SK4972003A3 - 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors - Google Patents

5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4972003A3
SK4972003A3 SK497-2003A SK4972003A SK4972003A3 SK 4972003 A3 SK4972003 A3 SK 4972003A3 SK 4972003 A SK4972003 A SK 4972003A SK 4972003 A3 SK4972003 A3 SK 4972003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
pyridin
triazaspiro
compounds
Prior art date
Application number
SK497-2003A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Brian Scott Bronk
Mark Carl Noe
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK4972003A3 publication Critical patent/SK4972003A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

The present invention relates to 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors of the formula wherein said "A" is a 5-7 membered heterocyclic ring as defined in the specification and to pharmaceutical compositions and methods of treating inflammation, cancer and othter disorders.

Description

Vynález sa týka 5-spiropyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov metaloproteinázy, farmaceutických kompozícií na ich báze a spôsobov liečenia zápalu, rakoviny a iných porúch.The invention relates to 5-spiropyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions based thereon, and methods of treating inflammation, cancer and other disorders.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčeniny podlá vynálezu sú inhibítory metaloendopeptidáz, najmä metaloendopeptidáz, prislúchajú do podtriedy matričných metaloproteináz tiež označované ako MMP alebo matrixíny) .The compounds of the invention are inhibitors of metalloendopeptidases, in particular metalloendopeptidases, belong to the subclass of matrix metalloproteinases also referred to as MMPs or matrixins).

zinkových ktoré (ktoré súzinc which (which are

Podtrieda enzýmov MMP v súčasnej dobe zahŕňa sedemnásť členov (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18,The MMP enzyme subclass currently includes 17 members (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP11, MMP-12, MMP-13, MMP- 14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18

MMP-19 a MMP-20) . MMP sú známe svojou úlohou pri regulácii obratu proteínov extracelulárnej matrice a ako takéto hrajú dôležitú úlohu pri normálnych fyziologických pochodoch, ako je reprodukcia, vývoj a diferenciácia. Okrem toho sú MMP exprimované pri rade patologických dochádza na abnormálnu prestavbuMMP-19 and MMP-20). MMPs are known for their role in regulating turnover of extracellular matrix proteins and as such play an important role in normal physiological processes such as reproduction, development and differentiation. In addition, MMPs are expressed when a number of pathologies occur for abnormal remodeling

Napríklad sa ukázalo, že MMP-13, enzým s vysokou aktivitou pri degradácii kolagénu typu II (základného kolagénu v chrupke), je nadexprimovaný v osteoartritickej chrupke (Mitchell et al. , J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Iné MMP (MMP-2, MMP-3, MMP8, MMP-9 a MMP-12) sú tiež nadexprimované v osteoartritickej chrupke a o inhibícii niektorých alebo všetkých týchto MMP sa predpokladá, že spomaľuje alebo blokuje zrýchlený úbytok stavoch, pri spoj ivového ktorých tkaniva.For example, it has been shown that MMP-13, an enzyme with high activity in degrading collagen type II (essential collagen in cartilage), is overexpressed in osteoarthritic cartilage (Mitchell et al., J. Clin. Invest. 97, 761 (1996)). Other MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP8, MMP-9, and MMP-12) are also overexpressed in osteoarthritic cartilage and inhibition of some or all of these MMPs is believed to slow or block the accelerated loss of connective tissue conditions. .

chrupky, ktorý je typický pre kĺbne choroby, ako je osteoartritis a reumatoidný artritis.cartilage, which is typical of joint diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis.

sa, že pri rôznych patologických stavoch sú rôzne kombinácie MMP. Z hľadiska jednotlivých sa teda mohla dávať prednosť inhibítorom so selektivivou voči jednotlivým MMP.It is believed that in different pathological conditions there are different combinations of MMPs. Thus, inhibitors with selectivity to individual MMPs could be preferred from an individual point of view.

Zistilo exprimované chorôb by špecifickouDetected expressed disease would be specific

Inhibítory matričných metaloproteináz sú z literatúry dobre známe. Deriváty hydroxamovej kyseliny sú ako inhibítory MMP napríklad uvedené v európskej patentovej publikácii 606 046, zverejnenej 13. júna 1994. Niekolko pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov MMP je uvedených v PCT publikácii WO 98/58925, zverejnenej 30. decembra 1998. PCT publikácia WO 00/47565, zverejnená 17. augusta 2000, sa týka určitých arylsubstituovaných pyrimidín-2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US prihláška č. 09/635165, podaná 9. augusta 2000 (nárokujúca prioritu z US predbežnej prihlášky 60/148547, podanej 12. augusta 1999), sa týka heteroarylsubstituovaných pyrimidín2,4,6-triónových inhibítorov MMP. US predbežná prihláška nazvaná Pyrimidine-2,4,6-trion Metalloproteinaze Inhibitors, podaná 26. októbra 2000, sa týka určitých pyrimidín-2,4,6triónov. Barbiturové kyseliny a spôsoby ich výroby sú v tomto odbore dobre známe (pozri napríklad Goodman a Gilman, The Farmacological Basis of Therapeutics, 345-382 (ôsme vydanie, McGraw Hill, 1990) . Všetky tieto publikácie a prihlášky sú citované náhradou za prenesenie jeho obsahu do tohto textu.Matrix metalloproteinase inhibitors are well known in the literature. For example, hydroxamic acid derivatives are disclosed as MMP inhibitors in European Patent Publication 606,046, published June 13, 1994. Several pyrimidine-2,4,6-trione MMP inhibitors are disclosed in PCT publication WO 98/58925, published December 30, 1998. PCT publication WO 00/47565, published August 17, 2000, relates to certain aryl-substituted pyrimidine-2,4,6-trione MMP inhibitors. US application no. 09/635165, filed August 9, 2000 (claiming priority from US Provisional Application 60/148547, filed August 12, 1999), relates to heteroaryl-substituted pyrimidine-2,4,6-trione MMP inhibitors. The US provisional application, called Pyrimidine-2,4,6-trione Metalloproteinase Inhibitors, filed October 26, 2000, relates to certain pyrimidine-2,4,6triones. Barbituric acids and methods for their preparation are well known in the art (see, for example, Goodman and Gilman, The Farmacological Basis of Therapeutics, 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990). All of these publications and applications are cited as a substitute for transferring its contents. into this text.

Postata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kdeThe present invention provides compounds of formula I wherein

AA

(I) predstavuje 5- až 7členný heterocyklický kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín a) až o)(I) represents a 5- to 7-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of groups a) to o)

c)c)

j)j)

f)f)

Uz,Already,

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

N N RN N R

,1010

R1 R2 R5 R X-Y-Z-GR 1 R 2 R 5 R XYZG

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

R ŔR Ŕ

kdewhere

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R , R , R , R a R13 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) alkenylskupiny, (Ci-C4)alkynylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (Ci-C10) heteroarylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (Cx-Cio) heterocyklyl skupiny ; pričom (C1-C4) alkylskupina, (C6-C10) arylskupina, (Ci-C10)heteroarylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklyl skupina je prípadne substituovaná na akomkoľvek atóme z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (C3C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH aR 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R, R, R, R and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl , (C 1 -C 4) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkynyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 10 ) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10) heterocyclyl; wherein the (C 1 -C 4) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C-C10) heteroaryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl and (C1 -C10) heterocyclyl is optionally substituted on any carbon atoms of the ring carbon atoms which are capable of forming an additional bond with 1 to 3 ring substituents independently selected from the group consisting of halogen, (C 3 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -CN, -OH and

-NH2;-NH 2 ;

X predstavuje (C6-Ci0) arylskupinu alebo (C1-C10) heteroaryl skupinu;X is (C 6 -C 10 ) aryl or (C 1 -C 10) heteroaryl;

Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny >C=0, >S02, >S=0, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,Y is selected from the group consisting of a bond, O, S,> C = 0,> S0 2,> S = 0, -CH2 -, -CH2 O-, -O (CH 2) n -,

-CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-,-CH 2 S-, -S (CH 2 ) n -, CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -, -SO (CH 2 ) n -, -SO 2 (CH 2 ) n -,

-NR14, -NR14 (CH2) n-, (CH2) 2 [N (R14) ] -, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-,-NR 14 , -NR 14 (CH 2 ) n -, (CH 2 ) 2 [N (R 14 )] -, -CH 2 (CH 2 ) n -, -CH = CH-,

-C=C-, - [N (R14) ] -S02- a -S02 [N (R14) ] - ;-C = C-, - [N (R 14 )] -SO 2 - and -SO 2 [N (R 14 )] -;

n predstavuje celé číslo 1 až 4;n is an integer from 1 to 4;

predstavuje vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu;is hydrogen or (C1-C4) alkyl;

R14 R 14

Z je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6Cio) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (CiCi0) heterocyklylskupiny a (Cj-Cxo) heteroarylskupiny; pričom v (C3-C8) cykloalkyl-skupine alebo (C3C10) heterocyklylskupine sú jedna alebo dve jednoduché väzby uhlík-uhlík prípadne nahradené dvojnými väzbami uhlík-uhlík;Z is selected from the group consisting of (C6 Cio) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (CiCi 0) heterocyclyl, and (C-exo) heteroaryl; wherein in (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 3 C 10 ) heterocyclyl one or two single carbon-carbon bonds are optionally replaced by carbon-carbon double bonds;

pričom každý z X a Z je nezávisle prípadne substituovaný na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) perfluóralkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny;wherein each of X and Z is independently optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by 1 or 2 ring substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, CN, OH, (C1- 4) alkyl, (Ci-C4) perfluoroalkyl, (C1 -C4) perfluoroalkoxy, (C1 -C4) alkoxy and (C 3 -C 8) cycloalkyloxy;

G predstavuje skupinu R15- (CR16R17) p-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku Z schopnom tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y;G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein G is a substituent on any ring carbon atom of residue Z capable of forming an additional bond and is oriented at a position different from the alpha position with respect to the point of attachment of the ring Z to residue Y;

p predstavuje celé číslo 0 až 4;p is an integer from 0 to 4;

R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, OH, (CľCj alkenylskupiny, (C1-C4) -alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór-(Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18(C1-C4)-alkyl-Ο-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-0-, R18-0-(C=0) - R18S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(S02) - (NR21)-, R19-(C=0) 5 (NR21)-, R22-O-(C=0) - (NR21) - , (R19R20)N-, (R19R20) N- (S02) - , (R19R20)-N-(C=0) - ; (R19R20) N-(C=0) - (NR21) - a (R19R20) N- (C=0) O-;R 15 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -N0 2, -OH, (CľCj alkenyl, (C 1 -C 4) -alkynylskupiny, (C 1 -C 4) luóralkylskupiny perforation, perforation fluoro- (C x -C 4) alkoxy groups, groups R 18 -, R 18 -O-, R 18 (C 1 -C 4) -alkyl-Ο-, R 18 - (C = O) -, R 18 - (C = O) -O-, R 18 -0- (C = 0) - R 18 S, R 22 - (S = O) -, R 18 - (SO 2) -, R 22 - (S02) - (NR 21) -, R 19 - (C = O) 5 (NR 21 ) -, R 22 -O- (C = O) - (NR 21 ) -, (R 19 R 20 ) N-, (R 19 R 20 ) N- (SO 2 ) -, (R 19 R 20 ) -N- (C = O) -; (R 19 R 20 ) N- (C = O) - (NR 21 ) - and (R 19 R 20 ) N- (C = O) O -;

R16 a R17 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Cx-C4) alkylskupiny; aleboR 16 and R 17 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl; or

R16 a R17 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;R 16 and R 17 may optionally be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 5- to 10-membered carbocyclic ring;

R18, R19, R20 a R21 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx~C4) alkylskupiny, (CsC10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkyl skupiny, (ΟχC10) heteroarylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklyl skupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (ΟχC10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (ΟχC4)perfluóralkoxyskupiny, (Cx-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Cx-C10) heterocyklyl-skupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (CxC10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklyl -skupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4)alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl-(C=0) - ; aleboR 18, R 19, R 20 and R 21 are independently selected from the group consisting of hydrogen, (C-C4) alkyl, (C s -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl group, (ΟχC 10) heteroaryl and (C 1 -C 6) heterocyclyl groups; wherein the (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (ΟχC 10) heteroaryl and (C-C10) heterocyclyl optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one up to 3 ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl, (C 4 -C 4 ) perfluoroalkoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4 ) alkyl] 2 -Na (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy groups; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl are also optionally substituted with oxo; and wherein (C x C 10 ) heteroaryl and (C x -C 10 ) heterocyclyl is optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent with 1 to 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (C x -) C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) alkyl- (C = O) -; or

2020

R a R mozu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu; aleboR and R may optionally be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring; or

R19 a R21 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu;R 19 and R 21 may optionally be taken together with the nitrogen, carbon or oxygen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring;

R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-C10) hete-roarylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Cx-Cxo) heteroaryl- a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-Cj alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) -perfluóralkoxyskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8) -cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkyl skupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne tiež substituovaná oxoskupinou; pričom (C1-C10) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Οχ-C4)alkyl-skupiny a skupiny (Ci~R 22 is selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) heteroaryl and (C 1 -C 10) heterocyclyl ; wherein the (C 6 -C 10 ) aryl-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-, (C 1 -C 6 ) heteroaryl- and (C 1 -C 6 ) heterocyclyl group is optionally substituted at any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond, 1 to 3 ring substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) -perfluoroalkoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, amino, (C 1 -C 4) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4 ) alkyl] 2 -Na (C 3 -C 8 ) -cycloalkyloxy groups, wherein the (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group and (C x) -C 10 ) heterocyclyl is optionally also substituted with oxo, wherein the (C 1 -C 10) heteroaryl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl are optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent with 1 to 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (Οχ-C4) alkyl groups and the group (C

C4)alkyl-(C=O)-; aleboC 4 ) alkyl- (C = O) -; or

R21 a R22 môžu prípadne byť vzaté dohromady s atómom dusíka, kyslíka alebo síry, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;R 21 and R 22 may optionally be taken together with the nitrogen, oxygen or sulfur atom to which they are attached to form a 3-8 membered heterocyclic ring;

a ich farmaceutický vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to je 1,1'metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).The invention also provides pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I). For the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the abovementioned basic compounds of the invention, acids which form non-toxic addition salts, i.e. salts containing pharmacologically acceptable anions, are used. Examples of such salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, sulfates, hydrogensulfates, phosphates, hydrogen phosphates, acetates, lactates, citrates, hydrogen citrates, tartrates, hydrogen tartrates, succinates, maleates, fumarates, gluconates, saccharates, methanesulfonates, benzoates, methanesulfonates , benzenesulfonates, p-toluenesulfonates and pamoates (i.e. 1,1'-methylenebis (2-hydroxy-3-naphthoates)).

Predmetom vynálezu sú tiež adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami. Na prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.The invention also relates to base addition salts of the compounds of the formula I. For the preparation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I which are acidic in nature with bases, bases which form non-toxic salts with these compounds can be used as reagents. Non-limiting examples of such non-toxic base salts include those derived from pharmacologically acceptable cations, such as alkali metal (e.g., potassium and sodium) and alkaline earth metal (e.g., calcium or magnesium), ammonium, or water-soluble amine addition salts, such as N-methylglucamine (meglumine) and lower alkanolammonium salts and other salts with pharmaceutically acceptable organic amines such as bases.

Pod pojmom väzba, ako sa ho používa v definícii Y, sa rozumie, že skupiny X a Z sú priamo spojené prostredníctvom väzby uhlík-uhlík tak, že tvoria pendantné arylové kruhy, ako difenylskupinu.A bond as used in the definition of Y is understood to mean that the groups X and Z are directly linked via a carbon-carbon bond to form pendant aryl rings, such as a diphenyl group.

Prerušovaná čiara, ktorá sa používa v heterocyklickom kruhu A všeobecného vzorca a), b), c), g), h), i), k) a 1) označuje prípadné dvojné väzby. Presné polohy prípadných dvojných väzieb každého heterocyklického kruhu A vzorca a) , b), c), g), h), i), k) a 1 ) také, ako sú definované v opise. V prípadoch, keď prerušovaná čiara vedie pozdĺž dvoch atómov uhlíka, bude odborníkovi v tomto odbore zrejmé, že dva atómy uhlíka sú štvorväzobné a že substituent alebo substituenty, ktoré sú navyše (to je ktorýkoľvek z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12 a R13), môžu chýbať.The dotted line used in the heterocyclic ring A of formula (a), (b), (c), (g), (h), (i), (k) and (1) denotes optional double bonds. The exact positions of the optional double bonds of each heterocyclic ring A of formula (a), (b), (c), (g), (h), (i), (k) and (1) as defined in the specification. In cases where the dashed line extends along two carbon atoms, one of ordinary skill in the art will recognize that the two carbon atoms are tetravalent and that the substituent or substituents are extra (i.e., any of R 1 , R 2 , R 3 , R 4). , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 ) may be absent.

Pod pojmom alkyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie nasýtený jednoväzobný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným. Alkylskupiny sú pri každom svojom výskyte prípadne substituované vhodným substituentom.The term alkyl, as used herein, unless otherwise indicated, means a saturated monovalent hydrocarbon radical having a straight, branched or combined chain. The alkyl groups are optionally substituted with a suitable substituent at each occurrence.

Pod pojmom alkenyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie uhlovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu olefínickú väzbu, s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným.The term alkenyl, as used herein, unless otherwise indicated, means a hydrocarbon radical containing at least one olefinic bond, straight chained, branched or combined.

Pod pojmom alkynyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu trojnú väzbu uhlík-uhlík, s reťazcom priamym, rozvetveným alebo kombinovaným.The term alkynyl, as used herein, unless otherwise indicated, refers to a hydrocarbon radical containing at least one carbon-carbon triple bond, straight, branched or combined.

Pod pojmom cykloalkyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie mono- alebo bicyklické karbocyklické kruhové systémy (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,1]heptanyl, bicyklo-[3,2,1] oktanyl a bicyklo[5,2,0]nonanyl atď.); ktoré prípadne obsahujú 1 alebo 2 dvojné väzby a sú prípadne substituované 1 až 3 vhodnými substituentami definovanými ďalej, ako je fluór, chlór, trifluórmetylskupina, (Ci-Cj alkoxyskupina, (C6~C10) aryloxyskúpina, trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina alebo (Ci-C4) alkylskupina, výhodnejšie fluór, chlór, metylskupina, etylskupina a metoxyskupina.The term cycloalkyl, as used herein, unless otherwise indicated, means mono- or bicyclic carbocyclic ring systems (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, bicyclo [2]). 2,1] heptanyl, bicyclo [3,2,1] octanyl and bicyclo [5,2,0] nonanyl, etc.); which optionally contain 1 or 2 double bonds and are optionally substituted with 1 to 3 suitable substituents defined below, such as fluoro, chloro, trifluoromethyl, (C 1 -C 3 alkoxy), (C 6 -C 10 ) aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy or (C 1 -C 6) C 4 ) alkyl, more preferably fluoro, chloro, methyl, ethyl and methoxy.

Pod pojmom alkoxy, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie skupina vzorca O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.The term alkoxy, as used herein, unless otherwise indicated, refers to a group of the formula O-alkyl, wherein alkyl is as defined above.

Pod pojmom halogén, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór.The term halogen as used herein, unless otherwise indicated, refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.

Pod pojmom aryl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného alebo viacero atómov vodíka, ako fenylskupina alebo naftylskupina, pričom tento zvyšok je prípadne substi substituentami, ako je fluór, trif luórmetyl-, (Ci-C6)-alkoxy-,The term aryl as used herein, unless otherwise indicated, means an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removal of one or more hydrogen atoms such as phenyl or naphthyl, which radical is optionally substituted with substituents such as fluorine, trifluoromethyl-, (C 1 -C 6 ) -alkoxy-,

C8)cykloalkyloxy-, trifluór-metoxyC6) alkylskupina.C 8 ) cycloalkyloxy-, trifluoromethoxyC 6 ) alkyl.

.tuovaný 1 až 3 vhodnými chlór, kyano-, nitro-, (C6-Cio) aryloxy-, (C3, difluórmetoxy- alebo (Ci10saturated with 1 to 3 suitable chlorine, cyano, nitro, (C 6 -C 10) aryloxy, (C 3 , difluoromethoxy) or (C 10-10)

Pod pojmom heteroaryl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo benzimidazolyl -, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, izoxazolyl -, ftalazinyl-, viacero atómov vodíka, napríklad benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupina, pričom (Ci-C10)heteroaryl je prípadne substituovaný na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cj-Cj alkyl skupiny, (Ci-C4) perf luóralkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyl oxy skupiny. Pokial je to možné, vyššie uvedené skupiny môžu byť C-viazané alebo Nviazané. Napríklad pyrrolylskúpinou môže byť pyrrol-1ylskupina (N-viazaná) alebo pyrrol-3-ylskupina (C-viazaná).The term heteroaryl, as used herein, unless otherwise indicated, means an organic moiety derived from an aromatic heterocyclic compound by the removal of one or benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzothiazolyl-, isoxazolyl-, phthalazinyl-, multiple hydrogen atoms, for example benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1-benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolizinyl-, indolyl-, indolyl- 3H-indolyl-, isoindolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl-, quinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- and triazolyl, wherein the (C 1 -C 10 ) heteroaryl is optionally substituted on any of the ring carbon atoms that are capable of forming an additional bond; or 2 substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, (C -C alkyl group, (C-C4) luóralkylskupiny perf, (C x -C 4) perfluoroalkoxy, (C1 -C4) alkoxy, and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl oxy groups. Where possible, the above groups may be C-linked or N-linked. For example, the pyrrolyl group may be pyrrol-1-yl (N-linked) or pyrrol-3-yl (C-linked).

Pod pojmom heterocyklyl, ako sa ho používa v tomto texte, pokial nie je uvedené inak, sa rozumie organický zvyšok odvodený od nearomatickej heterocyklickej zlúčeniny odstránením jedného alebo azabicyklo[3,1,0]hexa-nyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, viacej atómov vodíka, ako 33-azabicyklo[4,1,0]heptanyl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-ditianyl-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, izoxazolidinyl-, morfolinyl-, piperidinyl-, 2H-pyranyl-, pyrazolinyl-, chinolizinyloxazolidinyl-, piperazinyl-, 4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolidinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, 1,2,3,6tetrahydropyridinyl-, tetrahydrofienyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tiomorfolinyl-, tioxanyl- a tritianylskupina. Tieto skupiny, pokial je to možné, môžu byť C-viazané alebo N-viazané. Napríklad piperidinylskupinou môže byť piepridin-l-ylskupina (N-viazaná) alebo piperidin-4-ylskupina (C-viazaná). Tieto skupiny, ako boli odvodené od zlúčenín uvedených vyššie, sú prípadne substituované vhodným substituentom, ako oxoskupinou, fluórom, chlórom, brómom, skupinou CN, OH, (C1-C4) alkyl skúp inou, (C1-C4) perfluóralkylskupinou, (C1-C4)perfluóralkoxyskupinou, (C1-C4) alkoxyskupinou alebo (C3-C8)cykloalkyloxyskupinou.As used herein, unless otherwise noted, heterocyclyl means an organic moiety derived from a non-aromatic heterocyclic compound by removal of one or azabicyclo [3.1.0] hexanyl-, azetidinyl-, dihydrofuryl-, more. hydrogen atoms such as 33-azabicyclo [4.1.0] heptanyl-, dihydropyranyl-, dihydrothienyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, 1,4-dithianyl-, hexahydroazepinyl-, hexahydropyrimidinyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl -, isoxazolidinyl-, morpholinyl-, piperidinyl-, 2H-pyranyl-, pyrazolinyl-, quinolizinyloxazolidinyl-, piperazinyl-, 4H-pyranyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolidinyl-, 2-pyrrolinyl-, 3-pyrrolinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl 1,2,3,6tetrahydropyridinyl-, tetrahydrophienyl-, tetrahydrothiopyranyl-, thiomorpholinyl-, thioxanyl- and tritianyl. These groups may, if possible, be C-linked or N-linked. For example, the piperidinyl group may be piepridin-1-yl (N-linked) or piperidin-4-yl (C-linked). These groups, as derived from the compounds listed above, are optionally substituted with a suitable substituent such as oxo, fluoro, chloro, bromo, CN, OH, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) perfluoroalkyl, (C1- C4) perfluoroalkoxy, (C1 -C4) alkoxy or (C 3 -C 8) cycloalkyloxy.

Pod pojmom vhodný substituent sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodné funkčné skupiny, to je zvyšky, ktoré nenarušujú inhibičnú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu. Odborník v tomto odbore je schopný takéto vhodné substituenty voliť v rámci odbornej rutiny. Ako ilustratívne neobmedzujúce príklady vhodných substituentov je možné uviesť skupiny halogénu, perfluóralkylskupiny, perfluóralkoxyskupiny, alkylskupiny, hydroxyskupiny, oxoskupiny, merkaptoskupiny, alkyltioskupiny, alkoxyskupiny, aryl- alebo heteroarylskupiny, aryloxy- alebo heteroaryloxyskupiny, aralkyl- alebo heteroaralkylskupiny, aralkoxy- alebo heteroaralkoxyskupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, alkyl- a dialkylamínoskupiny, karbamoylskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, alkylamínokarbonylskupiny, dialkylamínokarbonylskupiny, arylkarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny, alkylsulfonylskupiny a arylsulfonylskupiny a podobne.Suitable substituent refers to chemically and pharmaceutically acceptable functional groups, i.e., moieties that do not interfere with the inhibitory activity of the compounds of the invention. One skilled in the art is able to select such suitable substituents within the skill of the art. Illustrative, non-limiting examples of suitable substituents include halogen, perfluoroalkyl, perfluoroalkoxy, alkyl, hydroxy, oxo, mercapto, alkylthio, alkoxy, aryl- or heteroaryl, aryloxy- or heteroaryloxy, carboxy, aralkyl, amino, alkyl and dialkylamino, carbamoyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, arylcarbonyl, aryloxycarbonyl, alkylsulfonyl and arylsulfonyl groups.

Pod pojmom v polohe odlišnej od polohy alfa vzhladom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y, ako sa ho používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, sa rozumie chemicky a farmaceutický vhodná orientácia väzby spájajúcu skupinu Z so skupinou G (väzby Z-G) vzhľadom k väzbe spájajúcu skupinu Y so skupinou Z (väzbe Y-Z) . Takou relatívnou orientáciou môže byť metá, keď väzba Z-G je v polohe 1,3 vzhladom k väzbe Y-Z; alebo para, keď väzba Z-G je v polohe 1,4 vzhladom k väzbe YZ.The term at a position different from the alpha position relative to the attachment point of the Z ring to the Y moiety as used herein unless otherwise indicated is understood to mean the chemically and pharmaceutically acceptable bond orientation linking the Z group to the G group (ZG bonds) with respect to the bond linking the Y group to the Z group (the YZ bond). Such a relative orientation may be meta when the Z-G bond is at the 1,3-position relative to the Y-Z bond; or para, when the Z-G bond is at position 1,4 relative to the YZ bond.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry, enantioméry, diastereoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež vyskytujú v rôznych tautomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky tautoméry všeobecného vzorca I. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že v roztoku sa pyrimidín-2,4,6-triónové jadro bude vyskytovať vo forme zmesi tautomérov. Rôzny pomer tautomérov v pevnej a kvapalnej forme závisí na rôznych substituentoch na molekule a tiež na konkrétnom postupe, aký sa použije pri izolácii zlúčeniny.Certain compounds of Formula I contain chiral centers and may therefore exist in different enantiomeric forms. The present invention includes all optical isomers, enantiomers, diastereomers and stereoisomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof. The compounds of the invention also exist in various tautomeric forms. All tautomers of formula I are within the scope of the invention. It will be apparent to those skilled in the art that the pyrimidine-2,4,6-trione core will be present in solution as a mixture of tautomers. The different ratios of tautomers in solid and liquid form depend on the different substituents on the molecule as well as the particular procedure used to isolate the compound.

V jednom uskutočnení vynálezu je heterocyklický kruh A v zlúčeninách všeobecného vzorca I zvolený zo skupín vzorca a) a b)In one embodiment of the invention, the heterocyclic ring A in the compounds of formula I is selected from the groups of formula a) and b)

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

kde X predstavuje (C6-Ci0)arylskupinu, prednostne fenylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka a skupiny vzorca >C=0, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,wherein X is (C 6 -C 10 ) aryl, preferably phenyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen and a group of the formula> C = O, -CH 2 -, -CH 2 O-, -O (CH 2 ) n -,

-CH2CH2-, -CH=CH- a -OC-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; Y je prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z kyslíka a skupiny vzorca -OCH2- a -CH2O-; Y výhodnejšie predstavuje kyslík.-CH 2 CH 2 -, -CH = CH-, and -OC-; wherein n is 1 or 2; Y is preferably selected from the group consisting of oxygen and -OCH 2 - and -CH 2 O-; More preferably, Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C6-C10) -arylskupinu, prednostne f enylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo síry a skupiny >S02, >S=0, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2a -SO2(CH2)n-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; Y prednostne predstavuje síru alebo skupinu >S02.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b), wherein X represents a (C6-C10) -aryl group, preferably a phenyl group. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of sulfur and> SO 2 ,> S = O, -CH 2 S-, -S (CH 2 ) n -, -CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -, -SOCH 2 and -SO 2 (CH 2 ) n -; wherein n is 1 or 2; Preferably, Y is sulfur or> S0 second

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C6-Ci0) arylskupinu, prednostne f enylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín CH2 [N (R14) ] - , >NR14, -NR14 (CH2) n- , -S02 [N (R14) ] - a - [N (R14) ] -SO2-, kde R14 predstavuje vodík alebo metylskupinu; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b), wherein X represents (C 6 -C 10 ) aryl, preferably phenyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of CH 2 [N (R 14 )] -,> NR 14 , -NR 14 (CH 2) n -, -SO 2 [N (R 14 )] - and - [N ( R 14 )] -SO 2 -, wherein R 14 is hydrogen or methyl; and n is 1 or 2.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (Ci-C10) heteroaryl skupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzopyranyl-, benzotiazolylbenzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, imidazolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolínyl-, chinolinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, substituentami nezávisle brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) perfluóralkyl-skupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a chinoxalinyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (C1-C10) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo zvolenými z fluóru, chlóru, (Cx-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxyskupiny, (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02, -OCH2- alebo -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b), wherein X represents a (C 1 -C 10) heteroaryl group selected from the group consisting of benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzopyranyl-, benzothiazolylbenzofurazanyl-, 2H-1benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl -, benzothiophenyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, furazanyl, furopyridinyl, furyl, indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, imidazolyl, 3H-indolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl -, isoxazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, phthalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, substituents independently of bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) alkoxy and quinoxalinyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl-, and triazolyl- (C 1 -C 10) the heteroaryl group is optionally substituted on any of the rings ových carbon atoms capable of forming an additional bond by one or selected from fluoro, chloro, (C x -C 4) alkyl, (C1 -C4) perfluoroalkoxy, (C 3 -C 8) cycloalkyloxy; preferably X is selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; more preferably X is pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; most preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y represents a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - or -CH 2 O-; preferably Y is oxygen or -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom tato(Cj-Cio)heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadíazolyl -, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo síry, skupiny >S02, >S=0, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SOCH2a -SO2(CH2)n-; kde n predstavuje číslo 1 alebo 2; prednostne Y predstavuje síru alebo skupinu >S02.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b), wherein X represents a (C 1 -C 10) heteroaryl group selected from the group consisting of benzimidazolyl, benzofuryl, benzofurazanyl, 2H-1-benzopyranyl, benzothiadiazinyl, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, phthalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl- , quinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- and triazolyl, wherein the (C 1 -C 10) heteroaryl group is optionally substituted on any one of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one or two substituents nez independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, and (C 3 -C 8) cycloalkyloxy; preferably X is selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; more preferably X is pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; most preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of> SO 2 ,> S = O, -CH 2 S-, -S (CH 2 ) n -, -CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -, -SOCH 2 and -SO 2 (CH 2 ) n -; wherein n is 1 or 2; preferably Y represents sulfur or a group> SO 2 .

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) , kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyi-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (Ci-Ci0) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C^C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolylskupiny, izotiazolylskupiny, oxadiazolylskupiny, pyrídazinylskupiny, a pyrazolylskupiny;In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b), wherein X represents a (C 1 -C 10) heteroaryl group selected from the group consisting of benzimidazolyl, benzofuryl, benzofurazanyl, 2H-1-benzopyranyl, benzothiadiazinyl, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, phthalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl- , quinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, triazinyl- and triazolyl groups, the (C 1 -C 10 ) heteroaryl group being optionally substituted on any one of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one or two substituent independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkoxy, (C 1 -C 4) alkoxy, and ( C 3 -C 8) cycloalkyloxy; preferably X is selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, and pyrazolyl;

i zoxazolylskupiny, pyrazinylskupiny, pyrimidinylskupiny predstavuj e pyridylskupinu oxazolylskupiny, pyr i d i ny1s kup i ny, výhodnejšie X pyrazinylskupinu, pyridazinylskupinu, alebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH2 [N (R14) ] - , >NR14,zoxazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl are pyridyl, oxazolyl, pyridines, more preferably X pyrazinyl, pyridazinyl, or pyrimidinyl; most preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of CH 2 [N (R 14 )] -,> NR 14 ,

-NR14 (CH2) n- , -SO2[N(R14)] [N(R4) ]-S02-, kde R14 predstavuje vodík alebo metylskupinu; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.-NR 14 (CH 2 ) n -, -SO 2 [N (R 14 )] [N (R 4 )] -SO 2 -, wherein R 14 is hydrogen or methyl; and n is 1 or 2.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a), kde predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolylcinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furylindazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolylizoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, , chromanyl-, , imidazolyl-, , 3H-indolyl-, izoxazolyl-, ftalazinyl-, pyridinyl-, chinazolinyl -, tiazolyi-, dvoma substituentami pozostávajúceho z fluóru, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4)perfluóralkoxyskupiny, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl- a triazolylskupiny, pričom táto (C1-C10)heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo nezávisle zvolenými zo súboru chlóru, brómu, skupiny CN, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolyskupinyl; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.In another embodiment of the present invention, the heterocyclic ring A is of formula (a) wherein it is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzothiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1-benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolylcinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furylindazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolylisoindolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrimidinyl-, pinylidinyl-, purinyl-, purinyl-, purinyl- -, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinolinyl-, quinoxalinyl-, tetrazolyl-,, chromanyl-,, imidazolyl-,, 3H-indolyl-, isoxazolyl-, phthalazinyl-, pyridinyl-, quinazolinyl-, thiazolyl-, two substituents consisting of fluoro, OH, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkoxy, thiadiazolyl, thienyl, triazinyl, and triazolyl, the (C 1 -C 10) heteroaryl optionally substituted on any of the ring carbon atoms R 1 is capable of forming an additional bond by one or independently selected from the group of chlorine, bromine, CN, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy; preferably X is selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolinyl-; more preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylamino or pyrimidinyl; most preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y is oxygen or -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a), ako je definovaný v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) as defined in the preceding paragraph, wherein the dotted line in the heterocyclic ring A represents a double bond.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu b), kde X predstavuje (C1-C10)hetero-arylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzotiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1benzotiadiazinyl-, benzotiazinyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoindolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyloxazolyl-, izoxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, tiadiazolyl-, chinoxalinyl-, tienyl-, triazinyltáto (C1-C10) heteroarylskupina je tetrazolyl-, tiazolyl-, a triazolylskupiny, pričom prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné alebo dvoma substituentami pozostávajúceho z fluóru, OH, (C1-C4) alkyl skupiny, (Ci-C4) perf luóralkoxyskupiny, tvoriť prídavnú väzbu, jedným nezávisle zvolenými zo súboru chlóru, brómu, skupiny CN, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylalebo pyrimidinylskupinu; najvýhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula b), wherein X represents a (C1-C10) heteroaryl group selected from the group consisting of benzimidazolyl-, benzopyranyl-, benzothiazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1-benzothiadiazinyl-, benzothiazinyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, isoindolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyloxazolyl-, isoxazolyl-, phthalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl-, thiadiazolyl-, quinoxinyl , thienyl, triazinyltato (C 1 -C 10) heteroaryl is tetrazolyl-, thiazolyl-, and triazolyl, optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of or by two substituents consisting of fluorine, OH, (C 1 -C 4) alkyl; pins, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkoxy, form an additional bond, one independently selected from chloro, bromo, CN, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy ; preferably X is selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; more preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridylamino or pyrimidinyl; most preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y is oxygen or -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu b), ako je definovaný v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula b) as defined in the preceding paragraph, wherein the dashed line in the heterocyclic ring A represents a double bond.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu c)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula c)

kde X predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; prednostne je X zvolený zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinyl skupiny,· výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; preferably X is selected from the group consisting of pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl, more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu c) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A vzorca C je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov cx a c2 In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula c), wherein the dashed line in the heterocyclic ring A represents a double bond such that the heterocyclic ring A of formula C is selected from the group consisting of rings c x and c 2

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu d)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula d)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2~, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu e)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula e)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-,· prednostne Y predstavuje kyslík alebo skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-, preferably Y is oxygen or -OCH 2 - or - CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu f)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula f)

f)f)

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

O R® λΛ” ‘NOR ® λ Λ ”'N

RR

R1 r2 R5 R ;R 1 R 2 R 5 R ;

kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu g)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula g)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostnewherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; Preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferentially

Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu g) , ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula g) as defined in the preceding paragraph, wherein the dashed line in the heterocyclic ring A represents a double bond.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu h)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula h)

kde X predstavuje {C1-C10}heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is a {C 1 -C 10 } heteroaryl group selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; Preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu h), ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula h) as defined in the previous paragraph, wherein the dotted line in the heterocyclic ring A represents a double bond.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu i)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula (i)

kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O- ; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu i) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A vzorca i) je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov ix a i2 In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula i), wherein the dotted line in the heterocyclic ring A represents a double bond such that the heterocyclic ring A of formula i) is selected from the group consisting of rings i x and i 2

V prednostnom uskutočnení vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu zvolenému zo súboru pozostávajúceho zo vzorcov j), k) a 1)In a preferred embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula selected from the group consisting of formulas j), k) and 1)

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupínu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu j)In another preferred embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula j)

j)j)

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinyl; výhodnejšie X predstavuje pyridinyl. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, skupinu -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; Preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y is oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu k)In another preferred embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula k)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O~; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení zodpovedá všeobecnému tohto vynálezu heterocyklický kruh A vzorcu k), ako je definované v predchádzajúcom odstavci, pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu.In another embodiment of the present invention, the heterocyclic ring A of formula k) is as defined in the preceding paragraph, wherein the dotted line in the heterocyclic ring A represents a double bond.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu 1)In another preferred embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula 1)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02/ -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 / -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu 1) , pričom prerušovaná čiara v heterocyklickom kruhu A predstavuje dvojnú väzbu tak, že heterocyklický kruh A všeobecného vzorca 1 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z kruhov vzorca 12 a 12 In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula (1), wherein the dashed line in the heterocyclic ring A represents a double bond such that the heterocyclic ring A of general formula 1 is selected from the group consisting of rings of formulas 1 2 and 1 2

V inom uskutočnení tohto vynálezu zodpovedá všeobecnému vzorcu m) heterocyklický kruh AIn another embodiment of the invention, the general formula (m) corresponds to the heterocyclic ring A

kde X predstavuje (C1-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu;wherein X is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl;

X predstavuje pyridinylskupinu. V tomto je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O~; prednostneX is pyridinyl. In this, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferentially

Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

výhodnejšie uskutočnenímore preferred embodiments

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu n)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula (n)

kde X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- alebo pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyrídinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazolyl; X is preferably pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl; more preferably X is pyridyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu o)In another embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula o)

o) X-Y-Z-Go) X-Y-Z-G

kde X predstavuje (C1-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z imidazolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- a pyrazolylskupiny; X prednostne predstavuje pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu; výhodnejšie X predstavuje pyrídinylskupinu. V tomto uskutočnení je Y zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2- alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.wherein X is (C 1 -C 10) heteroaryl selected from the group consisting of imidazolyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- and pyrazolyl- groups; Preferably X is pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl; more preferably X is pyridyl. In this embodiment, Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 - or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu každý z R1, R2, R3, R4,In another embodiment of the invention, each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 ,

R10, R11, R12 a R13 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka (Ci-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C6-Ci0) arylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C3-C8) -cykloalkylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C3-C4) alkylskupina, (C6-Cio) arylskupina, (C1-C10) heteroaryl-skupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z halogénu (Ci-C4)alkylskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny a skupiny -CN, -OH a -NH2.R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are selected from the group consisting of hydrogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkenyl, (C 1 -C 4 ) alkynyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 10) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl and (C 1 -C 10) heterocyclyl; wherein (C 3 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 10) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl are optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond with 1 to 3 substituents independently selected from halogen of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and -CN, -OH and -NH 2 .

Generickým alebo subgenerickým uskutočnením každého z vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, kde je každý z R1, •p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9 f AX f ax / Ii f AX f AX f AX i AX f súboru pozostávajúceho zA generic or subgeneric embodiment of each of the above-described embodiments are compounds wherein each of R 1 is: p 2 p 3 p 4 p 5 p 6 p 7 p 8 f AX f ax / II f AX f AX f AX and AX f consisting of

R10, RX1 vodíka,R 10 , R X1 of hydrogen,

R12 a R13 (Ce-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny.R 12 and R 13 (Ce-C10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl.

(Ci-C10) heteroarylskupiny zvolený zo (Ci-C4) alkylskupiny,(C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from (C 1 -C 4 ) alkyl,

Prednostné generické alebo subgenerické uskutočnenia predstavujú vyššie opísané uskutočnenia, kde každý z R1 pj p4 po po p/ po ρκ η1 Preferred generic or subgeneric embodiments are those described above, wherein each of R 1 pj p4 po to p / po ρκ η 1

ΑΧ / AX y AX y AX y XX y AX y AX y Ax y AX súboru pozostávajúceho z vodíka a metylskupiny.ΑΧ / AX y AX y AX y XX y AX y AX y AX y AX of a group consisting of hydrogen and methyl.

Rxz a RXJ je zvolený zo (Ci-C4) alkylskupiny, akoR 2z and R XJ is selected from (C 1 -C 4 ) alkyl, such as

V inom uskutočnení tohto vynálezu je každý z R5, R6, R7 aIn another embodiment of the present invention, each of R 5 , R 6 , R 7, and R 8 is each of the following:

R8 zvolený zo súboru (Cx-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) alkynylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny, (C1-C10) heterocyklylskupiny; (Cx-C4) alkyl-, (C6-C10) aryl-, pozostávajúceho z vodíka, (Ci-C4) alkenylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a pričom každá z uvedených (C1-C10) heteroaryl- , (C3-C8) cykloalkyl- a (Ci~C10) heterocyklylskupín je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z halogénu, (Ci-C4) alkyl skupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, -CN, -OH a -NH2.R 8 is selected from the group (C x -C 4) alkyl, (Ci-C4) alkynyl, (C 1 -C 10) heteroaryl, (C1 -C10) heterocyclyl; (C x -C 4) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, consisting of hydrogen, (Ci-C4) alkenyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, and wherein each of said (C 1 -C 10) heteroaryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl and (C ~ C10) heterocyclyl optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one to 3 substituents independently selected from halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, -CN, -OH and -NH 2 .

V inom uskutočnení tohto vynálezu jeden alebo dva z R5, R6, R7 a R8 predstavujú skupinu odlišnú od vodíka.In another embodiment of the invention, one or two of R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent a group other than hydrogen.

V inom uskutočnení tohto vynálezu je R9 nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka (Ci-C4)alkylskupiny, (C6-Cio) -arylskupiny, (C1-C10) heteroaryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (C1-C10) heterocyklylskupiny.In another embodiment of the present invention, R 9 is independently selected from the group consisting of hydrogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 10) -aryl, (C 1 -C 10) heteroaryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, and ( C1-C10) heterocyclyl groups.

V inom uskutočnení tohto vynálezu je R9 nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4) alkyl skupiny, ako metylskupiny.In another embodiment of the invention, R 9 is independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4) alkyl, such as methyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu Z predstavuje (C3-C8)cykloalkylskupinu alebo (C1-C10)heterocyklylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofury1-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-oxazolidín-2,4dion-5-yl-, 4,5-di-hydro-l,2-oxazolidin-3-on-4-yl-, 1,3tiazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-tiazolidín-2,4-dion-5-yl-, 1,3imidazolidin-4-on-5-yl-, 1,3-imidazolidín-2,4-dion-5-yl-, 1,2pyrazolidin-3-on-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazín-4-on-5-yl-, tetrahydro-l,3-oxazín-2,4-dion-5-yl-, morfolinyl-, morfolin-3οη-2-yl-, morfolín-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-oxazín-3οη-2-yl-, tetrahydro-1,3-tiazin-4-on-5-yl-, tetrahydro-1,3tiazín-2,4-dion-5-yl-, tiomorfolinyl-, tiomorfolín-3-on-2-yl-, tiomorfolín-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-l,4-tiazin-3-on-2-yl-, hexa-hydro-1,2-diazin-3-on-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3οη-4-yl-, hexahydro-1,3-diazin-2,4-dion-5-yl-, piperazin-2-on31In another embodiment of the present invention, Z is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 1 -C 10) heterocyclyl selected from the group consisting of cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-methyl-3 -azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, 1,3-oxazolidin-4-one-5-yl-, 1,3-oxazolidin-2,4-dione-5-yl-, 4,5-dihydro-1, 2-Oxazolidin-3-one-4-yl-, 1,3-thiazolidin-4-one-5-yl-, 1,3-thiazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,3-imidazolidin-4-one -5-yl-, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-yl-, 1,2-pyrazolidin-3-one-4-yl-, tetrahydro-1,3-oxazin-4-one-5- yl-, tetrahydro-1,3-oxazine-2,4-dion-5-yl-, morpholinyl-, morpholin-3-yl-2-yl-, morpholine-3,5-dion-2-yl-, 2,3 -dihydro-1,4-oxazin-3-en-2-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-4-one-5-yl-, tetrahydro-1,3-thiazin-2,4-dion-5-yl-, thiomorpholinyl-, thiomorpholin-3-one-2-yl-, thiomorpholine-3,5-dion-2-yl-, 2,3-dihydro-1,4-thiazin-3-one-2-yl-, hexa- Hydro-1,2-diazin-3-one-4-yl-, 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-yl-4-yl-, hexahydro-1,3-diazine-2,4-dione-5- yl, piperazin-2-on31

3-yl-, piperazín-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,3,4-tiadiazin-5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-triazin-5-on-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 5,6-dihydro-l-2,4-oxadiazin-5-on-6-yl-, 1,2,4-oxadiazín-3,5-dion-6-yl- a 1,2,4-triazin-6-on-5-ylskupiny. V tomto uskutočnení je Z prednostne zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, N-metyl-3-azetidinyl-, piperazinyl-, piperidinyl-, N-metylpiperidinyl- a morfolinylskupiny. V tomto uskutočnení je Z výhodnejšie zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny. V tomto uskutočnení je Z najvýhodnejšie zvolený zo súboru pozostávajúceho z cyklopentyl-, cyklohexyl-, tetrahydrofuryl- a tetrahydropyranylskupiny.3-yl-, piperazin-2,6-dion-3-yl-, tetrahydro-1,3,4-thiadiazin-5-one-6-yl-, 5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazine -5-on-6-yl-, 1,3,4-oxadiazin-5-one-6-yl-, 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-one-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one-, 1,2,4-triazin-5-one-6-yl-, tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one- 6-yl-, 5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-5-one-6-yl-, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-yl- and 1,2 , 4-triazin-6-on-5-yl. In this embodiment, Z is preferably selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, N-methyl-3-azetidinyl, piperazinyl, piperidinyl, N-methylpiperidinyl and morpholinyl . In this embodiment, Z is more preferably selected from the group consisting of cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, tetrahydrofuryl- and tetrahydropyranyl. In this embodiment, Z is most preferably selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu Z predstavuje (Cx-Cxo) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-l-benzopyranyl-, benzotiadiazín-, benzotiazinyl-, benzotiazolyl-, benzotiofenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl-, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolinyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, naftyridinyl-, oxadiazolyl-, oxazolyl-, ftalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyrídazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, chinazolinyl-, chinolinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, triazinyl a triazolylskupiny, výhodnejšie pyridinyl-, pyrazinyl-, pyrídazinyl- a pyrazolylskupiny, pričom táto (Cx-C10) heteroarylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (CxC4) alkyl-skupiny, (Ci-C4)perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkoxy-skupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.In another embodiment of the invention, Z is (C 1 -C 6) heteroaryl selected from the group consisting of benzimidazolyl-, benzofuryl-, benzofurazanyl-, 2H-1-benzopyranyl-, benzothiadiazine-, benzothiazinyl-, benzothiazolyl-, benzothiophenyl-, benzoxazolyl-, chromanyl -, cinnolinyl-, furazanyl-, furopyridinyl-, furyl-, imidazolyl-, indazolyl-, indolinyl-, indolizinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, isoindolyl-, isoquinolinyl-, isothiazolyl-, isoxazolyl-, naphthyridinyl-, oxadiazolyl-, oxadiazolyl- -, oxazolyl-, phthalazinyl-, pteridinyl-, purinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, quinazolinyl-, quinolinyl-, quinoxalinyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl, triazinyl and triazolyl groups, more preferably pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrazolyl groups, wherein the (C 1 -C 10 ) heteroaryl group is optionally substituted on any one of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one or two substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, (C x -C 4) alkyl groups, (C-C4) luóralkylskupiny perf, (C1 -C4) perfluoroalkoxy groups, (C x -C 4 ) alkoxy and (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy.

V inom uskutočnení tohto vynálezu je X alebo Z substituovaný na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4)alkylskupiny, (C1-C4) perf luór-alkyl skupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CxC4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.In another embodiment of the invention, X or Z is substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one or two substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C1-C4) alkyl, (C1 -C4) perfluoro-alkyl group, (C1 -C4) perfluoroalkoxy, (C x -C 4) alkoxy and (C 3 -C 8) cycloalkyloxy.

V inom uskutočnení tohto vynálezu sú X a Z substituované na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, nezávisle zvolenými zo chlóru, brómu, skupiny C4)perfluóralkylskupiny, jedným alebo dvoma substituentami súboru pozostávajúceho z fluóru, CN, OH, (Cx-C4) alkylskupiny, (Cx(Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CxC4) alkoxyskupiny a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny.In another embodiment of the invention, X and Z are substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond independently selected from chlorine, bromine, (C 4 ) perfluoroalkyl, by one or two substituents of the group consisting of fluorine, CN, OH, (C x -C 4) alkyl, (C x (C x -C 4) perfluoroalkoxy, (C x -C 4) alkoxy and (C 3 -C 8) cycloalkyloxy.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN a R18; kde R18 je zvolený zo súboru (C1-C4) alkylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Ci0) heterocyklylskupiny; (C3-C8) cykloalkyl-, (C1-C10) -heterocyklylskupina ktoromkolvek z kruhových pozostávajúceho z vodíka, (C6-C10) arylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a pričom táto (C6-Ci0) aryl-, (C1-C10) heteroaryl- a je prípadne substituovaná na atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cí-Cí)alkylskupiny, (C1-C4) perfluóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (CJ.-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C3.-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-C10) heteroarylskupina a (Οχ-Οχο) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (θ!-θ4)alkylskupiny a skupiny (C!-C4) alkyl (0=0) - .In another embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR 16 R 17 ) P -; wherein p is 0; R 15 is selected from the group consisting of halogen, -CN, and R 18 ; wherein R 18 is selected from (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 10 ) heterocyclyl; (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-, (C 1 -C 10) -heterocyclyl of any of the rings consisting of hydrogen, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 1 -C 10) heteroaryl and wherein the (C 6 -C 10 ) aryl -, (C1-C10) heteroaryl- and is optionally substituted on carbon atoms capable of forming an additional bond by 1 to 3 ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C1- C1) alkyl, (C1-C4) perfluoroalkyl, (C1-C4) perfluoroalkoxy, (C1-C4) alkoxy, amino, (C3-C4) alkyl-NH-, [(C1-C4) alkyl] 2 -N- and (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl is also optionally substituted by oxo; wherein (C 1 -C 10 ) heteroaryl and (Οχ-Οχο) heterocyclyl are optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent, 1 or 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (θ 1 -θ 4 ) alkyl and (Cl-C4) alkyl (0 = 0) -.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0 až 4, prednostne číslo 1 až 2; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, -OH, (0χ-04) alkenylskupiny, (C1-C4) alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór (C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18- (C1-C4) alkyl-O- , R18-(0=0)-,In another embodiment of the present invention G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 0 to 4, preferably 1 to 2; R 15 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -N0 2, -OH, (χ 0 4 -0) alkenyl, (C1-C4) alkynyl, (C 1 -C 4) perfluoro luóralkylskupiny, perfluoro (C1 C4) alkoxy, R 18 -, R 18 -0-, R 18 - (C 1 -C 4) alkyl-O-, R 18 - (0 = 0) -,

R18-(0=0)-0-, R18-0- (0=0) - R18-S-, R22-(S=0)-, R18-(S02)-, R22- (S02) - (NR21) - , R19- (0=0) - (NR21)-, R22-O- (0=0) - (NR21) -, (R19R20)N-, (R19R20)N- (S02) -, (R19R20)N- (0=0)-; (R19R20) N- (0=0) - (NR21) - a (R19R20) N-(0=0)-O; každý z R16 a R17 nezávisle predstavuje vodík alebo (0χ-04) alkylskupinu; R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4)alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cyklo-alkylskupiny, (C1-C10) heteroarylskupiny a (Οχ-Οχο) heterocyklyl-skupiny; pričom táto (C6-Cio) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Οχ-Ο10) heteroaryl - a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-Cjperf luóralkylskupiny, (Ci~C4) perf luóralkoxy, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH- , [ (Ci-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cykloalkyloxyskupiny,· pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10)heterocyklylskupiny je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-C10) heteroarylskupina a (Ci-Ci0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (C3-C4) alkyl-(C=0) - .R 18 - (0 = 0) -0-, R 18 -0- (0 = 0) - R 18 -S-, R 22 - (S = 0) -, R 18 - (S02) -, R 22 - (SO 2) - (NR 21 ) -, R 19 - (O = 0) - (NR 21 ) -, R 22 -O- (O = 0) - (NR 21 ) -, (R 19 R 20 ) N- , (R 19 R 20) N (S0 2) -, (R 19 R 20) N (0 = 0) -; (R 19 R 20 ) N- (O = O) - (NR 21 ) - and (R 19 R 20 ) N- (O = O) -O; R 16 and R 17 are each independently hydrogen or (O 4 -O 4 ) alkyl; R 18 is selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 10) heteroaryl and (Οχ-Οχο) heterocyclyl -groups; wherein the (C 6 -C 10) aryl-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-, (Οχ-Ο 10 ) heteroaryl - and (C 1 -C 10) heterocyclyl group is optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond, 1 to 3 ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) fluoroalkyl, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkoxy, ( C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4 ) alkyl] 2 -N- and (C 3 -C 8 ) cycloalkyloxy groups, wherein (C 3 - C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10) heterocyclyl are also optionally substituted with oxo, wherein (C 1 -C 10 ) heteroaryl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl are optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent, 1 or two substituents per ring independently selected from the group consisting of (C x -C 4) alkyl, and -S (C 3 -C 4 ) alkyl- (C = O) -.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20)N-; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; a každý R19 a R20 predstavuje vodík alebo (Cí-Cjo) heteroarylskupinu, ako 2-oxazolyl-, 2-pyrazolyl- alebo 3-pyrazolylskupinu.R 15 - (CR 16 R 17) p -; wherein p is 1; R 15 is (R 19 R 20 ) N-; each of R 16 or R 17 is independently hydrogen; and each R 19 and R 20 is hydrogen or (C 1 -C 10) heteroaryl, such as 2-oxazolyl, 2-pyrazolyl or 3-pyrazolyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20)N- (C=0) - (NR21) -; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; každý z R19 a R20 predstavuje (Ci-C4) alkyl skupinu a sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného kruhu; a R23 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4)alkylskupiny.R 15 - (CR 16 R 17) p -; wherein p is 1; R 15 is (R 19 R 20 ) N- (C = O) - (NR 21 ) -; each of R 16 or R 17 is independently hydrogen; each of R 19 and R 20 represents a (C 1 -C 4) alkyl group and are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered ring; and R 23 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4) alkyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R22-O-(C=O) - (NR21) - ; každý z R16 alebo R17 nezávisle predstavuje vodík; R21 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4) alkylskupiny; a R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Cj.-C4) alkylskupiny a (C3-C8)cykloalkylskupiny, ako metyl-, etyl-, propyl-, butylalebo cyklobutylskupiny.R 15 - (CR 16 R 17) p; wherein p is 1; R 15 is R 22 -O- (C = O) - (NR 21 ) -; each of R 16 or R 17 independently represents hydrogen; R 21 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl; and R 22 is selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl or cyclobutyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje s kupinu R19-(C=0) - (NR21) ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom uhlíka alebo dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.R 15 - (CR 16 R 17) p; wherein p is 1; R 15 is s R 19 - (C = O) - (NR 21 ); each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C x -C 4) alkyl; R 19 and R 21 are taken together with the carbon or nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu (R19R20) N-(C=0) - (NR21) ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.R 15 - (CR 16 R 17) p -; wherein p is 1; R 15 is (R 19 R 20 ) N- (C = O) - (NR 21 ); each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C x -C 4) alkyl; R 19 and R 21 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15- (CR1SR17) p-; kde p predstavuje číslo 1,- R15 predstavuje skupinu R22-O- (C=0) - (NR21) -; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R21 a R22 sú vzaté dohromady s atómom dusíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.R 15 - (CR 1 S R 17) p -; wherein p is 1, R 15 is R 22 -O- (C = O) - (NR 21 ) -; each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C x -C 4) alkyl; R 21 and R 22 are taken together with the nitrogen or oxygen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CRieR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, -CN a R18; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-CX0) aryl skupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cx0) heteroarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-CX0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (C1-C10) heteroaryl- a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (03-C4) alkoxy skúp iny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C0) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-Cio) heteroarylskupina a (C1-C3.0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (C1-C4) alkylskupiny a skupiny (C1-C4)-alkyl(C=0)-.R 15 - (CR 17 R s) p; wherein p is 1 to 4, preferably 1; R 15 is selected from the group consisting of halogen, -CN, and R 18 ; each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl; R 18 is selected from the group consisting of hydrogen, (C-C4) alkyl, (C 6 -C X0) -aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C x C x 0) heteroaryl, and (Ci-Cio heterocyclyl; wherein the (C 6 -C X0) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C 1 -C 10) heteroaryl and (C1 -C10) heterocyclyl may optionally be substituted on any of the ring carbon atoms capable of form an additional bond, 1 to 3 ring substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, CN, OH, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkoxy, (0 3 -C 4) alkoxy are buying ins, amino, (C 1 -C 4) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4) alkyl] 2 N-, and (C 3 -C 0) cycloalkyloxy; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10) heterocyclyl are also optionally substituted by oxo; wherein the (C 1 -C 10) heteroaryl and (C 1 -C 3) heterocyclyl groups are optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent with 1 or 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl and (C1-C4) -alkyl (C = O) -.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15- (CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z R18; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (C1-C4)alkylskupinu; pričom R18 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Cj —C4) alkylskupiny.In another embodiment of the present invention G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 1 to 4, preferably 1; R 15 is selected from the group consisting of R 18 ; R 16 and R 17 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl; wherein R 18 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4) alkyl.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinuIn another embodiment, G is a group

R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín (R19R20)N-, (R19R20)N- (C=0) , (R19R20)N-(S02) ; (R19R20)N- (C=0) - (NR21) - a (R19R20)N- (C=0) -O; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkyl skupinu; a R19 a R20 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu.R 15 - (CR 16 R 17) p; wherein p is 1 to 4, preferably 1; R 15 is selected from the group consisting of (R 19 R 20 ) N-, (R 19 R 20 ) N- (C = O), (R 19 R 20 ) N- (SO 2); (R 19 R 20 ) N- (C = O) - (NR 21 ) - and (R 19 R 20 ) N- (C = O) -O; each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C x -C 4) alkyl group; and R 19 and R 20 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR1SR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1;In another embodiment, G is R 15 - (CR 1 S R 17) p -; wherein p is 1 to 4, preferably 1;

,19, 19

R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín Ria- (C=0) - (N-RR 15 is selected from the group consisting of R i and - (C = 0) - (NR

21\ (R19R20) n- (C=0) - (NR21) ,21 \ (R 19 R 20 ) n - (C = O) - (NR 21 ),

-NR19R20,-NR 19 R 20

21\ (R19R20)N- (C=0) - (NR21) -;21 '(R 19 R 20 ) N- (C = O) - (NR 21 ) -;

R22 (S~0)-; R22(SO2) - (NR21)R-0-(C-0) - (NR1) - a (R R )N-(C=0)-0-; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (CiC4)-alkylskupinu; každý z R19, R20 a R21 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-Ci0)arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) heteroarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Οχ-ϋχ0) heteroaryl- a (Cx-Cx0) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkylskupiny, (Ci-C4) perf luóralkoxyskupiny, (Ci-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Ci-C4) alkyl-NH-, [ (Cx-C4) alkyl] 2-N- a (C3-C8) cyklo-alkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-Cio) -heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (Ci-Cio) heteroarylskupina a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Ci-C4) alkyl(C=0)-; a R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Ci-Cio) heteroarylskupiny a (Cx-C10) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina, (Οχ-Οχο) heteroarylskupina a (Cx-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Cx-C4)alkylskupiny, (C3.-C4) perf luóralkylskupiny, (Cx-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (Cx-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-N- a (C3-CB) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3-C8) cykloalkylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; pričom (C1-C10) heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklyl skupina je prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Cx-C4) alkyl(C=O)-.R 22 (S-O) -; R 22 (SO 2) - (NR 21 ) R-O- (C-O) - (NR 1 ) - and (RR) N- (C = O) -O-; R 16 and R 17 are each independently hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl; each of R 19 , R 20 and R 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 8 ) heteroaryl and (C 1 -C 10) heterocyclyl; wherein the (C 6 -C 10 ) aryl-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-, (-χ-ϋχ 0 ) heteroaryl- and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl group is optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by 1-3 substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, (Ci-C4) alkyl, (C x -C 4) luóralkylskupiny perf, (Ci-C4) perfluoroalkoxy, ( Ci-C 4) alkoxy, amino, (Ci-C4) alkyl-NH-, [(C x C4) alkyl] 2 -N- and (C 3 -C 8) cycloalkyl-alkyloxy; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10) -heterocyclyl are also optionally substituted with oxo; wherein the (Ci-Cio) heteroaryl and (C-exo) heterocyclyl may optionally be substituted on any ring nitrogen atom able to support an additional substituent by one or two substituents per ring independently selected from the group consisting of (C x -C 4) alkyl; and (C 1 -C 4 ) alkyl (C = O) -; and R 22 is selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 1 -C 10) heteroaryl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl; wherein (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 6 ) heteroaryl and (C 6 -C 10 ) heterocyclyl are optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond, 1 to 3 substituents independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, (C x -C 4) alkyl, (C3.-C4) luóralkylskupiny perf, (C x -C 4) perfluoroalkoxy, (C1 -C4) alkoxy, amino, (C x C4) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4) alkyl] 2 N-, and (C 3 -C B) cycloalkyloxy; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10) heterocyclyl are also optionally substituted by oxo; wherein the (C 1 -C 10) heteroaryl and the (C 1 -C 10) heterocyclyl group is optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent with 1 or 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (C x -C 4 ) alkyl and (C x -C 4) alkyl (C = O) -.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín R19-(C=0) -(NR21)-, R19-O- (C=0) - (NR21) - a (R19R20)N-(C=0) - (NR21) ; každý z Rie a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Cx-C4) alkylskupinu; R19 a R21 sú vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8-členného heterocyklického kruhu.In another embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 1 to 4, preferably 1; R 15 is selected from the group consisting of R 19 - (C = O) - (NR 21 ) -, R 19 -O- (C = O) - (NR 21 ) - and (R 19 R 20 ) N- ( C = O) - (NR 21 ); each of R s and R 17 is independently hydrogen or (C-C4) alkyl; R 19 and R 21 are taken together with the nitrogen, carbon or oxygen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 0; a G je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhíadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.In another embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR 16 R 17 ) P -; wherein p is 0; and G is oriented at a position different from the alpha position with respect to the point of attachment of the Z ring to the remainder of Y.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 0; a G je orientovaný v polohe metá vzhíadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.In another embodiment of the present invention G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 0; and G is oriented at the meta position with respect to the point of attachment of the Z ring to the remainder of Y.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; aIn another embodiment of the present invention G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 1 to 4, preferably 1; and

G je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhľadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.G is oriented at a position different from the alpha position with respect to the point of attachment of the Z ring to the remainder of Y.

V inom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15- (CRSR17) p-; kde p predstavuje číslo 1 až 4, prednostne 1; a G je orientovaný v polohe metá vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.In another embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR S R 17 ) p -; wherein p is 1 to 4, preferably 1; and G is oriented at the meta position relative to the point of attachment of the Z ring to the remainder of Y.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu sú jeden alebo dva z R1, R2, R3, R4, R10, R11, R12 a R13 odlišné od vodíka.In another preferred embodiment of the invention, one or two of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 are different from hydrogen.

Vo výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu každý z R1, R2,In a more preferred embodiment of the invention each of R 1 , R 2 ,

R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 predstavuje vodík.R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and R 13 represent hydrogen.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, buď X alebo Z nie je substituovaný žiadnymi prípadnými substituentami.In another preferred embodiment of the invention, either X or Z is not substituted with any optional substituents.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, X a Z nie sú substituované žiadnymi prípadnými substituentami.In another preferred embodiment of the invention, X and Z are not substituted with any optional substituents.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, -CN a (Ci-C10) heteroarylskupiny. R15 výhodnejšie predstavuje bróm, fluór, skupinu -CN alebo oxadiazolylskupinu, prednostne [1,3,4]oxadiazol-2-ylskupinu.In another preferred embodiment of the present invention G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 0; R 15 is selected from the group consisting of halogen, -CN and (C 1 -C 10 ) heteroaryl. More preferably, R 15 is bromo, fluoro, -CN, or oxadiazolyl, preferably [1,3,4] oxadiazol-2-yl.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0 alebo 1; R15 predstavuje R18; každý z R16 a R17 predstavuje vodík; a R18 predstavuje nezávisle vodík alebo (Ci-C4) alkylskupinu; prednostne metylskupinu.In another preferred embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 0 or 1; R 15 is R 18 ; each of R 16 and R 17 represents hydrogen; and R 18 is independently hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl; preferably methyl.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R1S-(CRieR17)p-; kde p predstavuje číslo 0 alebo 1; pričom G je orientovaný v polohe para vzhľadom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.Another preferred embodiment of the invention, G is R 1 S - (CR s R 17) p -; wherein p is 0 or 1; wherein G is oriented in the para position relative to the point of attachment of the ring Z to the remainder Y.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R19-(C=0) - (NR21) -; každý z R16 alebo R17 predstavuje nezávisle vodík; R19 predstavuje (Ci-C4)alkylskupinu, výhodnejšie metyl-, etyl- alebo butylskupinu; alebo (C3-C8)cykloalkylskupinu, výhodnejšie cyklobutylskupinu; a R21 predstavuje vodík.In another preferred embodiment of the present invention, G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 1; R 15 is R 19 - (C = O) - (NR 21 ) -; each of R 16 or R 17 is independently hydrogen; R 19 is (C 1 -C 4 ) alkyl, more preferably methyl, ethyl or butyl; or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, more preferably cyclobutyl; and R 21 represents hydrogen.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu, G predstavuje skupinu R15-(CR1SR17)p-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje (Cx-Cio)heteroarylskupinu, ako 2-pyrazolylskupinu; a každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík.Another preferred embodiment of the invention, G is R 15 - (CR 1 S R 17) p -; wherein p is 1; R 15 is (C 1 -C 10) heteroaryl, such as 2-pyrazolyl; and each of R 16 and R 17 is independently hydrogen.

V inom prednostnom uskutočnení tohto vynálezu heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b)In another preferred embodiment of the invention, the heterocyclic ring A corresponds to the general formula a) or b)

kde X predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu; a Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny -CH2-, >S02, -OCH2- a -CH2O-;wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl; and Y is selected from the group consisting of bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 , -OCH 2 - and -CH 2 O-;

výhodnejšie Y predstavuje kyslík, -OCH2- -CH2O- ; a najvýhodnejšie Y predstavuje kyslík.more preferably Y is oxygen, -OCH 2 - -CH 2 O-; and most preferably Y represents oxygen.

Ako iné prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje (Ci-C10) heteroarylskupinu zvolenú zo súboru pozostávajúceho z pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupiny; výhodnejšie X predstavuje pyridinylskupinu; v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedáOther preferred compounds of the invention include those compounds of formula I wherein the heterocyclic ring A is of formula (a) or (b) as defined above; X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl selected from the group consisting of pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyridyl- and pyrimidinyl; more preferably X is pyridinyl; in the most preferred embodiment, the pyridinyl group together with the ring A and the YZG group corresponds

kde Y predstavuje väzbu, kyslík, síru, skupinu -CH2-, >S02,wherein Y represents a bond, oxygen, sulfur, -CH 2 -,> SO 2 ,

-OCH2- alebo -CH2O-; prednostne Y predstavuje kyslík, -OCH2alebo -CH2O-; výhodnejšie Y predstavuje kyslík.-OCH 2 - or -CH 2 O-; preferably Y represents oxygen, -OCH 2 or -CH 2 O-; more preferably Y is oxygen.

Ako iné prednostné zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu vyššie; Y predstavuje (C6-C10) arylskupinu, prednostne skupinu R15-(CR16R17) p-; kdeOther preferred compounds of the invention include those compounds of formula I wherein the heterocyclic ring A is of formula (a) or (b) as defined above; X is pyridinyl, most preferably pyridinyl together with ring A and YZG corresponds to the general formula above; Y is (C 6 -C 10 ) aryl, preferably R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; where

a) alebo b) kyslík; Z fenylskupinu; predstavuj e definovanému predstavuj e predstavuj e číslo 1 ;(a) or (b) oxygen; Z phenyl; represent defined as represent number 1;

R1 predstavuje (Ci-C10)heteroarylskupinu, ako 2-pyrazolylskupinu; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík alebo (Ci-C4)alkylskupinu, ako metylskupinu, prednostne vodík; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.R 1 is (C 1 -C 10 ) heteroaryl, such as 2-pyrazolyl; each of R 16 and R 17 is independently hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl, such as methyl, preferably hydrogen; and G is oriented at the para position with respect to the point of attachment of the ring Z to the remainder Y.

Ako najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; Y predstavuje kyslík; Z predstavuje (C6-Ci0)arylskupinu, prednostne fenylskupinu; G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; kde p predstavuje číslo 0; R15 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, skupiny -CN, halogénu a oxadiazolylskupiny; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.Most preferred compounds of the invention are those compounds of formula I wherein the heterocyclic ring A corresponds to formula a) or b) as defined above; X is pyridinyl, most preferably pyridinyl together with ring A and YZG corresponds to the general formula a) or b) as defined above; Y represents oxygen; Z is (C 6 -C 10 ) aryl, preferably phenyl; G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein p is 0; R 15 is selected from the group consisting of hydrogen, -CN, halogen, and oxadiazolyl; and G is oriented at the para position with respect to the point of attachment of the ring Z to the remainder Y.

Ako iné najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; X predstavuje pyridinylskupinu, v najvýhodnejšom uskutočnení pyridinylskupina spolu s kruhom A a skupinou Y-Z-G zodpovedá všeobecnému vzorcu a) alebo b) definovanému vyššie; Y predstavuje kyslík; Z predstavuje (C6-C10)arylskupinu, prednostne fenylskupinu; G predstavuje skupinu R15-(CR16R17)P-; kde p predstavuje číslo 1; R15 predstavuje skupinu R19-(C=O) - (NR21) - ; každý z R16 a R17 predstavuje nezávisle vodík; R19 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Ci~C4)alkylskupiny a (C3-C8)cykloalkylskupiny, ako metyl-, etyl-, propyl-, butylalebo cyklobutylskupiny; R21 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (Ci-C4) alkylskupiny; a G je orientovaný v polohe para vzhladom na miesto pripojenia kruhu Z k zvyšku Y.Other most preferred compounds of the invention include those compounds of formula I wherein the heterocyclic ring A is of formula (a) or (b) as defined above; X is pyridinyl, most preferably pyridinyl together with ring A and YZG corresponds to the general formula a) or b) as defined above; Y represents oxygen; Z is (C 6 -C 10) aryl, preferably phenyl; G is R 15 - (CR 16 R 17 ) P -; wherein p is 1; R 15 is R 19 - (C = O) - (NR 21 ) -; R 16 and R 17 are each independently hydrogen; R 19 is selected from the group consisting of (C 1 -C 4) alkyl and (C 3 -C 8 ) cycloalkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl or cyclobutyl; R 21 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4 ) alkyl; and G is oriented at the para position with respect to the point of attachment of the ring Z to the remainder Y.

Iné zlúčeniny podľa vynálezu sú zvolené zo súboru pozostávajúceho zOther compounds of the invention are selected from the group consisting of

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11- tetraone;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,6,8, 10-tetraone;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro [5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undecane-2,7,9, 11-tetraone;

-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,1-dioxo-ΐλ6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,1-dioxo-η 6 -thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4, 5] decane-3,6,8,10-tetraone;

1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;1- [6- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,4,6, 8,10-pentaónu;

1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-y1]-2,2-dioxo-2k6-tia-l,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2,2-dioxo-2k 6- thia-1,7,9-triazaspiro [4.5] ] decane-6,8,10-trione;

1- [6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2Ä6-tia-l, 8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2,2-dioxo-2H-6-thia l, 8,10-triazaspiro [5.5 ] undecane-7,9,11-trione;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

1-[6-(4-cyklobutylmetoxymetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-Cyclobutylmethoxymethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-{6-[4-(2-oxopyrrolidin-l-ylmetyl)fenoxy]pyridín-3-yl}-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- {6- [4- (2-oxo-pyrrolidin-l-ylmethyl) phenoxy] pyridin-3-yl} -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-[6-(lH-indazol-5-yloxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (1H-Indazol-5-yloxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -3-metyl-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -3-methyl-1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-[6-(3-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4.5] dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (3-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-l, 8,10-triaza-spiro [5.5] undec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

N-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1 -yl) pyridin-2 -yloxy] benzyl }acet amidu ;N- {4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-1,8,10,10-triazaspiro [5.5] undec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,8,10-triazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid 4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-1,8,10,10-triazaspiro [5,5] undec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-pyrazol-l-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1- [6 -(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9 -tetraazaspiro[4.5] dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

- [5-(2,6,8,10 -tetraoxo-1,3,7,9 -tetraazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonítrilu;- [5- (2,6,8,10-Tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec -1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide;

-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1- [6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-y1]-1,3,8,10 -tetraazaspiro[5.5] undekán-2,7,9,11-tetraónu,·1- [6- (4-ethylphenoxy) pyridin-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec -1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonítrilu;4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile;

N-{4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-l-yl)pyrídin-2-yloxy]benzyljacetamidu;N- {4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-l, 3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undec-l-yl) pyridin-2-yloxy] benzyljacetamidu;

4-[5-(2,7,9,11-tetraoxo-l,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovéj kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid 4- [5- (2,7,9,11-tetraoxo-1,3,8,10-tetraazaspiro [5,5] undec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,8,10-tetraazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

4- [6- (4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1, l-dioxo-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;4- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,1-dioxo-1X 6 -thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] decane-3,6,8, 10-tetraone;

4- [6- (4-etylfenoxy)pyridín-3-yl] -1, l-dioxo-lk6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro[4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;4- [6- (4-ethylphenoxy) pyridin-3-yl] -1,1-dioxo-1k 6- thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] decane-3,6,8, 10-tetraone;

-[5 -(1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl)pyridín-2-yloxy]benzonitrilu;- [5- (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-1X 6 -thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile;

N-{4- [5- (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lk6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- {4- [5- (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-1k 6- thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl) pyridine- 2-yloxy] -benzyl} -acetamide;

- [5 - (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-lXs-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl) pyridín-2-yloxy] benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;- [5- (1,1,3,6,8,10-hexaoxo-1X with -thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-4-yl) pyridin-2-yloxy] azetidine-1-carboxylic acid benzylamide;

1, l-dioxo-4-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-lX6-tia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-3,6,8,10-tetraónu;1,1-dioxo-4- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1X- 6- thia-2,4,7,9-tetraazaspiro [4,5] decane-3, 6,8,10-tetraone;

1- [6- (4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4,5] dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,4,6,8,10-pentaone;

- [5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-l,3,7,9-tetraazaspiro[4,5]dec-1- [5- (2,4,6,8,10-Pentaoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro [4,5] dec-1)

-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrilu,47-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile, 47

Ν-{4-[5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7, 9-tetraazaspiro[4.5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy] benzyl Jacetamidu;6- {4- [5- (2,4,6,8,10-Pentaoxo-1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl Jacetamide;

4- [5-(2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7,9-tetrazaspiro[4,5]dec - 1 -yl) pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovéj kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid 4- [5- (2,4,6,8,10-pentaoxo-1,3,7,9-tetrazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide acid;

1-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro [4,5]dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,4,6,8,10-pentaone;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,3,7,9-tetraazaspiro[4.5] dekán-2,4,6,8,10-pentaónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,3,7,9-tetraazaspiro [4.5] decane-2,4,6,8,10-pentaone;

1- [6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-άίοχο-2λ6-tia-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -2,2-άίοχο 2λ 6-thia-1,7,9-triaza-spiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2Z6-tia-1,7,9-triazaspiro [4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2,2-dioxo-2Z 6 -thia-1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Ä6-tia-l, 7,9-triazaspiro[4,5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2H-6-thia l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile;

N-{4 -[5 -(2,2,6,8,10-pentaoxo-2Ä6-tia-l, 7,9-triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylJacetamidu;N- {4 - [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2H-6-thia l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] benzylJacetamidu;

- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2Äs-tia-l, 7,9 - triazaspiro[4.5] dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;- [5 - (2,2,6,8,10-pentaoxo-2 H p-thia-l, 7,9 - triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] benzyl azetidine-l-carboxylate acid;

2,2-dioxo-l- [6- (4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-2λ6-tia-l,7,9-trizaspiro[4;5]dekán-6,8,10-triónu;2,2-dioxo-l- [6- (4-pyrazol-l-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2λ 6-thia-l, 7,9-trizaspiro [4; 5] decane-6,8,10-trione;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-2,2-dioxo-2k6-tia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -2,2-dioxo-2k 6- thia-1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-7,9,11-trione;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridín-3-y1]-2,2-dioxo-2X6-tia-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -2,2-dioxo-2X- 6- thia-1,8,10-triazaspiro [5,5] undecane-7,9,11-trione;

4-[5-(2,2,7,9,ll-pentaoxo-2Ä6-tia-1,8,10-triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;4- [5- (2,2,7,9, ll-pentaoxo-2H-6-thia-1,8,10 triazaspiro [5.5] undec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile;

N-{4-[5-(2,2,7,9,ll-pentaoxo-2ks-tia-1,8,10 - triazaspíro[5,5]undec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- {4- [5- (2,2,7,9,11-Pentaoxo-2k with -thia-1,8,10-triazaspiro [5,5] undec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzyl} acetamide;

-[5-(2,2,7,9, ll-pentaoxo-2ks-tia-l, 8,10-triazaspiro[5.5] undec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-1-karboxylovej kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid - [5- (2,2,7,9,11-pentaoxo-2k with -thia-1,8,10,10-triazaspiro [5.5] undec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide acid;

2,2-dioxo-l- [6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -2l6-tia-l,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-7,9,11-triónu;2,2-dioxo-l- [6- (4-pyrazol-l-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] 2L 6-thia-l, 8,10-triazaspiro [5.5] undecane-7,9, 11-trione;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4.5] dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

4-[5-(6,8,10-tŕioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;4- [5- (6,8,10-trioxa-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile;

N-{4-[5-(6,8,10-trioxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- {4- [5- (6,8,10-trioxo-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide;

-[5-(6,8,10-trioxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny;Azetidine-1-carboxylic acid [5- (6,8,10-trioxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-6,8,10-triónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-6,8,10-trione;

1-[6-(3-fluór-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (3-fluoro-4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7, 9,11-tetraone;

1-[6-(2-fluór-4 - [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (2-Fluoro-4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7, 9,11-tetraone;

1-[6-(3-metyl-4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (3-methyl-4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7, 9,11-tetraone;

1- [4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)fenyl] -1,8,10-tri azaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [4- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -phenyl] -1,8,10-tri azaspiro [5,5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[6-(pyridin-4-yloxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (pyridin-4-yloxy) pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[5-(pyridin-4-yloxy)pyridin-2-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [5- (pyridin-4-yloxy) pyridin-2-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1- [4-(pyridin-4-yloxy)fenyl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [4- (pyridin-4-yloxy) phenyl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

1-[4-(pyridin-4-yloxy)fenyl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [4- (pyridin-4-yloxy) phenyl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

4- [5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu azetidin-l-karboxylovej kyseliny; a a ich farmaceutický vhodných solí.Azetidine-1-carboxylic acid 4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Zvlášť prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zvolené zo súboru pozostávajúceho zParticularly preferred compounds of formula I are selected from the group consisting of

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridín-3-yl] -1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-Fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile;

1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10- tetraone;

1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridín-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide;

N-{4 -[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}propiónamidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -propionamide;

N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}butyramidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} butyramide;

4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentánovej kyseliny;Pentanoic acid 4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

-[5-(2,6,8,10 -tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy] benzylamidu cyklobutankarboxylovej kyseliny;Cyclobutanecarboxylic acid [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide;

1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone;

a ich farmaceutický vhodných solí.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS) , chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating conditions selected from the group consisting of connective tissue disorders, inflammatory disorders, immune / allergic disorders, infectious diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, eye diseases, metabolic diseases, central nervous system (CNS) disorders, diseases liver / kidney, reproductive disorders, stomach disorders, skin disorders and cancer and other diseases characterized by metalloproteinase activity in mammals, including humans, comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to such treatment, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podieľajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení.The present invention also provides a pharmaceutical composition for inhibiting matrix metalloproteinases or other metalloproteinases involved in matrix degradation in a mammal, including a human, comprising a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective in such treatment.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou metaloproteinázy u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.The invention further provides a method of treating conditions selected from the group consisting of connective tissue disorders, inflammatory disorders, immune / allergic disorders, infectious diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, eye diseases, metabolic diseases, central nervous system (CNS) disorders, liver / kidney, reproductive disorders, stomach disorders, skin disorders and cancer, and other diseases characterized by metalloproteinase activity in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective at treating such a condition.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob inhibicie matričných metaloproteináz alebo iných metaloproteináz, ktoré sa podielajú na degradácii matrice, u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.The invention also provides a method of inhibiting matrix metalloproteinases or other metalloproteinases involved in matrix degradation in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Vynálezcovia tiež zistili, že je možné identifikovať inhibítory všeobecného vzorca I s rôznou účinnosťou na metalloproteinázy (prednostne s inhibičnou účinnosťou na MMP13) . Vynálezcom sa podarilo identifikovať jednu skupinu prednostných inhibítorov, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež vykazujú selektivitu voči príbuznej skupine enzýmov, ktoré sú známe ako reprolysíny, ako je TACE a agrekanáza. Vynálezcom sa podarilo identifikovať ďalšiu skupinu prednostných inhibítorov všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a MMP-14 a ďalšiu skupinu inhibítorov všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1 a 12. Ako ďalšiu prednostní skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť inhibítory všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujúThe inventors have also found that it is possible to identify inhibitors of the general formula I having different activity on metalloproteinases (preferably with MMP13 inhibitory activity). The inventors have been able to identify one group of preferred inhibitors that selectively inhibit MMP-13 over MMP-1. The compounds of the invention also show selectivity to a related group of enzymes known as reprolysins such as TACE and aggrecanase. The inventors have identified another group of preferred inhibitors of formula I that selectively inhibit MMP-13 preferentially over MMP-1 and MMP-14, and another group of inhibitors of formula I that selectively inhibit MMP-13 preferentially over MMP-1 and 12. As another preferred group identified by the inventors include inhibitors of Formula I that selectively inhibit

MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 12 a 14. Ako ďalšiu skupinu, ktorú sa vynálezcom podarilo identifikovať, je možné uviesť prednostné inhibítory všeobecného vzorca I, ktoré selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9 a 14. Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu selektívne inhibujú MMP-13 prednostne oproti MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 a 14 a cicavčím reprolysínom.MMP-13 preferably over MMP-1, 12 and 14. Another group identified by the inventors is preferred inhibitors of formula I that selectively inhibit MMP-13 over MMP-1, 2, 3, 7, 9 and 14. Most preferred compounds of the invention selectively inhibit MMP-13 preferably over MMP-1, 2, 3, 7, 9, 12 and 14 and mammalian reprolysins.

Pod pojmom liečenie, ako sa ho používa v tomto texte, sa rozumie revertovanie, zmiernenie, zastavenie progresie alebo prevencia poruchy alebo stavu, ku ktorému sa pojem liečenie vzťahuje, alebo jedného alebo viacej symptómov takejto poruchy alebo stavu.The term treatment as used herein refers to reverting, ameliorating, arresting the progression or preventing a disorder or condition to which the term treatment refers, or one or more symptoms of such disorder or condition.

Pod pojmom poruchy spojivového tkaniva sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako sú degeneratívny úbytok chrupky po traumatickom poškodení kĺbu, osteoartritis, osteoporóza, Pagetova choroba, uvoľňovanie umelých kĺbnych implantátov, periodontálna choroba a gingivitis.Connective tissue disorders as used herein are disorders such as degenerative cartilage loss following traumatic joint damage, osteoarthritis, osteoporosis, Paget's disease, artificial joint implant release, periodontal disease, and gingivitis.

Pod pojmom deštrukcia kĺbnej chrupky sa v tomto texte rozumejú poruchy spojivového tkaniva, ktoré vedú na deštrukciu chrupky, prednostne poškodenie kĺbu, reaktívna artritis, akútna pyrofosfátová artritis (pseudodna), psoriatická artritis alebo juvenilná reumatoidná artritis, výhodnejšie osteoartritis.As used herein, articular cartilage destruction refers to connective tissue disorders that result in cartilage destruction, preferably joint damage, reactive arthritis, acute pyrophosphate arthritis (pseudoderma), psoriatic arthritis or juvenile rheumatoid arthritis, more preferably.

Pod pojmom zápalové poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako reumatoidná artritis, ankylózna spondylitis, psoriatická artritis, psoriatická chondrokalcinóza, dna, zápalová choroba čriev, ulcerózna kolitis, Crohnova choroba a kachexia.Inflammatory disorders as used herein include disorders such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriatic chondrocalcinosis, gout, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and cachexia.

Pod pojmom imunitné/alergické poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako toxicita orgánového transplantátu, alergické reakcie, alergická kontaktná precitlivelosť, autoimunitné poruchy, ako poruchy spojené s granulomatóznym zápalom/remodeláciou tkaniva (ako astma), imúnosupresia a sarkoid.Immune / allergic disorders as used herein are disorders such as organ transplant toxicity, allergic reactions, allergic contact hypersensitivity, autoimmune disorders such as disorders associated with granulomatous inflammation / tissue remodeling (such as asthma), immunosuppression, and sarcoid.

Pod pojmom infekčné choroby sa rozumejú choroby, na ktorých sa podieľajú vírusové, bakteriálne, fungálne alebo mykobakteriálne infekcie, ako sú septická artritis, AIDS, horúčka, priónové choroby, myasténia gravis, malária, sepsia, hemodynamický šok a septický šok.Infectious diseases are diseases in which viral, bacterial, fungal or mycobacterial infections are involved, such as septic arthritis, AIDS, fever, prion diseases, myasthenia gravis, malaria, sepsis, hemodynamic shock and septic shock.

Pod pojmom respiračné choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako chronická obštrukčná pľúcna choroba (ako emfyzém), syndróm akútnej respiračnej tiesni, astma, hyperoxické alveolárne poškodenie a idiopatická pľúcna fibróza a iné fibrotické choroby pľúc.As used herein, respiratory diseases include disorders such as chronic obstructive pulmonary disease (such as emphysema), acute respiratory distress syndrome, asthma, hyperoxic alveolar damage, and idiopathic pulmonary fibrosis and other fibrotic lung diseases.

Pod pojmom kardiovaskulárne choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako ateroskleróza, ako ruptúra aterosklerotického plátu; aneuryzma aorty, ako aneuryzma abdominálnej aorty a aneuryzma mozgovej aorty; kongestívne zlyhanie srdca; infarkt myokardu a mozgový infarkt; mŕtvica; mozgová ischémia; koagulácia a odpoveď v akútnej fáze; dilatácia ľavého ventrikula; postischemické reperfúzne poškodenie; angiofibrómy; hemangiómy a restenóza.As used herein, cardiovascular diseases are disorders such as atherosclerosis, such as atherosclerotic plaque rupture; aortic aneurysm such as abdominal aortic aneurysm and cerebral aortic aneurysm; congestive heart failure; myocardial infarction and cerebral infarction; stroke; cerebral ischemia; coagulation and response in the acute phase; dilatation of the left ventricular; postischemic reperfusion injury; angiofibroma; hemangiomas and restenosis.

Pod pojmom očné choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako aberantná angiogenézia, očná angiogenézia, očný zápal, keratokonus, Sjogrenov syndróm, myopia, očné nádory, odmietnutie rohovkového štepu, poškodenie rohovky, neovaskulárny glaukom, ulcerácia rohovky, zjazvenie rohovky, degenerácia makuly (ako degenerácia makuly spojená s vekom, vlhká aj suchá forma), proliferačná vitreoretinopatia a retinopatia nedonosených.Eye diseases as used herein include disorders such as aberrant angiogenesis, ocular angiogenesis, ocular inflammation, keratoconus, Sjogren's syndrome, myopia, eye tumors, corneal graft rejection, corneal damage, neovascular glaucoma, corneal degeneration, corneal degeneration, corneal ulceration, corneal ulceration, corneal ulceration, such as age-related macular degeneration, wet and dry form), proliferative vitreoretinopathy and retinopathy of prematurity.

Pod pojmom metabolické choroby sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako diabetes (ako non-inzulín dependentný diabetes mellitus, diabetická retinopatia, rezistencia voči inzulínu, diabetické ulcerácie).Metabolic diseases as used herein are disorders such as diabetes (such as non-insulin dependent diabetes mellitus, diabetic retinopathy, insulin resistance, diabetic ulcerations).

Pod pojmom poruchy centrálneho nervového systému sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako trauma hlavy, poranenie miechy, zápalové choroby centrálneho nervového systému, neurodegeneratívne poruchy (akútne a chronické), Alhzeimerova choroba, demyelinizačné choroby nervového systému, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, periférna neuropatia, bolesť, cerebrálna amyloidná angiopatia, nootropné a kognitívne poruchy, amyotrofická laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, migréna, depresia a anorexia.Central nervous system disorders as used herein include disorders such as head trauma, spinal cord injury, inflammatory diseases of the central nervous system, neurodegenerative disorders (acute and chronic), Alhzeimer disease, demyelinating disorders of the nervous system, Huntington's disease, Parkinson's disease, peripheral neuropathy pain, cerebral amyloid angiopathy, nootropic and cognitive disorders, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, migraine, depression and anorexia.

Pod pojmom choroby pečene/obličiek sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako nefrotické syndrómy, ako glomerulonefritis a glomerulárna choroba obličiek, proteinúria, cirhóza pečene a intersticiálny nefritis.As used herein, liver / kidney diseases are disorders such as nephrotic syndromes such as glomerulonephritis and glomerular kidney disease, proteinuria, liver cirrhosis and interstitial nephritis.

Pod pojmom reprodukčné poruchy sa v tomto texte rozumejú stavy, ako endometrióza; stavy, pri ktorých sa podáva antikoncepcia (pre mužov/ženy); dysmenorhea; dysfunkčné krvácanie maternice; predčasné pretrhnutie plodového obalu a stavy, pri ktorých sa podáva abortívum.Reproductive disorders as used herein are conditions such as endometriosis; contraceptive conditions (for men / women); dysmenorrhea; uterine dysfunctional bleeding; premature rupture of the amniotic sac and conditions in which the abortion is administered.

Pod pojmom žalúdočné poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako anastomóza časti hrubého čreva a žalúdočné vredy.As used herein, gastric disorders are disorders such as anastomosis of the colon and gastric ulcers.

Pod pojmom kožné poruchy sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako starnutie kože, preležaniny, psoriasis, ekzém, dermatitis, radiačné poškodenie, ulcerácia tkaniva, dekubitačné vredy, epidermolysis bullóza, abnormálne hojenie rán (topické a perorálne formulácie), popáleniny a skleritis.Skin disorders as used herein are disorders such as skin aging, bed sores, psoriasis, eczema, dermatitis, radiation damage, tissue ulceration, decubitus ulcers, epidermolysis bullosis, abnormal wound healing (topical and oral formulations), burns and scleritis.

Pod pojmom rakovina sa v tomto texte rozumejú poruchy, ako rakovina s tuhými nádormi, ako rakovina časti hrubého čreva, rakovina prsníka, rakovina plúc a rakovina prostaty, invázia nádoru, rast nádoru, metastázovanie nádoru, rakoviny ústnej dutiny a hltanu (perí, jazyka, úst, hltanu), pažeráka, žalúdka, tenkého čreva, hrubého čreva, rekta, pečene a žlčových ciest, slinivky brušnej, hrtanu, plúc, kostí, spojivových tkanív, kože, maternicového čapíka, endometria, vaječníkov, mužských pohlavných orgánov, mechúra, obličiek a iných tkanív močového traktu, oka, mozgu a centrálneho nervového systému, štítnej žľazy a iných endokrinných žliaz, Hodgkinova choroba, nehodgkinské lymfómy, mnohopočetný myelom a hematopoetické malignancie, ako leukémia a lymfómy, ako lymfocytové, granulocytové a monocytové.The term cancer as used herein refers to disorders such as solid tumor cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer and prostate cancer, tumor invasion, tumor growth, tumor metastasis, oral cavity and pharynx cancer (feathers, tongue, mouth, pharynx), esophagus, stomach, small intestine, large intestine, rectum, liver and biliary tract, pancreas, larynx, lungs, bones, connective tissues, skin, cervix, endometrium, ovaries, male genital organs, bladder, bladder and other tissues of the urinary tract, eye, brain and central nervous system, thyroid and other endocrine glands, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphomas, multiple myeloma, and hematopoietic malignancies such as leukemia and lymphomas such as lymphocyte, granulocyte and monocyte.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny označené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viacej atómov nahradený atómami s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa obvykle nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podlá tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15n, 180, 17Oz 31P, 32P, 35s, 18p a 36qj. Zlúčeniny podlá vynálezu, ich preliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo preliečiv, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov tiež spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopovo označené zlúčeniny podlá vynálezu, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom, to je 3^, a izotopom, pretože je ich možné jednoducho pripravovať a detegovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, to je je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženia polčasu in vivo alebo zníženia potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo označené zlúčeniny všeobecného vzorca I podía tohto vynálezu a ich preliečivá je možné obvykle pripravovať uskutočňovaním spôsobov znázornených v schémach a/alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neoznačené izotopom nahradí jednoducho dostupným činidlom označeným izotopom.Also included within the scope of the invention are isotope-labeled compounds that are identical to those of Formula I except that one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found therein. in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the novel intermediates of this invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15n, 180, 17Oz 31 P, 32 P, 35p, 18p and 36qj. Compounds of the invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of such compounds or prodrugs that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are also within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds of the invention, for example, compounds labeled with radioactive isotopes such as 3 H or 14 C, are useful in drug or substrate tissue distribution assays. Particular preference is given to tritiated isotopes, i.e., 3?, And isotopes, since they can be readily prepared and detected. By replacing it with heavier isotopes than deuterium, it is possible to achieve certain therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability, for example, an increase in half-life in vivo or a reduction in the necessary doses, which is preferred in certain circumstances. Isotopically-labeled compounds of Formula I of the present invention and prodrugs thereof can usually be prepared by carrying out the methods illustrated in the schemes and / or described in the Examples or Preparative Procedures, in which a non-isotopically labeled reagent is replaced by a readily available isotope-labeled reagent.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú preliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu tiež sú spôsoby liečenia alebo prevencie chorôb, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou matričných metalloproteináz alebo inhibíciou cicavčieho reprolysínu, ktorý zahŕňa podávanie preliečiv zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú voľné amino-, amido-, hydroxy- alebo karboxyskupiny, je možné previesť na preliečivá. Ako preliečivá je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých k voľnej amínoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine zlúčeniny všeobecného vzorca I je kovalentne, prostredníctvom peptidovej väzby, pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacero (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) amínokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 prirodzených aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom, a ďalej 4-hydroxyprolín, hydroxylysín, detnosín, izodemosín, 3-metylhistidín, norvalín, betaalanín, gamma-amíno-maslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón. Do rozsahu preliečiv tiež spadajú zlúčeniny, v ktorých k vyššie uvedeným substituentom zlúčeniny všeobecného vzorca I sú prostredníctvom karbonylového uhlíka bočného reťazca preliečiva pripojené karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Do preliečiv tiež spadajú diméry zlúčenín všeobecného vzorca I.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising prodrugs of the compounds of Formula I. The invention also provides methods of treating or preventing diseases that can be treated or prevented by inhibiting matrix metalloproteinases or by inhibiting mammalian reprolysin, which comprises administering prodrugs of compounds of Formula I. Compounds of formula I which contain free amino, amido, hydroxy or carboxy groups can be converted into prodrugs. Prodrugs include compounds in which a free amino, hydroxy or carboxy group of a compound of Formula I is covalently, via a peptide bond, linked to an amino acid residue or a polypeptide chain of two or more (e.g., two, three or four) amino acid residues. Amino acid residues include 20 natural amino acids, which are commonly referred to by the three-letter code, and 4-hydroxyproline, hydroxylysine, detnosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, betalanine, gamma-amino-butyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, or homoserine. sulfone. Prodrugs also include compounds wherein carbonate, carbamate, amide, and alkyl ester groups are attached via the carbonyl carbon of the prodrug side chain to the above substituents of the compound of Formula I. Prodrugs also include dimers of compounds of Formula I.

Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu sú užitočné pri liečení radu rôznych chorôb a že pri liečení konkrétnych chorôb je možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať s rôznymi už existujúcimi terapeutickými činidlami, ktoré sú užitočné pri ich liečení.Those skilled in the art will recognize that the compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of diseases and that in the treatment of particular diseases, the compounds of the invention may be combined with various existing therapeutic agents that are useful in their treatment.

Pri liečení reumatoidnej artritis je zlúčeniny podía vynálezu možné kombinovať s takými činidlami, ako sú inhibítory TNF-α, ako anti-TNF monoklonálne protilátky (ako je imfliximab, D2E7 a CDP-870) a molekulami imunoglobulínu receptora TNF (ako je etanercept), inhibítory ICE, inhibítory MEKK1, inhibítory COX-2, ako je celecoxib, rofecoxib, valdecoxib a etoricoxib; nízkou dávkou metotrexatu, lefunimidom, steroidmi, glukózamínmi, chondrosamínmi/sulfátmi, gabapentínom, A-agonistami, inhibítormi spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonisty receptora IL-1, ako je Kineret®, antagonisty CCR-1, hydroxychlorochínom, d-penicilamínom, auranofínom alebo parenterálnym alebo perorálnym zlatom.In the treatment of rheumatoid arthritis, the compounds of the invention may be combined with agents such as TNF-α inhibitors such as anti-TNF monoclonal antibodies (such as imfliximab, D2E7 and CDP-870) and TNF receptor immunoglobulin molecules (such as etanercept), inhibitors ICE, MEKK1 inhibitors, COX-2 inhibitors such as celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib; low dose methotrexate, lefunimide, steroids, glucosamines, chondrosamines / sulphates, gabapentin, A-agonists, IL-1 processing and release inhibitors, IL-1 receptor antagonists such as Kineret®, CCR-1 antagonists, hydroxychloroquine, d-penicillamine auranofin or parenteral or oral gold.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež použiť v kombinácii s existujúcimi terapeutickými činidlami na liečenie osteoartritis. Ako činidlá vhodné na túto kombináciu je možné uviesť štandardné nesteroidné protizápalové činidlá (NSAID), ako piroxikam, diklofenak, propiónové kyseliny, ako naproxén, flubiprofén, fenoprofén, ketoprofén a ibuprofén, fenamáty, ako kyselinu, indometacín, sulindak, apazón, ako fenylbutazón, salicyláty, ako aspirín, COX-2, ako celecoxib, valdecoxib, paracoxib, a rofecoxib, analgetiká, chondrosamíny/sulfáty, gabapentín, spracovania a uvoľňovania IL-1, antagonisty CCR-1, inhibítoryThe compounds of the invention may also be used in combination with existing therapeutic agents for the treatment of osteoarthritis. Suitable agents for this combination include standard nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) such as piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, phenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, phenamates such as acid, indomethacin, sulindac, apazone, apazone, apazone, apazone, apazone, apazone, apazone, apazone. salicylates such as aspirin, COX-2, such as celecoxib, valdecoxib, paracoxib, and rofecoxib, analgesics, chondrosamines / sulphates, gabapentin, IL-1 processing and release, CCR-1 antagonists, inhibitors

LTD-4, LTB-4 a 5-LO, inhibítory p38 kinázy a intraartikulárne terapie, ako kortikosteroidy a hyaluronové kyseliny, ako hyalgán a synvisc.LTD-4, LTB-4 and 5-LO, p38 kinase inhibitors and intra-articular therapies such as corticosteroids and hyaluronic acids such as hyalgan and synvisc.

mefenamovú pyrazolóny, inhibítory etoricoxib steroidy, glukosamíny, A-agonisty, inhibítorymefenam pyrazolones, etoricoxib steroid inhibitors, glucosamines, A-agonists, inhibitors

Zlúčeniny podlá vynálezu je ďalej možné používať v kombinácii s protirakovinovými činidlami, ako je endostatín a angiostatín, alebo cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, paclitaxel, docetaxel a alkaloidmi, ako je vinkristín, a antimetabolitami, ako je metotrexat.Further, the compounds of the invention may be used in combination with anti-cancer agents such as endostatin and angiostatin, or cytotoxic drugs such as adriamycin, daunomycin, cisplatin, etoposide, paclitaxel, docetaxel, and alkaloids such as vincristine, and antimetabolites such as methotrexate.

Zlúčeniny podía vynálezu je možné tiež použiť v kombinácii s kardiovaskulárnymi činidlami, ako sú blokátory vápnikového kanálu (ako amlodipín a nifedipín) , činidlá znižujúce lipidy, ako statíny (ako lovastatín, atorvastatín, pravastatin a simvastatín), adrenergické činidlá, ako doxazosín a terazosín; fibráty, beta-blokátory, inhibítory Ace (ako kaptopril, lisinopril, fosinopril, enalapril a chinapril), antagonisty receptora angiotensínu-2 (ako losartán a irbesartán), nitráty, CCB, diuretiká, ako digitális, a inhibítory agregácie krvných doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné kombinovať s činidlami zabraňujúcimi ruptúre plátu, ako sú statíny, zitromax, NSAID, ako aspirín, heparín, urarfarín, abciximab, TPA a inhibítory doštičiek. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie mŕtvice, ako sú NIF, HNEI a antagonisty CCRIR.The compounds of the invention may also be used in combination with cardiovascular agents such as calcium channel blockers (such as amlodipine and nifedipine), lipid lowering agents such as statins (such as lovastatin, atorvastatin, pravastatin and simvastatin), adrenergic agents such as doxazosin and terazos; fibrates, beta-blockers, Ace inhibitors (such as captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril and quinapril), angiotensin-2 receptor antagonists (such as losartan and irbesartan), nitrates, CCB, diuretics such as digitalis, and platelet aggregation inhibitors. The compounds of the invention may also be combined with plaque rupture blocking agents such as statins, zithromax, NSAIDs such as aspirin, heparin, urarfarin, abciximab, TPA, and platelet inhibitors. The compounds of the invention may also be used in combination with agents for treating stroke, such as NIF, HNEI and CCRIR antagonists.

Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné kombinovať s CNS činidlami, ako sú antidepresíva (ako sertralín), antiparkinsoniká (ako deprenyl, karbadopa, L-dopa, agonisty receptora dopamínu, ako ropinirol, pergolid a pramipexol; inhibítory MAOB, ako selegín a rasagilín, inhibítory katechol-O-metyltransferázy, ako tolkapón, inhibítory A-2, inhibítory spätného vychytávania dopamínu, antagonisty NMDA, agonisty nikotínu, inhibítory NK-1, agonisty dopamínu a inhibítory neuronálnej oxid dusnatý syntézy) a antialzheimerovskými liečivami, ako donepezil, takrín, inhibítory COX-2, propentofylín alebo metryfonát.The compounds of the invention may also be combined with CNS agents such as antidepressants (such as sertraline), antiparkinsonian drugs (such as deprenyl, carbadopa, L-dopa, dopamine receptor agonists such as ropinirole, pergolide and pramipexole; MAOB inhibitors such as selegine and rasagiline, inhibitors catechol-O-methyltransferases such as tolcapone, A-2 inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, NMDA antagonists, nicotine agonists, NK-1 inhibitors, dopamine agonists and neuronal nitric oxide synthesis inhibitors) and anti-Alzheimer drugs such as donepezil, tacrine, -2, propentophyllin or metryphonate.

Do úvahy tiež prichádzajú kombinácie zlúčenín podlá vynálezu s činidlami proti osteoporóze, ako je roloxifén, droloxífén, lasofoxifén alebo fosomax a imúnosupresívami, ako je FK-506 a rapamycín.Combinations of the compounds of the invention with anti-osteoporosis agents such as roloxifene, droloxifene, lasofoxifene or fosomax and immunosuppressants such as FK-506 and rapamycin are also contemplated.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie respiračných chorôb, ako inhibítory PDE-IV, steroidy, ako je flutikasón, triamcinolón, budesonid, budesonid a beklometasón, anticholinergikami, ako je ipratropium, sympatómimetikami, ako je salmeterol, albuterol a xopenex, dekongestanciami, ako je fexofenadín, loratadín a cetirizín; antagonistami leukotriénov, ako je zafirlukast a motelukast; a stabilizátorami mastocytov, ako zileutón.The compounds of the invention may also be used in combination with agents for treating respiratory diseases such as PDE-IV inhibitors, steroids such as fluticasone, triamcinolone, budesonide, budesonide and beclometasone, anticholinergics such as ipratropium, sympathomimetics such as salmeterol xopenex, by decongestants such as fexofenadine, loratadine and cetirizine; leukotriene antagonists such as zafirlukast and motelukast; and mast cell stabilizers such as zileutone.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie kožných porúch, ako sú tretinoín, izotretinoín, steroidmi, ako kortizón a mometasón, antibiotiká, ako tetracyklín, antifungálne činidlá, ako klotrimazol, mikonazol a flukonazol a inhibítory PDE-IV.The compounds of the invention may also be used in combination with agents for treating skin disorders such as tretinoin, isotretinoin, steroids such as cortisone and mometasone, antibiotics such as tetracycline, antifungal agents such as clotrimazole, miconazole and fluconazole and PDE-IV inhibitors.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používať v kombinácii s činidlami na liečenie diabetes, ako sú inzulín, ako ľudský alebo humanizovaný inzulín a inhalovaný inzulín, inhibítory aldóza reduktázy, inhibítory sorbitol dehydrogenázy, antidiabetické činidlá, ako biguanidy, ako metformín; glitazóny, inhibítory glykosidázy, ako akarbóza, sulfonylmočoviny, ako glimepirid a glipizid; a tiazolidindióny, ako pioglitazón, rosiglitazón a troglitazón. Prednostné kombinácie sú užitočné pri liečení vedlajšich účinkov diabetes, ako je retinopatia, nefropatia a neuropatia, prednostne retinopatia.The compounds of the invention may also be used in combination with agents for the treatment of diabetes, such as insulin, such as human or humanized insulin and inhaled insulin, aldose reductase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, antidiabetic agents such as biguanides such as metformin; glitazones, glycosidase inhibitors such as acarbose, sulfonylureas such as glimepiride and glipizide; and thiazolidinediones such as pioglitazone, rosiglitazone and troglitazone. Preferred combinations are useful in the treatment of side effects of diabetes such as retinopathy, nephropathy and neuropathy, preferably retinopathy.

Nasleduj e podrobnejší opis vynálezu.The following is a more detailed description of the invention.

Príprava nasleduj úcich G, R1, R2, R3, R16, R17, R18, R diskusia majú inak.Preparation of the following G, R 1 , R 2 , R 3 , R 16 , R 17 , R 18 , R discussions are different.

zlúčenín podľa vynálezu je znázornená v reakčných schémach. Všeobecné symboly X, Y, Z,The compounds of the invention are shown in the reaction schemes. General symbols X, Y, Z,

P4 p® p7 ρθ p9 plO pil pl^ p^-3 p·'·4 p!5P 4 p p p 7 ρθ p9 plO pil pl ^ p ^ -3 p · ' 4 p! 5

Xv / XV / XV f XV f XV / XV f XV f XV / XV f XV f XV / XV f 19, R20, R21 a R22 v týchto schémach a nadväzujúca vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je uvedenéX / X / X f X f X / X f X f X / X f X f X / X f 19, R 20, R 21 and R 22 in the Schemes and the abovementioned meaning, unless

Schémascheme

Η2Ν—X-Y-Z-GΗ 2 Ν — XYZG

Ο X-Y-Z-G NHΟ X-Y-Z-G NH

ΗΗ

VIVI

χζ ζχχζ ζχ

Schémascheme

H2N—X-Y-Z-GH 2 N — XYZG

VIVI

IVoIVo

IZ ΖΙ ,0 X-Y-Z-GIZ ΖΙ, 0 X-Y-Z-G

Schémascheme

NOZ—X—Ľ XNO Z —X — L X

NOj--X—Y—-Z—G VII)NOj - X - Y - Z - G VII)

H2N-χ-γ-Z— G H 2 N - χ - γ - Z - G

Schéma 1 sa týka prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I Pri postupe podlá schémy 1 je zlúčeniny všeobecného vzorca I kde heterocyklický kruh A zodpovedá všeobecnému vzorcu la, Ib lc, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, II, Im alebo InScheme 1 relates to the preparation of a compound of formula (I) In the process of Scheme 1, a compound of formula (I) wherein the heterocyclic ring A is of formula Ia, Ibc, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, or In

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho vzorca Hla, Illb, Hlc, Illd, Ille, Illf, Illg, Illh, Illi, Illj, Illk, III1, ΙΙΙτη alebo Illncan be prepared by the compound of the formula Hla, Illb, Hlc, Illd, Ille, Illf, Illg, Illh, Illi, Illj, Illk, III1, aleboτη or Illn

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

lllcIIIc

nif :nif:

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako alkoxyskupinu, prednostne metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, nechá reagovať s močovinou vzorca II (tj, H2-N(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť alkoxidové bázy, ako metoxid sodný, etoxid sodný alebo tercbutoxid sodný, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať tetrahydrofurán, alkoholy (ako etanol), prednostne dimetylformamid. Vyššie uvedená reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 20 až asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 5 minút až asi 8 hodín.wherein L 1 and L 2 are leaving groups such as alkoxy, preferably methoxy, ethoxy or benzyloxy, more preferably methoxy or ethoxy, reacted with urea of formula II (ie, H 2 -N (CO) -NH 2 ) in the presence of a suitable base in a polar solvent. Suitable bases include alkoxide bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide or sodium tert-butoxide, preferably sodium ethoxide. Suitable solvents include tetrahydrofuran, alcohols (such as ethanol), preferably dimethylformamide. The above reaction is carried out at a temperature of about 20 to about 90 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C, for about 5 minutes to about 8 hours.

dimetylformamid alebo tetrahydrofurán alebodimethylformamide or tetrahydrofuran; or

Zlúčeniny všeobecného vzorca Hla až III1 je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho všeobecného vzorca IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVi, IVj , IVk alebo IVICompounds of formulas IIIa to III1 may be prepared by reacting a compound of formula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh, IVi, IVj, IVk or IVI

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-G nl OX-Y-Z-G nl

2«2 '

0 L3f>S IVb ; 0 L3 f> S IVb;

R1 R R 1 R

ivc · ° L3 R1 IVa ;IVC L 3 · ° R 1 IVa;

X-Y-Z-G O ľ 'R1 rXYZG O ' R 1 r

IVg ;IVg;

MM

IVeIVe

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako alkoxyskupinu, prednostne metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, a L3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, ako bróm alebo jód, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť terciárne amíny, ako trietylamín. Ako iné vhodné bázy je možné menovať silno bázické makro-retikulárne živice alebo živice gélového typu, ako je živica Amberlyst 400® (hydroxidová forma). Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholické rozpúšťadlá, prednostne etanol. Vyššie uvedenú reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi -10 do asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 6 až asi 36 hodín.wherein L 1 and L 2 are leaving groups such as alkoxy, preferably methoxy, ethoxy or benzyloxy, more preferably methoxy or ethoxy, and L 3 represents a suitable leaving group such as halogen, para-tolylsulfonyloxy (OTs) or methylsulfonyloxy, preferably halogen, such as bromine or iodine, is reacted with a suitable base in a polar solvent. Suitable bases include tertiary amines such as triethylamine. Other suitable bases include strong basic macro-reticular resins or gel type resins such as Amberlyst 400 (R) resin (hydroxide form). Suitable solvents include alcoholic solvents, preferably ethanol. The above reaction may be carried out at a temperature of from about -10 to about 50 ° C, preferably at about 20 ° C, for about 6 to about 36 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Illm až Illn je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina zodpovedajúceho všeobecného vzorca IVm alebo IVnCompounds of formulas IIIm to IIIn may be prepared by reacting a compound of formula IVm or IVn

X-Y-Z-GX-Y-Z-G

Nr aN r a

IVn kde L3 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle podobným spôsobom, aký je opísaný vyššie v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecných vzorcov Illa až 1111. Ako vhodné odstupujúce skupiny L3 je možné uviesť halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs). L3 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 0 až asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 1 hodiny až asi 4 hodín. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné použiť tetrahydrofurán, dimetylformamid a alkohol.IVn wherein L 3 is a suitable leaving group, is reacted with a suitable base in a polar solvent in a manner similar to that described above for the preparation of compounds of formulas IIIa to 1111. Suitable leaving groups L 3 include halogen, para-tolylsulfonyloxy ( OTs) or methylsulfonyloxy (OMs). L 3 preferably represents a halogen such as chlorine. The reaction may be carried out at a temperature of about 0 to about 50 ° C, preferably about 20 ° C, for about 1 hour to about 4 hours. Suitable solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide and an alcohol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IVa až IVi je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VCompounds of formula IVa-IVi may be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula V

L3-(A')-L4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Va, Vb, Vc, Vg, Vh alebo ViL 3 - (A ') - L 4 (V) is a compound of formula Va, Vb, Vc, Vg, Vh or Vi

Vd, Ve, Vf,Vd, Ve, Vf,

uhľovodíkového tetrahydrofuránu kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulf onyloxyskupinu (OMs). L3 prednostne predstavuje halogén, ako bróm, chlór alebo jód. L4 prednostne predstavuje chlór alebo fluór. Túto reakciu je prípadne možné uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy, ako N,N-dimetylanilínu alebo pyridínu, za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako rozpúšťadla (benzénu alebo toluénu), alebo metylénchloridu. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 20 až asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.hydrocarbon tetrahydrofuran wherein each of L 3 and L 4 represents a suitable leaving group such as halogen, para-tolylsulfonyloxy (OTs) or methylsulfonyloxy (OMs). L 3 preferably represents halogen such as bromine, chlorine or iodine. L 4 is preferably chlorine or fluorine. This reaction can optionally be carried out in the presence of a tertiary amine base such as N, N-dimethylaniline or pyridine, in the presence of a suitable solvent such as a solvent (benzene or toluene) or methylene chloride. The reaction is carried out at a temperature of about 20 to about 90 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C, for about 30 minutes to about 6 hours.

opísaná vyššie sa prednostne uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako neprítomnosti uvedenej bázy.as described above, preferably with a hydrocarbon solvent, such as in the absence of said base.

uskutočňuje v benzéne aleboin benzene or

Reakcia aromatickom toluéne, zaReaction with aromatic toluene, to

Zlúčeniny všeobecného vzorca IVj až IV1 je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VCompounds of formula IVj to IV1 may be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula V

L3-(A1)-L4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vj, Vk alebo VIL 3 - (A 1 ) -L 4 (V) is a compound of formula Vj, Vk or VI

kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použitia podobných spôsobov, aké sú opísané vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca IVa až IVi. L·3 prednostne predstavuje chlór, bróm alebo jód. L4 prednostne predstavuje chlór, bróm alebo jód. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 0 až asi 50°C, prednostne pri asi 20°C, počas asi 30 minút až asi 12 hodín.wherein each of L 3 and L 4 represents a suitable leaving group such as halogen, para-tolylsulfonyloxy (OTs) or methylsulfonyloxy (OMs) using methods similar to those described above for the preparation of compounds of formulas IVa-IVi. L 3 preferably represents chlorine, bromine or iodine. L 4 is preferably chlorine, bromine or iodine. The reaction is carried out at a temperature of about 0 to about 50 ° C, preferably at about 20 ° C, for about 30 minutes to about 12 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IVm až IVn je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VCompounds of formulas IVm-IVn can be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula V

L3-(A1)-L·4 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vm alebo VnL 3 - (A 1) · 4-L (V) to the compound of Formula Vm or Vn

IM0 .9IM 0 .9

N /N /

-SO,-SO,

-R lH .N-R 1 H .N

-R-R

VmIn M

Vn kde každý z L3 a L4 prestavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskupinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs) za použitia podobných spôsobov, aké súvislosti s prípravou zlúčenín su opísané vys sie všeobecného vzorca IVa až IVi. L3 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. L4 prednostne predstavuje halogén, ako chlór. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 0 až asi 80°C, prednostne asi 0 až asi 40°C, počas asi 30 minút až asi 8 hodín.Wherein each of L 3 and L 4 represents a suitable leaving group such as halogen, para-tolylsulfonyloxy (OTs) or methylsulfonyloxy (OMs) using methods similar to those described above for the preparation of compounds of formulas IVa-IVi. L 3 preferably represents a halogen such as chlorine. L 4 preferably represents a halogen such as chlorine. The reaction may be carried out at a temperature of about 0 to about 80 ° C, preferably about 0 to about 40 ° C, for about 30 minutes to about 8 hours.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca IVd, IVe alebo IVf možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (A1)-L3 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vd' , Ve' alebo VfAlternatively, compounds of formula IVd, IVe or IVf may be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula V (A 1 ) -L 3 (V) that is, a compound of formula Vd ', Ve' or Vf

10' R10 'R

N=c=ON = C = O

VďVD

N=C=O 11 ,10N = C = O 11.10

Ve'in '

nn

RR

RR

A s A s

R1 Ŕ2 R5 r5 vr kde L3 prednostne predstavuje halogén, výhodnejšie chlór, bróm alebo jód. Túto reakciu je možné prípadne uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť N,N-dimetylanilín alebo pyridín. Vhodným rozpúšťadlom môže byť uhľovodíkové rozpúšťadlo (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako benzén alebo toluén. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90°C, prednostne asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín. V prednostnom uskutočnení sa uskutočňuje za neprítomnosti vyššie uvedenej bázy.R 1 Ŕ 2 R 5 r 5 in which L 3 preferably represents halogen, more preferably chlorine, bromine or iodine. This reaction may optionally be carried out in the presence of a tertiary amine base in a suitable solvent. Suitable bases include N, N-dimethylaniline or pyridine. A suitable solvent may be a hydrocarbon solvent (benzene or toluene), tetrahydrofuran or methylene chloride, preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene. The reaction is carried out at a temperature of about 20 to about 90 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C, for about 30 minutes to about 6 hours. Preferably, it is carried out in the absence of the above base.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca IVm alebo IVn možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V (A1)-L3 (V) to je zlúčeninou všeobecného vzorca Vm' alebo Vn'Alternatively, compounds of formula IVm or IVn may be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula V (A 1 ) -L 3 (V) that is, a compound of formula Vm 'or Vn'

OABOUT

L3—SO-N=C=O —N=C=OL 3 —SO-N = C = O — N = C = O

Vm' L Vn' kde L3 prednostne predstavuje halogén, výhodnejšie chlór. Túto reakciu je možné prípadne uskutočňovať za prítomnosti terciárnej amínovej bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť Ν,Ν-dimetylanilín alebo pyridín. Vhodným rozpúšťadlom môže byť uhľovodíkové rozpúšťadlo (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako benzén alebo toluén. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi -10 do asi 50 °C, prednostne asi 0 až asi 30°C, počas asi 30 minút až asi 12 hodín. V prednostnom uskutočnení sa uskutočňuje za neprítomnosti vyššie uvedenej bázy.V m ' L V n' wherein L 3 preferably represents halogen, more preferably chlorine. This reaction may optionally be carried out in the presence of a tertiary amine base in a suitable solvent. Suitable bases include Ν, Ν-dimethylaniline or pyridine. A suitable solvent may be a hydrocarbon solvent (benzene or toluene), tetrahydrofuran or methylene chloride, preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene. The reaction is carried out at a temperature of about -10 to about 50 ° C, preferably about 0 to about 30 ° C, for about 30 minutes to about 12 hours. Preferably, it is carried out in the absence of the above base.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca H2N-Y-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIICompounds of formula VI can be prepared by reacting a compound of formula H 2 NYYZG with a compound of formula VII

(VII) .-L2 II O kde L1 a L2 predstavujú odstupujúce skupiny, ako metoxy-, etoxy- alebo benzylskupinu, prednostne etoxyskupinu a L5 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, para-tolylsulfonyloxyskúpinu (OTs) alebo metylsulfonyloxyskupinu (OMs), prednostne halogén, najvýhodnejšie chlór alebo bróm. Túto reakciu je možné uskutočňovať in substancia alebo za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, prednostne in substancia, za prítomnosti vhodnej bázy. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Ako vhodné bázy je možné uviesť slabé terciárne amínové bázy, prednostne terciárne anilínové bázy, najvýhodnejšie N,N-dimetylanilín. V prednostnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote od asi 23 do asi 100°C, prednostne od asi 50 do asi 90°C, počas asi 30 minút až asi 24 hodín.(VII).-L 2 II O wherein L 1 and L 2 represent leaving groups such as methoxy, ethoxy or benzyl, preferably ethoxy and L 5 represents a leaving group such as halogen, para-tolylsulfonyloxy (OTs) or methylsulfonyloxy (OMs) ), preferably halogen, most preferably chlorine or bromine. This reaction may be carried out in substance or in the presence of a suitable solvent, preferably in substance, in the presence of a suitable base. Suitable solvents include tetrahydrofuran or dimethylformamide. Suitable bases include weak tertiary amine bases, preferably tertiary aniline bases, most preferably N, N-dimethylaniline. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of about 23 to about 100 ° C, preferably about 50 to about 90 ° C, for about 30 minutes to about 24 hours.

Pri vyššie opísaných reakciách je každú zo zlúčenín všeobecného vzorca IVj až IV1 možné izolovať, ale reakcie sa prednostne uskutočňujú bez takejto izolácie. Pri postupe podľa schémy 1 sa teda zlúčeniny všeobecného vzorca Illj až IIIl prednostne pripravujú postupom v jednej reakčnej nádobe zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI.In the reactions described above, each of the compounds of formulas IVj to IV1 may be isolated, but the reactions are preferably carried out without such isolation. Thus, in Scheme 1, the compounds of formulas IIIj to III1 are preferably prepared in a single reaction vessel from a compound of formula VI.

Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca IVj až IV1 neizolujú, sú rozpúšťadlami vhodnými na prípravu v jednej reakčnej nádobe dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo alkoholy, prednostne alkoholy, ako etanol. Postup v jednej reakčnej nádobe sa prednostne uskutočňuje za prítomnosti alkoxidovej bázy, prednostne metoxidu sodného alebo etoxidu sodného. Postup v jednej reakčnej nádobe sa uskutočňuje pri teplote asi 40 až asi 90°C, prednostne asi 60 až asi 80°C, počas asi 15 minút až asi 12 hodín.Unless the compounds of formulas IVj to IV1 are isolated, the solvents suitable for the preparation in a single reaction vessel are dimethylformamide, tetrahydrofuran or alcohols, preferably alcohols such as ethanol. The one-pot process is preferably carried out in the presence of an alkoxide base, preferably sodium methoxide or sodium ethoxide. The one-pot process is carried out at a temperature of about 40 to about 90 ° C, preferably about 60 to about 80 ° C, for about 15 minutes to about 12 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 3.Compounds of formula H 2 NXYZG are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art. Alternatively, compounds of formula H 2 NXYZG can be prepared as shown in Scheme 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, ako spôsobmi opísanými v PCT patentovej publikácii WO 98/58925 alebo v The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer a L. A. Mitscher, Volume 1, str. 167 až 277 a tu citovaných publikáciách. Všetky vyššie uvedené publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.Compounds of formula VII may be prepared by methods well known to those skilled in the art, such as those described in PCT Patent Publication WO 98/58925 or in The Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L. A. Mitscher, Volume 1, p. 167-277 and the publications cited therein. All publications mentioned above are cited as a substitute for transferring their content to this text.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.The compounds of formula (II) are commercially available or can be prepared by methods well known to those skilled in the art.

Schéma 2 sa týka výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde heterocyklický kruh zodpovedá všeobecnému vzorcu o, to je zlúčenín všeobecného vzorca Io. Pri postupe podlá schémy 2 je zlúčeniny všeobecného vzorca IoScheme 2 relates to the preparation of compounds of formula I wherein the heterocyclic ring corresponds to formula o, i.e., compounds of formula Io. In the procedure of Scheme 2, the compound of formula (Io) is

(Io) možné(Io) possible

IIIO, pripravovať kde L1 a tak, že sa zlúčenina všeobecného L2 predstavujú odstupujúce skupiny, vzorca nechá reagovať s močovinou vzorca II (to je H2N-(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny je možné uviesť metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, prednostne etoxyskupinu. Ako vhodné bázy je možné uviesť alkoxidové bázy, ako metoxid sodný, etoxid sodný a terc-butoxid sodný, prednostne etoxid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo alkoholy (ako etanol), prednostne tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 20 do asi 90 °C, prednostne od asi 50 do asi 80 °C, počas asi 5 minút až asi 8 hodín.IIIO, to prepare wherein L 1 and such that the compound of general L 2 are leaving groups, of the formula is reacted with urea of formula II (i.e., H 2 N- (CO) -NH 2 ) in the presence of a suitable base in a polar solvent. Suitable leaving groups include methoxy, ethoxy or benzyloxy, preferably ethoxy. Suitable bases include alkoxide bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert-butoxide, preferably sodium ethoxide. Suitable solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide or alcohols (such as ethanol), preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide. The reaction is carried out at a temperature of about 20 to about 90 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C, for about 5 minutes to about 8 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Hlo je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IVo, kde L3 predstavuje odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s vhodnou bázou v polárnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny je možné uviesť alkoxyskupinu (ako metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu) alebo halogén, prednostne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholy, prednostne etanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 90°C, prednostne pri asi 60 až asi 90°C, počas asi 1 hodiny až asi 36 hodín.Compounds of formula IIIc may be prepared by reacting a compound of formula IVo wherein L 3 is a leaving group in a polar solvent with a suitable base. Suitable leaving groups include alkoxy (such as methoxy, ethoxy or benzyloxy) or halogen, preferably methoxy or ethoxy. Suitable solvents include alcohols, preferably ethanol. The reaction may be carried out at a temperature of about 0 to about 90 ° C, preferably about 60 to about 90 ° C, for about 1 hour to about 36 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IVo je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VoCompounds of formula IVo may be prepared by reacting a compound of formula VI with a compound of formula Vo

kde L6 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle. Ako vhodné odstupujúce skupiny L6 je možné uviesť alkoxyskupinu a halogén, ako chlór, prednostne alkoxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Túto reakciu je prípadne možné uskutočňovať za prítomnosti vhodnej terciárnej amínovej bázy, ako trietylamínu, N,N-dimetylanilínu alebo pyridínu. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť uhľovodíkové rozpúšťadlá (benzén alebo toluén), tetrahydrofurán alebo metylénchlorid, prednostne tetrahydrofurán. V prednostnom uskutočnení sa táto reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide za prítomnosti vhodnej terciárnej amínovej bázy. Je možné ju uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 90°C, prednostne pri asi 50 až asi 80°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.wherein L 6 represents a suitable leaving group, in a suitable solvent. Suitable leaving groups L include 6 alkoxy and halogen, such as chloro, preferably alkoxy, more preferably methoxy or ethoxy. This reaction may optionally be carried out in the presence of a suitable tertiary amine base such as triethylamine, N, N-dimethylaniline or pyridine. Suitable solvents include hydrocarbon solvents (benzene or toluene), tetrahydrofuran or methylene chloride, preferably tetrahydrofuran. Preferably, the reaction is carried out in tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a suitable tertiary amine base. It may be conducted at a temperature of about 20 to about 90 ° C, preferably about 50 to about 80 ° C, for about 30 minutes to about 6 hours.

Pri vyššie opísaných reakciách je zlúčeninu všeobecného vzorca IVo možné izolovať, ale v prednostnom uskutočnení sa do nasledujúceho stupňa prevádza bez izolácie. Pri postupe podľa schémy 1 sa teda zlúčenina všeobecného vzorca IIIo prednostne pripravuje postupom v jednej reakčnej nádobe zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV.In the reactions described above, the compound of formula (IVo) can be isolated, but is preferably carried to the next step without isolation. Thus, in Scheme 1, the compound of formula IIIo is preferably prepared in a single reaction vessel from the compound of formula IV.

Pokial sa zlúčenina všeobecného vzorca IVo neizoluje, sú rozpúšťadlami vhodnými na prípravu v jednej reakčnej nádobe dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo alkoholy, prednostne alkoholy, ako etanol. Postup v jednej reakčnej nádobe sa s výhodou uskutočňuje pri teplote asi 0 až asi 70°C, prednostne asi 23 až asi 60°C, počas asi 30 minút až asi 24 hodín.Unless the compound of formula (IVo) is isolated, solvents suitable for preparation in a single reaction vessel are dimethylformamide, tetrahydrofuran or alcohols, preferably alcohols such as ethanol. The one-pot process is preferably carried out at a temperature of about 0 to about 70 ° C, preferably about 23 to about 60 ° C, for about 30 minutes to about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII spôsobom podľa schémy 1.Compounds of formula VI can be prepared by reacting a compound of formula H 2 NXYZG with a compound of formula VII by the method of Scheme 1.

Schéma 3 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G, čo sú medziprodukty užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I podľa schém 1 a 2. Pri postupe podľa schémy 3 je zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s redukčným činidlom, ako chloridom cínatým, za prítomnosti vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v polárnom protickom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkoholické rozpúšťadlá, vodu a ich zmesi. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 40 do asi 100°C počas asi 1 hodiny až asi 12 hodín.Scheme 3 relates to the preparation of compounds of formula H 2 NXYZG, which are intermediates useful in the preparation of compounds of formula I according to Schemes 1 and 2. In Scheme 3, compounds of formula H 2 NXYZG can be prepared by preparing compounds of formula VIII reacting with a reducing agent such as stannous chloride in the presence of a suitable acid, such as hydrochloric acid, in a polar protic solvent. Suitable solvents include alcoholic solvents, water and mixtures thereof. The reaction may be conducted at a temperature of about 40 to about 100 ° C for about 1 hour to about 12 hours.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca H2N-X-Y-Z-G možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s plynným vodíkom za atmosférického tlaku až tlaku 343,5 kPa, za prítomnosti katalyzátora a polárneho rozpúšťadla. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť katalyzátory obsahujúce palládium alebo platinu, prednostne Adamsov katalyzátor (to je oxid platiny) alebo palládium na uhlíku. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať alkoholické rozpúšťadlá, prednostne metanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 50°C, prednostne pri asi 23°C, počas asi 30 minút až asi 6 hodín.Alternatively, compounds of formula H 2 NXYZG can be prepared by reacting a compound of formula VIII with hydrogen gas at atmospheric pressure up to 343.5 kPa in the presence of a catalyst and a polar solvent. Suitable catalysts include palladium or platinum containing catalysts, preferably an Adams catalyst (i.e. platinum oxide) or palladium on carbon. Suitable solvents include alcoholic solvents, preferably methanol. The reaction may be carried out at a temperature of about 20 to about 50 ° C, preferably about 23 ° C, for about 30 minutes to about 6 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu vzorca -CH2S-, -CH20-, >NR14,Compounds of formula VIII wherein Y is oxygen, sulfur or a group of formula -CH 2 S-, -CH 2 O-,> NR 14 ,

CH2[N(R14)]- alebo -SO2 [N (R14) ] -, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje fluór alebo chlór, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IXCH 2 [N (R 14 )] - or -SO 2 [N (R 14 )] -, can be prepared by reacting a compound of formula X wherein L 7 is fluorine or chlorine with a compound of formula IX

G-Z-Y-H (IX) kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -S02 [N(R14) ] - , za prítomnosti bázy v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť hydridy alkalických kovov, prednostne hydrid sodný. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo 1,2-dimetoxyetán, prednostne dimetylformamid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 40 až asi 140°C, prednostne asi 80 až asi 120°C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.GZYH (IX) wherein Y represents oxygen, sulfur or -CH 2 S-, -CH 2 O-,> NR 14 , -CH 2 [N (R 14 )] - or -SO 2 [N (R 14 )] -, in the presence of a base in a polar aprotic solvent. Suitable bases include alkali metal hydrides, preferably sodium hydride. Suitable solvents include dimethylformamide, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, preferably dimethylformamide. The reaction may be carried out at a temperature of about 40 to about 140 ° C, preferably about 80 to about 120 ° C, for about 1 hour to about 24 hours.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14,Alternatively, a compound of formula (VIII) wherein Y is oxygen, sulfur, or -CH 2 S-, -CH 2 O-,> NR 14 ,

-CH2 [N(R14) ] - alebo -S02 [N (R14) ] - , možné pripravovať za prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, ako bázy, prednostne hydroxidu draselného, prípadne za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako kvartérnej amóniovéj alebo fosfóniovej soli, prednostne tetrabutylamóniumbromidu, v aromatickom uhľovodíkovom rozpúšťadle. Takým rozpúšťadlom je prednostne benzén alebo toluén. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 120°C, prednostne pri asi 23°C, počas asi 1 hodiny až asi 12 hodín.-CH 2 [N (R 14 )] - or -SO 2 [N (R 14 )] -, may be prepared in the presence of an alkali metal hydroxide, such as a base, preferably potassium hydroxide, optionally in the presence of a phase transfer catalyst such as quaternary ammonium or a phosphonium salt, preferably tetrabutylammonium bromide, in an aromatic hydrocarbon solvent. Such a solvent is preferably benzene or toluene. The reaction may be carried out at a temperature of about 0 to about 120 ° C, preferably about 23 ° C, for about 1 hour to about 12 hours.

Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -SO2 [N (R14) ] -, pripravovať za podmienok tzv. Ulmanovej kopulácie. Za takých podmienok je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje bróm alebo chlór, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IXAlternatively, compounds of formula (VIII) wherein Y is oxygen, sulfur or -CH 2 S-, -CH 2 O-,> NR 14 , -CH 2 [N (R 14 )] - or -SO 2 [N (R 14) )] -, prepare under conditions of so-called. Ulman's coupling. Under such conditions, compounds of formula VIII may be prepared by reacting a compound of formula X wherein L 7 is bromine or chlorine with a compound of formula IX

G-Z-Y-H (IX) kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH2S-, -CH2O-, >NR14, -CH2 [N (R14) ] - alebo -S02 [N (R14) ] - , za prítomnosti bázy a katalyzátora v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitany alebo hydroxidy alkalických kovov, prednostne uhličitan draselný. Ako vhodné katalyzátory je možné použiť katalyzátory obsahujúce meď v oxidačnom stave 0, prednostne jemný práškovitý medený bronz. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť dimetylformamid alebo l-metyl-2-pyrrolidinón. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 80 až asi 140°C počas asi 6 až asi 24 hodín.GZYH (IX) wherein Y represents oxygen, sulfur or -CH 2 S-, -CH 2 O-,> NR 14 , -CH 2 [N (R 14 )] - or -SO 2 [N (R 14 )] -, in the presence of a base and a catalyst in a polar aprotic solvent. Suitable bases include alkali metal carbonates or hydroxides, preferably potassium carbonate. Suitable catalysts are those containing copper in an oxidation state of 0, preferably fine powdered bronze. Suitable solvents include dimethylformamide or 1-methyl-2-pyrrolidinone. The reaction may be carried out at a temperature of about 80 to about 140 ° C for about 6 to about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu v oxidovanom stave, to je >SO2, >S=O, -CH2SO-, -CH2SO2-,Compounds of formula I wherein Y is an oxidized group, i.e. > SO 2 , > S = O, -CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -,

SO(CH2)n- alebo -SO2(CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, nechá reagovať s vhodným oxidačným činidlom v rozpúšťadle. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu >SO2 alebo >S=O, je zlúčeninou, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y prestavuje síru. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -SO2(CH2)n- alebo -SO(CH2)n-, je zlúčeninou, kde Y predstavuje zodpovedajúcu skupinu s nižším oxidačným stupňom, zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y prestavuje skupinu -S-(CH2)n-· Ako vhodné oxidačné činidlá je možné uviesť peroxykyseliny, prednostne peroctovú kyselinu, alebo organické peroxidy, prednostne mchlorperoxybenzoovú kyselinu alebo terc-butylhydroperoxid. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné menovať metylénchlorid a alkohol, ako etanol. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi -10 do asi 30°C počas asi 1 hodiny až asi 8 hodín.SO (CH 2 ) n - or -SO 2 (CH 2 ) n - may be prepared by reacting the corresponding compound of formula VIII, wherein Y is a corresponding group having a lower oxidation degree, with a suitable oxidizing agent in a solvent. For compounds of formula I wherein Y is> SO 2 or> S = O, the compound wherein Y is the corresponding lower oxidation group is a compound of formula VIII where Y is sulfur. For compounds of formula VIII wherein Y is -SO 2 (CH 2 ) n - or -SO (CH 2 ) n -, the compound where Y is the corresponding lower oxidation group is a compound of formula VIII where Y is -S- (CH 2) n - · suitable oxidants include a peroxy acid, preferably peracetic acid, or organic peroxide, preferably m-chloroperoxybenzoic acid or tert-butyl hydroperoxide. Suitable solvents include methylene chloride and an alcohol such as ethanol. The reaction may be carried out at a temperature of from about -10 to about 30 ° C for about 1 hour to about 8 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu vzorca -O(CH2)n-, -S(CH2)n- alebo -NR14 (CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje skupinu Le-(CH2)n-, kde L8 predstavuje halogén, ako chlór, bróm, jód, metylsulfony1oxyskupinu (MsO) alebo tolylsulfonyloxyskupinu (TsO), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IXCompounds of formula VIII wherein Y is -O (CH 2 ) n -, -S (CH 2 ) n - or -NR 14 (CH 2 ) n - may be prepared by reacting a compound of formula X wherein: L 7 represents a group L e - (CH 2) n -, wherein L 8 represents a halogen such as chlorine, bromine, iodine, methylsulfonyloxy (MsO) or tolylsulfonyloxy (TsO), reacted with a compound of formula IX

G-Z-W-H (IX) kde W predstavuje kyslík, síru alebo -NR14, za prítomnosti bázy v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitany alkalických kovov, prednostne uhličitan draselný alebo uhličitan cesný. Vhodným rozpúšťadlom môže byť dimetylformamid alebo tetrahydrofurán. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 20 do asi 50°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.GZWH (IX) wherein W represents oxygen, sulfur or -NR 14 , in the presence of a base in a polar aprotic solvent. Suitable bases include alkali metal carbonates, preferably potassium carbonate or cesium carbonate. A suitable solvent may be dimethylformamide or tetrahydrofuran. The reaction may be carried out at a temperature of about 20 to about 50 ° C for about 1 hour to about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu >C=0, -CH=CH- alebo -OC-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje dihydroxyboran; halogenid zinku, ako chlorid zinočnatý alebo trialkylcín, ako tributylcín, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IXCompounds of formula VIII wherein Y is> C = O, -CH = CH- or -OC- may be prepared by the preparation of a compound of formula X wherein L 7 is dihydroxyborane; a zinc halide such as zinc chloride or a trialkyltin such as tributyltin is reacted with a compound of formula IX

G-Z-Y-L9 (IX) kde Y predstavuje skupinu >C=0, -CH=CH- alebo -C=C-; a L9 predstavuje halogén, prednostne chlór, bróm alebo jod; za prítomnosti katalyzátora v rozpúšťadle. Ako vhodné katalyzátory je možné uviesť katalyzátory obsahujúce palládium alebo nikel, prednostne tetrakis(trifenylfosfin)palládium(0) (Pd(PPh3)4).GZYL 9 (IX) wherein Y is> C = O, -CH = CH- or -C = C-; and L 9 represents halogen, preferably chlorine, bromine or iodine; in the presence of a catalyst in a solvent. Suitable catalysts include palladium or nickel catalysts, preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (Pd (PPh 3 ) 4 ).

Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť toluén, tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 23 až asi 110 °C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín. Priebeh takých reakcií môže zjednodušiť prítomnosť soli medi, ako jodidu meďného alebo bromidu meďného.Suitable solvents include toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. The reaction may be carried out at a temperature of about 23 to about 110 ° C for about 1 hour to about 24 hours. The presence of a copper salt such as copper (I) iodide or copper (I) bromide may simplify such reactions.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -C=C-, možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L7 predstavuje halogén alebo trifluórmetánsulfonát, prednostne bróm alebo jód, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IXAlternatively, compounds of formula VIII wherein Y is -C =C- may be prepared by reacting a compound of formula X wherein L 7 is halogen or trifluoromethanesulfonate, preferably bromine or iodine, with a compound of formula IX

G-Z-Y-H (IX) za prítomnosti bázy, ako trialkylamínovej bázy, prednostne trietylamínu, a katalyzátora obsahujúceho palládium, prednostne Pd(PPh3)4 v rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 23 až asi 60°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.GZYH (IX) in the presence of a base such as a trialkylamine base, preferably triethylamine, and a palladium-containing catalyst, preferably Pd (PPh 3 ) 4 in a solvent. Suitable solvents include tetrahydrofuran or dimethylformamide. The reaction may be carried out at a temperature of about 23 to about 60 ° C for about 1 hour to about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -CH2(CH2)n-, je možné pripravovať tak, že sa vyššie uvedená zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu -CH=CH- alebo -C=C-, nechá reagovať s plynným vodíkom, za tlaku okolia až tlaku 343,5 kPa, za prítomnosti katalyzátora obsahujúceho palládium v rozpúšťadle. Katalyzátorom obsahujúcim palládium je prednostne palládium na uhlíku. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť metanol alebo etylacetát. Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote asi 20 až asi 50°C počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín.Compounds of formula VIII wherein Y is -CH 2 (CH 2 ) n - may be prepared by leaving the above compound of formula VIII wherein Y is -CH = CH- or -C = C- react with hydrogen gas at ambient pressure up to 343.5 kPa in the presence of a palladium-containing catalyst in a solvent. The palladium-containing catalyst is preferably palladium on carbon. Suitable solvents include methanol or ethyl acetate. The reaction may be carried out at a temperature of about 20 to about 50 ° C for about 1 hour to about 24 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X a XI (to je zlúčeniny všeobecného vzorca G-Z-Y-H, G-Z-W-H alebo G-Z-Y-L9) sú dostupné na trhu alebo je je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.Compounds of formula X and XI (i.e., compounds of formula GZYH, GZWH or GZYL 9 ) are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol previesť na voinú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec previesť vzniknutú voľnú bázu na adičnú sol s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa jednoducho vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médii alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možné získať po opatrnom odparení rozpúšťadla.The compounds of formula I which are basic in nature are capable of forming a variety of different salts with inorganic and organic acids. While these salts must be pharmaceutically acceptable for administration to animals, it is often desirable in practice to isolate a compound of Formula I from the reaction mixture first as a pharmaceutically unsuitable salt, then convert the unsuitable salt to the free base by treatment with an alkaline reagent and finally convert the resulting free base into an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. The acid addition salts of the basic compounds of the invention are readily prepared by treating the basic compound with a substantially equivalent amount of a selected mineral or organic acid in an aqueous solvent medium or in a suitable organic solvent, such as methanol or ethanol. The desired solid salt can then be obtained after careful evaporation of the solvent.

Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonát a pamoáty (to je 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)) .For the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of the invention, acids that form non-toxic addition salts, i.e., salts that contain pharmacologically acceptable anions, are used. Examples of such salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, sulfates, hydrogensulfates, phosphates, hydrogen phosphates, acetates, lactates, citrates, hydrogen citrates, tartrates, hydrogen tartrates, succinates, maleates, fumarates, gluconates, saccharates, methoates, benzoates, methoates (i.e., 1,1'-methylenebis (2-hydroxy-3-naphthoates)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologicky vhodné katióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä sodné a draselné soli. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reakčné činidlá na výrobu farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie opísanými kyslými zlúčeninami všeobecného vzorca I. Netoxické soli týchto zlúčenín s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné jednoducho vyrábať tak, že sa na zodpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku.The compounds of formula I which are acidic in nature are capable of forming salts with bases containing various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts include the alkali metal or alkaline earth metal salts, especially the sodium and potassium salts. All these salts are prepared by conventional methods. Suitable bases which can be used as reagents for the production of pharmaceutically acceptable salts with the bases of the invention include bases which form non-toxic salts with the above-described acidic compounds of formula I. Non-toxic salts of these compounds with bases include salts derived from pharmacologically acceptable cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium, etc. These salts can be readily prepared by treating the corresponding acidic compound with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cations and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure.

Alternatívne sa takéto soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný vyššie. V obidvoch prípadoch sa prednostne používajú stechiometrické množstvá reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.Alternatively, such salts can be prepared by mixing a solution of an acidic compound in a low alkanol with the desired alkali metal alkoxide and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as described above. In both cases, stoichiometric amounts of reagents are preferably used to ensure completeness of reaction and maximum yields of desired end products.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise tiež súhrnne označované názvom zlúčeniny podľa vynálezu) inhibovať metalloproteinázy alebo cicavčí reprolysín, a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním metalloproteinázy, je možné preukázať pomocou nasledujúcich in vitro skúšobných postupov.The ability of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts (also collectively referred to herein as the compounds of this invention) to inhibit metalloproteinases or mammalian reprolysin, and thus the efficacy of the compounds of the invention in treating diseases characterized by metalloproteinase applications, can be demonstrated. using the following in vitro test procedures.

Biologické skúškyBiological tests

Skúšky s MMPMMP tests

Selektívne inhibítory MMP-13 je možné identifikovať tak, že sa inhibítory podlá vynálezu hodnotia za použitia MMP fluórescenčných stanovení opísaných ďalej a vyberú sa činidlá, u ktorých je pomer IC5Q inhibície MMP-13/MMP-X 100 alebo vyšší a pôsobivosť menej ako lOOnM, pričom pod označením MMP-X sa rozumie jedna alebo viacej iných MMP.Selective MMP-13 inhibitors can be identified by evaluating the inhibitors of the invention using the MMP fluorescence assays described below and selecting agents whose IC 50 inhibition ratio of MMP-13 / MMP-X is 100 or greater and the potency is less than 100nM, wherein MMP-X refers to one or more other MMPs.

Pod pojmom neselektívne inhibítory kolagenázy sa v tomto texte rozumejú činidlá, ktoré vykazujú menej ako stonásobnú selektivitu pri inhibícii aktivity enzýmu MMP-13 oproti aktivite enzýmu MMP-X alebo pôsobivosť vyjadrenú vo forme hodnôt IC50 získaných pri MMP-13/MMP-X fluorescenčných stanoveniach opísaných ďalej viac ako lOOnM.The term non-selective collagenase inhibitors as used herein refer to agents which exhibit less than a hundredfold selectivity for the inhibition of MMP-13 enzyme activity over MMP-X and efficacy, expressed as values of IC50 results from the MMP-13 / MMP-X fluorescence assays described below more than 100nM.

Schopnosť inhibítorov kolagenázy inhibovať aktivitu kolagenázy je v tomto odbore dobre známa. U niekoľkých zlúčenín bol dobre zdokumentovaný stupeň inhibície konkrétnej MMP a odborník v tomto odbore bude schopný normalizovať výsledky rôznych stanovení vzhľadom na stanovenia, ktorá sú opísané v nasledujúcom texte. Nasledujúce stanovenia je možné použiť pri identifikácii inhibítorov matričných metaloproteináz.The ability of collagenase inhibitors to inhibit collagenase activity is well known in the art. The degree of inhibition of a particular MMP has been well documented for several compounds, and one of skill in the art will be able to normalize the results of various assays relative to the assays described below. The following assays can be used to identify matrix metalloproteinase inhibitors.

Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)Inhibition of human collagenase (MMP-1)

Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom za použitia pomeru 10 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 pg/10 pg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.Human recombinant collagenase is activated with trypsin using a ratio of 10 µg trypsin per 100 µg collagenase. Trypsin and collagenase are incubated at room temperature for 10 minutes and then a five-fold excess (50 µg / 10 µg trypsin) of soybean trypsin inhibitor is added to the incubation mixture.

Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:Stock solutions of 10 mM inhibitors were made using dimethylsulfoxide and then diluted according to the following scheme:

lOmM - 120pM - 12pM - l,2pM - 0,12pM10mM - 120pM - 12pM - 1.2pM - 0.12pM

Vždy 25 pl roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej doštičky microfluór. Konečná koncentrácia inhibítora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).25 µl of each concentration is then added (3 replicates) to the appropriate wells of a 96-well microfluor plate. The final inhibitor concentration after enzyme and substrate addition is reduced 1: 4. Positive control samples (enzyme but no inhibitor) are placed in wells D1 to D6 and blanks (no enzyme, no inhibitor) are placed in wells D7 to D12.

Kolagenáza-1 sa zriedi na koncentráciu 240 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky microfluór sa pridá vždy 25 pl zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 60 ng/ml.Collagenase-1 is diluted to a concentration of 240 ng / ml and 25 µL of the diluted preparation is added to the appropriate wells of the microfluor plate. The final collagenase concentration in this assay is 60 ng / ml.

Substrát sa (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me) -His-Ala-Lys(NMA)-NH2) vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20pM koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 pl substrátu do jamky doštičky microfluór, čím sa dosiahne ΙΟρΜ konečná koncentrácia.The substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH 2 ) was made as a 5 mM stock solution in dimethylsulfoxide and then diluted in assay buffer to 20 µM concentration. The assay is initiated by adding 50 µl of substrate to the well of the microfluor plate, resulting in a final concentration of ΙΟρΜ.

V čase O a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emise 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.Fluorescence readings (360 nm excitation and 460 nm emission) are read at time 0 and then at 20 minute intervals. The test is carried out at room temperature with a typical duration of 3 hours.

Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu fluorescencie proti času (dáta z troch replikácií sa spriemerujú). Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej častí krivky (obvykle okolo asi 120 minút) . Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100) . Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % kontroly.For both the blank and the collagenase samples, the fluorescence versus time is then plotted (data from the three replications are averaged). To determine IC 50 values, a time point that provides a good signal (blank) and which is located in the linear part of the curve (usually about 120 minutes) is selected. The value at time 0 is used for all concentrations of all compounds as a reference value, which is subtracted from the data at 120 minutes. Data are plotted as inhibitor concentration versus control percentage (inhibitor fluorescence ratio and collagenase alone fluorescence multiplied by 100). IC 50 values are determined from the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% of the control.

Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.If IC5Q values are less than 0.03μΜ, then inhibitors are tested at concentrations of 0.3μΜ, 0.03μΜ and 0.003μΜ.

Inhibícia želatinázy (MMP-2)Gelatinase Inhibition (MMP-2)

Humánna rekombinantná 72kD želatináza (MMP-2, želatináza A) sa aktivuje počas 16 až 18 hodín lmM p-amínofenylmerkuryacetátom (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) pri 4°C za mierneho kývania.Human recombinant 72 kD gelatinase (MMP-2, gelatinase A) is activated for 16-18 hours with 1 mM p-aminophenylmercuryacetate (from a freshly prepared 100 mM stock solution in 0.2 M sodium hydroxide) at 4 ° C with gentle rocking.

Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý aStock solutions of inhibitors at 10mM concentration were prepared using dimethylsulfoxide and then serially diluted with assay buffer (50mM Tris, pH 7.5, 200mM sodium chloride, 5mM calcium chloride, 20μΜ zinc chloride and

0,02% (objemovo) Brij-35) podľa nasledujúcej schémy:0.02% (v / v Brij-35) according to the following scheme:

lOmM -» 120μΜ - 12μΜ - 1,2μΜ -» 0,12μΜlOmM - »120μΜ - 12μΜ - 1.2μΜ -» 0.12μΜ

Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podľa rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 3 0μΜ - 3μΜ -> 0,3μΜ -> 0,03μΜ atď.). V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).If necessary, further dilutions are made according to the same scheme. Each assay is performed with at least four inhibitor concentrations for each compound. 25 μΐ of each concentration is then added (in triplicate) to the appropriate round bottom wells of a 96-well black microfluor plate. The test is performed at a final volume of 100 μΐ and the final inhibitor concentrations are the result of a further dilution at a ratio of 1: 4 (ie 30 0 0Μ - 3μΜ -> 0,3μΜ -> 0,03μΜ, etc.). In triplicate, blank experiments (no enzyme, no inhibitor) and positive controls (enzyme, but no inhibitor) were also prepared.

Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom zriedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,34nM).Dilute the activated enzyme to 100 ng / ml with assay buffer and add 25 μΐ of the diluted preparation to the appropriate wells of the plate. The final enzyme concentration in this assay is 25 ng / ml (0.34 nM).

Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 10μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.The substrate (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH 2) was made as a 5 mM stock solution in dimethylsulfoxide and then diluted with assay buffer to a 20μΜ concentration. The assay is initiated by the addition of 50 μΐ of the diluted substrate to achieve a 10 μΜ final substrate concentration. Fluorescence readings (excitation 320 nm and emission 390 nm) are read at time 0 and then at 15 minute intervals. The assay is performed at room temperature using a PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader with an increment of 90 units.

Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom vyjadria ako percento enzymatickej kontroly (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie pozitívnej enzymatické kontroly vynásobený číslom 100). Dáta sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.For both the blank experiments and the experiments involving the enzyme samples, the mean fluorescence versus time is then plotted. The early time point located in the linear part of the curve is selected to determine IC 50 values. The value at time 0 for all concentrations of all compounds is subtracted from the data later. The data obtained is then expressed as a percentage of the enzyme control (the ratio of inhibitor fluorescence to that of the positive enzyme control multiplied by 100). Data are plotted as inhibitor concentration versus percent enzyme control. IC 50 values are defined as the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% of the positive enzyme control.

Inhibícia aktivity stromelysínu (MMP-3)Inhibition of stromelysin activity (MMP-3)

Ľudský rekombinantný stromelysín (MMP-3, stromelysín-1) sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetátom) (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) počas 20 až 22 hodín pri 37°C.Human recombinant stromelysin (MMP-3, stromelysin-1) is activated with 2mM ΑΡΜΑ (β-aminophenylmercurylacetate) (from a freshly prepared 100mM stock solution in 0.2M sodium hydroxide) for 20-22 hours at 37 ° C.

Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky iňhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý a 0,05% (objemovo) Brij35) podlá nasledujúcej schémy:Stock solutions of inhibitors at 10mM concentration were prepared using dimethylsulfoxide and then serially diluted with assay buffer (50mM Tris, pH 7.5, 150mM sodium chloride, 10mM calcium chloride, and 0.05% (v / v) Brij35) according to the following scheme:

lOmM -, 120μΜ - 12μΜ - 1,2μΜ - 0,12μΜ10mM -, 120μΜ - 12μΜ - 1.2μΜ - 0.12μΜ

Pokial je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podlá rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej misky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 3 0μΜ -> 3μΜ — 0,3μΜ — 0,03μΜ atď.) . V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).If necessary, further dilutions are made according to the same scheme. Each assay is performed with at least four inhibitor concentrations for each compound. 25 μΐ of each concentration is then added (in triplicate) to the appropriate round bottom wells of a 96-well black microfluor plate. The test is performed at a final volume of 100 μΐ and the final inhibitor concentrations are the result of a further dilution at a ratio of 1: 4 (ie 30 0 0 -> 3μΜ - 0,3μΜ - 0,03μΜ, etc.). In triplicate, blank experiments (no enzyme, no inhibitor) and positive controls (enzyme, but no inhibitor) were also prepared.

Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 200 ng/ml a do príslušných jamiek misky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 50 ng/ml (0,875nM).Dilute the activated enzyme to 200 ng / ml with assay buffer and add 25 μΐ of the diluted preparation to the appropriate wells of the plate. The final enzyme concentration in this assay is 50 ng / ml (0.875nM).

Substrát (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys-(Dnp)-NH2) sa vyrobí ako lOmM zásobný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým pufrom na 6μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne 3μΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.The substrate (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys- (Dnp) -NH 2) was made as a 10 mM stock solution in dimethylsulfoxide and then diluted with assay buffer to 6µΜ concentration. The assay is initiated by the addition of 50 μΐ of the diluted substrate to give a 3μΜ final substrate concentration. Fluorescence readings (excitation 320 nm and emission 390 nm) are read at time 0 and then at 15 minute intervals. The assay is performed at room temperature using a PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader with an increment of 90 units.

Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom enzymatickej kontroly vyjadria ako fluorescencie percento inhibítora fluorescencie (podiel pozitívnej enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100) . Dáta sa vynesú do grafu ako koncentrácie inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.For both the blank experiments and the experiments involving the enzyme samples, the mean fluorescence versus time is then plotted. The early time point located in the linear part of the curve is selected to determine IC 50 values. The value at time 0 for all concentrations of all compounds is subtracted from the data later. The data obtained is then expressed as the fluorescence of the percentage of fluorescent inhibitor (the ratio of the positive enzyme control multiplied by 100). Data are plotted as inhibitor concentration versus percent enzyme control. IC 50 values are defined as the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% of the positive enzyme control.

Inhibícia ľudskej 92kD želatinázy (MMP-9)Inhibition of Human 92kD Gelatinase (MMP-9)

Skúška inhibicie aktivity 92kD želatinázy (MMP-9) sa uskutočňuje za použitia Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 substrátu (ΙΟμΜ) za podobných podmienok, aké sú opísané na inhibíciu ľudskej kolagenázy (MMP-1).The 92kD gelatinase inhibition assay (MMP-9) was performed using the Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH 2 substrate (ΙΟμΜ) under similar conditions to those described for the inhibition of human collagenase (MMP- 1).

Ľudská rekombinantná 92kD želatináza (MMP-9, želatináza B) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetátom) (z čerstvo pripraveného lOOmM zásobného roztoku v 0,2M hydroxidu sodnom) počas 2 hodín pri 37’C.Human recombinant 92kD gelatinase (MMP-9, gelatinase B) is activated with 1mM ΑΡΜΑ (p-aminophenylmercurylacetate) (from a freshly prepared 100mM stock solution in 0.2M sodium hydroxide) for 2 hours at 37'C.

Za použitia dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý a 0,05% (objemovo) Brij-35) pódia nasledujúcej schémy:Stock solutions of inhibitors at 10 mM concentration were prepared using dimethylsulfoxide and then serially diluted with assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20 µΜ zinc chloride, and 0.05% v / v). 35) on the following scheme:

lOmM - 120μΜ -, 12μΜ - 1,2μΜ - 0,12μΜ10mM - 120μΜ -, 12μΜ - 1.2μΜ - 0.12μΜ

Pokiaľ je to nutné, ďalšie riedenia sa uskutočnia podía rovnakej schémy. Každá skúška sa uskutočňuje minimálne so štyrmi koncentráciami inhibítora pre každú zlúčeninu. Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (trojmo) do príslušných jamiek s guľatým dnom 96-jamkovej čiernej doštičky microfluór. Skúška sa uskutočňuje pri konečnom objeme 100 μΐ a konečné koncentrácie inhibítora sú výsledkom ďalšieho riedenia v pomere 1 : 4 (to je 30μΜ -> 3μΜ — 0,3μΜ — 0,03μΜ atď.). V trojakom uskutočnení sa tiež pripravia slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor) a pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor).If necessary, further dilutions are made according to the same scheme. Each assay is performed with at least four inhibitor concentrations for each compound. 25 μΐ of each concentration is then added (in triplicate) to the appropriate round bottom wells of a 96-well black microfluor plate. The test is performed at a final volume of 100 μΐ and the final inhibitor concentrations are the result of an additional 1: 4 dilution (ie 30μΜ -> 3μΜ - 0,3μΜ - 0,03μΜ, etc.). In triplicate, blank experiments (no enzyme, no inhibitor) and positive controls (enzyme, but no inhibitor) were also prepared.

Aktivovaný enzým sa skúškovým pufrom nariedi na koncentráciu 100 ng/ml a do príslušných jamiek doštičky sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia enzýmu pri tejto skúške je 25 ng/ml (0,27nM).Dilute the activated enzyme to 100 ng / ml with assay buffer and add 25 μΐ of the diluted preparation to the appropriate plate wells. The final enzyme concentration in this assay is 25 ng / ml (0.27nM).

Substrát (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) sa zriedi skúškovým pufrom na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ zriedeného substrátu, čím sa dosiahne ΙΟμΜ konečná koncentrácia substrátu. V čase 0 a potom v 15-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 320 nm a emisia 390 nm) . Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia zariadenia PerSeptive Biosystems CytoFluór Multi-Well Plate Reader s prírastkom 90 jednotiek.The substrate (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH 2) is diluted with assay buffer to a 20μΜ concentration. The assay is initiated by the addition of 50 μΐ of diluted substrate to give a ΙΟμΜ final substrate concentration. Fluorescence readings (excitation 320 nm and emission 390 nm) are read at time 0 and then at 15 minute intervals. The assay is performed at room temperature using a PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader with an increment of 90 units.

Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s enzýmom sa potom vynesie do grafu závislosť priemernej fluorescencie na čase. Na stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí skorý časový bod, ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky. Hodnota v čase 0 v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín sa odčíta od dát pozdejšie. Získané dáta sa potom enzymatickej kontroly (podiel a fluorescencie pozitívnej Dáta sa vynesú vyjadria ako percento fluorescencie inhibítora enzymatickej kontroly vynásobený číslom 100) do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentu enzymatickej kontroly. Hodnoty IC50 sú definované ako koncentrácia inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % pozitívnej enzymatickej kontroly.For both the blank experiments and the experiments involving the enzyme samples, the mean fluorescence versus time is then plotted. The early time point located in the linear part of the curve is selected to determine IC 50 values. The value at time 0 for all concentrations of all compounds is subtracted from the data later. The data obtained are then plotted on the enzymatic control (fraction and fluorescence of the positive data) as the percent fluorescence of the enzyme control inhibitor multiplied by 100) as a concentration of inhibitor versus the percentage of enzyme control. IC 50 values are defined as the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% of the positive enzyme control.

Inhibícia MMP-13Inhibition of MMP-13

Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-amínofenylmerkuryacetát) počas 1,5 hodiny pri 37°C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 mg/ml. Do každej jamky na 96jamkovéj doštičke microfluór sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.Human recombinant MMP-13 is activated with 2 mM ΑΡΜΑ (β-aminophenylmercuryacetate) for 1.5 hours at 37 ° C and then diluted with assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20 µΜ zinc chloride, 0.02% surfactant Brij) at a concentration of 400 mg / ml. Add 25 μΐ of diluted enzyme to each well of a 96-well microfluor plate. In the well, the enzyme is further diluted 1: 4 in the assay by the addition of inhibitor and substrate so that its final assay concentration is 100 mg / ml.

Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom za použitia systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek doštičky micro-fluór sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 replikácie). Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.Dimethylsulfoxide inhibitor stock solutions of 10 mM were made and then diluted with assay buffer using the inhibitor dilution system indicated in the human collagenase inhibition assay (MMP-1). 25 μΐ of each concentration (3 replications) is added to the wells of the micro-fluorine plate. The final test concentration is 30μΜ, 3μΜ, 0.3μΜ and 0.03μΜ.

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-l) a do každej jamky sa pridá vždy 50 ml vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia 10μΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.The substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH2) is treated as in the human collagenase inhibition (MMP-1) assay and 50 ml is added to each well. of the resulting solution to give a final test concentration of 10μΜ. Fluorescence (360 nm excitation, 450 nm emission) is read at time 0 and then every 5 minutes for 1 hour.

Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatial čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.Positive control samples contain enzyme and substrate without inhibitor, while blank samples contain substrate alone.

Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.IC 50 values are determined in the same manner as the human collagenase (MMP-1) inhibition assay. If the values are lower than the IC 5Q 0,03μΜ, inhibitors are then assayed at final concentrations 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ and 0,0003μΜ.

Skúška MMP-13 na tenkej vrstve kolagénuMMP-13 thin film collagen assay

Potkaní kolagén typu I sa označí 14C acetanhydridom (T. E. Cawston a A. J. Barrett, Anál. Biochem. 99, 340 až 345 (1979)) a použije sa ho na prípravu 96jamkových doštičiek s tenkou vrstvou kolagénu označeného rádioaktívnou značkou (Barbara Johnson-Wint, Anál. Biochem., 104, 175 až 181 (1980)). Keď sa do jamky pridá roztok obsahujúci kolagenázu, potom tento enzým štiepi nerozpustný kolagén, ktorý sa rozbaľuje, a je teda solubilizovaný. Aktivita kolagenázy je priamo úmerná množstvu solubilizovaného kolagénu daného pomerom rádioaktivity uvoľnenej do supernatantu, ktorá scintilačným čítačom. Inhibítory zlúčeninami, ktoré znižujú počet oproti kontrolným pokusom bez inhibítora. Jedno konkrétne uskutočnenie tejto skúšky je podrobne opísané ďalej.Rat type I collagen is labeled with 14 C acetic anhydride (TE Cawston and AJ Barrett, Anal. Biochem. 99, 340-345 (1979)) and used to prepare radiolabelled 96-well thin collagen plates (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)). When a solution containing collagenase is added to the well, this enzyme cleaves the insoluble collagen, which expands and is thus solubilized. Collagenase activity is directly proportional to the amount of solubilized collagen given by the ratio of radioactivity released into the supernatant which scintillation counter. Inhibitors are compounds that reduce the number compared to no inhibitor controls. One particular embodiment of this assay is described in detail below.

sa meria štandardným kolagenázy sú teda rádioaktívnych impulzovis measured by standard collagenases are thus radioactive pulses

Na stanovenie selektivity zlúčenín na MMP-13 oproti MMP-1 za použitia kolagénu ako substrátu sa postupuje ďalej opísaným spôsobom. Rekombinantný ľudský pre MMP-13 alebo proMMP-1 sa aktivuje ako pri vyššie opísaných skúškach. Aktivovaný MMP-13 alebo MMP-1 sa pufrom (50mM Tris, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, lOmM chlorid vápenatý, ΙμΜ chlorid zinočnatý, 0,05% Brij-35, 0,02% azid sodný) zriedi na koncentráciu 0,6 pg/ml.To determine the selectivity of the compounds on MMP-13 over MMP-1 using collagen as a substrate, the procedure is as follows. Recombinant human for MMP-13 or proMMP-1 is activated as in the above-described assays. Activated MMP-13 or MMP-1 is diluted to a concentration of 0 with buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM sodium chloride, 10 mM calcium chloride, ΙμΜ zinc chloride, 0.05% Brij-35, 0.02% sodium azide). , 6 pg / ml.

Pripravia sa zásobné roztoky skúšanej zlúčeniny v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou. Koncentrácia skúšaných zlúčenín sa Tris pufrom uvedeným vyššie nastaví na 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 a 20 OOOmM.Stock solutions of the test compound in dimethylsulfoxide at 10mM were prepared. The concentration of test compounds is adjusted to 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 and 20,000 mM in the Tris buffer above.

100 μΐ roztoku liečiva s príslušnou koncentráciou a 100 μΐ zriedeného enzýmu sa napipetuje do jamiek 96jamkovéj doštičky obsahujúcich tenkú vrstvu kolagénu označenú -^c-kolagénom. Konečná koncentrácia enzýmu je 0,3 pg/ml a konečná koncentrácia liečiva je 0,1, 1,0, 10, 100 a lOOOmM. Koncentrácia a kontrola sa analyzuje v trojakom uskutočnení. Kontrola v trojakom uskutočnení sa tiež uskutočňuje pre podmienky, pri ktorých nie je prítomný žiadny enzým a pre enzým za neprítomnosti zlúčeniny.100 μΐ of the appropriate concentration of drug solution and 100 μΐ of diluted enzyme are pipetted into the wells of a 96-well plate containing a thin layer of collagen labeled with β-collagen. The final enzyme concentration is 0.3 µg / ml and the final drug concentration is 0.1, 1.0, 10, 100 and 100mM. The concentration and control are analyzed in triplicate. The triplicate control is also performed for conditions in which no enzyme is present and for the enzyme in the absence of compound.

Doštičky sa inkubujú pri 37°C tak dlho, dokial sa nerozpustí asi 30 až 50 % dostupného kolagénu, čo sa stanoví počítaním ďalších kontrolných jamiek v rôznych okamžikoch. Vo väčšine prípadov je treba asi deväťhodinová inkubácia. Pri adekvátnom postupe skúšky sa z každej jamky odoberie supernatant a v scintilačnom čítači sa stanoví počet impulzov. Od každej vzorky sa odčítajú impulzy pozadia (stanovené z hodnôt pre jamky bez enzýmu) a percento uvolnenia sa vypočíta vo vzťahu k jamkám len s enzýmom bez inhibítora. Trojaké hodnoty pre každý bod sa spriemerujú a dáta sa vynesú do grafu ako percento uvolnenia proti koncentrácii. Hodnoty IC50 sa stanovia z bodu, pri ktorom sa dosiahla 50% inhibícia uvoľňovania rádiooznačeného kolagénu.Plates are incubated at 37 ° C until about 30-50% of available collagen is dissolved, as determined by counting additional control wells at different times. In most cases, about nine hours of incubation is required. In an adequate assay procedure, the supernatant is removed from each well and the count is counted in a scintillation counter. Background impulses (determined from values for wells without enzyme) are subtracted from each sample and the percent release is calculated relative to wells without enzyme only. The triplicate values for each point are averaged and the data plotted as a percent release versus concentration. IC 50 values are determined from the point at which 50% inhibition of radiolabelled collagen release was achieved.

Identifikácia aktívnych kolagenáz v chrupkovom kondiciovanom médii sa uskutočňuje za použitia kolagénu ako substrátu, chrupkového kondicionovaného média obsahujúceho kolagenázovú aktivitu a inhibítory s rôznou selektivitou. Chrupkové kondiciované médium sa zhromaždí počas doby, pri ktorej dochádza na degradáciu kolagénu, a je teda typické pre kolagenázy zodpovedné za degradáciu kolagénu. Skúšky sa uskutočňujú vyššie opísaným spôsobom s tou výnimkou, že namiesto použitia rekombinantnej MMP-13 alebo rekombinantnej MMP-1 je zdrojom enzýmu chrupkové kondiciované médium.Identification of active collagenases in cartilage conditioned media is performed using collagen as a substrate, cartilage conditioned media containing collagenase activity, and inhibitors of varying selectivity. The cartilage conditioned medium is collected during the time at which collagen degradation occurs and is thus typical of the collagenases responsible for collagen degradation. The assays are performed as described above except that the source of the enzyme is cartilage conditioned medium instead of using recombinant MMP-13 or recombinant MMP-1.

Degradácia chrupkového kolagénu indukovaná IL-1 na hovädzej nosnej chrupke.Cartilage collagen degradation induced by IL-1 on bovine nasal cartilage.

Táto skúška sa uskutočňuje na explantátoch hovädzej nosnej chrupky, ktoré sa obvykle používajú na skúšanie účinnosti rôznych zlúčenín pri inhibícii degradácie proteoglykánu indukovanej IL-1 alebo degradácie kolagénu indukovanej IL-1. Hovädzia nosná chrupka je tkanivo, ktoré sa velmi podobá kĺbnej chrupke, to je chondrocyty sú obklopené matricou, ktorou je prevažne kolagén typu II a agrekán. Toto tkanivo sa používa, pretože (1) je velmi podobné kĺbnej chrupke, (2) je jednoducho dostupné, (3) je relatívne homogénne a (4) kinetika degradácie po stimulácii IL-1 je predvídateľná.This assay is performed on bovine nasal cartilage explants, which are typically used to test the effectiveness of various compounds in inhibiting IL-1-induced proteoglycan degradation or IL-1-induced collagen degradation. Bovine nasal cartilage is a tissue that is very similar to articular cartilage, that is, chondrocytes are surrounded by a matrix that is predominantly collagen type II and aggrecan. This tissue is used because (1) is very similar to articular cartilage, (2) is readily available, (3) is relatively homogeneous, and (4) the kinetics of degradation upon IL-1 stimulation is predictable.

Zlúčeniny boli skúšané za použitia dvoch variant tejto skúšky. Pri obidvoch variantoch, ktoré sú opísané ďalej, boli získané podobné údaje.Compounds were tested using two variants of this assay. Similar data were obtained for both variants described below.

Variant 1Variant 1

Tri kotúčiky hovädzej nosnej chrupky (s priemerom asi 2 mm a hrúbke 1,5 mm) sa umiestnia do všetkých jamiek 24jamkovej doštičky na tkanivové kultúry. Do každej jamky sa pridá 1 ml média bez séra. Pripravia sa zásobné roztoky zlúčenín v dimetylsulfoxide s lOmM koncentráciou, ktoré sa potom zriedia médiom bez séra na vhodnú koncentráciu, napríklad 50, 500 a 5000nM. Každá koncentrácia sa skúša trojmo.Three rolls of bovine nasal cartilage (about 2 mm in diameter and 1.5 mm thick) are placed in all wells of a 24-well tissue culture plate. 1 ml serum free medium is added to each well. Stock solutions of the compounds in dimethylsulfoxide at 10mM are prepared, which are then diluted with serum-free medium to a suitable concentration, for example 50, 500 and 5000nM. Each concentration is tested in triplicate.

Do trojakých jamiek obsahujúcich kontrolu a do každej jamky obsahujúcej liečivo sa pridá ľudský rekombinantný IL-la (5 ng/ml). Tiež sa pripravia trojaké kontrolné jamky, ktoré neobsahujú ani liečivo, ani IL-1. Médium sa odstráni a 6., 12., 18. a 24. deň alebo v prípade potreby každé 3 až 4 dni sa doplňuje čerstvé médium obsahujúce IL-1 a zlúčeninu s príslušnou koncentráciou. Všetky odobrané médiá sa skladujú pri -20°C na neskoršiu analýzu. Keď je chrupka v jamkách so samotným IL-1 takmer resorbovaná (asi 21. deň), skúška sa skončí. Médium sa odoberie a skladuje. Alikvóty (100 μΐ) z každej jamky počas každý časový okamžik sa spoja, štiepia papaínom a potom analyzujú na obsah hydroxyprolínu. Od všetkých dát sa odčíta hodnota hydroxyprolínu pozadia (priemer pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre všetky trojaké uskutočnenia sa vypočíta priemerná hodnota. Dáta sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty získanej s IL-1 samotným a vynesú do grafu. Z tohto grafu sa stanoví hodnota IC5Q.Human recombinant IL-1α (5 ng / ml) is added to the triple wells containing the control and each well containing the drug. Also triplicate control wells are prepared that contain neither drug nor IL-1. The medium is removed and fresh medium containing IL-1 and the compound at the appropriate concentration is added on days 6, 12, 18 and 24 or, if necessary, every 3-4 days. All collected media was stored at -20 ° C for later analysis. When the cartilage is almost resorbed in wells with IL-1 alone (about day 21), the assay is terminated. The medium is collected and stored. Aliquots (100 μΐ) from each well for each time point are pooled, digested with papain and then analyzed for hydroxyproline content. The background hydroxyproline value (mean for IL-1 and drug-free wells) is subtracted from all data and the mean value is calculated for all triplicate embodiments. Data are expressed as a percentage of the mean value obtained with IL-1 alone and plotted. The IC 50 value is determined from this graph.

Variant 2Variant 2

Až do 12. dňa sa skúška uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. 12. dňa sa z každej jamky odoberie kondiciované médium a zmrazí sa. Do každej jamky sa pridá 1 ml fosfátom pufrovaného soľného roztoku (PBS) obsahujúceho 0,5 pg/ml trypsínu. V inkubácii sa pokračuje ďalších 48 hodín pri 37°C. Po 48hodinovej inkubácii s trypsínom sa PBS roztok odstráni. Alikvóty (50 μΐ) roztoku PBS/trypsín a z predchádzajúcich dvoch odberov (6. a 12. deň) sa spoja a hydrolyzujú. Stanoví sa obsah hydroxyprolínu. Od údajov z každého časového okamžiku sa odčíta hydroxyprolín pozadie (priemer hodnôt pre jamky bez IL-1 a bez liečiva) a pre každú trojicu sa vypočíta priemer. Dáta sa vyjadria ako percento priemernej hodnoty pre IL-1 samotný a vynesú sa do grafu. Z tohto grafu sa stanoví IC50. Doba uskutočňovania skúšky je pri tomto variante výrazne skrátená. Pri 48hodinovej inkubácii s trypsínom po 12. dni stimulácie IL-1 pravdepodobne uvoľňuje ktorýkoľvek typ kolagénu II, ktorý bol poškodený pôsobením kolagenázy, ale ešte sa neuvoľnil z matrice chrupky. Za neprítomnosti stimulácie IL-1 pri inkubácii s trypsínom sa v chrupkových explantátoch dosahuje len nízka úroveň hodnôt pozadia (degradácia kolagénu).Until day 12, the assay is performed as described above. On day 12, conditioned medium is removed from each well and frozen. To each well is added 1 ml phosphate buffered saline (PBS) containing 0.5 µg / ml trypsin. Incubation is continued for an additional 48 hours at 37 ° C. After a 48 hour incubation with trypsin, the PBS solution is removed. Aliquots (50 μΐ) of PBS / trypsin and from the previous two donations (days 6 and 12) are pooled and hydrolyzed. The hydroxyproline content is determined. Background hydroxyproline (mean values for wells without IL-1 and drug free) is subtracted from the data at each time point and the mean is calculated for each triplicate. Data are expressed as a percentage of the average value for IL-1 alone and plotted. IC 50 is determined from this graph. The test run time is significantly reduced in this variant. In a 48-hour trypsin incubation after day 12 of stimulation, IL-1 is likely to release any type of collagen II that has been damaged by collagenase but has not yet released from the cartilage matrix. In the absence of IL-1 stimulation when incubated with trypsin, only low levels of background (collagen degradation) are achieved in cartilage explants.

Inhibícia produkcie TNFInhibition of TNF production

Schopnosť alebo neschopnosť zlúčenín alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.The ability or inability of the compounds or their pharmaceutically acceptable salts to inhibit TNF production is demonstrated by the following in vitro assay.

Skúška na ľudských monocytochHuman monocyte assay

Z antikoagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ludské jednojadrové bunky za použitia jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. (2) Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené za použitia analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.Human mononuclear cells are isolated from anticoagulated human blood using a one-step Ficoll-hypaque separation procedure. (2) The mononuclear cells were washed three times in Hanks balanced salt solution (HBSS) with divalent cations and resuspended to a density of 2 x 10 6 / ml in HBSS containing 1% BSA. Differential counts determined using the Abbott Cell Dyn 3500 analyzer show that in these preparations monocytes make up 17 to 24% of the total cell count.

Na doštičky s 96 jamkami s plochým dnom (Costar) sa navzorkuje vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 2 00 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37°C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa doštičky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g) . Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF za použitia súpravy R&D ELISA.Flat-bottomed 96-well plates (Costar) are each plated with 180 μ vždy of cell suspension. Add the test compound and LPS (final concentration 100 ng / ml) to adjust the volume in each well to 200 μΐ. The assays under all conditions are performed with three replicates. After a four hour incubation at 37 ° C in a humidified incubator containing carbon dioxide, the plates are removed and centrifuged (10 minutes at about 250 x g). Supernatants were collected and analyzed for TNF using an R&D ELISA kit.

Agrekanasová skúškaAgrekanasová skúška

Primárne chondrocyty prasaťa sa izolujú z chrupky kĺbu postupným štiepením trypsínom a kolagenázou a ďalej štiepia kolagenázou cez noc. 2 x 105 buniek sa navzorkuje do každej jamky 48jamkovej doštičky s 5 pCi/ml 35S (1000 Ci/mmol) síry doštičiek potiahnutých kolagénom typu I. Bunky sa udržujú asi 1 týždeň pri 37°C pod atmosférou 5% oxidu uhličitého, aby došlo na začlenenie značky do proteoglykánovej matrice.Primary porcine chondrocytes are isolated from joint cartilage by sequential digestion with trypsin and collagenase and further cleaved by collagenase overnight. 2 x 10 5 cells are plated in each well of a 48-well plate with 5 pCi / ml 35 S (1000 Ci / mmol) of S-type I coated plates. The cells are maintained at 37 ° C under a 5% carbon dioxide atmosphere for about 1 week. the label was incorporated into the proteoglycan matrix.

V noci pred zahájením skúšky sa monovrstvy chondrocytov premyjú dvakrát v DMEM/1% PSF/G a cez noc inkubujú v čerstvom DMEM/1% FBS.The night before the start of the assay, chondrocyte monolayers are washed twice in DMEM / 1% PSF / G and incubated overnight in fresh DMEM / 1% FBS.

Nasledujúce ráno sa chondrocyty premyjú raz DMEM/1% PSF/G, posledný premývací kúpeľ sa nechá na doštičkách v inkubátore a medzitým sa pripravia zriedené roztoky skúšaného liečiva.The following morning, chondrocytes are washed once with DMEM / 1% PSF / G, the last wash bath is incubated in the incubator and in the meantime diluted dilutions of the test drug are prepared.

Médiá a zriedené roztoky sa pripravia spôsobom uvedeným v nasledujúcej tabuľke:Media and diluted solutions are prepared as shown in the following table:

Kontrolné médium Control medium samotné DMEM (kontrolné médium) DMEM alone (control medium) IL-l médium IL-1 medium DMEM+IL-1 (5 ng/ml) DMEM + IL-1 (5 ng / ml) Zriedené roztoky liečiva Dilute solutions drug Pripraví sa zásobný roztok každej zlúčeniny v DMSO s koncetráciou lOmM. A stock solution of each is prepared compounds in DMSO with a concentration of 10mM.

Pripraví sa ΙΟΟμΜ zásobný roztok každej zlúčeniny v DMEM na 96jamkovéj doštičke. Roztoky sa cez noc skladujú v mrazničke.Prepare a ΙΟΟμΜ stock solution of each compound in DMEM in a 96-well plate. The solutions were stored in the freezer overnight.

Nasledujúci deň sa uskutočnia sériové riedenia v DMEM s IL-1 na koncentráciu 5μΜ, 500nM a 5 0nM.The next day, serial dilutions are made in DMEM with IL-1 at concentrations of 5μΜ, 500nM, and 50nM.

Posledný kúpeľ sa z jamiek odsaje a 50 μΐ zriedeného roztoku zlúčeniny pripraveného vyššie opísaným spôsobom sa pridá do 450 μΐ IL-1 média v príslušných jamkách 48jamkovéj doštičky.The last bath is aspirated from the wells and 50 µL of the diluted compound solution prepared as described above is added to 450 µL of IL-1 medium in the appropriate wells of a 48-well plate.

Konečné koncentrácie zlúčeniny sú 500nM, 50nM a 5nM.Final compound concentrations are 500nM, 50nM, and 5nM.

Všetky vzorky sa pripravujú trojmo s jedinou kontrolnou vzorkou a IL-1 vzorkou na každej doštičke.All samples are prepared in triplicate with a single control and IL-1 sample on each plate.

Doštičky sa označia a použije sa len 24 vnútorných jamiek. Na jednej z doštičiek sa niekolko stĺpcov pripraví ako IL-1 (bez liečiva) a kontrolné (žiadny IL-1, žiadne liečivo). U týchto kontrolných stĺpcov sa periodicky sleduje počet impulzov, aby sa monitorovalo uvoľňovanie 35S-proteoglykánu. Do jamiek sa pridá kontrolné médium a IL-1 médium (450 μΐ) a potom zlúčenina (50 μΐ) , čím sa zaháji skúška. Doštičky sa inkubujú pri 37°C v atmosfére 5% oxidu uhličitého.Plates are labeled and only 24 inner wells are used. On one plate, several columns are prepared as IL-1 (no drug) and control (no IL-1, no drug). These control columns are periodically monitored for pulse counts to monitor 35S-proteoglycan release. Control well and IL-1 medium (450 μΐ) are added to the wells followed by compound (50 μΐ) to start the assay. The plates are incubated at 37 ° C in an atmosphere of 5% carbon dioxide.

Pri asi 40 až 50% uvoľnení (keď počet impulzov za minútu IL-1 média predstavuje 4 až 5x násobok kontrolného média), podľa kvapalinovej scintilácie (LSC) vzoriek média, sa skúška skončí (9 až 12 hodín). Zo všetkých jamiek sa odstráni médiumAt about 40 to 50% release (when the IL-1 pulses per minute of the medium is 4-5 times the control medium), according to the liquid scintillation (LSC) of the media samples, the assay is terminated (9-12 hours). The medium is removed from all wells

100 a umiestni sa do scintilačných trubíc. Po pridaní scintilátu sa získajú hodnoty rádioaktívnych impulzov (LSC). Do každej jamky sa pridá 500 μΐ papaínového štiepneho pufru (0,2M Tris, pH 7,0, 5mM EDTA, 5mM DDT a 1 mg/ml papaínu) , aby sa solubilizovali bunkové vrstvy. Doštičky so štiepnym roztokom sa inkubujú cez noc pri 60°C. Nasledujúci deň sa z doštičiek odstráni bunková vrstva a bunky sa umiestnia do scintilačných trubíc. Pridá sa scintilát a stanoví sa počet impulzov vzoriek (LSC) .100 and placed in scintillation tubes. Radioactive counts (LSC) values are obtained after the scintillate is added. Add 500 μΐ of papain cleavage buffer (0.2 M Tris, pH 7.0, 5 mM EDTA, 5 mM DDT and 1 mg / ml papain) to each well to solubilize the cell layers. The cleavage plates are incubated overnight at 60 ° C. The next day, the cell layer is removed from the plates and the cells are placed in scintillation tubes. Scintillate is added and the sample counts (LSC) are determined.

Stanoví sa percentný podiel uvoľneného izotopu z celkového množstva prítomného v každej jamke. Vypočítajú sa priemerné hodnoty pre trojice vzoriek a odčíta sa kontrolné pozadie. Stanoví sa percento inhibície pre zlúčeninu, pričom sa za základ považujú vzorky IL-1 ako 0% inhibície (100% celkovo nameranej hodnoty).The percentage of isotope released from the total amount present in each well is determined. Mean values for triplicate samples are calculated and control background is subtracted. The percentage of inhibition for the compound is determined, based on IL-1 samples as 0% inhibition (100% of the total value).

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré boli skúšané, vykázali pri aspoň jednej z vyššie opísaných skúšok hodnotu IC50 menej ako 100μΜ, prednostne menej ako lOOnM. Niektoré prednostné skupiny zlúčenín vykazujú rôznu selektivitu voči rôznym MMP alebo ADAM. Jedna skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1. Iná skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3 a MMP-7. Iná prednostná skupina zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-3, MMP-7 a MMP-17. Iná prednostná skupina zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 a MMP-14. Iná skupina prednostných zlúčenín vykazuje selektívnu aktivitu voči MMP-13 oproti MMP-12 a MMP-14.The compounds of the invention that were tested showed an IC 50 of less than 100µΜ, preferably less than 100nM, in at least one of the above-described assays. Some preferred classes of compounds show different selectivity to different MMPs or ADAMs. One group of preferred compounds exhibits selective activity against MMP-13 over MMP-1. Another group of preferred compounds exhibits selective activity against MMP-13 over MMP-1, MMP-3, and MMP-7. Another preferred group of compounds exhibits selective activity against MMP-13 over MMP-1, MMP-3, MMP-7 and MMP-17. Another preferred group of compounds exhibits selective activity against MMP-13 over MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, and MMP-14. Another group of preferred compounds exhibits selective activity against MMP-13 over MMP-12 and MMP-14.

101101

Na podávanie cicavcom, ako človeku, za účelom inhibície matričných metalloproteináz sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad perorálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), bukálne, rektálne a topické podávanie. Obvykle sa bude zlúčenina podľa vynálezu (ďalej tiež označovaná ako účinná zlúčenina) podávať perorálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. Prednosť sa dáva perorálnemu a parenterálnemu podávaniu. V závislosti na stave liečeného subjektu bude nutne dochádzať na určité odchýlky v dávkovaní. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.Various conventional routes, such as oral, parenteral (e.g., intravenous, intramuscular or subcutaneous), buccal, rectal, and topical administration, can be used for administration to mammals, such as humans, to inhibit matrix metalloproteinases. Typically, the compound of the invention (hereinafter also referred to as the active compound) will be administered orally or parenterally at a dose ranging from about 0.1 to about 25 mg / kg body weight of the subject to be treated per day, with a preferred daily dose being approximately 0.3 to 5 mg / kg. Oral and parenteral administration is preferred. Depending on the condition of the subject being treated, there will necessarily be some variation in dosage. The appropriate dose for the individual patient will in any case be determined by the attending physician.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.The compounds of the invention may be administered in a wide variety of dosage forms in which the therapeutically active compounds of the invention will be present in a concentration ranging from about 5.0 to about 70% by weight.

Na perorálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexné kremičitany, a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú z hľadiska tabletovania tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové tobolky; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na perorálne podávanie použiťTablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine may be used for oral administration together with various disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain complex silicates, as well as granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and resin. Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are also often very useful for tabletting purposes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers for gelatin capsules; lactose and high molecular weight polyethylene glycols are also preferred. When to be used for oral administration

102 vodné suspenzie a/alebo elixíry, účinná prísada sa mieša s rôznymi sladidlami alebo ochucovadlami, farbiacimi činidlami alebo farbivami a keď je to nutné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade zvierat je výhodné podávanie v krmive alebo vode na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.102 aqueous suspensions and / or elixirs, the active ingredient is mixed with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or coloring agents and, if necessary, emulsifying and / or suspending agents, as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and mixtures thereof. In the case of animals, administration in feed or drinking water at a concentration of 5 to 5000 ppm, preferably 25 to 500 ppm, is preferred.

Na parenterálne podávanie, napríklad intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť v prípade potreby vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné na podávanie vo forme roztoky injekcií.For parenteral administration, for example, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration, sterile injectable solutions of the active ingredients are usually employed. In this connection, solutions of the therapeutically active compound according to the invention can be used either in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol. The pH of the aqueous solutions should be suitably adjusted and buffered, if necessary, preferably above 8, and the liquid diluent first rendered isotonic. Such aqueous solutions for administration in the form of injection solutions.

sa hodia Olejové intravenóznych roztoky sa hodia na intraartikulárne,oil intravenous solutions are suitable for intraarticular,

Všetky tieto v súlade so ktoré su intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými technológiami, odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat je zlúčeniny možné podávať intramuskulárne alebo subkutánne v dennej dávke v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi 0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme až 3 čiastkových dávok.All of these in accordance with which intramuscular and subcutaneous injection solutions are made under sterile conditions by standard pharmaceutical technologies well known to those skilled in the art. In the case of animals, the compounds may be administered intramuscularly or subcutaneously at a daily dose in the range of about 0.1 to 50 mg / kg, preferably in the range of about 0.2 to 10 mg / kg, which can be administered in a single dose or in the form of up to 3 sub-benefits.

Účinné zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné spracovávať do formy rektálnych kompozícií, ako čapíkov alebo retenčných črevných nálevov. Čapíky obsahujú obvyklé bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.The active compounds of the invention may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas. Suppositories contain conventional bases such as cocoa butter or other glycerides.

103103

V prípade intranasálneho alebo inhalačného podávania sa účinné zlúčeniny podľa vynálezu účelne dodávajú vo forme roztoku alebo suspenzie, ktorá sa uvoľňuje z nádobky rozprašovacou pumpičkou ovládanou pacientom, alebo vo forme aerosólu, ktorý sa uvoľňuje z tlakovky alebo zahmľovača, za použitia vhodných hnacích plynov, napríklad dichlordifluórmetánu, trichlorfluórmetánu, dichlortetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Pri tlakovanej aerosoli je možné dávkovaciu jednotku stanoviť napred za použitia ventilu, ktorý uvoľňuje odmerané množstvo. Tlakovky alebo zahmľovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Tiež je možné pripravovať tobolky alebo patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) pre ihalátory a insuflátory, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy, ako je laktóza alebo škrob.For intranasal or inhalation administration, the active compounds of the invention are conveniently delivered in the form of a solution or suspension that is released from the container by a patient-controlled spray pump or an aerosol that is released from a pressurized or nebulizer using suitable propellants such as dichlorodifluoromethane , trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. With a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined first using a valve that releases a metered amount. The pressures or nebulizers may contain a solution or suspension of the active compound. It is also possible to prepare capsules or cartridges (made, for example, of gelatin) for inhalers and insufflators, which contain a powder mix of a compound of the invention and suitable powder bases such as lactose or starch.

Na topické očné podávanie, priamu aplikáciu na postihnuté oko, je možné používať také formulácie, ako sú očné kvapky, aerosóly, gély alebo masti. Účinné zlúčeniny je možné tiež začleniť do kolagénovej matrice (ako matrice z poly-2-hydroxyetylmetakrylátu alebo jeho kopolymérov) alebo hydrofilné polymérne matrice. Tieto látky je tiež možné aplikovať ako kontaktné šošovky alebo pomocou lokálneho rezervoára alebo ako formulácie určené na podávanie pod spojivku.For topical ocular administration, direct application to the affected eye, formulations such as eye drops, aerosols, gels or ointments may be used. The active compounds may also be incorporated into a collagen matrix (such as poly-2-hydroxyethyl methacrylate or copolymers thereof) or hydrophilic polymer matrices. These agents can also be administered as contact lenses or via a local reservoir or as formulations intended to be administered under the conjunctiva.

Na intraorbitálne aplikácie sa obvykle pripravujú sterilné injekčné roztoky účinnej prísady. Je možné použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu vo vodnom roztoku alebo suspenzii (s veľkosťou častíc menej ako 10 pm) . Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť s výhodou upravené a pufrované, prednostne na pH 5 až 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Za účelom zvýšenia viskozity alebo dosiahnutia dlhodobého uvoľňovania je možné pridávaťFor intra-orbital administration, sterile injectable solutions of the active ingredient are usually prepared. Solutions of the therapeutically active compound of the invention in aqueous solution or suspension (with particle size less than 10 µm) can be used. The aqueous solutions should preferably be adjusted and buffered, preferably to a pH of 5-8, and the liquid diluent first rendered isotonic. In order to increase the viscosity or achieve a long-term release it is possible to add it

104 malé množstvá polymérov (ako celulózových polymérov, dextránu, polyetylénglykolu aleho kyseliny alginovej). Tieto roztoky sú vhodné na intraorhitálne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa jednoducho pripravujú za sterilných podmienok za použitia štandardných farmaceutických postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade zvierat sa pri intraorbitálnom podávaní používajú denné dávky v rozmedzí od asi 0,1 do 50 mg/kg, výhodne v rozmedzí od asi 0,2 do 10 mg/kg, ktorú je možné podať jednorázovo alebo vo forme jednej až troch čiastkových dávok.104 small amounts of polymers (such as cellulose polymers, dextran, polyethylene glycol or alginic acid). These solutions are suitable for intraorhital injection. All of these solutions are readily prepared under sterile conditions using standard pharmaceutical procedures well known to those skilled in the art. In the case of animals, daily dosages in the range of about 0.1 to 50 mg / kg, preferably in the range of about 0.2 to 10 mg / kg, can be administered intraorbitally, which can be administered as a single dose or as one to three divided doses. .

Tak ako v prípade ostatných opísaných spôsobov podávania a zodpovedajúcich aplikačných foriem formy určené na perorálne podávanie sú s výhodnou formulované tak, aby sa dosiahlo riadené, dlhodobé a/alebo odložené uvoľňovanie účinnej prísady. Ako typické príklady je možné uviesť perorálne tablety, tobolky a mikročastice s odloženým uvoľňovaním a tiež enterosolventné tablety a tobolky, ktoré zabraňujú uvoľňovaniu a absorpcii účinnej prísady v žalúdku pacienta a zjednodušujú enterickú dodávku liečiva do vzdialenejších oblastí zažívacieho traktu. Ako typické perorálne aplikačné formy je možné uviesť perorálne tablety, tobolky a multičastice s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré umožňujú riadenú systemickú dodávku účinnej prísady počas predĺženej doby, napríklad 24 hodín. V prípade, že je žiadúca alebo nutná rýchla dodávka účinnej prísady, je možné používať perorálne aplikačné formy s riadeným uvoľňovaním, ako tabliet s rýchlym rozpúšťaním, ktoré prednostne obsahujú vysoko rozpustné soľné formy účinnej prísady.As with the other routes of administration described and the corresponding dosage forms, the oral dosage forms are preferably formulated so as to provide controlled, sustained and / or delayed release of the active ingredient. Typical examples are delayed-release oral tablets, capsules and microparticles, as well as enteric-coated tablets and capsules that prevent the release and absorption of the active ingredient in the patient's stomach and facilitate enteric drug delivery to the distal regions of the gastrointestinal tract. Typical oral dosage forms include sustained release oral tablets, capsules, and multiparticulates that allow controlled systemic delivery of the active ingredient over an extended period of time, such as 24 hours. If rapid delivery of the active ingredient is desired or necessary, controlled release oral dosage forms can be used, such as rapid dissolution tablets, preferably containing highly soluble salt forms of the active ingredient.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

105105

Teploty tavenia uvádzané v týchto príkladoch sú nekorigované. Dáta NMR sú uvedené v dieloch na milión dielov (δ) a sú vztiahnuté na deutériový zakľúčovaný signál zo vzorky rozpúšťadla (pokial nie je uvedené inak, používa sa deutériochloroform). Činidlá dostupné na trhu sa používajú bez ďalšieho prečistenia. Pod pojmom chromatografia sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéli (32 až 63 mm) uskutočňovaná za tlaku dusíka (mžiková chromatografia). Pod pojmom teplota okolia sa rozumie teplota 20 až 25°C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa z dôvodov účelnosti a maximalizácie výťažkov uskutočňujú pod atmosférou dusíka. Pod pojmom skoncentrovanie za zníženého tlaku sa rozumie použitie rotačného odparovača.The melting points given in these examples are uncorrected. NMR data are given in parts per million (δ) and are based on the deuterium keyed signal from the solvent sample (unless otherwise specified, deuterium chloroform is used). The reagents available on the market are used without further purification. Chromatography refers to column chromatography on silica gel (32 to 63 mm) carried out under nitrogen pressure (flash chromatography). Ambient temperature refers to a temperature of 20 to 25 ° C. All non-aqueous reactions are conducted under nitrogen for reasons of convenience and to maximize yields. Concentration under reduced pressure refers to the use of a rotary evaporator.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Všeobecné postupyGeneral procedures

Všeobecný príkladGeneral example

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať tak, že sa vhodná zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s močovinou vzorca II (to je H2N(CO)-NH2) za prítomnosti vhodnej bázy, ako alkoxidovéj bázy, prednostne etoxidu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako alkoholickom rozpúšťadle, prednostne etanole, pri teplote od 20°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, prednostne 80°C, počas 15 minút až 3 hodín.Compounds of formula I may be prepared by reacting a suitable compound of formula III with urea of formula II (i.e., H 2 N (CO) -NH 2 ) in the presence of a suitable base, such as an alkoxide base, preferably sodium ethoxide, in polar a solvent such as an alcoholic solvent, preferably ethanol, at a temperature of from 20 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 80 ° C, for 15 minutes to 3 hours.

106106

Všeobecný prípravný postupGeneral preparatory procedure

Zlúčeninu všeobecného vzorca III je možné pripraviť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s vhodnou bázou, ako terciárnou amínovou bázou alebo bázou viazanou na živicu, ako Amberlyst 400® (hydroxidová forma) , v polárnom rozpúšťadle, ako alkoholickom rozpúšťadle, prednostne etanole, pri teplote od asi 0 do asi 50’C, prednostne pri asi 20 °C, počas asi 6 až asi 36 hodín.The compound of formula III may be prepared by reacting the corresponding compound of formula IV with a suitable base, such as a tertiary amine or resin-bound base, such as Amberlyst 400® (hydroxide form), in a polar solvent such as an alcoholic solvent, preferably ethanol, at a temperature of about 0 to about 50 ° C, preferably at about 20 ° C, for about 6 to about 36 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V, teda L3-(A1)-L4 alebo L3-(A'), v aprotickom rozpúšťadle, prednostne aromatickom uhľovodíku, ako benzéne alebo toluéne, pri teplote od asi 40°C do teploty varu použitého rozpúšťadla, prednostne 80 eC, počas asi 1 hodiny až asi 6 hodín.Compounds of formula IV may be prepared by treating the corresponding compounds of formula VI with a compound of formula V, i.e. L 3 - (A 1) and L 4 -L 3 - (A ') in an aprotic solvent, preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, at a temperature of about 40 DEG C. to the boiling point of the solvent, preferably 80 and C, for about 1 hour to about 6 hours.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripravovať tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca NH2-X-Y-Z-G nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, ktorou je 2-halogénmalonátový ester, prednostne 2-brómdietylmalonát, za prítomnosti vhodnej bázy, ako terciárnej amínovej bázy, prednostne N,N-dimetylanilínu, pri teplote od asi 20 do asi 100°C, prednostne pri asi 80°C, počas asi 4 až asi 48 hodín.Compounds of formula VI may be prepared by treating the corresponding compounds of the formula NH 2 -XYZG with a compound of formula VII, which is 2-halogénmalonátový ester, preferably a 2-brómdietylmalonát, the presence of a suitable base such as a tertiary amine base, preferably a N, N-dimethylaniline, at a temperature of about 20 to about 100 ° C, preferably at about 80 ° C, for about 4 to about 48 hours.

Príklad 1Example 1

1-[6-(4-Brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón1- [6- (4-Bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone

107107

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H]+ MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 1 1 η-s, [il U η-s, [l U 445,238 445.238 445 445

Kovový sodík (29 mg, 1,26 mmol) sa pridá do 1,3 ml etanolu. Vzniknutá zmes sa mieša až do homogenizácie a potom sa k nej pridá dietylester 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g, 0,42 mmol) a potom močovina (75 mg, 1,26 mmol) . Výsledná zmes sa 5 minút mieša pri 80°C, ochladí na teplotu okolia, okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a 3x extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 28 mg 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-y1]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. HPLC Ret. doba: 2,201 min; MS (APCI, m/z): 436 [M-H]'; 438 [M+H] + .Sodium metal (29 mg, 1.26 mmol) was added to 1.3 mL of ethanol. The resulting mixture was stirred until homogenized and then 1- [6- (4-bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.20 g, 0.42 mmol) was added and then urea (75 mg, 1.26 mmol). The resulting mixture was stirred at 80 ° C for 5 minutes, cooled to ambient temperature, acidified with 1M hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (3: 1). 28 mg of 1- [6- (4-bromophenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4,5] decane-2,6,8,10-tetraone are obtained as a colorless solid. HPLC Ret. time: 2.201 min; MS (APCI, m / z): 436 [MH] +; 438 [M + H] < + >.

Prípravný postup 1Preparatory procedure

2- (4-Brómfenoxy)-5-nitropyridín2- (4-Bromophenoxy) -5-nitropyridine

4-Brómfenol (5,5 g, 32 mmol) sa pridá do 42 ml 50% (hmotn.) hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa 30 minút mieša, hneď potom sa k nej pridá 44 ml toluénu a potom 2-chlór-5108 nitropyridín (5,0 g, 32 mmol) a tetrabutylamóniumbromid (10 g, 32 mmol) . Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri 23 °C, potom zriedi 200 ml vody, zneutralizuje 12M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje 3 x éterom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6 g 2-(4brómfenoxy)-5-nitro-pyridínu. 1H NMR (CDC13, 500 MHz): 9,05 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=3,5, 9,5 Hz), 7,58 (d, 2H,4-Bromophenol (5.5 g, 32 mmol) was added to 42 mL of 50% sodium hydroxide. The mixture was stirred for 30 minutes, then 44 mL of toluene was added followed by 2-chloro-5108 nitropyridine (5.0 g, 32 mmol) and tetrabutylammonium bromide (10 g, 32 mmol). The reaction mixture was stirred at 23 ° C for 1.5 h, then diluted with 200 mL of water, neutralized with 12M aqueous hydrochloric acid, and extracted 3 times with ether. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 6 g of 2- (4-bromophenoxy) -5-nitro-pyridine are obtained. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 9.05 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.51 (dd, 1H, J = 3.5, 9.5 Hz), 7.58 ( d, 2H,

J=9,0 Hz), 7,08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m/z): 295 [M+H]+.J = 9.0 Hz), 7.08 (m, 3H) ppm. MS (APCI, m / z): 295 [M + H] < + >.

-(4-Brómfenoxy)pyridin-3-ylamín- (4-Bromo-phenoxy) -pyridin-3-ylamine

Zmes 2-(4-brómfenoxy)-5-nitropyridínu(6,0 g, 22,7 mmol), 200 ml metanolu a 50 mg oxidu platičitého sa pretrepáva 1 hodinu pri 23 °C za tlaku vodíka 343,5 kPa, potom prefiltruje cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 6 g 6-(4-brómfenoxy) pyridin-3-ylamínu. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,25 (dd, 1H, J=3,5, 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J=9,0 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 265 [M+H] + .A mixture of 2- (4-bromophenoxy) -5-nitropyridine (6.0 g, 22.7 mmol), 200 mL of methanol and 50 mg of platinum oxide was shaken for 1 hour at 23 ° C under 50 psi of hydrogen, then filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 6 g of 6- (4-bromophenoxy) pyridin-3-ylamine are obtained. 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): 7.65 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.25 (dd, 1H) J = 3.5, 9.0 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz) ppm. MS (APCI, m / z): 265 [M + H] < + >.

Prípravný postup 2Preparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes 6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-ylamínu (4,5 g, 16,9 mmol), 2-brómdimetylmalonátu (4,1 g, 17 mmol) a N,N-dimetylanilínu (2,1 g, 17 mmol) sa 24 hodín mieša pri 80°C. Výsledná zmes sa ochladí na 23° C a zriedi 50 ml benzénu. Zriedená zmes sa zmieša sa 7 ml 2-brómpropionylchloridu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na 23°C a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi 750 mlA mixture of 6- (4-bromophenoxy) pyridin-3-ylamine (4.5 g, 16.9 mmol), 2-bromodimethylmalonate (4.1 g, 17 mmol) and N, N-dimethylaniline (2.1 g, 17 mmol) was stirred at 80 ° C for 24 h. The resulting mixture was cooled to 23 ° C and diluted with 50 mL of benzene. 7 ml of 2-bromopropionyl chloride are added to the diluted mixture. The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours, then cooled to 23 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with 750 mL

109 etanolu a do etanolickej zmesi sa pridá živica Amberlyst-400 (hydroxidová forma) (75 g) . Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 23°C, potom prefiltruje a živica sa premyje 50 ml metanolu. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla.Amberlyst-400 (hydroxide form) resin (75 g) was added to the ethanol mixture. The resulting mixture was stirred at 23 ° C for 24 h, then filtered and the resin was washed with 50 mL of methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (2: 1).

Získa sa 6 g dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny. 1H NMR (CDC13, 5006 g of 1- [6- (4-bromophenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained. 1 H NMR (CDCl 3 , 500)?

MHz): 8,06 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,75 (dd, 1H, J=2,5, 8,0 Hz),MHz): 8.06 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 2.5, 8.0 Hz),

7,52 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,04 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,22 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,12 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 479 [M+H] + .7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4, 22 (q, 4H, J = 7.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.12 (t, 6H, J = 7.5 Hz) ppm. MS (APCI, m / z): 479 [M + H] < + >.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, za použitia vhodného pyridínu a dietylesteru.The following compounds were prepared in a similar manner to that described in Example 1 using the appropriate pyridine and diethyl ester.

Tabulka 1Table 1

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 2 2 '9 u '9 at 384,327 384.327 385,1 385.1 3 3 HN H W ° F HN H W ° F 398,354 398.354 399,1 399.1

110110

Príklad 4Example 4

-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitril- [5- (2,6,8,10-tetraoxa-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzonitrile

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 4 4 X HI't'-NH 0 X HI't'-NH 0 391,346 391.346 392,1 392.1

Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (58 mg, 0,14 mmol) s močovivou (0,030 g, 0,5 mmol) v 0,5 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 14,3 mg 4-[5-(2,6,8,10tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5] dec-l-yl) pyridin-2-yloxy]benzonitrilu vo forme bezfarebnej pevnej látky. IH NMR (CD3OD, 500 MHz): 8,06 (d, IH, J=3,5 Hz), 7,78 (m, 3H) , 7,31 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,13 (d, IH, J=9,0 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z): 390 [M-H]’; 392 [M+H]+.Using the procedure described for the preparation of the pyrimidinetrione in Example 1, reaction of 1- [6- (4-cyanophenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (58 mg, 0.14 mmol) with urea (0.030) g, 0.5 mmol) in 0.5 ml of 1M sodium ethoxide in ethanol gives 14.3 mg of 4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec- 1-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile as a colorless solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): 8.06 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz) 7.13 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m / z): 390 [MH] +; 392 [M + H] < + >.

111111

Prípravný postupPreparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3-y1]pyrrolidín-2,2 -dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Cyanophenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,28 g, 0,53 mmol), kyanidu zinočnatého (0,037 g, 0,32 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) (0,024 g, 0,021 mmol) a 0,66 ml dimetylformamidu sa 24 hodín zahrieva na 80°C. Do reakčnej zmesi sa pridá ďalších 37 mg kyanidu zinočnatého a 24 mg tetrakis(tri fenylfosfin)palládia (0) . Reakčná zmes sa ďalších 48 hodín mieša pri 80°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi toluénom. Toluénová zmes sa premyje 2M hydroxidom amónnym (2x) a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí radiálnou chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a hexánov a potom metanolu ako elučného činidla. Získa sa 58 mg dietylesteru 1-[6-(4-kyanofenoxy)pyridin-3yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. 1H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,07 (d, 1H,A mixture of 1- [6- (4-bromophenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.28 g, 0.53 mmol), zinc cyanide (0.037 g, 0.32 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.024 g, 0.021 mmol) and 0.66 mL of dimethylformamide were heated at 80 ° C for 24 h. An additional 37 mg of zinc cyanide and 24 mg of tetrakis (three phenylphosphine) palladium (0) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for an additional 48 hours, then cooled to room temperature and diluted with toluene. The toluene mixture was washed with 2M ammonium hydroxide (2x) and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by radial chromatography using a mixture of ethyl acetate and hexanes and then methanol as eluent. 58 mg of 1- [6- (4-cyanophenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained in the form of a colorless syrup. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.07 (d, 1H,

J=3,5 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=2,5, 9,0 Hz), 7,69 (d, 2H, J=9,0J = 3.5 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 9.0

Hz), 7,25 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,21 (q,Hz), 7.25 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.21 (q,

4H, J=7,5Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,19 (t, 6H, J=7,04H, J = 7.5 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J = 7.0

Hz) ppm. MS (APCI, m/z) : 424 [M+H] +.Hz) ppm. MS (APCI, m / z): 424 [M + H] < + >.

Príklad 5Example 5

1-[6-(4- [1,3,4]Oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón1- [6- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4,5] decane-2,6,8,10-tetraone

112112

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 5 5 434,371 434.371 435,1 435.1

Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru l-[6-(4-[l,3,4]-oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (200 mg, 0,44 mmol) s močovinou (0,080 g, 1,3 mmol) v 1,3 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 25 mg 1-(6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. IH NMR (CD3OD, 500 MHz): 9,02 (s, IH) , 8,14 (d,By the method described for the preparation of the pyrimidinetrione in Example 1, by reacting 1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2- diethyl ester. of dicarboxylic acid (200 mg, 0.44 mmol) with urea (0.080 g, 1.3 mmol) in 1.3 mL IM sodium ethoxide in ethanol yields 25 mg of 1- (6- (4- [1,3,4]) oxadiazol-2-ylphenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone as a colorless solid 1 H NMR (CD 3 OD, 500) MHz): 9.02 (s, 1H), 8.14 (d,

2H, J=8,0 Hz), 8,06 (d, IH, J=2,0 Hz), 7,78 (dd, IH, J=2,5,2H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 2.5,

9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,12 (d, IH, J=9,0 Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m/z) : 435 [M+H] +.9.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H) ppm. MS (APCI, m / z): 435 [M + H] < + >.

Prípravný postup 1Preparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Carboxyphenoxy) pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

113113

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,70 g, 1,64 mmol), uhličitanu sodného (0,26 g, 1,64 mmol) a 16,4 ml zmesi terc-butanolu a vody v pomere 1 : 1 sa zmieša s manganistanom draselným (0,26 g, 1,64 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží siričitanom sodným, kyselinou chlorovodíkovou ε extrahuj e okyslí IM etylacetátomA mixture of 1- [6- (4-formyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.70 g, 1.64 mmol), sodium carbonate (0.26 g, 1.64 mmol) ) and 16.4 ml of a 1: 1 mixture of tert-butanol and water were treated with potassium permanganate (0.26 g, 1.64 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then quenched with sodium sulfite, hydrochloric acid, and extracted with 1M ethyl acetate.

Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu (0,5 g) . 1H NMR (CDC13, 500 MHz) : 8,14 (d,The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 1- [6- (4-Carboxyphenoxy) pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester was obtained as a colorless syrup (0.5 g). 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.14 (d,

2H, J=8,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=2,5,2H, J = 8.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 2.5,

8,5 Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz), 4,21 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.21 (q, 4H, J=7,0 (q, 4H, J = 7.0) Hz) , 2,74 Hz), 2.74 (m, (M, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,21 (t, 6H, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.21 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm. J = 7.5 Hz) ppm. MS (APCI, MS (APCI, m/z) m / z) : 443 [M+H]+.: 443 [M + H] < + >.

Prípravný postup 2Preparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Hydrazinocarbonylphenoxy) pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-karboxyfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,4 g, 0,97 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,176 g, 1,3 mmol), 1,2-dichloretánu (0,25 g, 1,3 mmol) a 6 ml metylénchloridu sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom zmieša s bochydrazidom (0,17 g, 1,3 mmol) . Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi etylacetátom a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml zmesiA mixture of 1- [6- (4-carboxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.4 g, 0.97 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.176 g, 1). , 3 mmol), 1,2-dichloroethane (0.25 g, 1.3 mmol) and 6 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 20 min and then treated with bochydrazide (0.17 g, 1.3 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with ethyl acetate and washed with 1M hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 ml of the mixture

114 metylénchloridu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 1 : 1 (objemovo). Získaný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje IM hydroxidom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa dietylester 1-[6-(4hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2dikarboxylovej kyseliny (0,20 g) vo forme bezfarebného sirupu. HPLC: 2,770 min.114 methylene chloride / trifluoroacetic acid 1: 1 (v / v). The solution was stirred at ambient temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1M sodium hydroxide and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. There was thus obtained 1- [6- (4-hydrazinocarbonylphenoxy) pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.20 g) as a colorless syrup. HPLC: 2.770 min.

Prípravný postup 3Preparatory procedure

Dietylester 1-[6- (4- [1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-hydrazínokarbonylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g, 0,44 mmol), trimetylortof ormiátu (0,1 ml, 0,91 mmol) a 1 ml xylénov sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-[1,3,4] oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g) vo forme bezfarebného sirupu. MS (APCI, m/z): 467,2 [M+H] +.A mixture of 1- [6- (4-hydrazinocarbonylphenoxy) pyridin-3-yl] -5-oxopyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.20 g, 0.44 mmol), trimethyl orthoformate (0.1 mL, 0) (91 mmol) and 1 ml of xylenes are heated at reflux for 24 hours and then concentrated under reduced pressure. 1- [6- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.2 g) was obtained as a colorless solid. syrup. MS (APCI, m / z): 467.2 [M + H] < + >.

115115

Príklad 6Example 6

1-[6 -(4 -Etylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón1- [6- (4-Ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4,5] decane-2,6,8,10-tetraone

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 6 6 Xa CH, Xa CH, 394,39 394.39 395,3 395.3

Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 1- [6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (200 mg, 0,41 mmol) s močovinou (0,088 g, 1,4 mmol) v 1,4 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 25 mg 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-y1] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,73 (bs, 2H) , 7,97 (d, 1H,Following the procedure described for the preparation of the pyrimidine trione in Example 1, by reaction of 1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (200 mg, 0.41 mmol) with urea (0.088 g, 1.4 mmol) in 1.4 mL of 1M sodium ethoxide in ethanol yields 25 mg of 1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone as a colorless solid. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.73 (bs, 2H), 7.97 (d, 1H,

J=2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,5 Hz),J = 2.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz),

7,05 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J=9,0 Hz), 2,81 (q, 2H, J=7,5 Hz), 2,74 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 1,26 (t, 3H, J=8,0 Hz) ppm.7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.81 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2, 74 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 8.0 Hz) ppm.

116116

Prípravný postupPreparatory procedure

Dietylester 1-[6- (4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxo-pyrrolidín2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,20 g), 50 mg 10% palládia na uhlíku a 20 ml etylacetátu sa 2 hodiny trepe pod atmosférou vodíka (343,5 kPa), potom prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 0,20 dietylesteru 1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. IH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,08 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,73 (dd, IH, J=2,5,A mixture of 1- [6- (4-vinyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.20 g), 50 mg of 10% palladium on carbon and 20 ml of ethyl acetate was shaken under an atmosphere for 2 hours. of hydrogen (343.5 kPa), then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 0.20 of 1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained as a colorless syrup. 1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 8.08 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 2.5,

8,5 8.5 Hz), 7,24 Hz), 7.24 (d, (D, 2H, J=7,5 Hz) 2H, J = 7.5Hz) , 7,05 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,89 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, (D, IH, J=9,0 1H, J = 9.0 Hz) Hz) , 4,21 (q, 4H, 4.21 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,65 J = 7.0 Hz), 2.74 (m, 2H), 2.65 (m, (M, 4H), 1,27 4H), 1.27 (t, (T, 3H, J=8,0 Hz) , 3H, J = 8.0Hz), 1,20 (t, 6H, J=7,5 Hz) ppm. 1.20 (t, 6H, J = 7.5Hz) ppm. P r P r í k 1 a d d 1 and d 7 7

N-{4-[5-(2,6,8,10-Tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidN- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxa-l, 7,9-triazaspiro [4.5] dec-l-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 7 7 o about 437,415 437.415 438,2 438.2

117117

Zmes dietylesteru 1-{6-[4-(terc-butoxykarbonylamínometyl) fenoxy]pyridin-3-yl }pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,52 mmol) a 2 ml roztoku trifluóroctovej kyseliny v metylénchloride (1 : 1, objemovo) sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2,6 ml metylénchloridu. Výsledný roztok sa zmieša s MMP-živicou (báza N-metylmorfolínového typu viazaná na polymér, 0,86 g, 1,75 mmol) a acetylchloridom (0,055 g, 0,7 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín trepe, potom prefiltruje a živica sa premyje metylénchloridom. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 1,5 ml IM etoxidu sodného v etanole a roztok sa zmieša s 94 mg močoviny. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri 80°C a zmieša s polystyrénovou živicou s naviazanou sulfónovou kyselinou. Výsledná zmes sa prefiltruje a živica sa premyje 10 ml 2M amoniaku v metanole. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou s obrátenými fázami za použitia zmesi acetonitrilu, vody a trifluóroctovej kyseliny ako elučného činidla a potom radiálnou chromatografiou za použitia 10% metanolu v metylénchloride ako elučného činidla. Získa sa N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4 , 5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzyl }acetamid vo forme bezfarebnej pevnej látky. HPLC Ret. doba: 2,201 min; MS (APCl, m/z): 436 [M-H]'; 438 [M+H] +.A mixture of 1- {6- [4- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -phenoxy] -pyridin-3-yl} -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.52 mmol) and a 2 mL solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride (1: 1, The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2.6 ml of methylene chloride. The resulting solution was mixed with MMP-resin (polymer-bound N-methylmorpholine base, 0.86 g, 1.75 mmol) and acetyl chloride (0.055 g, 0.7 mmol). The resulting mixture was shaken for 24 hours, then filtered and the resin was washed with methylene chloride. The combined filtrates were concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 1.5 ml of 1M sodium ethoxide in ethanol and mixed with 94 mg of urea. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 10 minutes and treated with the polystyrene resin bound with sulfonic acid. The resulting mixture was filtered and the resin was washed with 10 mL of 2M ammonia in methanol. The combined filtrates were concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by reverse phase chromatography eluting with acetonitrile: water: trifluoroacetic acid followed by radial chromatography using 10% methanol in methylene chloride as eluent. N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzyl} acetamide is obtained in the form of: colorless solid. HPLC Ret. time: 2.201 min; MS (APCI, m / z): 436 [MH] +; 438 [M + H] < + >.

Prípravný postup 1Preparatory procedure

Diétylester 1-[6-(4-viny1fenoxy)pyridin-3-y1] -pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Vinyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (5,8 g, 12,2 mmol),A mixture of 1- [6- (4-bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (5.8 g, 12.2 mmol),

118 vinyltributylcínu (3,9 ml, 12,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palládia(0) (0,60 g, 0,52 mmol) a 24 ml toluénu sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli (Flash 40) za použitia 20% až 50% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 4,8 g dietylesteru 1-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu.118 vinyltributyltin (3.9 mL, 12.3 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.60 g, 0.52 mmol) and 24 mL of toluene were heated at reflux for 1 hour then cooled to room temperature. and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (Flash 40) eluting with 20% to 50% ethyl acetate in hexanes. 4.8 g of 1- [6- (4-vinylphenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester are obtained in the form of a colorless syrup.

Prípravný postup 2Preparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl] pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Formyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru l-[6-(4-vinylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (4,8 g, 11,3 mmol), jodistanu sodného (4,8 g, 22 mmol), oxidu osmičelého (10 mg) a zmesi dioxánu a vody (189 ml) v pomere 2 : 1 sa 6 hodín mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa rozloží siričitanom sodným, zriedi vodou a extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu (4,6 g).A mixture of 1- [6- (4-vinylphenoxy) pyridin-3-yl] pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (4.8 g, 11.3 mmol), sodium periodate (4.8 g, 22 mmol), osmium tetroxide (10 mg) and dioxane / water (189 mL) 2: 1 were stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction was quenched with sodium sulfite, diluted with water, and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 1- [6- (4-Formyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester was obtained as a colorless syrup (4.6 g).

Prípravný postup 3Preparatory procedure

Dietylester l-{6-[4-(terc-butoxykarbonylamínometyl)fenoxy]pyridin-3-yl}pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- {6- [4- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) phenoxy] pyridin-3-yl} pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Zmes dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol),A mixture of 1- [6- (4-formyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.1 g, 0.24 mmol),

119 terc-butoxykarbonylamidu (0,083 g, 0,71 mmol), trietylsilánu (0,11 ml, 0,083 g, 0,71 mmol) a acetonitrilu (1 ml) sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (0,035 ml, 0,46 mmol). Výsledná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote okolia, potom zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa dietylester 1-{6-[4-(tercbutoxykarbonylamínometyl)fenoxy]-pyridin-3-yl}pyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu.119 tert-butoxycarbonylamide (0.083 g, 0.71 mmol), triethylsilane (0.11 mL, 0.083 g, 0.71 mmol) and acetonitrile (1 mL) were mixed with trifluoroacetic acid (0.035 mL, 0.46 mmol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 48 hours, then diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 1- {6- [4- (tert-Butoxycarbonylaminomethyl) phenoxy] -pyridin-3-yl} -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained as a colorless syrup.

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 7 za použitia zodpovedajúceho pyridínu a diesteru.The following compounds were prepared in a similar manner to that described in Example 7 using the corresponding pyridine and diester.

Tabulka 2Table 2

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 8 8 0 0 451,443 451.443 452,2 452.2 9 9 O ABOUT 465,47 465.47 466,2 466.2

120120

10 10 ÝA “Φ 0 Ya "Φ 0 479,497 479.497 480,2 480.2 11 11 U 0 nU 0 n 477,481 477.481 478,4 478.4

Príklad 12Example 12

1-[6-(4-Pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraón1- [6- (4-Pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4,5] decane-2,6,8,10-tetraone

Príklad číslo Example number Štruktúra structure Mol.hmotnosť MS, MS(APCI, m/z) [M + H] + MS (APCI, m / z) [M + H] < + > . 12 12 o3Uo ČP b o3Uo CP b ^0 ^ 0 446,43 446.43 447,2 447.2 x x o about

121121

Spôsobom opísaným v súvislosti s prípravou pyrimidíntriónu v príklade 1 sa reakciou dietylesteru 5-oxo-l- [6- (4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) s močovinou (0,074 g, 1,2 mmol) v 1,2 ml IM etoxidu sodného v etanole získa 6 mg 1[6- (4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu vo forme bezfarebnej pevnej látky. ľH NMR (CD3OD, 500 MHz): 7,99 (d, IH, J=2,5 Hz), 7,72By the method described for the preparation of the pyrimidinetrione in Example 1, by reaction of 5-oxo-1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.2 g, 0.4 mmol) with urea (0.074 g, 1.2 mmol) in 1.2 mL IM sodium ethoxide in ethanol gives 6 mg of 1 [6- (4-pyrazol-1-ylmethylphenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone as a colorless solid. 1 H NMR (CD 3 OD, 500 MHz): 7.99 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.72

(m, (M, 2H) , 2H), 7, 7 53 53 (d, (D, IH IH , J=2,5 Hz) , J = 2.5 Hz) , 7,29 (d, , 7.29 (d, 2H, J=8,5 Hz 7,10 2H, J = 8.5 Hz 7.10 (d, (D, 2H, ď 2H, d = 8 = 8 ,5 5 Hz) , Hz), 6, 6. 97 (d, IH, 97 (d, 1 H, J-8,5 Hz), J-8.5 Hz), 6,35 (t, IH, J=2,0 6.35 (t, 1H, J = 2.0) Hz) , Hz), 5,38 5.38 ( ( s, with, 2H) , 2H), 2, 2 75 (m, 2H) 76 (m, 2H) , 2,65 (m, 2.65 (m, 2H) ppm. MS (APCI, 2H) ppm. MS (APCI, m/z) m / z) : 447, : 447, 2 2 [H [H !+H] + .+ H] + . P r P r í p r í p r a and v in n ý n ý P P o s t u p o s t u p 1 1

Dietylester 1-[6-(4-hydroxymetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxo-pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Hydroxymethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-formylfenoxy)pyridin-3-yl]pyrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (1,0 g, 2,3 mmol) v 30 ml etanolu sa pri 0°C pridá tetrahydroboritan sodný (0,090 g, 2,3 mmol) . Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodná vrstva sa opatrne okyslí IM kyselinou chlorovodíkovou a potom zneutralizuje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Získaná zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 0,80 g (80 %) dietylesteru 1-[6-(4hydroxymetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2 dikarboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného sirupu. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,04 (d, IH, J=2,4 Hz), 7,72 (dd, IH, J=2,4, 8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,91To a solution of 1- [6- (4-formyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (1.0 g, 2.3 mmol) in 30 mL of ethanol at 0 ° C was added sodium borohydride (0.090 g, 2.3 mmol). The resulting mixture was stirred for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and water. The aqueous layer was carefully acidified with 1M hydrochloric acid and then neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate. The resulting mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 0.80 g (80%) of 1- [6- (4-hydroxymethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester is obtained as a colorless syrup. 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): 8.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91

122 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,70 (s, 2H) , 4,19 (q, 4H, J=7,6 Hz), 2,75 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 1,18 (t, 6H, J=7,2 Hz) ppm. MS (APCI, m/z): 429,1 [M+H]+.122 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.70 (s, 2H), 4.19 (q, 4H, J = 7.6 Hz), 2.75 (m, 2H), 2, 65 (m, 2H), 1.18 (t, 6H, J = 7.2 Hz) ppm. MS (APCI, m / z): 429.1 [M + H] < + >.

Prípravný postup 2Preparatory procedure

Dietylester 1-[6-(4-brómmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny1- [6- (4-Bromomethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-hydroxymetylfenoxy) pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,80 g, 1,9 mmol) v 9,4 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (0,46 ml, 0,33 g, 3,3 ml). Vzniknutá zmes sa ochladí na -40°C a zmieša s metánsulfonylchloridom (0,20 ml, 0,30 g, 2,61 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, pridá sa k nej ďalší metánsulfonylchlorid (0,10 ml) a trietylamín (0,4 ml) a v miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Do zmesi sa kanylou pridá roztok bezvodého bromidu litného (1,6 g, 19 mmol, pred použitím vysušený plameňom za zníženého tlaku) v tetrahydrofuráne (20 ml) . Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 2 hodiny mieša a zriedi etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechá prejsť vrstvou silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 0,65 g dietylesteru 1-[6-(4-bróm-metylfenoxy)pyrídin-3-yl]-5-To a solution of 1- [6- (4-hydroxymethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.80 g, 1.9 mmol) in 9.4 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.46 mL, 0.33 g, 3.3 mL). The resulting mixture was cooled to -40 ° C and treated with methanesulfonyl chloride (0.20 mL, 0.30 g, 2.61 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour, additional methanesulfonyl chloride (0.10 mL) and triethylamine (0.4 mL) were added and stirring was continued for another hour. A solution of anhydrous lithium bromide (1.6 g, 19 mmol, flame dried under reduced pressure) in tetrahydrofuran (20 mL) was added via cannula. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 2 hours and diluted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was passed through a pad of silica gel using 1: 1 ethyl acetate / hexanes as eluent. 0.65 g of 1- [6- (4-bromomethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5- isopropyl ester is obtained.

oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylov oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylate ej ej kyseliny of VO VO forme a bezfarebného sirupu. 1H NMRcolorless syrup. 1 H NMR (CDC (CDC 13, 500 MHz) : 1300 , 500 MHz): 8,07 8.07 (d, 1H, (d, 1 H, J=3,0 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=2 J = 3.0 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 2) ,5, 5. 8,5 Hz), 7,44 8.5 Hz), 7.44 (d, (D, 2H, J=8,5 2H, J = 8.5 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6,95 6.95 (d, 1H, J=9,0 (d, 1H, J = 9.0) Hz) , Hz), 4,53 (s, 4.53 (s, 2H), 4,22 (q, 4H, J=7,0 Hz), 2H), 4.22 (q, 4H, J = 7.0Hz), 2,75 2.75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1.20 (t, (T, 6H, J=7,0 6H, J = 7.0 Hz) ppm. Hz) ppm.

123123

Prípravný postup 3Preparatory procedure

Dietylester 5-oxo-l-[6-(4-pyrazol-l-ylmetylfenoxy)pyridin-3 -yl]pyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny5-Oxo-1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester

Do roztoku dietylesteru 1-[6-(4-brómmetylfenoxy)pyridin-3-yl]-5-oxopyrrolidín-2,2-dikarboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,4 mmol) v 0,8 ml dimetylformamidu sa pridá pyrazol (0,056 g, 0,82 mmol) a uhličitan draselný (0,11 g, 0,82 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri 50°C a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa 3 x extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa surový produkt vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.To a solution of 1- [6- (4-bromomethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -5-oxo-pyrrolidine-2,2-dicarboxylic acid diethyl ester (0.2 g, 0.4 mmol) in 0.8 mL of dimethylformamide is added pyrazole. (0.056 g, 0.82 mmol) and potassium carbonate (0.11 g, 0.82 mmol). The resulting mixture was stirred at 50 ° C for 24 h and then diluted with water. The aqueous mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product is obtained in the form of a colorless oil which is used directly in the next step.

Aj keď vynález bol opísaný a ilustrovaný s odkazom na niektoré zvláštne uskutočnenia, odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že uvedené spôsoby a postupy je možné rôzne adaptovať, meniť, modifikovať a nahradzovať, vypúšťať a pridávať ich jednotlivé kroky alebo zložky tak, že by nedošlo na odklon od ducha vynálezu a únik z jeho rozsahu. Napríklad na základe citlivosti cicavca, ktorý je pre akúkoľvek indikáciu liečený zlúčeninou podlá vynálezu, je možné použiť účinné dávky, ktoré sa líšia od konkrétnych dávok uvedených vyššie. Podobne sa môžu líšiť farmakologické odpovede v závislosti na konkrétne zvolenej účinnej zlúčenine, prípadnej voľbe?? farmaceutických nosičov a typu formulácie a spôsobe podávania. Takéto odchýlky alebo rozdiely vo výsledkoch sú v súlade s cieľmi a spôsobmi uskutočňovania vynálezu v praxi. Rozsah vynálezu je daný pripojenými patentovými nárokmi, ktoré sa interpretujú v prijateľnej šírke.While the invention has been described and illustrated with reference to some particular embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the methods and processes described herein may be adapted, varied, modified and replaced, deleted, and added individual steps or components in a manner avoiding this. to move away from the spirit of the invention and escape from its scope. For example, based on the sensitivity of the mammal being treated for any indication with a compound of the invention, effective dosages that differ from the particular dosages listed above can be used. Similarly, pharmacological responses may vary depending upon the particular active compound selected, the choice of choice. pharmaceutical carriers and type of formulation and route of administration. Such variations or differences in results are consistent with the objectives and methods of practicing the invention. The scope of the invention is given by the appended claims, which are interpreted in acceptable width.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kdeCompounds of general formula I (I) wherein A predstavuje 5- až 7členný heterocyklický kruh zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín a) až o)A represents a 5- to 7-membered heterocyclic ring selected from the group consisting of groups a) to o) X-Y-Z-GX-Y-Z-G 125 kde125 where R12 a R13 je každýR 12 and R 13 are each R·1 D3 D° D ' D° D-’ ϋ f X\. f X\. / X*- / X\ f Xv / XX. f XX. f XX. f XX nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkenylskupiny, (Cx-C4)alkynylskupiny, (C6-Ci0) arylskupiny, (Ci-Cx0) heteroarylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny a (Cx-Cxo) heterocyklylskupiny ; pričom (Cx-C4) alkylskupina, (C6-C10) arylskupina, (Ci-C10)heteroarylskupina, (C3-C8) cykloalkylskupina a (Ci-Cxo) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na akomkoľvek atóme z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z halogénu, (CxC4) alkylskupiny, (Cx-C4) alkoxyskupiny, skupiny -CN, -OH aR · 1 D 3 D ° D 'D ° D-' X f X \. f X \. / X * - / X \ f Xv / XX. f XX. f XX. f XX independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C x -C 4) alkenyl, (C x -C 4) alkynyl, (C 6 -C 0) aryl, (C x0) heteroaryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl and (C x -C * o) heterocyclyl; wherein the (C x -C 4) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C-C10) heteroaryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl and (C * o) heterocyclyl moieties may be optionally substituted on any carbon of the the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by one to three substituents per ring independently selected from the group consisting of halogen, (C x -C 4) alkyl, (C x -C 4) alkoxy, -CN, -OH, and -NH2;-NH 2 ; X predstavuje (C6-C10) aryl skupinu alebo (Οχ-Ο10) heteroarylskupinu ;X is (C 6 -C 10) aryl radical or (Ο χ -Ο 10) heteroaryl; Y je zvolený zo súboru pozostávajúceho z väzby, kyslíka, síry, skupiny >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-,Y is selected from the group consisting of a bond, oxygen, sulfur, > C = O, > SO 2 , > S = O, -CH 2 -, -CH 2 O-, -O (CH 2 ) n -, 126126 -SO2(CH2)n-,-SO 2 (CH 2 ) n -, -CH2S-, -S(CH2)n-, CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-,-CH 2 S-, -S (CH 2 ) n -, CH 2 SO-, -CH 2 SO 2 -, -SO (CH 2 ) n -, -NR14, -NR14 (CH2) n-, (CH2)2[N(R14)] -, -CH2(CH2)n-, -CH=CH-,-NR 14 , -NR 14 (CH 2 ) n -, (CH 2 ) 2 [N (R 14 )] -, -CH 2 (CH 2 ) n -, -CH = CH-, -C=C-, - [N (R14) ] -S02- a -S02 [N (R14) ] - ;-C = C-, - [N (R 14 )] -SO 2 - and -SO 2 [N (R 14 )] -; n predstavuje celé číslo 1 až 4;n is an integer from 1 to 4; R14 predstavuje vodík alebo (C1-C4) alkylskupinu;R 14 is hydrogen or (C 1 -C 4) alkyl; Z je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (C6C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (CxC10) heterocyklylskupiny a (Cj-Cio) heteroarylskupiny; pričom v (C3-C8) cykloalkyl-skupine alebo (CxC10)heterocyklylskupine sú jedna alebo dve jednoduché väzby uhlík-uhlík prípadne nahradené dvojnými väzbami uhlík-uhlík;Z is selected from the group consisting of (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C x -C 10) heterocyclyl or (C-C, o) heteroaryl; wherein in (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C x C 10) heterocyclyl one or two single carbon-carbon bonds are optionally replaced by carbon-carbon double bonds; pričom každý z X a Z je nezávisle prípadne substituovaný na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 alebo 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luór alkyl skupiny, (C1-C4) perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny a (C3-C8)cykloalkyloxyskupiny;wherein each of X and Z is independently optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond by 1 or 2 ring substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, CN, OH, (C1- 4) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoro alkyl group, (C1 -C4) perfluoroalkoxy, (C1 -C4) alkoxy and (C 3 -C 8) cycloalkyloxy; G predstavuje skupinu R15-(CR16R17) p-; pričom G je substituentom na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka zvyšku Z schopnom tvoriť prídavnú väzbu a je orientovaný v polohe odlišnej od polohy alfa vzhladom k miestu pripojenia kruhu Z k zvyšku Y;G is R 15 - (CR 16 R 17 ) p -; wherein G is a substituent on any ring carbon atom of residue Z capable of forming an additional bond and is oriented at a position different from the alpha position with respect to the point of attachment of the ring Z to residue Y; p predstavuje celé číslo 0 až 4;p is an integer from 0 to 4; 127127 R15 je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z halogénu, skupiny -CN, -N02, OH, (C1-C4) alkenylskupiny, (C1-C4) -alkynylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, perf luór-(C1-C4) alkoxyskupiny, skupiny R18-, R18-0-, R18(C1-C4) -alkyl-o- , R18-(C=O)-, R18-(C=0)-0-, R18-0-(C = 0) - R18S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(S02) - (NR21) - , R19- (C=0) (NR21)-, R22-O- (C=0) - (NR21) - , (R19R20)N~, (R19R20) N- (S02) - , (R19R20) -N- (C=0) - ; (R19R20) N- (C=0) - (NR21) - a (R19R20) N- (C=O) 0-;R 15 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO 2 , OH, (C 1 -C 4) alkenyl, (C 1 -C 4) -alkynyl, (C 1 -C 4) perfluoroalkyl, perfluoro- (C 1 -C 4) -alkynyl; C4) alkoxy, R 18 -, R 18 -0-, R 18 (C 1 -C 4) -alkyl-O-, R 18 - (C = O) -, R 18 - (C = 0) -0-, R 18 -0- (C = O) - R 18 S-, R 22 - (S = O) -, R 18 - (SO 2) -, R 22 - (SO 2) - (NR 21 ) -, R 19 - (C = O) (NR 21 ) -, R 22 -O- (C = O) - (NR 21 ) -, (R 19 R 20 ) N -, (R 19 R 20 ) N- (SO 2 ) - , (R 19 R 20) N (C = 0) -; (R 19 R 20) N- (C = 0) - (NR 21) -, and (R 19 R 20) N- (C = O) 0-; R16 a R17 je každý nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíka a (C1-C4) alkylskupiny; aleboR 16 and R 17 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 4) alkyl; or R16 a R17 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až lOčlenného karbocyklického kruhu;R 16 and R 17 may optionally be taken together with the carbon atom to which they are attached to form a 5- to 10-membered carbocyclic ring; R18, R19, R20 a R21 sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, (C1-C4) alkylskupiny, (C6C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (C3C10) heteroarylskupiny a (Cx-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-C10) arylskupina, (C3-C8) cykloalkyl skupina, (C3C10) heteroarylskupina a (C1-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (C1-C4) alkylskupiny, (Ci-C4) perf luóralkylskupiny, (C3C4)perfluóralkoxyskupiny, (C1-C4)alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-Na (C3-CB) cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklyl-skupina je tiež prípadne substituovaná oxoskupinou; a pričom (C3128R 18, R 19, R 20 and R 21 are independently selected from the group consisting of hydrogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C 3 -C 10) heteroaryl and (C 1 -C 10) heterocyclyl; wherein the (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl group, a (C 3 -C 10) heteroaryl and (C1 -C10) heterocyclyl optionally substituted on any of the ring carbon atoms capable of forming an additional bond, 1 to 3 substituents per ring independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, OH, (C 1 -C 4) alkyl, (Ci-C4) luóralkylskupiny perf, (C 3 -C 4) perfluoroalkoxy, (C1 4) alkoxy, amino, (C 1 -C 4) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4) alkyl] 2 -Na (C 3 -C B) cycloalkyloxy; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl are also optionally substituted with oxo; and where (C 3 128 C10) heteroarylskupina a (Ci-C10) heterocyklyl - skupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 až 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny a skupiny (Ci~C4) alkyl-(C=0) - ; aleboC 10 ) heteroaryl and the (C 1 -C 10 ) heterocyclyl group is optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent with 1 to 2 ring substituents independently selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, and (C 1 -C 4 ) alkyl- (C = O) -; or R19 a R20 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu; aleboR 19 and R 20 may optionally be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring; or R19 a R21 môžu byť prípadne vzaté dohromady s atómom dusíka, uhlíka alebo kyslíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3- až 8členného heterocyklického kruhu;R 19 and R 21 may optionally be taken together with the nitrogen, carbon or oxygen atom to which they are attached to form a 3- to 8-membered heterocyclic ring; R22 je zvolený zo súboru pozostávajúceho z (Cx-C4) alkylskupiny, (C6-C10) arylskupiny, (C3-C8) cykloalkylskupiny, (Cx-Cxo) hete-roarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyklylskupiny; pričom (C6-Ci0) aryl-, (C3-C8) cykloalkyl-, (Cx-Cxo) heteroaryl- a (Ci-Cio) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek z kruhových atómov uhlíka, ktoré sú schopné tvoriť prídavnú väzbu, 1 až 3 substituentami na kruh nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, brómu, skupiny CN, OH, (Ci-C4) alkylskupiny, (C1-C4) perf luóralkylskupiny, (C1-C4) -perf luóralkoxyskupiny, (C1-C4) alkoxyskupiny, aminoskupiny, skupiny (C1-C4) alkyl-NH-, [ (C1-C4) alkyl] 2-Na (C3-C8)-cykloalkyloxyskupiny; pričom (C3C8) cykloalkylskupina a (Ci-C10) heterocyklylskupina je prípadne tiež substituovaná oxoskupinou; pričom (Cx-Cxo) heteroarylskupina a (Cx-C10) heterocyklylskupina je prípadne substituovaná na ktoromkoľvek kruhovom atóme dusíka, ktorý je schopný niesť prídavný substituent, 1 ažR 22 is selected from the group consisting of (C x -C 4) alkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C-oxo) hetero roarylskupiny a (Ci-Cio) heterocyclyl ; wherein (C 6 -C 10 ) aryl-, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl-, (C 1 -C 10 ) heteroaryl- and (C 1 -C 10) heterocyclyl is optionally substituted at any of the ring carbon atoms that are capable of forming an additional bond, from 1 to 3 substituents per ring independently selected from F, Cl, Br, CN, OH, (Ci-C4) alkyl, (C 1 -C 4) perfluoro luóralkylskupiny, (C 1 -C 4) -perf luóralkoxyskupiny, (C1- 4) alkoxy, amino, (C 1 -C 4) alkyl-NH-, [(C 1 -C 4) alkyl] 2 -Na (C 3 -C 8) -cykloalkyloxyskupiny; wherein (C 3 -C 8 ) cycloalkyl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl is optionally also substituted with oxo; wherein the (C 1 -C 10 ) heteroaryl and (C 1 -C 10 ) heterocyclyl groups are optionally substituted on any ring nitrogen atom capable of carrying an additional substituent, 1 to 2 129129 2 substituentami na kruh nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z (Ci-C4) alkyl-skupiny a skupiny (CxC4)alkyl-(C=0)-; aleboTwo substituents per ring independently selected from the group consisting of (Ci-C4) alkyl groups and a group (C x -C 4) alkyl- (C = 0) -; or R21 a R22 môžu prípadne byť vzaté dohromady s atómom dusíka, kyslíka alebo síry, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 3až 8členného heterocyklického kruhu;R 21 and R 22 may optionally be taken together with the nitrogen, oxygen or sulfur atom to which they are attached to form a 3-8 membered heterocyclic ring; a ich farmaceutický vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je zvolený zo súboru pozostávajúceho zo zvyškov vzorca j), k) a 1)Compounds according to claim 1, wherein A is selected from the group consisting of radicals of formulas j), k) and 1) 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X predstavuje (C6-C10) arylskupinu.Compounds according to claim 1, wherein X is (C 6 -C 10 ) aryl. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje (Ci-Ci0)heteroarylskupinu.Compounds according to claim 1, wherein X is (C 1 -C 10 ) heteroaryl. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje kyslík.Compounds according to claim 1, wherein Y represents oxygen. 6. Zlúčeniny R15-(CR16R17) p-, kde podlá nároku p predstavujeCompounds R 15 - (CR 16 R 17 ) p - wherein according to claim p represents 1, kde G číslo 0.1, where G is 0. predstavuje skupinurepresents a group 7. Zlúčeniny R15- (CR16R17)p- , kde podľa nároku p predstavujeCompounds R 15 - (CR 16 R 17 ) p - wherein according to claim p represents 1, kde G predstavuje celé číslo 1 až 4.1 wherein G is an integer from 1 to 4. skupinugroup 130130 8. Zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z8. Compounds according to claim 1 selected from the group consisting of 1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone; 1-[6-(4-fluórfenoxy)pyridin-3-yl]-1,8,10-triazaspiro[5,5]undekán-2,7,9,11-tetraónu;1- [6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] -1,8,10-triazaspiro [5.5] undecane-2,7,9,11-tetraone; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5] dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzonitrilu;4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) pyridin-2-yloxy] benzonitrile; 1-[6-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-ylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4- [1,3,4] oxadiazol-2-yl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10- tetraone; 1-[6-(4-etylfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-ethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone; N-(4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}acetamidu;N- (4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} -acetamide; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}propiónamidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} propionamide; N-{4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-1-yl)pyridin-2-yloxy]benzyl}butyramidu;N- {4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4.5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzyl} butyramide; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu pentánovej kyseliny;Pentanoic acid 4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide; 4-[5-(2,6,8,10-tetraoxo-l,7,9-triazaspiro[4,5]dec-l-yl)pyridin-2-yloxy]benzylamidu cyklobutankarboxylovej kyseliny;Cyclobutanecarboxylic acid 4- [5- (2,6,8,10-tetraoxo-1,7,9-triazaspiro [4,5] dec-1-yl) -pyridin-2-yloxy] -benzylamide; 1-[6-(4-brómfenoxy)pyridin-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekán-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-bromo-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone; 131131 1-[6-(4-pyrazol-1-ylmetylfenoxy)pyridín-3-yl]-1,7,9-triazaspiro[4,5]dekan-2,6,8,10-tetraónu;1- [6- (4-pyrazol-1-ylmethyl-phenoxy) -pyridin-3-yl] -1,7,9-triazaspiro [4.5] decane-2,6,8,10-tetraone; a ich farmaceutický vhodných solí.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení, a farmaceutický vhodný nosič.A pharmaceutical composition for the treatment of conditions selected from the group consisting of connective tissue disorders, inflammatory disorders, immune / allergic disorders, infectious diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, eye diseases, metabolic diseases, central nervous system (CNS) disorders, liver / kidney, reproductive disorders, stomach disorders, skin disorders and cancers of mammals, including humans, comprising the compound of claim 1 in an amount effective in such treatment, and a pharmaceutically acceptable carrier. 10. Spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z porúch spojivového tkaniva, zápalových porúch, imunitných/alergických porúch, infekčných chorôb, respiračných chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, očných chorôb, metabolických chorôb, porúch centrálneho nervového systému (CNS), chorôb pečene/obličiek, reprodukčných porúch, žalúdočných porúch, kožných porúch a rakoviny cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva zlúčenina podlá nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri liečení takého stavu.A method of treating conditions selected from the group consisting of connective tissue disorders, inflammatory disorders, immune / allergic disorders, infectious diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, eye diseases, metabolic diseases, central nervous system (CNS) disorders, liver / kidney disorders, reproductive disorders, stomach disorders, skin disorders, and cancer of a mammal, including a human, comprising administering to the mammal the compound of claim 1 in an amount effective to treat such a condition. 11. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu, ktorý je možné liečiť inhibíciou matričných metaloproteináz cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve, ktoré je účinné pri takom liečení a farmaceutický vhodný nosič.A pharmaceutical composition for treating a condition that can be treated by inhibiting matrix metalloproteinases in a mammal, including a human, comprising the compound of claim 1 in an amount effective in such treatment and a pharmaceutically acceptable carrier.
SK497-2003A 2000-10-26 2001-10-23 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors SK4972003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24338900P 2000-10-26 2000-10-26
PCT/IB2001/001986 WO2002034753A2 (en) 2000-10-26 2001-10-23 Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4972003A3 true SK4972003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22918584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK497-2003A SK4972003A3 (en) 2000-10-26 2001-10-23 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1332146A2 (en)
JP (1) JP2004518635A (en)
KR (1) KR20040004412A (en)
CN (1) CN1501937A (en)
AP (1) AP2001002318A0 (en)
AR (1) AR035069A1 (en)
AU (1) AU2002210813A1 (en)
BG (1) BG107653A (en)
BR (1) BR0114913A (en)
CA (1) CA2425283A1 (en)
CZ (1) CZ20031083A3 (en)
EA (1) EA005762B1 (en)
EC (1) ECSP034567A (en)
EE (1) EE200300196A (en)
GT (1) GT200100213A (en)
HN (1) HN2001000244A (en)
HR (1) HRP20030332A2 (en)
HU (1) HUP0301577A3 (en)
IL (1) IL154948A0 (en)
IS (1) IS6762A (en)
MA (1) MA26957A1 (en)
MX (1) MXPA03003735A (en)
NO (1) NO20031853L (en)
OA (1) OA12529A (en)
PA (1) PA8531401A1 (en)
PE (1) PE20020589A1 (en)
PL (1) PL366201A1 (en)
SK (1) SK4972003A3 (en)
SV (1) SV2003000705A (en)
TN (1) TNSN01149A1 (en)
WO (1) WO2002034753A2 (en)
ZA (1) ZA200302190B (en)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2433772C (en) 2001-02-14 2008-10-07 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000333A (en) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co DERIVATIVES OF ISOFTALIC ACID AS INHIBITORS OF METALOPROTEINASES OF THE MATRIX
ATE280164T1 (en) 2001-02-14 2004-11-15 Warner Lambert Co BENZOTHIADIAZINE AS MATRIX METALPROTEINASE INHIBITORS
PA8539501A1 (en) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co TRIAZOLO COMPOUNDS AS MMP INHIBITORS
DOP2002000332A (en) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co MATRIX METALOPROTEINAS PYRIDINE INHIBITORS
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0213233A (en) 2001-10-12 2005-01-04 Warner Lambert Co Matrix metalloproteinase inhibitor alkynes
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2003228701A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Spirobarbituric acid derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteases
ES2247527T3 (en) * 2002-04-26 2006-03-01 Pfizer Prod Inc METALOPROTEINASE TRIARIL-OXI-ARIL-ESPIRO-PYRIMIDINE-2,4,6-TRIONA INHIBITORS.
CA2480092A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253150A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1537098A1 (en) 2002-08-13 2005-06-08 Warner-Lambert Company LLC Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014375A2 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
JP2006500351A (en) 2002-08-13 2006-01-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
PA8578101A1 (en) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co HETEROBIARILO DERIVATIVES AS METALOPROTEINASE IN MATRIX INHIBITORS
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
BR0313724A (en) 2002-08-13 2005-06-28 Warner Lambert Co Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7208490B2 (en) 2002-10-07 2007-04-24 Pharmacia & Upjohn Company Llc Tricyclic tetrahydroquinoline antibacterial agents
GB0223249D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Amersham Plc Improved imaging agents
WO2004084903A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis
WO2004084902A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds
FR2858232B1 (en) * 2003-07-29 2006-03-03 Pierre Potier USE OF A BIGUANIDE DERIVATIVE TO PROTECT THE SKIN FROM UVB RADIATION
US20070225253A1 (en) * 2004-04-01 2007-09-27 Didier Cataldo Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases
DOP2006000268A (en) 2005-12-22 2007-07-31 Pfizer Prod Inc ANTIBACTERIAL AGENTS
US8153166B2 (en) * 2006-06-08 2012-04-10 Chih-Hsiung Lin Composition for prophylaxis or treatment of urinary system infection and method thereof
CN102285934B (en) * 2009-01-08 2013-08-14 四川大学 Spirocycle dienone derivates as well as preparation method and application thereof
PE20151295A1 (en) * 2012-12-10 2015-10-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HYDANTOIN DERIVATIVE
KR101594506B1 (en) * 2014-03-20 2016-02-17 한국화학연구원 A Composition for Treating Bone-Related Diseases
CN106572994B (en) 2014-06-09 2020-09-18 中外制药株式会社 Pharmaceutical composition containing hydantoin derivatives
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN110092790B (en) * 2019-06-11 2020-07-24 东北农业大学 Alkaloid compound and preparation method and application thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714093A (en) * 1970-05-19 1973-01-30 American Home Prod Spiro [heterocycloalkyl-2'(1'h)-quinazoline]-4'(3'h)-ones
CA2294259A1 (en) * 1997-06-21 1998-12-30 Roche Diagnostics Gmbh Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (en) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc PYRIMIDINE-2,4,6-METALOPROTEINASE INHIBITING TRIONES

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200302190B (en) 2004-04-28
HUP0301577A3 (en) 2006-02-28
EA200300306A1 (en) 2003-08-28
GT200100213A (en) 2002-07-03
CA2425283A1 (en) 2002-05-02
TNSN01149A1 (en) 2005-11-10
AP2001002318A0 (en) 2001-12-31
HN2001000244A (en) 2003-11-07
JP2004518635A (en) 2004-06-24
EE200300196A (en) 2003-10-15
CN1501937A (en) 2004-06-02
NO20031853D0 (en) 2003-04-24
PE20020589A1 (en) 2002-07-06
IL154948A0 (en) 2003-10-31
MXPA03003735A (en) 2003-07-28
SV2003000705A (en) 2003-01-13
CZ20031083A3 (en) 2004-03-17
ECSP034567A (en) 2003-06-25
AR035069A1 (en) 2004-04-14
HRP20030332A2 (en) 2003-06-30
OA12529A (en) 2006-06-02
BG107653A (en) 2003-12-31
EA005762B1 (en) 2005-06-30
IS6762A (en) 2003-03-27
HUP0301577A2 (en) 2003-11-28
WO2002034753A2 (en) 2002-05-02
AU2002210813A1 (en) 2002-05-06
EP1332146A2 (en) 2003-08-06
PA8531401A1 (en) 2003-06-30
BR0114913A (en) 2003-07-01
KR20040004412A (en) 2004-01-13
NO20031853L (en) 2003-06-23
PL366201A1 (en) 2005-01-24
WO2002034753A3 (en) 2002-08-15
MA26957A1 (en) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4972003A3 (en) 5-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CZ20031069A3 (en) Metalloproteinase pyrimidine-2,4,6-trione inhibitors
EP1501833B1 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6841671B2 (en) Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EP1202974B1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US6919332B2 (en) N-substituted-heteroaryloxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CZ2001484A3 (en) Hydroxy pipecolate derivatives of hydroxamic acids, pharmaceutical compositions and treatment methods based thereon
EP1501834B1 (en) Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
AU2009211514B2 (en) Novel pyridinones and pyridazinones
CA2757654C (en) Sulfonic amide and sulfoximine-substituted diaryl-dihydropyrimidinones and usage thereof
KR20070026551A (en) Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs
ZA200207324B (en) Substituted beta-carbolines with IKB-kinase inhibiting activity.
KR20010086247A (en) 5-Substituted Pyrimidine-2-Yloxy Carboxylic Acid Derivatives, the Production of the Same and their Utilization as Endothelin Antagonists
KR20020019550A (en) Novel Carboxylic Acid Derivatives With 5,6-Substituted Pyrimidine Ring, the Production and Utilization Thereof as Endothelin Receptor Antagonists
JP2003534329A (en) Novel carbamates and ureas, their preparation and use as endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure