KR20020019550A - Novel Carboxylic Acid Derivatives With 5,6-Substituted Pyrimidine Ring, the Production and Utilization Thereof as Endothelin Receptor Antagonists - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (I) The present invention also relates to the use of said derivatives.
<화학식 I><Formula I>
상기 식에서, 치환기는 발명의 상세한 설명에 기술된 의미를 갖는다.Wherein the substituent has the meaning set forth in the detailed description of the invention.
Description
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel carboxylic acid derivatives, methods for their preparation and uses.
엔도텔린은 혈관 내피에 의해 합성되어 분비되는 21개의 아미노산으로 구성된 펩티드이다. 엔도텔린은 세 가지 이소형 (isoform), ET-1, ET-2 및 ET-3으로 존재한다. 이하에서 "엔도텔린" 또는 "ET"는 엔도텔린의 하나 또는 모든 이소형을 나타낸다. 엔도텔린은 효과적인 혈관 수축제이고 혈관 긴장도에 큰 영향을 준다. 이러한 혈관 수축은 엔도텔린이 그의 수용체에 결합함으로써 유발되는 것으로 알려져 있다 [Nature, 332, 411-415, 1988: FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988].Endothelin is a peptide consisting of 21 amino acids synthesized and secreted by the vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. "Endothelin" or "ET" hereinafter denotes one or all isoforms of endothelin. Endothelin is an effective vasoconstrictor and has a great effect on vascular tone. Such vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor [Nature, 332, 411-415, 1988: FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988].
엔도텔린의 분비 증가 또는 비정상적 분비는 말초혈관, 신혈관 및 뇌혈관의 지속적인 혈관 수축을 유발하여 질병을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바에 의하면, 엔도텔린은 여러 질병과 관련되어 있다. 이들 질병에는 고혈압, 급성 심근 경색, 폐 고혈압, 레이노드 신드롬, 대뇌 혈관 경련, 뇌졸중, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 경화증, 천식 및 전립선 암이 포함된다 [J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944 (1995)].Increased or abnormal secretion of endothelin can cause disease by causing persistent vasoconstriction of peripheral, renal and cerebrovascular vessels. According to the literature, endothelin is associated with a number of diseases. These diseases include hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hyperplasia, atherosclerosis, asthma and prostate cancer [J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944 (1995).
현재까지, 두 가지 이상의 엔도텔린 수용체 아형, ETA및 ETB수용체가 문헌에 개시되어 있다 [Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)]. 따라서, 하나 또는 두가지 수용체 모두에 대한 엔도텔린 결합을 억제하는 물질은 엔도텔린의 생리학적 작용에 길항하기 때문에 유용한 약물임을 의미한다.To date, two or more endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptors are disclosed in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Thus, a substance that inhibits endothelin binding to one or both receptors means that it is a useful drug because it antagonizes the physiological action of endothelin.
엔도텔린 수용체 길항체의 제조 방법 및 용도는 WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO97/38982, WO 98/09953, WO 98/27070, DE 19726146.9, DE 19748238.4, DE 19750529.5, DE 19806438.1, DE 19809144.3 및 DE 19836044.4에 이미 개시되어 있다. 본 발명자들은 5,6-치환된 피리미딘 고리를 포함하는 관련 화합물이 수용체 친화도 및 수용체 결합 프로파일과 관련하여 유리한 특성을 갖는다는 것을 추가로 밝혀내었다.Methods and uses of the endothelin receptor antagonists are described in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/09294, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO97 / 38982, WO 98/09953, Already disclosed in WO 98/27070, DE 19726146.9, DE 19748238.4, DE 19750529.5, DE 19806438.1, DE 19809144.3 and DE 19836044.4. The inventors have further discovered that the relevant compounds comprising 5,6-substituted pyrimidine rings have advantageous properties with regard to receptor affinity and receptor binding profile.
본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.The present invention relates to carboxylic acid derivatives of the general formula (I)
상기 식에서,Where
R1은 테트라졸릴 또는 기이고,R 1 is tetrazolyl or group ego,
여기서, R은Where R is
a) OR7라디칼,a) OR 7 radical,
b) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같이 질소 원자를 통해 연결되고 1 내지 2개의 할로겐 원자, 또는 1 내지 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 내지 2개의 C1-C4-알콕시기를 포함할 수 있는 5원의 헤테로 방향족계,b) 1 to 2 halogen atoms, or 1 to 2 C 1 -C 4 -alkyl, or 1 to 2 C 1- , connected via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl A 5-membered heteroaromatic system which may include a C 4 -alkoxy group,
c) 기또는c) groups or
d) 라디칼이고,d) radicals ego,
여기서,here,
R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 생리학적으로 허용되는 유기 암모늄 이온, 예를 들어 3차 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온; 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐; 1 내지 5개의 할로겐 원자를 포함할 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기를 의미하며, 또한 R7은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개의 라디칼을 포함할 수 있는 페닐 라디칼일 수 있고,R 7 is hydrogen, a cation of an alkali metal, a cation of an alkaline earth metal, a physiologically acceptable organic ammonium ion, for example tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or ammonium ion; Halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 1 -C 8 -alkyl, CH which may be substituted by one or more radicals of (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 2 -phenyl; A C 3 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 -alkynyl group which may contain 1 to 5 halogen atoms, and R 7 is 1 to 5 halogen atoms, and / or nitro, cya Furnace, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 can be a phenyl radical which can comprise 1 to 3 radicals,
k는 0, 1 및 2이고,k is 0, 1 and 2,
p는 1, 2, 3 및 4이고,p is 1, 2, 3 and 4,
R8은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 페닐이고,R 8 is halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl), more than one of the two, for example, C 1 -C which are optionally substituted by one to three radicals 4 -alkyl , C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl or phenyl,
R9은 R8에서 언급된 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 포함할 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개의라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐이다.R 9 is a C 1 -C 4 referred to in R 8 - alkoxy, C 1 -C 4 - alkylthio, and (or) a phenyl radical which may comprise C 1 -C 4 - alkyl, C 3 -C 6 - Al Kenyl, C 3 -C 6 -alkynyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, or halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, hydroxyl, C 1 -C 4 - to - (alkyl C 1 -C 4) 1 to 3 radicals of 2 alkoxy, C 1 -C 4 - - alkylthio, mercapto, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N Phenyl which may be substituted by.
다른 치환기는 하기의 의미를 갖는다.Other substituents have the following meanings.
R2는 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, Cl-C4-히드록시알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, Cl-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 CR3와 함께 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각 경우에 1개 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)에 의해 치환될 수 있으며,R 2 is hydroxyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 - alkynyl, C l -C 4 - hydroxyalkyl, C l -C 4 - haloalkyl, C l -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy, C l -C 4 - Alkylthio, or CR 2 together with CR 3 form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which may be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups, in each case one The methylene group may be substituted by oxygen, sulfur, -NH, or -N (C 1 -C 4 -alkyl),
R3은 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -NH-O-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 R2에서 나타낸 바와 같이 CR2와 함께 5원 또는 6원의 고리를 형성하며,R 3 is hydroxyl, NH 2 , NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl , C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -NH-OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio, or CR 3 Forms a 5- or 6-membered ring with CR 2 as shown in R 2 ,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결되는 페닐 또는 나프틸; 또는 C3-C7-시클로알킬이고,R 4 and R 5 may be the same or different and may be halogen, nitro, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 By one or more radicals of —C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 Phenyl or naphthyl which may be substituted; Or phenyl or naphthyl linked to each other in the ortho position by direct bond, methylene, ethylene or ethenylene group, oxygen or sulfur atom or SO 2 , NH or N-alkyl group; Or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
R6은 수소; 히드록실, 머캅토, 카르복실, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, (C1-C4-알킬)NH카르보닐, (C1-C4-알킬)2N카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐 (상기 아릴 라디칼은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 머캅토, 카르복실, 히드록실, 아미노, R10, Cl-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 치환된 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있음)에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬; 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, Cl-C4-할로알콕시, 페녹시, Cl-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1 내지 4개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, Cl-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개의 라디칼 (여기서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개의 라디칼을 포함할 수 있음)을 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로방향족계이고,R 6 is hydrogen; Hydroxyl, mercapto, carboxyl, halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4- Alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 -alkyl) NHcarbonyl, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 Ncarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , phenoxy or phenyl ( The aryl radicals are halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, mercapto, carboxyl , Hydroxyl, amino, R 10 , C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methylenedioxy, ethylenedioxy, or C 1 -C 4 - by a phenyl or phenoxy substituted by alkylthio one or more times, for example one to three times, which may be substituted) may be substituted one or more times with a C 1 -C 8 - alkyl, C 3 -C 6 - alkenyl , C 3 -C 6 - alkynyl or C 3 -C 8 - cycloalkyl; Halogen, nitro, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C l -C 4 - alkylthio, NH (C 1 -C 4 - alkyl), N (C 1 -C 4 - alkyl) 2 or methylenedioxy or ethylenedioxy phenyl which may be substituted by one or more radicals of Or naphthyl; Containing 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 sulfur or oxygen atom, 1 to 4 halogen atoms, and / or C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy, C l -C 4 - alkylthio, phenyl, phenoxy or phenyl-carbonyl radical of 1 to 2 carbonyl (wherein the phenyl radical is from 1 to 5 halogen atoms, And and / or C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy and / or C 1 -C 4 -alkylthio 5 to 6 membered heteroaromatic system, which may include 1 to 3 radicals of
R10은 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복스아미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 포함하는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오 또는 C1-C4-알콕시이고,R 10 is hydroxyl, carboxyl, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylthio or C 1 -C 4 -alkoxy containing one radical,
Z는 황 또는 산소이다.Z is sulfur or oxygen.
하기에서, 다음의 정의가 적용된다.In the following, the following definitions apply.
알칼리 금속은 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.Alkali metals are for example lithium, sodium or potassium.
알칼리 토금속은 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 바륨이다.Alkaline earth metals are for example calcium, magnesium or barium.
유기 암모늄 이온은 양성자화된 아민, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에틸아민 또는 피페라진이다.Organic ammonium ions are protonated amines such as ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine.
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.C 3 -C 8 -cycloalkyl is for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
C1-C4-할로알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.C 1 -C 4 -haloalkyl can be linear or branched, for example fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorodifluoromethyl, trichloromethyl, 1 -Fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro- 2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl.
C1-C4-할로알콕시는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.C 1 -C 4 -haloalkoxy can be linear or branched, for example in difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2,2-difluoro Methoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy Or pentafluoroethoxy.
C1-C4-알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이다.C 1 -C 4 -alkyl may be linear or branched, for example methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl.
C2-C4-알케닐은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이다.C 2 -C 4 -alkenyl may be linear or branched, for example ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2 -Methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl.
C2-C4-알키닐은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이다.C 2 -C 4 -alkynyl may be linear or branched, for example ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2- Butyn-4-yl.
C1-C4-알콕시는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이다.C 1 -C 4 -alkoxy may be linear or branched, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy.
C3-C6-알케닐옥시는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시이다.C 3 -C 6 -alkenyloxy may be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy.
C3-C6-알키닐옥시는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시이다.C 3 -C 6 -alkynyloxy can be linear or branched, for example 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy.
C1-C4-알킬티오는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이다.C 1 -C 4 -alkylthio can be linear or branched, for example methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1 , 1-dimethylethylthio.
C1-C4-알킬카르보닐은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이다.C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, for example acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl.
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이다.C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl may be linear or branched, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl to be.
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 2-옥소프로프-1-일, 3-옥소부트-1-일 또는 3-옥소부트-2-일이다.C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxoprop-1-yl, 3-oxobut-1-yl or 3-oxobut-2-yl.
C1-C8-알킬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸,헥실, 헵틸 또는 옥틸이다.C 1 -C 8 -alkyl can be linear or branched, for example C 1 -C 4 -alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl.
할로겐은 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.Halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 유리될 수 있는 화합물 (일명, 전구약물)에 관한 것이다.The invention also relates to compounds (aka prodrugs) in which the compounds of formula (I) can be liberated.
바람직한 전구약물은 신체의 특정 부분, 예를 들어 위, 장, 혈류 또는 간에서 우세한 조건 하에서 분비될 수 있는 화합물이다.Preferred prodrugs are compounds that can be secreted under prevailing conditions in certain parts of the body, such as the stomach, intestines, blood stream or liver.
또한, 화합물 및 그의 제조를 위한 중간체, 예를 들어 화학식 II 및 IV는 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 유형의 화합물은 순수한 에난티오머, 또는 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태로 존재한다. 에난티오머적으로 순수한 화합물이 활성 성분으로 바람직하다.In addition, the compounds and intermediates for their preparation, such as formulas (II) and (IV), may have one or more asymmetrically substituted carbon atoms. Compounds of this type exist in the form of pure enantiomers, or pure diastereomers, or mixtures thereof. Enantiomerically pure compounds are preferred as active ingredients.
또한, 본 발명은 약물 제조, 특히 엔도텔린 수용체의 억제제를 제조하기 위한 상기한 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다.The invention also relates to the use of the aforementioned carboxylic acid derivatives for the manufacture of drugs, in particular for the preparation of inhibitors of endothelin receptors.
Z가 황 또는 산소인 화학식 IV의 화합물은 WO 96/11914호의 기재에 따라 제조할 수 있다.Compounds of formula IV wherein Z is sulfur or oxygen can be prepared according to the description of WO 96/11914.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 예를 들어 그의 상응하는 카르복실산 또는 에스테르를 환원시키거나 기타 통상의 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다.Compounds of formula III are known or can be synthesized, for example, by reducing their corresponding carboxylic acids or esters or by other conventional known methods.
화학식 IV의 화합물은 WO 98/09953에 기재된 산 촉매된 트랜스에스테르화에 의해 에난티오머적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다.Compounds of formula IV can be obtained in enantiomerically pure form by acid catalyzed transesterification described in WO 98/09953.
또한, 화학식 IV의 에난티오머적으로 순수한 화합물은 에난티오머적으로 순수한 적합한 염기를 사용하여 화학식 IV의 라세미체 또는 부분 입체이성질체 화합물을 통상적으로 라세미체 분해시켜 얻을 수 있다. 이러한 유형에 적합한 염기는 예를 들어 4-클로로페닐에틸아민 및 WO 96/11914호에 기재된 염기이다.In addition, enantiomerically pure compounds of formula IV can be obtained by conventional racemic degradation of the racemate or diastereomeric compound of formula IV using a suitable enantiomerically pure base. Suitable bases for this type are, for example, 4-chlorophenylethylamine and the bases described in WO 96/11914.
화학식 I에 나타낸 의미의 치환기를 갖는 신규 화합물은 예를 들어 화학식 IV (치환기는 상기한 의미를 가짐)의 카르복실산 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.The novel compounds having substituents of the meanings shown in formula (I) can be prepared, for example, by reacting a carboxylic acid derivative of formula (IV) having the meanings indicated above with a compound of formula (V).
화학식 V에서, R11은 할로겐 또는 R12-SO2-이며, 여기서 R12는 Cl-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 즉 실온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서 중간체 IV의 양성자를 제거하는 염기를 첨가하여 불활성 용매 또는 희석제 내에서 수행하는 것이 바람직하다.In formula (V), R 11 is halogen or R 12 -SO 2- , wherein R 12 may be C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl or phenyl. This reaction is preferably carried out in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which removes the proton of intermediate IV at a temperature in the range of room temperature to the boiling point of the solvent.
R1이 에스테르인 경우, 이 에스테르기를 산, 염기 또는 촉매적으로 분해하여 R1이 COOH인 화합물을 제조할 수 있다.When R 1 is an ester, this ester group can be acid, base or catalytically decomposed to produce a compound in which R 1 is COOH.
R1이 COOH인 화학식 I의 화합물은 2 당량의 적합한 염기를 사용하여 R1이 COOH인 중간체 IV의 양성자를 제거시키고 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 직접적으로 수득할 수 있다. 상기 반응은 또한 불활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 비등점 범위의 온도에서 일어난다.The compounds of formula I R 1 is COOH may use a suitable base to 2 equivalents of R 1 to remove the proton of the intermediate IV is COOH and directly obtained in a compound by the reaction of Formula V. The reaction also takes place in an inert solvent at temperatures ranging from room temperature to the boiling point of the solvent.
상기 용매 또는 희석제의 예로는 각각 임의로 염소화될 수 있는, 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸 및 트리클로로에틸렌, 에테르, 예를 들어 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 프로필렌 옥시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 술폭시드 및 술폰, 예를 들어 디메틸 술폭시드 및 술폴란을 들 수 있다.Examples of such solvents or diluents are aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, naphtha, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride, each of which may optionally be chlorinated And trichloroethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, propylene oxide, dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amide, For example dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, and sulfoxides and sulfones such as dimethyl sulfoxide and sulfolane.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있으며, 이들의 일부는 시판되거나, 통상의 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 유기 금속 화합물, 예를 들어 부틸리튬 또는 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드를 사용할 수 있다.Compounds of formula V are known and some of them are commercially available or can be prepared by conventional known methods. Bases include alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, alkali metal carbonates such as carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as hydroxides Sodium or potassium hydroxide, organometallic compounds such as butyllithium or alkali metal amides such as lithium diisopropylamide can be used.
또한, 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, 이들을 통상의 방법으로 산할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같이 활성화된 형태로 전환시킨 후, 적합한 히드록실 화합물 HOR7과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상의 용매 중에서 수행할 수 있으며, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸 또는 디아자비시클로운데센과 같은 염기의 첨가를 종종 필요로 하기도 한다. 또한, 상기의 두 단계는 예를 들어 카르보이미드와 같은 탈수화제의 존재 하에서 카르복실산이 히드록실 화합물에 작용하도록 함으로써 단순화시킬 수 있다.The compounds of formula (I) also start from the corresponding carboxylic acids, i.e. compounds of formula (I) in which R 1 is COOH, converting them in an activated form such as acid halides, anhydrides or imidazolides in conventional manner It can then be prepared by reacting with a suitable hydroxyl compound HOR 7 . The reaction can be carried out in conventional solvents and often requires the addition of a base, for example triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecene. In addition, the above two steps can be simplified by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound, for example in the presence of a dehydrating agent such as carbodiimide.
또한, 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산의 염, 즉, R1이 COOM기 (여기서, M은 알칼리 금속 양이온 또는 등가의 알칼리 토금속 양이온일 수 있음)인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이들 염은 화학식 R7-A의 여러 화합물과 반응할 수 있다. 여기서, A는 통상의 핵배척이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬, 또는 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴- 또는 알킬술포닐, 예를 들어 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐, 또는 다른 등가의 이탈기이다. 반응성의 치환기 A를 갖는 화학식 R7-A의 화합물은 공지되거나 당업자의 지식으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 상기 반응은 통상의 용매 중에서 수행할 수 있으며, 상기에 언급된 적합한 염기의 첨가와 함께 유리하게 수행한다.In addition, compounds of formula (I) may be prepared starting from compounds of formula (I) in which the salts of the corresponding carboxylic acids, ie, R 1 is a COOM group, where M may be an alkali metal cation or an equivalent alkaline earth metal cation. Can be. These salts can react with various compounds of the formula R 7 -A. Wherein A is an aryl- or alkylsulfonyl, for example toluenesulfur, which may be optionally substituted by a conventional nuclear desorption group such as chlorine, bromine, halogen such as iodine or halogen, alkyl, or haloalkyl Phonyl and methylsulfonyl, or other equivalent leaving groups. Compounds of formula R 7 -A having reactive substituent A are known or can be readily obtained from the knowledge of those skilled in the art. The reaction can be carried out in conventional solvents and is advantageously carried out with the addition of suitable bases mentioned above.
몇몇 경우에, 화학식 I의 신규 화합물의 제조에는 통상적으로 공지된 보호기 기술의 사용이 필요하다. 예를 들어, R6이 4-히드록시페닐인 경우, 히드록실기는 먼저 벤질 에테르로서 보호할 수 있으며, 이 후에 반응 과정의 적합한 단계에서 절단한다.In some cases, the preparation of novel compounds of formula (I) typically requires the use of known protecting group techniques. For example, when R 6 is 4-hydroxyphenyl, the hydroxyl group can first be protected as benzyl ether, after which it is cleaved at a suitable stage of the reaction process.
R1이 테트라졸릴인 화학식 I의 화합물은 WO 96/11914호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) wherein R 1 is tetrazolyl may be prepared as described in WO 96/11914.
생물학적 작용면에서, 화학식 I의 카르복실산 유도체는 순수한 에난티오머 및 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 모두에서 하기 의미의 치환기를 갖는 것이 바람직하다.In terms of biological function, the carboxylic acid derivatives of the formula (I) preferably have substituents in the following meanings in both the pure enantiomers and the pure diastereomers, or mixtures thereof.
R2는 히드록실, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, Cl-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 CR3와 함께 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각 경우에 1개 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)에 의해 치환될 수 있으며,R 2 is hydroxyl, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -halo Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, or CR 2 together with CR 3 form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which may be substituted by one or two C 1 -C 4 -alkyl groups And in each case one or more methylene groups may be substituted by oxygen, sulfur, —NH or —N (C 1 -C 4 -alkyl),
R3은 히드록실, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 할로겐이거나, 또는 CR3은 R2에서 나타낸 바와 같이 CR2와 함께 5원 또는 6원의 고리를 형성하며,R 3 is hydroxyl, N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -halo Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, halogen, or CR 3 together with CR 2 form a 5 or 6 membered ring as shown in R 2 ,
R4및 R5는 할로겐, 시아노, 히드록실, 머캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결되는 페닐 또는 나프틸; 또는 C3-C7-시클로알킬이고,R 4 and R 5 are halogen, cyano, hydroxyl, mercapto, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4- Haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 Phenyl or naphthyl, which may be substituted by one or more, for example 1 to 3, radicals of alkoxycarbonyl; Or phenyl or naphthyl linked to each other at the ortho position by a direct bond, methylene, ethylene or ethenylene group, oxygen or sulfur atom or SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 -alkyl) group; Or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
R6은 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐 (상기 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, R10, Cl-C4-알킬카르보닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, Cl-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있음)에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬; 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, Cl-C4-할로알콕시, 페녹시, Cl-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1 내지 4개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, Cl-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개의 라디칼 (여기서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개의 라디칼을 포함할 수 있음)을 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로방향족계이고,R 6 is halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -Alkyl) 2 , phenoxy or phenyl (the aryl radicals are halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, Can be substituted one or more times, for example one to three times, by R 10 , C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, methylenedioxy, ethylenedioxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenyl or phenoxy C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl which may be substituted one or more times; Halogen, nitro, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C l -C 4 - alkylthio, NH (C 1 -C 4 - alkyl), N (C 1 -C 4 - alkyl) phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more radicals of 2; Containing 1 to 3 nitrogen atoms and / or 1 sulfur or oxygen atom, 1 to 4 halogen atoms, and / or C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 - haloalkoxy, C l -C 4 - alkylthio, phenyl, phenoxy or phenyl-carbonyl radical of 1 to 2 carbonyl (wherein the phenyl radical is from 1 to 5 halogen atoms, And and / or C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy and / or C 1 -C 4 -alkylthio 5 to 6 membered heteroaromatic system, which may include 1 to 3 radicals of
R10은 히드록실, 카르바모일 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 포함하는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,R 10 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy comprising radicals of one of hydroxyl, carbamoyl or CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ,
Z는 황 또는 산소이다.Z is sulfur or oxygen.
화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 및 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물에서 하기 의미의 치환기를 갖는 것이 특히 바람직하다.It is particularly preferred that the compounds of the formula (I) have substituents in the following meanings in the pure enantiomers and pure diastereomers, or mixtures thereof.
R2는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 특히 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이거나, 또는 CR2는 CR3와 함께 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각 경우에 1개 이상의 메틸렌기는 산소 또는 황에 의해 치환될 수 있으며,R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, in particular methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or CR 2 together with CR 3 1 Form a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring which may be substituted by two or two methyl groups, in each case one or more methylene groups may be substituted by oxygen or sulfur,
R3은 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 특히 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이거나, 또는 CR3은 R2에서 나타낸 바와 같이 CR2와 함께 5원의 고리를 형성하며,R 3 is C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, in particular methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, or Or CR 3 together with CR 2 form a 5-membered ring as shown in R 2 ,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐; 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N(C1-C4-알킬)기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결되는 페닐기; 또는 시클로헥실이고,R 4 and R 5 may be the same or different and include one or more of halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, for example Phenyl which may be substituted by 1 to 3 radicals; Or a phenyl group connected to each other at the ortho position by a direct bond, methylene, ethylene or ethenylene group, oxygen or sulfur atom or SO 2 , NH or N (C 1 -C 4 -alkyl) group; Or cyclohexyl,
R6은 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-알킬티오, 페녹시 또는 페닐 (상기 아릴 라디칼은 C1-C4-알킬, Cl-C4-알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있음)에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C8-시클로알킬; 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬,Cl-C4-알콕시, Cl-C4-할로알콕시, 페녹시, Cl-C4-알킬티오, C1-C4-알킬아미노 또는 C1-C4-디알킬아미노 중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 1개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 포함하고, 1 내지 4개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, Cl-C4-할로알킬, Cl-C4-알콕시, Cl-C4-알킬티오, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 2개의 라디칼 (여기서, 페닐 라디칼은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개의 라디칼을 포함할 수 있음)을 포함할 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로방향족계이고,R 6 is halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 1 -C 4 -alkylthio, phenoxy or phenyl (the aryl radicals are C 1- 1 or more times, for example 1 to 3 times, by C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, C 1 -C 4 -alkylthio C 1 -C 8 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl which may be substituted more than once; Halogen, nitro, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, C l -C 4 - alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino or C 1 -C 4 - dialkylamino phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the radicals naphthyl; 1 to 4 halogen atoms, and / or C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C containing 1 nitrogen atom and / or 1 sulfur or oxygen atom 4 - alkoxy, C l -C 4 - alkylthio, phenyl, phenoxy or phenyl-carbonyl of from 1 to 2 radicals (wherein the phenyl radical is 1 to 5 halogen atoms, and (or) C 1 -C 4 - 5-membered, which may include from 1 to 3 radicals of alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and / or C 1 -C 4 -alkylthio 6-membered heteroaromatic system,
Z는 황 또는 산소이다.Z is sulfur or oxygen.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색증, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신부전증, 만성 심부전증, 신부전증, 대뇌 혈관 경련, 대뇌 허혈, 지주막하 출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 경화증, 내독소 쇼크, 내독소 유발 기관 부전증, 혈관내 응고, 혈관성형술 및 우회술 후 재발협착증, 양성 전립선 비대증, 간경화, 발기 부전증, 녹내장, 허혈성 신부전증 또는 중독에 의해 유발되는 신부전증 또는 고혈압, 간엽 종양의 전이 및 성장, 조영제 유발 신부전증, 췌장염, 특히 급성 췌장염, 위장관 궤양의 새로운 치료 가능성을 제공한다.Compounds of the present invention include hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina, arrhythmia, acute / chronic renal failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vascular spasms, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endotoxin shock, internal Toxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and bypass surgery, benign prostatic hyperplasia, cirrhosis, erectile dysfunction, glaucoma, renal failure or hypertension caused by ischemic renal failure or intoxication, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast agent-induced renal failure Offers new therapeutic potential for pancreatitis, especially acute pancreatitis and gastrointestinal ulcers.
본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제와 레닌-안지오텐신계의 억제제의 복합 제제에 관한 것이다. 레닌-안지오텐신계의 억제제는 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE)억제제이다. 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 ACE 억제제의 복합 제제가 바람직하다.The present invention relates to a combination formulation of an endothelin receptor antagonist of formula (I) and an inhibitor of the renin-angiotensin family. Renin-angiotensin-based inhibitors are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Preferred are combinations of endothelin receptor antagonists of formula (I) and ACE inhibitors.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 베타 차단제의 복합 제제에 관한 것이다.The present invention also relates to a combination formulation of the endothelin receptor antagonist of formula (I) and the beta blocker.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 이뇨제의 복합 제제에 관한 것이다.The present invention also relates to a combination formulation of the endothelin receptor antagonist of formula (I) and diuretic.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 작용을 차단하는 물질의 복합 제제에 관한 것이다. 상기 물질은 VEGF에 대한 항체 또는 특이적 결합 단백질 또는 VEGF 분비 또는 수용체 결합을 특이적으로 억제할 수 있는 저분자량 물질을 예로 들 수 있다.The present invention also relates to a complex preparation of an endothelin receptor antagonist of formula (I) and a substance that blocks the action of VEGF (vascular endothelial growth factor). Examples of the substance may include an antibody or a specific binding protein to VEGF or a low molecular weight substance capable of specifically inhibiting VEGF secretion or receptor binding.
상기 언급된 복합 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이들은 단일 제약 제제 또는 별도의 제제 중 어느 하나로 사용할 수 있다. 또한, 투여 형태는 상이할 수 있다. 예를 들어 엔도텔린 수용체 길항제는 경구 투여할 수 있고 VEGF 억제제는 비경구 투여할 수 있다.The above-mentioned combination formulations may be administered simultaneously or sequentially. These can be used either as single pharmaceutical formulations or as separate formulations. In addition, the dosage forms may be different. For example, endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors can be administered parenterally.
이들 복합 생성물는 특히 고혈압 및 고혈압 후유증의 치료 및 예방, 및 심부전증의 치료에 적합하다.These complex products are particularly suitable for the treatment and prevention of hypertension and hypertensive sequelae, and for the treatment of heart failure.
화합물의 우수한 효과는 하기 실험으로 증명할 수 있다.The excellent effect of the compound can be demonstrated by the following experiment.
<수용체 결합 연구><Receptor binding study>
클로닝된 인간의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 결합 연구에 사용하였다.Cloned human ET A or ET B receptor expressing CHO cells were used for binding studies.
<막 제조><Film manufacturing>
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10% 소 태아 혈청 (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM 글루타민 (Gibco No. 25030-024), 100 U/㎖의 페니실린 및 l0O μg/㎖의 스트렙토마이신 (Sigma No. P-0781)을 함유하는 DMEM NUT MIX F12배지 (Gibco NO. 21331-020)중에서 배양하였다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척한 후 37℃에서 5분간 0.05% 트립신 함유 PBS와 인큐베이션하였다. 이어서, 이것을 배지로 중화시키고 세포를 300 × g에서 원심분리하여 회수하였다.ET A or ET B receptor expressing CHO cells were treated with 10% fetal bovine serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and lOO μg Cultured in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco NO. 21331-020) containing / ml of streptomycin (Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with PBS containing 0.05% trypsin for 5 minutes at 37 ° C. This was then neutralized with medium and cells were harvested by centrifugation at 300 × g.
막을 제조하기 위해, 세포를 l08세포/㎖ (완충액: 50 mM Tris-HCl, pH7.4)의 농도로 조절한 후 초음파 (BranSon Sonifier 250, 40-70초/일정한 출력)를 사용하여 분해시켰다.To prepare the membrane, the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml (buffer: 50 mM Tris-HCl, pH7.4) and then digested using ultrasound (BranSon Sonifier 250, 40-70 seconds / constant power). .
<결합 분석>Binding analysis
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 분석 혼합물당 50 μg의 단백질 농도로 인큐베이션 완충액 (5 mM MnCl2, 40 μg/㎖의 바시트라신 및 0.2% BSA 함유 50 mM Tris HCl, pH 7.4)에 부유시키고, 시험 물질의 존재 또는 부재 하에서 25 pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)과 25℃에서 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 l0-7M ET1을 사용하여 결정하였다. 30분 후에,스카트론 (Skatron, 노르웨이 리어 소재) 세포 회수기에서 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman, England)를 통하여 유리 및 결합된 방사능 리간드를 여과하여 분리하고, 필터를 빙냉의 0.2% BSA 함유 Tris HCl 완충액, pH 7.4로 세척하였다. 필터 상에 수거된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터 (Packard 2200 CA)를 사용하여 정량하였다.For ET A and ET B receptor binding assays, membranes were incubated at 50 μg protein concentration per assay mixture (5 mM MnCl 2 , 40 μg / mL Bacitracin and 50 mM Tris HCl, 0.2% BSA, pH 7.4) Was suspended and incubated at 25 ° C. with 25 pM [ 125 I] -ET 1 (ET A receptor assay) or 25 pM [ 125 I] -ET 3 (ET B receptor assay) in the presence or absence of test substance. Non-specific binding was determined using a l0 -7 M ET 1. After 30 minutes, the glass and bound radioligands were isolated by filtration through a GF / B glass fiber filter (Whatman, England) in a Skatron (Rear, Norway) cell harvester, and the filter was isolated from ice cold 0.2% BSA containing Tris Washed with HCl buffer, pH 7.4. Radioactivity collected on the filter was quantified using a liquid scintillation counter (Packard 2200 CA).
<엔도텔린 수용체 길항제의 혈관에 대한 기능 시험><Function Test on Blood Vessels of Endothelin Receptor Antagonists>
토끼 대동맥 단편을 2 g의 예비 긴장시키고 37℃, pH 7.3-7.4의 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액 중에서 1시간 동안 이완시킨 후 K+으로 수축을 먼저 유도하였다. 세척 후, 최대값까지의 엔도텔린 투여량 효과 곡선을 작성하였다.Rabbit aortic fragments were pre-tensioned with 2 g and relaxed for 1 hour in Krebs-Henseleit solution at 37 ° C., pH 7.3-7.4, followed by induction of contraction with K +. After washing, endothelin dose effect curves to the maximum were created.
가능한 엔도텔린 길항제를 동일한 혈관의 다른 시료에 투여하고 15분 후에 엔도텔린 투여량 효과 곡선을 출발시켰다. 엔도텔린 효과를 K+ 유도 수축율로 계산하였다. 효과적인 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 투여량 효과 곡선을 오른쪽으로 이동시켰다.A possible endothelin antagonist was administered to another sample of the same vessel and 15 minutes after the endothelin dose effect curve was started. Endothelin effects were calculated as K + induced shrinkage. Effective endothelin antagonists shifted the endothelin dose effect curve to the right.
<ET 길항제의 생체 내 시험>In vivo testing of ET antagonists
중량이 250 내지 30O g인 수컷 SD 랫트를 아모바비탈로 마취시켜 인공 호흡시키면서, 미주신경 섬유를 절단하고 척수를 제거하였다. 경동맥 및 경정맥에 카테터를 설치하였다.Male SD rats weighing 250-30 g were anesthetized with amobarbital to ventilate the vagus nerve fibers and removed the spinal cord. Catheter was installed in the carotid artery and jugular vein.
대조 동물에서, ET1 1 μg/kg의 정맥내 투여시 뚜렷한 혈압 상승을 유발하여 비교적 장기간 지속하였다.In control animals, intravenous administration of 1 μg / kg of ET1 caused a marked increase in blood pressure and persisted for a relatively long time.
시험 화합물 (1 ㎖/kg)을 ET1 투여 30분 전에 시험 동물에 정맥내 주사하였다. ET의 길항 특성을 측정하기 위해 시험 동물과 대조 동물의 혈압 변화를 비교하였다.Test compounds (1 mL / kg) were injected intravenously into test animals 30 minutes prior to ET1 administration. To determine the antagonistic properties of ET, blood pressure changes of the test and control animals were compared.
<ETA및 ETB혼합 길항제의 경구 투여 시험><Oral administration test of ET A and ET B mixed antagonist>
중량이 250 내지 35O g인 수컷의 정상 긴장도의 랫트 (스프래그 돌리, Janvier)를 시험 물질로 미리 경구 처리하였다. 80분 후에 동물을 우레탄으로 마취하고 경동맥 (혈압측정용)과 경정맥 (엔도텔린 전구체/ET1의 투여용)에 카테터를 설치하였다.Normal tension rats (250 kg) of males weighing 250-350 g (Janvier) were previously orally treated with test material. After 80 minutes the animals were anesthetized with urethane and a catheter was placed in the carotid artery (for blood pressure measurement) and the jugular vein (for administration of endothelin precursor / ET1).
안정기가 되면, 엔도텔린 전구체 (20 μg/kg, 투여 부피 0.5 ㎖/kg) 또는 ET1 (0.3 μg/kg, 투여 부피 0.5 ㎖/kg)을 정맥 투여하였다. 혈압과 심박동수를 30분간 계속하여 기록하였다. 뚜렷하게 장기 지속되는 혈압 변화를 곡선 아래 면적 (AUC)으로 계산하였다. 시험 물질의 길항 작용을 측정하기 위해, 물질로 처리한 동물과 대조 동물의 AUC를 비교하였다.At plateau time, endothelin precursor (20 μg / kg, dose volume 0.5 mL / kg) or ET1 (0.3 μg / kg, dose volume 0.5 mL / kg) was administered intravenously. Blood pressure and heart rate were recorded continuously for 30 minutes. Significant long-lasting blood pressure changes were calculated as area under the curve (AUC). To measure the antagonism of the test substance, the AUCs of animals treated with the substance and control animals were compared.
신규 화합물은 통상의 방법으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여할 수 있다. 또한, 증기 또는 분무를 이용하여 비인강을 통해 투여할수 있다.The novel compounds can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) by conventional methods. It can also be administered through the nasopharynx using steam or spray.
투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중 및 투여 형태에 따라 결정된다. 대개, 활성 화합물의 일일 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.5 내지 50 mg/체중(kg)이고, 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 mg/체중(kg)이다.Dosage depends on the age, condition and weight of the patient and the dosage form. Usually, the daily dose of the active compound is about 0.5 to 50 mg / kg body weight for oral administration and about 0.1 to 10 mg / kg body weight for parenteral administration.
신규 화합물은 통상의 고상 또는 액상의 제약 투여 형태, 예를 들어 정제, (필름) 코팅정, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제 형태로 사용할 수 있다. 이들은 통상의 방법으로 제조한다. 상기 목적상, 활성 성분은 통상의 제약 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유속조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 항산화제 및(또는) 분사제를 사용하여 제조할 수 있다 [문헌 (H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttugart, 1991) 참조]. 따라서, 이러한 방법으로 수득된 투여 형태는 통상 약 0.1 내지 90 중량%의 활성 성분을 함유한다.The novel compounds can be used in conventional solid or liquid pharmaceutical dosage forms, such as tablets, (film) coated tablets, capsules, powders, granules, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured by conventional methods. For this purpose, the active ingredient may be prepared by conventional pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow control agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, release retardants, antioxidants and / or sprays Agents can be prepared using H. Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttugart, 1991. Thus, dosage forms obtained by this method usually contain about 0.1 to 90% by weight of active ingredient.
합성 실시예:Synthetic Example
<실시예 1><Example 1>
2-메틸술파닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine
물 100 ㎖ 중에 용해시킨 2-옥소시클로펜탄카르브알데히드 4.9 g (44 mmol)을 탄산칼륨 16.4 g (119 mmol) 및 S-메틸이소티오우레아 설페이트 42.3 g (152 mmol)의 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하고 실온에서 밤새 교반한 후 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 액상 용액을 펜탄으로 추출하고, 유기상을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (헵탄/에틸 아세테이트 8:2) 상에서 크로마토그래피하여 고상의 목적 화합물 0.93 g을 얻었다.4.9 g (44 mmol) of 2-oxocyclopentanecarbaldehyde dissolved in 100 mL of water was added to a solution of 16.4 g (119 mmol) of potassium carbonate and 42.3 g (152 mmol) of S-methylisothiourea sulfate over 1 hour. It was added and stirred overnight at room temperature and then heated at 65 ° C. for 6 hours. The liquid solution was extracted with pentane, the organic phase was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (heptane / ethyl acetate 8: 2) to give 0.93 g of the target compound in the solid phase.
<실시예 2><Example 2>
2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine
물 70 ㎖ 중의 옥손 9.9 g (16.1 mmol) 용액과 4M 수산화나트륨 용액을 메탄올 20 ㎖ 중의 2-메틸술파닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 0.85 g (5.1 mmol)의 용액에 0℃에서 pH가 2 내지 3을 유지하도록 교대로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 고상 잔류물 (0.93 g)을 추가 정제 없이 사용하였다.A solution of 9.9 g (16.1 mmol) of oxone and 4M sodium hydroxide solution in 70 ml of water was added to a solution of 0.85 g (5.1 mmol) of 2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine in 20 ml of methanol. Alternately added at 0 ° C. to maintain pH between 2-3. After the addition was complete the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then extracted with ethyl acetate and the organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. Solid residue (0.93 g) was used without further purification.
<실시예 3><Example 3>
벤질 2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트Benzyl 2- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenylpropionate
DMF에 용해시킨 벤질 2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐-프로피오네이트 0.6 g (1.6 mmol)을 DMF 10 ㎖ 중의 NaH 0.1 g (3.3 mmol, 백색 오일 중에 80%)의 현탁액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, DMF 10 ㎖ 중의 2-메틸술포닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘 420 mg (2.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 냉수에 붓고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 황색 잔류물 (0.54 g)을 실리카겔 상에 크로마토그래피하여 원하는 생성물 243 mg을 분리하였다.0.6 g (1.6 mmol) of benzyl 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionate dissolved in DMF was added to 0.1 g (3.3 mmol, 80% in white oil) of NaH in 10 mL of DMF. The suspension was added dropwise at 0 ° C. After the mixture was stirred for 30 minutes, 420 mg (2.1 mmol) of 2-methylsulfonyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidine in 10 ml of DMF were added and the mixture was stirred at rt overnight. Then poured into cold water and extracted three times with diethyl ether. The ether phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. A yellow residue (0.54 g) was chromatographed on silica gel to separate 243 mg of the desired product.
MS (API): 503 (M+Na)+ MS (API): 503 (M + Na) +
<실시예 4><Example 4>
2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산(I-136)2- (6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid (I-136)
15 ㎖ 에틸 아세테이트/메탄올 2:1 중의 벤질 2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디-페닐프로피오네이트 0.23 g의 용액을 활성탄 (10%)중의 팔라듐 60 mg을 사용하여 대기압하 실온에서 24시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔류물 (177 mg)을 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과시킨 후 건조하였다. 목적 생성물 95 mg을 분리하였다.Benzyl 2- (6,7-dihydro-5H-cyclopentapyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-di-phenylpropionate 0.23 in 15 mL ethyl acetate / methanol 2: 1 g solution was hydrogenated using 60 mg of palladium in activated carbon (10%) at room temperature under atmospheric pressure for 24 hours. The mixture was filtered and concentrated and the residue (177 mg) was stirred in diethyl ether, filtered and dried. 95 mg of the desired product was isolated.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHZ): 8.3 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H); 6.15 (s,1H); 3.3 (s, 3H); 2.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H).1 H-NMR (d 6 -DMSO, 200 MHZ): 8.3 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 10 H); 6.15 (s, 1 H); 3.3 (s, 3 H); 2.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H).
<실시예 5>Example 5
2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘2-chloro-4-methoxy-5-methylpyrimidine
메탄올 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 25 g의 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐 메톡시드 용액 (메탄올 중에 30%) 28.5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 먼저 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성 현탁액에서 용매를 제거하고 물에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에 대해 건조시키고 여과한 후 농축하여, 생성 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피하여 목적 화합물 11.4 g을 얻었다.A solution of 25 g of 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine in methanol is cooled to 0 ° C., 28.5 ml of sodium methoxide solution (30% in methanol) is added, and the mixture is first stirred at 0 ° C. for 1 hour. After stirring at room temperature for 2 hours. The solvent was then removed from the resulting suspension, dissolved in water and extracted with ether. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting residue was chromatographed on silica gel to give 11.4 g of the target compound.
<실시예 6><Example 6>
2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-이소프로폭시-3,3-디페닐프로피온산 (I-5)2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-isopropoxy-3,3-diphenylpropionic acid (I-5)
DMF 중에 용해시킨 2-히드록시-3-이소프로폭시-3,3-디페닐-프로피온산 0.76 g (2.5 mmol)을 DMF 20 ㎖ 중의 수소화나트륨 (7.6 mmol, 백색 오일 중에 80%) 0.23 g의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, DMF 10 ㎖ 중의 2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘 0.6 g (3.8 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 먼저 실온에서 밤새 교반한 후 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉수에 붓고 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르상을 1N KOH로 추출하고, 알칼리 수성상을 다시 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 에테르로 추출하였다. 이렇게 얻은 에테르상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 용매를 진공하에서 제거하였다. 황색을 띠는 잔류물 (0.8 g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물 0.19 g을 분리하였다.0.73 g (2.5 mmol) of 2-hydroxy-3-isopropoxy-3,3-diphenyl-propionic acid dissolved in DMF is a suspension of 0.23 g of sodium hydride (7.6 mmol, 80% in white oil) in 20 ml of DMF. Was added dropwise at 0 ° C. After the mixture was stirred for 30 minutes, 0.6 g (3.8 mmol) of 2-chloro-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 10 ml of DMF was added, and then the mixture was first stirred at room temperature overnight, and then at 8 ° C. Stir for hours. Then poured into cold water, titrated to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phase was extracted with 1N KOH and the alkaline aqueous phase was titrated again with 2N HCl to pH 1 and extracted with ether. The ether phase thus obtained was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. A yellowish residue (0.8 g) was chromatographed on silica gel to separate 0.19 g of the desired compound.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.0 (s, 1H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.2-7.4 (m, 8H); 6.3 (s, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.9 (s, 3H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (m, 6H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1H); 7.5-7.6 (m, 2 H); 7.2-7.4 (m, 8 H); 6.3 (s, 1 H); 3.9 (m, 1 H); 3.9 (s, 3 H); 2.0 (s, 3 H); 1.1 (m, 6 H).
MS (API): 423 (M+H)+ MS (API): 423 (M + H) +
<실시예 7 ><Example 7>
2-메틸술파닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘2-methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine
소듐 티오메탄올레이트 7.2 g (102 mmol)을 아세토니트릴 100 ㎖ 중의 2-클로로-4-메톡시-5-메틸피리미딘 14.8 g (93 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여, 생성 잔류물 (13 .4 g)을 추가 정제 없이 반응시켰다.7.2 g (102 mmol) of sodium thiomethanolate were added to a solution of 14.8 g (93 mmol) of 2-chloro-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 100 ml of acetonitrile and the resulting suspension was refluxed for 4 hours. . Then the solvent was removed and the residue was dissolved in water and extracted with ether. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to react the resulting residue (13 .4 g) without further purification.
<실시예 8><Example 8>
2-메틸술파닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘2-methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine
물 중의 옥손 62.4 g (101 mmol)의 용액 및 4M 수소화나트륨 용액 (약 40 ㎖)를 메탄올 80 ㎖ 중의 2-메틸술파닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘 13.3 g (78.1 mmol)의 용액에 pH 2 내지 3을 유지하도록 하면서 0℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 메탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘에 대해 건조시키고 증발시켰다. 고상 잔류물 (14.7 g)을 디에틸 에테르 중에서 2시간 동안 교반시킨 후 여과하고 건조하여 순수한 목적 생성물 13.5 g을 얻었다.A solution of 62.4 g (101 mmol) of oxone in water and a solution of 4M sodium hydride (about 40 mL) in 13.3 g (78.1 mmol) of 2-methylsulfanyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 80 mL of methanol Was added at 0 ° C. while maintaining pH 2-3. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the methanol was removed and extracted with ethyl acetate, and the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated. The solid residue (14.7 g) was stirred in diethyl ether for 2 hours, then filtered and dried to give 13.5 g of the pure desired product.
<실시예 9>Example 9
2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-벤질옥시-3,3-디페닐-프로피온산 (I-47)2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionic acid (I-47)
DMF 중에 용해시킨 2-히드록시-3-벤질옥시-3,3-디페닐프로피온산 1.0 g (2.5 mmol)을 DMF 20 ㎖ 중의 수소화나트륨 (9 mmol, 백색 오일 중에 80 %) 0.27 g의 현탁액에 0℃에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, DMF 10 ㎖ 중의 2-메틸술포닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘 0.79 g (3.9 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 냉수에 붓고 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르상을 1N KOH로 추출하고, 알칼리 수성상을 다시 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 에테르로 추출하였다. 생성된 에테르상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 황색을 띠는 잔류물 (1.2 g)을 디에틸 에테르 10 ㎖와 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 침전된 고상을 흡인 여과하고 건조시켜, 목적 화합물 0. 6 g을 얻었다.1.0 g (2.5 mmol) of 2-hydroxy-3-benzyloxy-3,3-diphenylpropionic acid dissolved in DMF was added to a suspension of 0.27 g of sodium hydride (9 mmol, 80% in white oil) in 20 mL of DMF. Dropwise to 占 폚. The mixture was stirred for 30 minutes, after addition of 0.79 g (3.9 mmol) of 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 10 ml of DMF, the mixture was stirred overnight at room temperature. Poured into cold water, titrated to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phase was extracted with 1N KOH and the alkaline aqueous phase was titrated again with 2N HCl to pH 1 and extracted with ether. The resulting ether phase is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. A yellowish residue (1.2 g) was mixed with 10 ml of diethyl ether and stirred at room temperature for 3 hours, after which the precipitated solid phase was suction filtered and dried to give 0.6 g of the target compound.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.55 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.1 (s, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 10H); 6.2 (s, 1 H); 4.7 (d, 1 H); 4.55 (d, 1 H); 3.85 (s, 3 H); 2.1 (s, 3 H).
MS (API): 471 (M+H)+ MS (API): 471 (M + H) +
<실시예 10><Example 10>
2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-히드록시-3,3-디페닐-프로피온산 (I-29)2- (4-Methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-hydroxy-3,3-diphenyl-propionic acid (I-29)
에틸 아세테이트 20 ㎖ 중의 2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-벤질옥시-3,3-디페닐-프로피온산 440 mg (0.94 mmol)의 용액을 활성탄 (10%) 상의 팔라듐 80 mg을 사용하여 대기압하 실온에서 3일 동안 수소 첨가 반응하였다. 혼합물을 여과하고 농축하고, 잔류물 (430 mg)을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 원하는 목적 생성물 39 mg을 분리하였다.A solution of 440 mg (0.94 mmol) of 2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-benzyloxy-3,3-diphenyl-propionic acid in 20 ml of ethyl acetate was added to activated carbon (10 80 mg of palladium on%) was used to hydrogenate at room temperature under atmospheric pressure for 3 days. The mixture was filtered and concentrated, and the residue (430 mg) was chromatographed on silica gel to separate 39 mg of the desired desired product.
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 8.0 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.0-7.5 (m, 8H); 5.6 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).1 H-NMR (d 6 -DMSO, 200 MHz): 8.0 (s, 1 H); 7.6 (m, 2 H); 7.0-7.5 (m, 8 H); 5.6 (s, 1 H); 3.8 (s, 3 H); 1.9 (s, 3 H).
<실시예 11><Example 11>
(S)-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 (I-2)(S) -2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3-methoxy-3,3-diphenylpropionic acid (I-2)
DMF 40 ㎖ 중에 용해시킨 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐-프로피온산 10 g (36.7 mmol)을 DMF 40 ㎖ 중의 수소화나트륨 3.3 g (110 mmo1, 백색 오일 중에 80 %)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 후 DMF 20㎖ 중의 2-메틸술포닐-4-메톡시-5-메틸피리미딘 9.6 g (47.7 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 냉수에 붓고 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르상을 1N KOH로 추출하고 알칼리 수성상을 2N HCl로 pH 1이 되도록 적정하고 에테르로 추출하였다. 생성된 에테르상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물 (17.1 g)을 디에틸 에테르 중에서 교반하고 여과하고 건조하였다. 이러한 방법으로 얻은 고상 (12.1 g)을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물 11.4 g을 분리하였다.10 g (36.7 mmol) of (S) -2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenyl-propionic acid dissolved in 40 mL of DMF was dissolved in 3.3 g (110 mmo1, white oil) of sodium hydride in 40 mL of DMF. 80%) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred for 60 minutes and then 9.6 g (47.7 mmol) of 2-methylsulfonyl-4-methoxy-5-methylpyrimidine in 20 mL of DMF were added and the mixture was stirred at rt overnight. Poured into cold water, titrated to pH 1 with 2N HCl and extracted three times with diethyl ether. The ether phase was extracted with 1N KOH and the alkaline aqueous phase was titrated to pH 1 with 2N HCl and extracted with ether. The resulting ether phase was dried over sodium sulphate and the solvent was removed in vacuo. The residue (17.1 g) was stirred in diethyl ether, filtered and dried. The solid phase (12.1 g) obtained in this manner was chromatographed on silica gel to separate 11.4 g of the desired product.
1H-NMR (CDCl3, 270 MHZ): 8.0 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 10H); 6.1 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.3 (s, 3H); 2.0 (s, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHZ): 8.0 (s, 1 H), 7.2-7.45 (m, 10 H); 6.1 (s, 1 H); 3.85 (s, 3 H); 3.3 (s, 3 H); 2.0 (s, 3 H).
m.p. : 134℃ (분해)m.p. : 134 ℃ (decomposition)
MS (ESI): 394 (M+H)+ MS (ESI): 394 (M + H) +
하기 화합물을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.The following compounds were prepared analogously to the above examples.
<실시예 12><Example 12>
3-에톡시-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐-프로피온산 (I-4)3-Ethoxy-2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenyl-propionic acid (I-4)
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.0 (s, 1), 7.1-7.5 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.5 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (t, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1), 7.1-7.5 (m, 10H); 6.2 (s, 1 H); 3.9 (s, 3 H); 3.5 (m, 2 H); 2.0 (s, 3 H); 1.1 (t, 3 H).
MS (API): 409 (M+H)+ MS (API): 409 (M + H) +
<실시예 13 ><Example 13>
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피온산3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy] -2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenylpropionic acid
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H); 6.6-6.8 (m, 3H); 6.3 (s, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (m, 7H); 3.5-3.65 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 1.1 (t, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H); 6.6-6.8 (m, 3 H); 6.3 (s, 1 H); 3.9 (s, 3 H); 3.8 (m, 7 H); 3.5-3.65 (m, 1 H); 2.7-2.9 (m, 2 H); 2.0 (s, 3 H); 1.1 (t, 3 H).
1O MS (ESI): 555 (M+H)+ 10 MS (ESI): 555 (M + H) +
<실시예 14><Example 14>
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-(9-메틸-9H-푸린-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-150)3- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethoxy] -2- (9-methyl-9H-purin-2-yloxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-150)
1H-NMR (CDCl3, 200 MHZ): 8.2 (s, 1H); 7.9 (s, 1H), 7.1-7.4 (m,10H); 6.6-6.8 (m, 3H); 6.3 (s, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (m, 7H); 3.5-3.65 (m,1H); 2.7-2.9 (m,2H); 2.0 (s,3H); 1.1 (t,3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHZ): 8.2 (s, 1H); 7.9 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 10 H); 6.6-6.8 (m, 3 H); 6.3 (s, 1 H); 3.9 (s, 3 H); 3.8 (m, 7 H); 3.5-3.65 (m, 1 H); 2.7-2.9 (m, 2 H); 2.0 (s, 3 H); 1.1 (t, 3 H).
MS (ESI): 555 (M+H)+ MS (ESI): 555 (M + H) +
<실시예 15><Example 15>
3,3-비스(4-플루오로페닐)-3-메톡시-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)프로피온산 (I-61)3,3-bis (4-fluorophenyl) -3-methoxy-2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) propionic acid (I-61)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHZ): 8.0 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 6.9-7.0 (m, 4H); 6.05 (s, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.3 (s, 3H); 30 2.05 (s, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHZ): 8.0 (s, 1 H), 7.4-7.5 (m, 2 H); 7.25-7.35 (m, 2 H); 6.9-7.0 (m, 4 H); 6.05 (s, 1 H); 3.9 (s, 3 H); 3.3 (s, 3 H); 30 2.05 (s, 3 H).
MS (API): 431 (M+H)+ MS (API): 431 (M + H) +
<실시예 16><Example 16>
3-(3,4-디메틸벤질옥시)-2-(4-메톡시-5-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-149)3- (3,4-Dimethylbenzyloxy) -2- (4-methoxy-5-methylpyrimidin-2-yloxy) -3,3-diphenylpropionic acid (I-149)
1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 8.0 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H); 6.2 (s, 1H); 4.6 (d, 1H); 4.4 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H).1 H-NMR (CDCl 3 , 200 MHz): 8.0 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 10 H); 6.2 (s, 1 H); 4.6 (d, 1 H); 4.4 (d, 1 H); 3.85 (s, 3 H); 2.2 (s, 6 H); 2.0 (s, 3 H).
MS (API): 498 (M+H)+ MS (API): 498 (M + H) +
표 1에 열거한 화합물은 유사하게 제조할 수 있다.The compounds listed in Table 1 can be prepared analogously.
<실시예 17><Example 17>
상기 기재된 결합 분석을 수행하여 상기에 열거된 화합물에 대한 수용체 결합 데이터를 측정하였다.The binding assay described above was performed to determine receptor binding data for the compounds listed above.
결과를 하기 표 3에 나타내었다.The results are shown in Table 3 below.
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