sklenenej pipety bol tento roztok postupne za konštantného miešania (750 ot/min) pridaný do 9 mililitrov vodného média, ktorého pH bolo pomocou fosfátového pufra (Na2HPO4/KH2PO4, 0,066 M) nastavené na hodnotu 6,0 a ktorý obsahoval 90 miligramov látky Dextran 70 (1 % hmotnostné). Po 18 hodinách polymerizácie pri teplote 20 °C bolo za miešania pridaných do suspenzie nanočastíc 9 mililitrov destilovanej vody obsahujúcej 5 % D-glukózy a táto zmes bola potom podrobená odparovaniu uskutočňovaného vo vákuu pomocou zariadení Rotavapor (20 °C, 25 mbar (2 500 Pa)), aby tak bol odstránený acetón a redukovaný objem tejto vodnej suspenzie na 9 mililitrov. Takto vzniknutý prípravok bol potom podrobený lyofilizácii, pričom zmrazenie bolo uskutočnené pri teplote - 30 °C a sublimácia pri teplote + 20 °C počas 36 hodín a pri tlaku 0,05 mbar (5 Pa).
---25
Veľkosť nanočastíc a koncentrácia rifampicínu boli merané pred a následne po lyofilizácii. Táto veľkosť bola meraná technikou laserovej difúzie. Stanovenie rifampicínu bolo uskutočnené pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografickej kolóny pripojenej ku spektrofotometru. Mobilná fáza bola tvorená zmesou metanol/0,05 M octan amónny (65 : 35), hodnota pH bola nastavená na 7,3, prietoková rýchlosť bola pevne nastavená na 1 ml/min a hodnota absorpcie bola odpočítaná pri vlnovej dĺžke 254 nm. Obsah rifampicínu, ktorý nebol viazaný na tieto nanočastice bol meraný v supernatante získaného po ultracentrifugácii suspenzie nanočastíc (80 000 g, 1 hodina pri teplote 4 °C). Množstvo rifampicínu viazaného k týmto nanočasticiam zodpovedalo podielu prítomného v sedimente, ktoré bolo rozpustené v THF pred uskutočnením priameho stanovenia rifampicínu.
V tomto prípade boli získané nasledujúce výsledky:
- veľkosť nanočastíc obsahujúcich rifampicín: 266 ± 63 nrr. pred lyofilizáciou a 282 ± 54 nm následne po lyofilizácii,
- percentuálny podiel naviazaného rifampicínu : 8,5 + 0,5 % pred a po lyofilizácii.
Príklad 13
Príprava nanočastíc obsahujúcich kolistin
Tento experiment bol uskutočnený rovnakým spôsobom ako v príklade 12, avšak s tým, že aktívna látka bola rozpustná vo vode a bola inkorporovaná do polymerizačného média pri koncentrácii 0,5 mg/ml pred pridaním organickej fázy.
Veľkosť nanočastíc obsahujúcich kolistin, ktorá bola meraná technickou laserovej difúzie, bola 282 ± 65 nm po odparení 283 ± 26 po konzervácii uskutočňovanej počas 4 dní pri teplote +4 °C. Pomocou gélovej difúznej techniky (viď publikácie S. P. Gotoff a kol., Antimicrob. Agents Chernother, 1962, 107-113) bola v supernatante získanom po centrifugácii suspenzie
nanočastíc (80 000 gramov, 1 hodina pri teplote 4 °C) zistená koncentrácia kolistínu 15 pg/ml, pričom veľkosť podielu, ktorý nebol viazaný na tieto nanočastice potom bol 3 % celkového množstva pridaného kolistínu.
Príklad 14
Príprava nanočastíc obsahujúcich azidotymidín (AZT) (Sigma Aidrich Chimie, Francúzsko)
Podľa tohto príkladu bolo 240 miligramov 1-etoxykarbonyl-1etoxykarbonylmetylénoxykarbonyleténového monoméru (Laboratories UPSA/CARPIBEM, Francúzsko), u ktorého už bola počas troch hodín a pri tlaku 25 mbar (2 500 Pa) uskutočnená desorpcia SO2, rozpusteného v 2,5 mililitroch acetónu. Pomocou pipety bol potom tento roztok postupne za konštantného miešania pridaný do 22,5 mililitrov vodného média, ktorého pH bolo pomocou fosfátového pufra (^HPCtyKHzPO^ 0,066 M) nastavené na hodnotu 8,0 a ktorý obsahoval 225 miligramov látky Dextran 70 (1 % hmotnostné) a ďalej vo vode rozpustnú aktívnu látku s koncentráciou 0,53 mg/ml. Po 18 hodinách polymerizácia uskutočňovaná pri teplote 20 ’C bolo za miešania pridaných do suspenzie nanočastíc 22,5 mililitrov demineralizovanej vody obsahujúcej 5 % D-glukózy a táto zmes bola potom podrobená odparovaniu uskutočňovaného vo vákuu pomocou zariadení Rotavapor (20 °C, 25 mbar (2 500 Pa)), aby tak bol odstránený acetón a redukovaný objem tejto vodnej suspenzie na 39,0 mililitrov. Takto vzniknutý prípravok bol potom podrobený lyofilizácii, pričom zmrazenie bolo uskutočnené pri teplote -30 °C a subiimácia pri teplote +20 °C počas 36 hodín a pri tlaku 0,05 mbar (5 Pa).
Veľkosť nanočastíc obsahujúcich AZT bola pred lyofilizáciou stanovená pomocou techniky laserovej difúzie na 255 ± 63 nm. Obsah AZT v supernatante po centrifugácii suspenzie nanočastíc (12 000 ot/min, 1 hodina pri teplote 4 ’C) bol určený technikou UV-spektrofotometrie pri vlnovej dĺžke 266 nm. Týmto spôsobom bola získaná koncentrácia 98 pg/ml : veľkosť podielu, ktorý- nebol viazaný na tieto nanočastice, potom teda bol 31,9 % celkového množstva pridaného AZT. Podiel AZT, ktorý bol viazaný na tieto nanočastice, teda bol 68,1 %.
Príklad 15
Príprava nanočastíc obsahujúcich kreatínfosfát (Boehringer Mannheim)
Zapuzdrenie kreatínfosfátu bolo uskutočnené v súlade s technikou uvedenou v príklade 14. Veľkosť nanočastíc obsahujúcich kreatínfosfát, ktorá bola meraná technikou laserovej difúzie, bola 275 ± 260 nm pred lyofilizáciou. Stanovenie kreatínfosfátu bolo uskutočnené pomocou techniky vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie, pričom táto kolóna bola spojerá so spektrofotometrom. Mobilná fáza bola tvorená fosfátovým pufrom (KH2PO4, 0,05 M), ktorého hodnota pH bola nastavená na 3,3. Prietoková rýchlosť bola pevne nastavená na 2 mililitre/minútu a hodnota absorpcie bola odpočítaná pri vlnovej dĺžke 200 nm.
Obsah kreatínfosfátu, ktorý nebol viazaný na tieto nanočastice bol meraný v supernatante získaného po centrifugácii suspenzie nanočastíc (12 000 gramov, 1 hodina pri teplote 4 °C). Zistená koncentrácia kreatínfosfátu v supernatante bola 463 pg/ml : veľkosť podielu, ktorý nebol viazaný ra tieto nanočastice, potom teda bol 81 % celkového množstva pridaného kreatínfosfátu. Podiel kreatínfosfátu, ktorý bol viazaný na tieto nanočastice, teda bol 19 %.
Príklad 16
Príprava nanočastíc obsahujúcich 5-fluórouracil (5-FU)
Zapuzdrenie 5-FU (Sigma Aldrich Chimie, Francúzsko) bolo uskutočnené rovnakou technikou ako je uvedené v príklade 14. Veľkosť nanočastíc obsahujúcich 5-FU, ktorá bola meraná technikou laserovej difúzie, bola 516 ± 88 nm pred lyofilizáciou. Pomocou techniky UV-spektrofotometrie pracujúcej pri vlnovej dĺžke 266 nm bol obsah 5-FU v supernatante získaného po centrfugácii suspenzie nanočastíc (12 000 gramov, 1 hodina pri teplote 4 °C) stanovené na 70 pg/ml: veľkosť podielu, ktorý nebol viazaný na tieto nanočastice, potom teda bol 23,3 % celkového množstva pridaného 5-FU. Podiel 5-FU viazaný ria tieto nanočastice teda bol 76,7 %.
náhi rana

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy nanočastíc, vyznačujúci sa tým, že tieto nanočastice sú vytvorené zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (I)
    H2C=C
    C—OR!
    A
    d) v ktorom:
    - A predstavuje skupinu
    -C-OR2
    II
    O alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n-C - OR2
    II II o o ' R! a R2, ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlíkových atómov;
    n je rovné 1, 2, 3, 4 alebo 5;
    kde tento monomér (monoméry) je (sú) pred polymerizáciou rozpustený v aprotickom organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktoré spolu s polymerizačným médiom vytvára nerozpúšťajúcu zmes vzniknutého polyméru.
    0Í2OŤríš7H náhri [rana
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je použitý na prípravu nanočastíc vytvorených z polyméru zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (I)
    O
    II
    C—ORi (I)
    H2C=C kde - A predstavuje skupinu
    - C - OR2 II o
    alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II II o o
    Ri a R2i ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlíkových atómov;
    n je rovné 1,2,3,4 alebo 5;
    kde tento monomér (monoméry) je (sú) pred polymerizáciou rozpustený v aprotickom organickom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ktoré spolu s polymerizačným médiom vytvára nerozpúšťajúcu zmes vzniknutého polyméru.
  3. 3. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je použitý na prípravu nanočastíc, ktorých priemer je menší než 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do
    S1201ns/H nálpadn^strana 31
    500 nm, a ich priemerná molekulová hmotnosť (Mw) sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2000 do 80 000, prípadne v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z krokov spočívajúcich v :
    - príprave roztoku prinajmenšom jednej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (I) v aprotickom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou,
    - pridaní tejto organickej fázy do vodného polymerizačného méd a, kde toto pridanie je uskutočnené za miešania pri hodnote pH pohybujúcej sa v rozmedzí od 4,5 do 10,
    - získaní nanočastíc vytvorených po homogenizácii tejto zmesi a odparení organického rozpúšťadla vo vákuu.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z krokov spočívajúcich v :
    - príprave roztoku prinajmenšom jednej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (I) v aprotickom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou,
    - pridaní vodného polymerizačného média do tejto organickej fázy, kde toto pridanie je uskutočnené za miešania a pri hodnote pH pohybujúcej sa v rozmedzí od 4,5 do 10,
    - získaní nanočastíc vytvorených po homogenizácii tejto zmesi a odparení organického rozpúšťadla vo vákuu.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že toto aprotické organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej acetón, acetonitril, dioxán a tetrahydrofurán.
    •3428ífis7H 1 “strana
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia zlúčeniny (zlúčenín) všeobecného vzorca (I) v organickom rozpúšťadle sa pohybuje v rozmedzí od 30 mg/ml do 150 mg/ml.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že molarita polymerizačného média sa pohybuje v rade 1/30 M do 1/3 M.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že toto polymerizačné médium obsahuje jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel alebo činidiel na ochranu koloidnej štruktúry.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že týmito povrchovo aktívnymi činidlami sú neionogénne povrchovo aktívne činidlá vybrané zo skupiny obsahujúcej kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, poloxaméry a polysorbáty.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že tieto činidlá na ochranu koloidnej štruktúry sú vybrané zo skupiny obsahujúcej dextrány, deriváty celulózy rozpustné vo vode, polyetylénglykoly a poly(vinylalkohol).
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že táto organická fáza alebo toto polymerizačné médium obsahuje jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl.
  13. 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podrobená polymerizácii je predstavovaná zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu (I), kde
    A predstavuje skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II
    II n = 1 a symboly Ri a R2 zhodne predstavujú etylovú skupinu.
    *37201 ns/H náhraertéTstrana 33
  14. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podrobená polymerizácii je prestavovaná zlúčeninou zodpovedajúcou vzorcu (I), kde A predstavuje skupinu a
    - C - OR2 II o
    a R2 predstavujú zhodne propyl.
  15. 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že zmes zlúčenín zodpovedajúcich vzorcu (I), kde A predstavuje skupinu
    - C - OR2 II o
    alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II II o o ako je definované podľa nároku 1, sa podrobí štatistickej polymerizácii.
  16. 16. Nanočastice, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej metylidénmalonátovej zlúčeniny zodpovedajúcej všeobecnému vzorcu (I)
    O
    II
    C—ORi (I)
    H2C=C kde -A predstavuje skupinu
    - C - OR2 II o
    3426ŤnS7H strana alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n-C - OR2
    II
    II
    Ri a R2i ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlíkových atómov;
    n je rovné 1, 2, 3,4 alebo 5, kde tieto nanočastice vykazujú priemer menší než 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ďalej vykazujú priemernú molekulovú hmotnosť (Mw), ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2 000 do 80 000, podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000, kde tieto nanočastice môžu byť pripravené spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, pričom tieto nanočastice sú pripravené z homogénnych molekulárnych častí.
  17. 17. Nanočastice, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené z polyméru metylidénmalonátovej zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I) h2c=c
    II
    C—ORi (D kde -A predstavuje skupinu
    -C-OR2
    II r-342ôíT1š7FT alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II
    II
    Ri a R2, ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlkových atómov;
    n je rovné 1, 2, 3,4 alebo 5, kde tieto nanočastice vykazujú priemer menší než 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ďalej vykazujú priemernú molekulovú hmotnosť (Mw), ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 000 do 80 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 2 000 do 80 000, vo zvlášť výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000, kde tieto nanočastice môžu byť pripravené spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, pričom tieto nanočastice sú pripravené z homogénnych molekulárnych častí.
  18. 18. Nanočastice, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené zo štatistického polyméru prinajmenšom jednej zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I)
    O
    II
    C—ORi (D
    H2C=C kde - A predstavuje skupinu
    - C - OR2
    II alebo skupinu
    náhn strana
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II
    II
    Ri a R2 ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlkových atómov;
    n je rovné 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde tieto nanočastice vykazujú priemer menší než 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ďalej vykazujú priemernú molekulovú hmotnosť (Mw), ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 8 000 do 100 000, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000, pričom tieto nanočastice sú pripravené z homogénnych molekulárnych častí.
  19. 19. Nanočastice, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené z polyméru zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I)
    II
    C—ORi (D h2c=c kde -A predstavuje skupinu
    - C - OR2 alebo skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II
    3Ť201ns/H náhratltiásŕrana
    Ri a R2, ktoré sú identické alebo rozdielne, predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od jedného do šiestich uhlíkových atómov;
    n je rovné 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde tieto nanočastice vykazujú priemer menší než 500 nm, pričom vo výhodnom uskutočnení sa tento priemer pohybuje v rozmedzí od 100 nm do 500 nm a ďalej vykazujú priemernú molekulovú hmotnosť (Mw), ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 8 000 do 80 000, pričom tieto nanočastice sú pripravené z homogénnych molekulárnych častí.
  20. 20. Nanočastice podľa jedného z nárokov 18 alebo 19, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené z polyméru zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I) kde -A predstavuje skupinu
    - C - O - (CH2)n- C - OR2
    II II o o a Ri a R2 predstavujú zhodne etylovú skupinu.
  21. 21. Nanočastice podľa jedného z nárokov 18 alebo 19, vyznačujúce sa tým, že sú vytvorené z polyméru zlúčeniny zodpovedajúcej vzorcu (I) kde -A predstavuje skupinu
    -C-OR2
    II
    O ' a Ri a R2 predstavujú zhodne propylovú skupinu
  22. 22. Nanočastice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 21, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viac biologicky aktívnych molekúl.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nanočastice podľa nároku 22 ako aktívnu látku v spojení s farmaceutický prijateľným nosičovým materiálom.
SK555-99A 1996-10-25 1997-10-24 Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules SK55599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9613039A FR2755136B1 (fr) 1996-10-25 1996-10-25 Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1997/001907 WO1998018455A1 (fr) 1996-10-25 1997-10-24 Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK55599A3 true SK55599A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=9497032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK555-99A SK55599A3 (en) 1996-10-25 1997-10-24 Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6211273B1 (sk)
EP (1) EP0934059B1 (sk)
JP (1) JP2001504530A (sk)
KR (1) KR20000052813A (sk)
CN (1) CN1237903A (sk)
AR (1) AR009127A1 (sk)
AT (1) ATE245171T1 (sk)
AU (1) AU736097B2 (sk)
BR (1) BR9712372A (sk)
CA (1) CA2269783C (sk)
CZ (1) CZ144099A3 (sk)
DE (1) DE69723571T2 (sk)
FR (1) FR2755136B1 (sk)
HU (1) HUP9904359A3 (sk)
IL (1) IL129355A0 (sk)
NO (1) NO991942L (sk)
NZ (1) NZ335094A (sk)
PL (1) PL332957A1 (sk)
RU (1) RU2214421C2 (sk)
SK (1) SK55599A3 (sk)
TW (1) TW503109B (sk)
WO (1) WO1998018455A1 (sk)
ZA (1) ZA979550B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2774096B1 (fr) * 1998-01-29 2000-04-07 Virsol Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate
FR2778100B1 (fr) * 1998-04-29 2001-05-04 Virsol Nouvelles microspheres a base de poly(methylidene malonate), leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2789314B1 (fr) 1999-02-09 2001-04-27 Virsol Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate
JP4611561B2 (ja) * 2000-04-12 2011-01-12 Ｄｉｃ株式会社 新規なビニル系樹脂およびその製造方法
GB2381792B (en) * 2000-04-12 2004-08-04 Dainippon Ink & Chemicals Antifouling coating composituion
FR2812551B1 (fr) * 2000-08-07 2003-03-28 Virsol Forme pharmaceutique comprenant un materiau support a base de methylidene malonate et un facteur de regulation cellulaire
AU2002211602A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Johns Hopkins University Polymer controlled delivery of a therapeutic agent
KR100457824B1 (ko) * 2001-08-10 2004-11-18 한국화학연구원 용액 열분해법에 의한 나노 크기 2가 금속 산화물 분말의제조
JP3961312B2 (ja) 2002-02-26 2007-08-22 株式会社デンソー 内燃機関の制御装置
WO2008018932A2 (en) * 2006-05-01 2008-02-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and use of nano-scale devices for reduction of tissue injury in ischemic and reperfusion injury
EP2123262A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Consorzio per il Centro di Biomedica Moleculare Scrl Polyelectrolyte-encapsulated gold nanoparticles capable of crossing blood-brain barrier
US8106234B2 (en) * 2009-05-07 2012-01-31 OptMed, Inc Methylidene malonate process
US8993795B2 (en) 2009-05-07 2015-03-31 Optmed Inc Methylidene malonate process
US9279022B1 (en) * 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
WO2012054633A2 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Bioformix, Llc Synthesis of methylene malonates using rapid recovery in the presence of a heat transfer agent
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
EP3517523A1 (en) 2011-10-19 2019-07-31 Sirrus, Inc. Multifunctional monomers and methods for making them
EP3626784A1 (en) 2012-03-30 2020-03-25 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
JP6188252B2 (ja) 2012-03-30 2017-08-30 シラス・インコーポレイテッド 重合性組成物の活性化方法、重合系およびこれにより形成される製品
EP2831124B1 (en) 2012-03-30 2016-10-05 Sirrus, Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
WO2013181600A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Bioformix Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
JP6549038B2 (ja) 2012-11-30 2019-07-24 シラス・インコーポレイテッド エレクトロニクス適用のための複合組成物
CN105008321A (zh) 2013-01-11 2015-10-28 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) * 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
JP6524262B2 (ja) * 2015-06-19 2019-06-05 シラス・インコーポレイテッド ガラス転移温度の高いポリマー製造用の１，１−二置換アルケン化合物を含む組成物
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10428177B2 (en) 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
KR102571880B1 (ko) 2017-06-02 2023-08-28 아르끄마 프랑스 경화성 조성물 및 이의 용도
WO2020123579A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Sirrus, Inc. Polymerization of 1,1-dicarbonyl 1-alkenes
EP3999607A2 (en) 2019-07-19 2022-05-25 Arkema France Curable compositions useful for obtaining non-sensitizing cured products

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965725D1 (en) * 1978-07-19 1983-07-28 Patrick Couvreur Biodegradable nanoparticles, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
FR2611705B1 (fr) * 1987-03-05 1989-07-13 Union Pharma Scient Appl Procede de preparation de monesters ou diesters de l'acide endoethano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene bicarboxylique-11, 11, nouveaux monesters ou diesters ainsi prepares et utilisation de ceux-ci pour la preparation de methylenemalonates symetriques ou asymetriques
FR2722411B1 (fr) * 1994-07-18 1996-10-04 Union Pharma Scient Appl Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv

Also Published As

Publication number Publication date
NO991942L (no) 1999-06-23
ATE245171T1 (de) 2003-08-15
HUP9904359A2 (hu) 2000-05-28
DE69723571D1 (de) 2003-08-21
CN1237903A (zh) 1999-12-08
CZ144099A3 (cs) 1999-09-15
US6420468B2 (en) 2002-07-16
NO991942D0 (no) 1999-04-23
US20010006989A1 (en) 2001-07-05
AU736097B2 (en) 2001-07-26
HUP9904359A3 (en) 2000-11-28
KR20000052813A (ko) 2000-08-25
CA2269783C (en) 2005-01-11
DE69723571T2 (de) 2004-06-03
IL129355A0 (en) 2000-02-17
FR2755136A1 (fr) 1998-04-30
EP0934059A1 (fr) 1999-08-11
PL332957A1 (en) 1999-10-25
RU2214421C2 (ru) 2003-10-20
EP0934059B1 (fr) 2003-07-16
NZ335094A (en) 2001-05-25
JP2001504530A (ja) 2001-04-03
TW503109B (en) 2002-09-21
ZA979550B (en) 1998-05-12
FR2755136B1 (fr) 1999-01-22
AU4950997A (en) 1998-05-22
US6211273B1 (en) 2001-04-03
CA2269783A1 (en) 1998-05-07
WO1998018455A1 (fr) 1998-05-07
AR009127A1 (es) 2000-03-08
BR9712372A (pt) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK55599A3 (en) Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules
US8524829B2 (en) Methods for micronization of hydrophobic drugs
Abd El-Hameed et al. Preparation and in vitro characterisation of mucoadhesive polymeric microspheres as intra-nasal delivery systems
US20080241266A1 (en) Amine polymer-modified nanoparticulate carriers
JP2002508020A (ja) ポリエチレングリコールとキトサンの複合体
US20120003321A1 (en) Crosslinked Dextran Composite Magnetic Microparticles and Preparation Process and Using Method Thereof
Selvaraj et al. Chitosan loaded microspheres as an ocular delivery system for acyclovir
WO1993025191A2 (fr) Microspheres en polymere bioresorbable, exemptes de tensioactif, leur preparation et leur application comme medicament
EP1369110A1 (en) Production of nanoparticles from methyl vinyl ether copolymer and maleic anhydride for the administration of hydrophilic pharmaceuticals, more particularly of puric and pyrimidinic bases
Naik et al. Development and evaluation of ibuprofen loaded hydrophilic biocompatible polymeric nanoparticles for the taste masking and solubility enhancement
CN1931129A (zh) 一种可生物降解聚合物磁性载药微球的制备方法
Khan et al. Development and characterization of brimonidine tartrate loaded eudragit nanosuspensions for ocular drug delivery
Mukherji et al. Preparation and evaluation of polyglutaraldehyde nanoparticles containing 5-fluorouracil
MXPA99003827A (en) Method for preparing malonate methylidene nanoparticles, nanoparticles optionally containing one or several biologically active molecules
CN1478486A (zh) 纳米雄黄固体分散体及其制备方法
CN109833483A (zh) 基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的制备
WO2023221774A1 (zh) 一种姜黄自分散粒子***及其制备方法、制备装置与应用
Tale Amphiphilic and Random Copolymers: Self Assembly and Application in Drug Delivery Formulations
Fresta et al. Association of netilmicin sulphate to poly (alkylcyanoacrylate) nanoparticles: factors influencing particle delivery behaviour
EP0209121A2 (de) Pharmazeutische Zubereitung mit kontrollierter und verzögerter Wirkstofffreigabe und Verfahren zu deren Herstellung
Amsa et al. Formulation and evaluation of chitosan nanoparticle of Acyclovir
Sharma et al. A Novel Lamotrigine-Loaded Nanoparticles using PEO-PPO-PEO Tri-block Copolymers
HUANG et al. microparticles by spray-drying method