SK404191A3 - Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents - Google Patents

Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents Download PDF

Info

Publication number
SK404191A3
SK404191A3 SK4041-91A SK404191A SK404191A3 SK 404191 A3 SK404191 A3 SK 404191A3 SK 404191 A SK404191 A SK 404191A SK 404191 A3 SK404191 A3 SK 404191A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
active ingredient
formulated
Prior art date
Application number
SK4041-91A
Other languages
English (en)
Other versions
SK277952B6 (en
Inventor
Alexander W Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK404191(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SK404191A3 publication Critical patent/SK404191A3/sk
Publication of SK277952B6 publication Critical patent/SK277952B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Indolové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické prípravky s ich obsahom
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka indolových derivátov používaných pri liečbe migrény, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia v lekárstve.
Doterajší stav techniky J·) *
Bolesť migrény je spojená s nadmernou dilatáciou craniálnej vaskulatúry a známe spôsoby liečby migrény zahrňujú podanie zlúčenín, majúcich vazokonstrikčné vlastnosti ako napríklad ergotamín. Ergotamín je však neselektívny vazokonstriktor, ktorý spôsobuje konstrikciu krvného riečišťa celého tela a má nežiaduce a potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky. Migréna môže byť liečená aj podaním analgetík, zvyčajne v kombinácii s antiemetikami, ale takéto liečenia majú obmedzený efekt.
Vyvstáva teda potreba bezpečného a účinného liečiva na liečbu migrény, ktoré môže byť použité buď profylaktický e alebo na zmiernenie vzniknutých bolestí hlavy a zlúčeniny, 1 majúce aktivitu selektívneho vazokonstriktora budú túto úlo4 , . v . .
hu riesít.
Naviac pri stavoch ako je migréna, kde sa liečivo zvyčajne bude pacientovi podávať, je vysoko žiadúce toto liečivo podávať orálne. Malo by teda mať dobrú bio-využiteľnosť a byť dobre absorbované z gastrointestinálneho traktu, takže by mohlo rýchlo mierniť vzniknuté symptómy. Liečivo by tiež malo byť bezpečné (t.j. zbavené toxických účinkov) pri podaní orálnou cestou.
Bolo opísané veľké množstvo indolových derivátov na použitie pri liečbe migrény. V publikovanej UK patentovej prihláške č. 2124210A sú opísané indoly všeobecného vzorca
2
R R NSO2CHR
H
5
AlkNR R
i.
kde
Rl znamená atóm vodíka alebo C-£_galkyl alebo C skupinu,
R znamená atóm vodíka alebo C^^alkylovú, C^^alkenylovú, arylovú, /^r (C^ ^)alkylovú alebo C^ ^cykloalkylovú skupinu , a
R znamená atóm vodíka alebo C^^alkylovu skupinu,
R4 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo C-^ ^alkylovú alebo propenylovú skupinu alebo
R4 a R3 spolu tvoria arfalkylidénovú skupinu a
Alk predstavuje alkylénový reťazec, obsahujúci dva alebo tri uhlíkové atómy, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný najviac dvoma C-£_3alkylovými skupinami, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Ako je uvedené v UK patentovej prihláške č. 2124210A, zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca selektívne sťahujú u anestetizovaných psov carotid arterial a sú tak potenciálne vhodné na liečbu migrény.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že zlúčenina, ktorá spadá do rozsahu skupiny zlúčenín opísaných a nárokovaných v UK patentovej prihláške č. 2124210A, ale nie je tu špecificky uvedená, má zvláštne výhody. Bolo zistené, že výberom dvoch špecifických substituentov, menovite metylaminosulfonylmetylovej skupiny v polohe 5 indolového jadra a N,N-dimetylaminoetylového substituenta v polohe 3 zlúčeniny, sa získa zlúčenina, s veľmi výhodnými vlastnosťami na liečbu migrény.
Predložený vynález sa teda týka 3-[2-(dimetylaminoetyl]N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu vzorca I H3C\
CH?CH2N.
CH.
(I) a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov, napríklad hydrátov.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú použiteľné pri liečbe a/alebo prevencii bolesti, vzniknutej dilatáciou craniálnej vaskulatúry, najmä migrény a od nej pochádzajúcich porúch ako je úporná bolesť hlavy.
Zlúčenina vzorca I účinne a selektívne sťahuje riečište carotid arterial pri intravenóznom podaní, ako je preukázané testami na anestetizovaných psoch. Toto účinné a selektívne vazokonstrikčné pôsobenie bolo tiež demonštrované in vitro.
4i
Ďalšie testy na anest-S^fovaných psoch dokázali, že zlúčenina vzorca I je účinne a konzistentne dobre absorbovaná z gastrointestinálneho traktu po intraduoden^álnom podaní a poskytuje rýchle uvoľnenie vazokonstrikcie v riečišti carotid arterial.
V dávkach, v ktorých zlúčenina vzorca I by bola účinná pri liečbe migrény, nevykazuje významný vplyv na krvný tlak a srdcový rytmus a žiadny bronchokonstrikčný účinok na pľúca .
Zlúčenina vzorca I môže byť bezpečne podávaná orálne aj intravenózne.
Kombinácia týchto vlastností u zlúčeniny vzorca I je vysoko žiaduca pri liečbe migrény a zlúčenina vzorca I má výrazné výhody, ako je demonštrované ďalej uvedenými experi4 mentálnymi testami, oproti zlúčeninám, ktoré boli skôr opísané na použitie pri liečbe migrény, ako sú zlúčeniny opísané v publikovanej UK patentovej prihláške č. 2124210A. Je zvlášť výhodné, že sa zlúčenina vzorca I účinne absorbuje z gastrointestinálneho traktu konzistentným spôsobom.
Ďalej testy na morčatách dokazujú, že zlúčenina vzorca I vyprázdňovanie žalúdka po orálnom podaní a tým zmierňuje gastrickú statis. Gastrická statis je symptóm bežne s migrénou spojený. Schopnosť zlúčeniny vzorca I zmierňovať gastrickú statis je ďalšou vynikajúcou vlastnosťou tejto zlúčeniny pri liečbe migrény.
Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčeniny vzorca I zahrňujú adičné soli s kyselinami vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulf áty, nitráty, fosfáty, formiáty, mejlyláty, citráty, benzoáty, fumaráty, maleáty a sukcináty. Pri príprave zlúčeniny vzorca I môžu byť použité iné soli napríklad adukty kreatinínsulfátu a soli napr. s kyselinou.^toluénsulfónovou.
Ak sa vytvorí soľ zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu s dikarboxylovou kyselinou ako je kyselina jantárová, môže byť soľ vytvorená buď s jednou alebo s oboma karboxylovými skupinami, soľ môže obsahovať buď jeden alebo dva moly zlúčeniny I na 1 mol kyseliny. Výhodnou soľou podľa vynálezu je sukcinát, najvýhodnejší je 1:1 sukcinát.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuj e -CuJpľC/ŕ liečenia ľudského subjektu trpiaceho alebo náchylného na bolesti, spôsobené dilatáciou craniálnej vaskulatúry ako je migréna alebo úporná bolesť hlavy, podaním zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu. Spôsob liečby výhodne zahrňuje podanie zlúčeniny podľa vynálezu orálnym spôsobom.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok upravený na použitie v medicíne, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát (napríklad hydrát), formulovaný akýmkoľvek zvyčajným spôsobom. Takéto prípravky môžu byť formulované zvyčajným spôsobom za použitia jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov alebo prísad. Zlúčeniny podľa vynálezu na orálne, sublinguálne, parenterálne, rektálne alebo intranazálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Výhodné sú prípravky, obsahujúce zlúčeninu na orálne podanie.
Farmaceutické prípravky na orálne podanie môžu mať formu napríklad tabliet alebo kapslí pripravených bežnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami ako sú spojivá (napríklad predželatinovaný kukuričný škrob, polyvinyl+ pyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza) , plnidlá (napríklad laktóza, sacharóza, manitol, kukuričný škrob, mik* rokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, lubrikanty (napríklad kyselina stearová, polyetylénglykol, stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), dezintegračné činidlá (napríklad zemiakový škrob, sodný škrobový glykolát alebo sodná zosietená karmelóza), alebo zmáčacie činidlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety môžu byť potiahnuté metódami známymi v odbore. Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu byť vo forme, napríklad vodných alebo olej ovitých roztokov, sirupov, elixírov, emulzií alebo suspenzií, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na konštitúciu s vodou alebo inými vhodnými vehikulami pred použitím.
- Takéto prípravky môžu byť pripravené zvyčajnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami ako sú suspendačné * činidlá (napríklad sorbitolový sirup, deriváty celulózy, sirup glukóza/cukor, želatína, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky), emulgačné činidlá (napríklad lecitín, akácia alebo sorbitan mono-oleát), nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejové estery, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné oleje) a ochranné látky (napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová) . Kvapalné prípravky môžu tiež obsahovať pufre, príchute, farbiace a sladiace činidlá podľa potreby.
Doporučená dávka zlúčenín podľa vynálezu na orálne podanie človeku (asi 70 kg telesnej hmotnosti) na liečbu migrény je 0,1 mg až 100 mg, napríklad 0,5 mg až 50 mg, výhodne mg až 40 mg, účinnej zložky na dávku, ktorá sa podáva až
8-krát denne, najbežnejšie 1 až 4-krát denne. Pokiaľ je to nevyhnutné je samozrejme možné vykonať bežné zmeny v dávkovaní v závislosti na veku a hmotnosti pacienta a obtiažnosti liečených podmienok. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú dávky týkajúce sa hmotnosti zlúčeniny I myslené ako voľná báza.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť formulované pre parenterálne podanie injekciou, výhodne intravenóznou alebo subkutánnou injekciou, napríklad injekciou bolusu alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Prípravky pre injekcie môžu byť v jednotkovej forme, napríklad v ampulkách alebo vo viacdávkových kontajneroch, s pridanou ochrannou látkou. Prípravky môžu mať tiež formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vo vodnom médiu a môžu obsahovať formulačné činidlá ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá a/alebo činidlá na úpravu tonicity roztoku. Alternatívne môže byť účinná zložka v práškovej forme na konštitúciu s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogénnou vodou, pred použitím.
Zvyčajné denné dávky podávané injekciou môžu byť v rozmedzí 50 gg až 50 mg, napríklad 0,5 až 20 mg a môžu byť rozdelené do 2, 3 alebo 4 dávok.
Zlúčeniny podľa vynálezu x/JU,· < ' ' rektáln/. . prípravk.y ako sú čipky alebo črevné výplachy, napríklad obsahujúce zvyčajné čipkové bázy ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Tablety na sublinguálne podanie . Ď6V spôsobmi zvyčajnými pre tablety na orálne podanie.
Dávky zlúčenín podľa vynálezu na rektálne, sublinguálne alebo intranazálne podanie človeku (telesná hmotnosť v priemere napríklad asi 70 kg) na liečbu migrény môžu byť podobné dávkam opísaným vyššie pre orálne podanie.
Na podanie inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu zvyčajne uvoľňujú vo forme aerosolového postreku umiestneného v tlakovej nádobke, za použitia vhodného propelantu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu ale- 7 bo z nebulizéru. V prípade tlakového aerosólu môže byť dávková jednotka stanovená pomocou ventilu na odmeriavanie množstva. Kapsle a patróny napríklad želatínové na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu byť formulované tak, že obsahujú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodné práškové bázy ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prípravky sú výhodne usporiadané tak, že každá odmeraná dávka alebo výfuk uvoľnený z tlakového aerosólu obsahuje 0,2 mg až 2 mg zlúčeniny podľa vynálezu a každá dávka podávaná pomocou kapslí a patrón v insuflátore alebo inhalátore obsahuje 0,2 mg až 20 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Podanie môže byť niekoľkokrát denne, napríklad 2 až 8-krát, podaním napríklad 1, 2 alebo 3 dávok pri každom podaní. Zvyčajná denná dávka inhaláciou bude podobná dávke pri orálnom podaní.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť, ak je to žiaduce, podávané v kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami ako sú analgetiká, protizápalové činidlá a anti-nQtfcEeanty.
Zlúčenina vzorca I a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty (napríklad hydráty) môžu byť pripravené všeobecnými ďalej opísanými metódami.
Podľa všeobecného postupu (A), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená cyklizáciou zlúčeniny vzorca II h3c \nso0ch.
/
NKN=CH(CH2) 3n xck3 (II)
CH.
Reakcia môže byť zvyčajne vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu pri teplote od 10 do 200 ’C, výhodne až 125 ’C.
Zvlášť výhodné uskutočnenia spôsobu (A) sú opísané ďalej ·
Cyklizáoiu je žiaduce vykonávať za prítomnosti polyfosfátového esteru v reakčnom médiu, ktoré môže zahrňovať jedno alebo viac organických rozpúšťadiel, výhodne halogenovaných uhľovodíkov ako je chloroform,.dichlórmetán, dichlórdifluórmetán alebo ich zmesí. Polyfosfátový ester je zmes esterov, ktoré môžu byť pripravené z oxidu fosforečného, dietyléteru a chloroformu metódou opísanou v Reagents for Organic Synthesis, (Fieser a Fieser, John Viley and Sons 1967).
Alternatívne môže byť cyklizácia vykonaná vo vodnom alebo nevodnom médiu, za prítomnosti kyslého katalyzátora. Ak sa použije vodné médium, môže ním byť vodné organické rozpúšťadlo ako je vodný alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropanol) alebo vodný éter (napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán) ako aj zmes takýchto rozpúšťadiel a môže byť použitý kyslý katalyzátor, napríklad anorganická kyselina ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo organická kyselina, ako je kyselina octová. (V niektorých prípadoch môže kyslý katalyzátor pôsobiť tiež ako reakčné rozpúšťadlo) . V nevodnom médiu, ktoré môže obsahovať jeden alebo viac alkoholov alebo éterov (napríklad ako sú opísané vyššie) alebo esterov (napríklad etylacetát), bude kyslým katalyzátorom všeobecne Lewisová kyselina ako je fluorid boritý, chlorid zinočnatý alebo chlorid horečnatý.
Podľa výhodného uskutočnenia cyklizačného procesu, môže byť zlúčenina vzorca I pripravená priamo reakciou zlúčeniny
alebo jej solí, napríklad hydrochloridovej soli, so zlúčeninou vzorca IV ch3 /
OHC(CH2)3N (IV) \
CH o t
alebo jej solí alebo jej chráneným derivátom (ako je acetal, napríklad dialkyl alebo cyklický acetal, napríklad vytvorený s vhodným alkylortoformiátom alebo diolom alebo chránený ako bisulf iaiový adičný komplex), za použitia vhodných podmienok, ako boli opísané skôr na na cyklizáciu zlúčeniny vzorca II. (Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson str. 488, Viley 1982). Predpokladá sa, že pri tomto uskutočnení cyklizácie, zlúčenina vzorca II sa vytvorí ako medziprodukt a reaguje in situ za vzniku požadovanej zlúčeniny vzorca I.
Zlúčenina vzorca II môže, ak je to žiaduce, byť izolovaná ako medziprodukt pri reakcii zlúčeniny vzorca III alebo jej soli alebo chráneného derivátu, so zlúčeninou vzorca IV alebo jej soľou alebo jej chráneným derivátom, vo vode alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný alkohol (napríklad metanol) alebo vodný éter (napríklad dioxán) a pri teplote, napríklad od 10 do 30 °C. Ak sa použije acetÁl zlúčeniny vzorca IV, môže byť nevyhnutné vykonávať reakciu za prítomnosti organickej alebo anorganickej kyseliny (napríklad octovej alebo chlorovodíkovej kyseliny).
Zlúčenina vzorca III môže byť pripravená napríklad ako je opísané v UK patentovej prihláške č. 2124210A.
Ako je ilustrované nasledujúcimi všeobecnými postupmi (B) a (C), môže byť dimetylaminosubstituent zavedený do polohy 3 bežnými technikami, zahrňujúcimi modifikáciu substituenta v polohe 3 alebo priame zavedenie aminoalkylového substituenta do polohy 3.
V ďalšom všeobecnom postupe (B) na prípravu zlúčeniny vzorca I reaguje zlúčenina všeobecného vzorca V H3C\ ^nso2ck^.
H
ΓΗ CH v 2‘ (V)
kde Y znamená ľahko odštiepiteľný atóm alebo skupinu alebo jej chránený derivát, s dimetylamínom.
Vhodné odštiepiteľné atómy alebo skupiny Y zahrňujú atóm halogénu (napríklad chlóru, brómu alebo jódu), skupinu 0r6 , kde OR^ je napríklad acyloxyskupina, ktorá môže byť odvodená od karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny ako je acetoxy, chlóracetoxy, dichlóracetoxy, trifluóracetoxy, p-nitrobenzyloxy, p-toluénsulfonyloxy alebo metánsulfonyloxyskupina alebo skupina vzorca N+R7R®R^E”, kde R7, R® a R^ predstavujú každý C^^alkylovú skupinu a E“ predstavuje anión ako je halogenidový ión, napríklad ión chlóridový, bromidový alebo jodidový.
l ,^tiepé72tč-’ . zvyčajne ' v inertnom organickom rozpúšťadle (prípadne za prítomnosti vody), ako príklady sú alkoholy, napríklad etanol, cyklické étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, acyklické étery, napríklad dietyléter, estery, napríklad etylacetát, amidy, napríklad N,N-dimetylformamid a ketóny, napríklad acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón^ pri teplote napríklad -10 až 150 'C, výhodne až 100 “C.
čCVLt xtuy V íí. cbc C ί IL W VcCVCčJ V f α<-·'(~ί· y £<- -'0 J môžu byť pripravené reakciou hydrazínu všeobecného vzorca III s aldehydom (alebo jeho chráneným derivátom) všeobecného vzorca VI ohc(ch2)3y (VI) kde Y má vyššie uvedený význam, vo vodnom alkohole (napríklad metanole) alebo vo vodnom éteri (napríklad dioxáne) uvedením do styku s kyselinou (napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou) alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
C \
Z ch2ch2oh (VII) s vhodným halogenačným činidlom ako je halogenid fosforitý, tionylchlorid alebo N-brómsukcínimid a trifenylfosfin, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v pyridíne alebo tetrahydrofuráne. Zlúčenina všeobecného vzorca VII môže tiež byť použitá na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca V, kde Y je skupina OR^, acyláciou vhodne aktivovaným derivátom odvodeným od karboxylovej alebo sulfónovej kyseliny (napríklad anhydridom alebo sulfonylchloridom) za použitia bežných techník. Alkohol všeobecného vzorca VII môže byť pripravený napríklad cyklizáciou vhodného hydrazínu ako je opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2150932A.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Y predstavuje skupinu vzorca N+R^R^R^E“ môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich primárnych amínov reakciou s vhodným alkylačným činidlom, napríklad ako je všeobecne opísané v spôsobe (E) d’alej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež pripravené ďalším všeobecným postupom (C), ktorý zahrňuje redukciu zlúčenín všeobecného vzorca VIII (VIII)
Η kde V znamená skupinu schopnú redukcie za vzniku požadovanej dimetylaminoetylskupiny, alebo ich chránených derivátov.
Požadované -(CH2)2- a dimetylaminoskupiny môžu byť vytvorené redukčnými stupňami, ktoré sa vykonávajú oddelene alebo spoločne^akýmkoľvek vhodným spôsobom.
Skupiny, ktoré môžu byť redukované na skupinu -(CH2)2, zahrňujú zodpovedajúce nenasýtené skupiny a zodpovedajúce skupiny, obsahujúce jednu alebo viac karbony'lových funkcií a/alebo hydroxylových skupín.
Skupina V môže byť skupina, ktorá sa sama redukuje na dimetylaminoetylovú skupinu. Príklady takýchto skupín zahrňujú - (CH9) 9N(CHo)C0r1® , kde, R-^θ predstavuje atóm vodíka
Z Z J alebo alkoxy alebo aqalkoxyskupinu; -COCON(CH3)2;
-CH2CON(CH3)2; -CH(OH)CH2N(CH3)2 a -COCH2N(CH3)2.
Alternatívne V môže znamenať skupinu, ktorá poskytuje dimetylaminoetylovú skupinu po redukcii za prítomnosti dimety lamínu, napríklad -CH2CN a -CH2CHO.
Zvlášť výhodnou metódou na prípravu zlúčenín vzorca I je redukčná metylácia zodpovedajúceho amino alebo metylformaldehydom za prítomnosti vhodného redukAk je východiskovým materiálom primárny amín, mali by byť použité najmä dva ekvivalenty formaldehydu. Ak je to žiaduce, môže formaldehyd najskôr kondenzovať s amínom a takto vzniknutý medziprodukt môže byť následne redukovaný.
Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII môže byť vykonaná bežnými metódami, napríklad katalytickou hydrogenáciou alebo použitím redukčného činidla ako je borohydrid C/ alebo kyarroorohydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy. Redukcia môže byť bežne vykonaná v organickom reakaminoderivátu čného činidla čnom médiu, ktoré môže zahrňovať jedno alebo viac organických rozpúšťadiel. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú alkoholy, napríklad etanol alebo propanol, cyklické étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, acyklické étery, napríklad dietyléter, amidy, napríklad dimetylformamid, estery, napríklad etylacetát a nitrily, napríklad acetonitril.
Voľba redukčného činidla a reakčných podmienok bude závisieť na charaktere skupiny V.
Vo vyššie uvedenom postupe môžu byť použité vhodné redukčné činidlá na redukciu zlúčenín všeobecného vzorca VIII, kde V predstavuje, napríklad skupinu -CH(0H)CH2N(CH3)2, ktorá zahrňuje vodík za prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad Raney-niklu alebo katalyzátora na báze vzácneho kovu ako je platina, oxid platiny, paládium alebo ródium, ktoré môžu byť umiestnené na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí, oxide kremičitom alebo oxide hlinitom. V prípade Raney-niklu môže byť tiež ako zdroj vodíka použitý hydrazín. Spôsob môže zvyčajne byť vykonaný v rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad etanol, éter, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, amid, napríklad dimetylformamid alebo ester napríklad etylacetát a pri teplote od -10 do 50 °C, výhodne od -5 do 30 C.
Redukčný proces môže byť tiež vykonávaný u zlúčenín všeobecného vzorca VIII, kde V predstavuje napríklad skupinu -CH(OH)CH2N(CH-j) 2 alebo -ΟΟΟΗ2Ν(€Ηβ) 2 za použitia borohydridu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo ich kyanoborohydridu, napríklad borohydridu sodného alebo vápenatého. Tento spôsob môže byť zvyčajne vykonávaný v alkohole ako je propanol, etanol alebo metanol, pri teplote od 10 do 100 C, výhodne 50 až 100 °C. V niektorých prípadoch môže byť redukcia za použitia borohydridu vykonávaná za prítomnosti chloridu kobaltnatého.
Redukčná metylácia aminoetylovej alebo metylaminoetylovej zlúčeniny, zodpovedajúcej vzorcu I, s formaldehydom môže byť tiež uskutočnená za použitia borohydridu alebo kyanoborohydridu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Reakcia môže byť vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu, zvyčajne v alkohole ako bolo opísané alebo éteri, napríklad dioxáne alebo tetrahydrofuráne, prípadne za prítomnosti vody. V tomto uskutočnení môže byť reakcia uskutočnená ^'prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny octovej a pri teplote v rozmedzí 0 až 100 ’C, výhodne 5 až 50 °C.
Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca VIII, kde V predstavuje napríklad skupiny -(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH^), -CH(0H)CH2N(CH3)2, -C0C0N(CH3)2 a -COCH2N(CH3)2, môže byť tiež vykonaná použitím hydridu kovu ako je lítiumalumíniumhydrid. Tento postup môže byť vykonaný v rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako je tetrahydrofurán a bežne pri teplote od -10 do 100 ”C, výhodne od 50 do 100 °C.
Výhodné uskutočnenie všeobecného postupu (C) zahrňuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde V je skupina -CH2CN, napríklad katalytickou redukciou vodíkom za prítomnosti katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí alebo ródium na oxide hlinitom za prítomnosti dimetylamínu. Redukcia môže byť vykonaná vo vhodnom rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol.
Východiskové látky alebo medziprodukty všeobecného vzorca VIII môžu byť pripravené metódami analogickými tým, ktoré sú opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2124210 alebo modifikáciou substituenta v polohe 5 ako v spôsobe (D) ďalej.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (D), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
kde X znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, alebo jej solí, s metylamínom.
(IX)
Príklady vhodných odštiepiteľných atómov alebo skupín X v zlúčeninách všeobecného vzorca IX zahrňujú atóm halogénu (napríklad fluóru, chlóru alebo brómu) alebo skupinu OR^, ί
kde R znamená . ary lovec· skupinu, napríklad fenyl. Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo byť substituovaná jedným alebo viacerými substiα tuenťíni, ako sú atómy halogénu alebo nitro, kyano, amino, alkyl, napríklad metyl, alkoxy, napríklad metoxy, acyl, napríklad acetyl a alkoxykarbonyl, napríklad etoxykarbonyl. Výhodne je odštiepiteľným atómom alebo skupinou predstavovanou X, fenoxyskupina.
Reakcia sa zvyčajne vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla a môže byť vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu.
Reakčné médium môže byť také, že zahrňuje jedno alebo viac organických rozpúšťadiel ako sú étery, napríklad dioxán alebo tetrahydrofurán, amidy, napríklad N,N-dimetylformamid alebo N-metylpyrolidón, alkoholy, napríklad metanol alebo etanol, estery, napríklad etylacetát, nitrily, napríklad acetonitril, halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a terciárne amíny, napríklad trietylamín alebo pyridín, prípadne za prítomnosti vody. V niektorých prípadoch môže metylamín samotný slúžiť ako rozpúšťadlo.
Ak je to žiaduce, môže aminolýza byť vykonaná ť’-' prítomnosti bázy, ako je uhličitan alebo hydráuhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný), terciárneho amínu (napríklad trietylamínu alebo pyridinu), alkoxidu (napríklad terc.butoxidu sodného), hydridu (napríklad hydridu sodného).
Reakcia môže byť zvyčajne uskutočnená pri. teplote od -20 do 150 ’C.
Východiskové materiály všeobecného vzorca IX, kde X znamená skupinu OR^^, môžu byť pripravené napríklad redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
Η kde X má vyššie definovaný význam a V je skupina CH2CN alebo ch2cho, alebo jej chráneného derivátu, za prítomnosti dimetylamínu, za použitia všeobecných metód opísaných vyššie pre všeobecný postup (C).
Zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde X znamená atóm halogénu, môže byť pripravená napríklad reakciou zodpovedajúceho derivátu sulfónovej kyseliny alebo jej solí, s halogenačným činidlom ako je halogenid fosforu alebo oxyhalogenid v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad chlorid fosforečná v dichlórmetáne. Kyselina sulfónová všeobecného vzorca IX, kde X je OH, môže byť pripravená napríklad kyslo alebo bázický katalyzovanou hydrolýzou esteru vzorca IX, (t.j. zlúčeniny, kde X znamená skupinu OR77).
Zlúčeniny vzorca X a deriváty všeobecného vzorca IX, kde X znamená hydroxyskupinu, môžu byť pripravované metódami analogickými tým, ktoré sú opísané v európskej publikovanej patentovej prihláške č. 145459 a A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles časť II diel VI, vydanej V. J. Hamilton (1972) Vilwy Interscience, New York.
Podľa ďalšieho všeobecného postupu (E) môže byť zlúčenina vzorca I pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI
H (xi) kde R-*-2, R-*·2 a R^4 každý predstavuje vodík alebo metylovú skupinu, aspoň jeden z R^2, a R·^4 je vodík, s metylačným činidlom. Metylačné činidlá, ktoré môžu byť použité v tomto procese, zahrňujú metylhalogenidy (napríklad metyljodid), metyltosylát alebo dimetylsulfát. Metylačné činidlo by malo byť použité v dostatočnom množstve pre zavedenie požadovaného počtu metylových skupín. Tak napríklad, keď dva z R12, R12 a R14, znamenajú vodík, v aspoň dvoch ekvivalentoch metylačného činidla. Reakcia sa zvyčajne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je amid (napríklad dimetylformamid), éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo aromatický uhľovodík (napríklad toluén), výhodne za prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrňujú, napríklad, hydridy alkalických kovov ako je hydrid sodný alebo hydrid draselný, amidy alkalických kovov ako je amid sodný, uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný alebo alkoxidy alkalických kovov ako je metoxid sodný alebo draselný alebo etoxid alebo terc.butoxid týchto kovov, alebo tetrabutylamóniumfluorid. Ak sa použije metylhalogenid ako metylačné činidlo, môže byť reakcia tiež vykonaná za prítomnosti látky, pohlcujúcej kyselinu ako je propylén alebo etylénoxid. Táto reakcia môže byť zvyčajne vykonávaná pri teplotách od 0 do 60 ’C, výhodne 20 až 40 °C.
Zlúčenina všeobecného vzorca XI môže byť pripravená akýmkoľvek zo spôsobov (A)-(E) opísaných vyššie alebo ako je opísané v UK publikovanej patentovej prihláške č. 2124210A.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (F), môže byť zlúčenina vzorca I pripravená dealkyláciou kvartérnej amóniovej soli všeobecného vzorca XII CH2C“2
CH
(XII) kde R13 predstavuje metylovú skupinu alebo -CH2CH2R·1' , kde r!6 znamená skupinu odčerpávajúcu elektróny a E- je anión (napríklad halogenidový ión).
Skupiny, odčerpávajúce elektróny R^ zahrňujú -SO^R3, -C0a2, CORa, CHO a CN, kde Ra je Jiydrokarbylová skupina, napríklad alkylová, arylová alebo aijíalkylová skupina. R1^ je výhodne fenoxysulfonylová skupina.
Ak r15 predstavuje metylovú skupinu, môže byf dealkylácia vykonaná zohriatím zlúčeniny všeobecného vzorca XII vo vodnom etanolamíne, na teplotu v rozmedzí 50 až 200 °C. Skupina -CH2CH2R1í’ môže byf odstránená spracovaním s bázou ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným .
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde predstavuje metylovú skupinu, môžu byť pripravené alkyláciou 3-aminoetylovej alebo 3-metylaminoetylovej zlúčeniny, zodpovedajúcej zlúčenine vzorca I, napríklad ako je opísané vo všeobecnom postupe (E).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorých R^ predstavuje skupinu -CH2CH2RI6, môžu byť pripravené reakciou zodpovedajúcou 3-aminoetylovej alebo 3-metylaminoetylovej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII h2c=chr16 (XIII) kde r!6 má vyššie definovaný význam, s nasledujúcou alkyláciou produktu ako bolo už opísané vyššie. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIII môže byť vykonaná napríklad vo vodnom médiu a pri teplote v rozmedzí 0 až 50 ’C.
Zlúčenina vzorca I môže byť tiež pripravená podľa všeobecného postupu (G), ktorý zahrňuje dehydrogenáciu zodpovedajúceho indolínu všeobecného vzorca XIV
Dehydrogenačný postup môže byť vykonaný zvyčajným spôsobom buď katalytický alebo za použitia vhodného oxidačného činidla.
Oxidačné činidlá, ktoré môžu byť v spôsobe použité, zahrňujú chinóny, napríklad 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinón alebo 2,3,5,6-tetrachlór-l,4-benzochinón a oxid manganičitý. Katalytická dehydrogenácia indolínu vzorca XIV môže byť vykonaná za použitia napríklad paládiového, platinového alebo niklového katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí, paládium v jemnej forme, oxid platiny alebo Raney-nikel.
Ak sa použije oxidačné činidlo, môže byť dehydrogenačná reakcia vykonaná vo vodnom alebo nevodnom reakčnom médiu. Rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, zahrňujú uhľovodíky, napríklad benzén alebo xylén, amidy, napríklad /V.N-dimetylf ormamid, étery, napríklad tetrahydrof urán alebo, <£.·.
1 .4ΗθΜ*.£·ζ ; ítoztct. / <_ rvCi'Ĺ': ‘d i. -CCZt \-j j dioxán, alkoholy, napríklad^ dichlórmetán a vodu alebo ich zmesi. Reakcia môže byť vykonaná pri teplote v rozmedzí -50 až 150 °C. Katalytická dehydrogenácia môže byť vykonaná za prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla a všeobecne pri vysokých teplotách, napríklad v rozmedzí 100 až 300 °C. Rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité zahrňujú inertné vysokovriace rozpúšťadlá, ako sú vysokovriace uhľovodíky, napríklad xylén alebo izopropyltoluén a vysokovriace étery, napríklad fenyléter. Samozrejmé presné pracovné podmienky budú závisieť na použitom oxidačnom činidle alebo dehydrogenačnom katalyzátore.
Indolín všeobecného vzorca XIV môže byť pripravený napríklad redukciou zodpovedajúceho ojcíndolu za použitia na20 príklad lítiumalumíniumhydridu v rozpúšťadle ako je éter, napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán. Oxhndol môže byť pripravený zo zlúčeniny všeobecného vzorca XV
NS02CH2 /
//c\ .CN
COOH (xv) redukciou, napríklad vodíkom za prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlí a dekarboxyláciou, napríklad za prítomnosti chinolínu, za vzniku zodpovedajúceho 3-kyano-metyloxnndolu, s nasledujúcou redukciou za prítomnosti dimetylamínu ako je opísané vyššie pre všeobecný postup (C) . Zlúčenina všeobecného vzorca XV môže byť sama pripravená zvyčajným spôsobom, napríklad reakciou anilínu všeobecného vzorca XVI
s chlora'lom a hydroxylamínom za vzniku ΰ>: iminoanilidu, ktorý sa cyklizuje spracovaním s kyselinou sírovou a vzniknutý izatín sa kondenzuje s kyselinou kyanooctovou za prítomnosti bázy ako je trietylamín a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dioxáne.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (H) môže byť zlúčenina vzorca I podľa vynálezu alebo jej sol, pripravená tak, že sa podrobí chránený derivát zlúčeniny vzorca I alebo jej
C sol*, reakci^ na odstránenie chrániacej skupiny alebo skupín.
V počiatočnom stupni reakčného sledu na prípravu zlúče21 nín vzorca I alebo ich solí môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chrániť akékolvek citlivé skupiny v molekule pred nežiaducimi vedľajšími reakciami. Napríklad môže byť nevyhnutné chrániť indolový dusík napríklad a^lkylovou skupinou ako je benzyl.
Následné odštiepenie chrániacej skupiny môže byť vykoyé nané zvyčajnými postupmi. Arlalkylová skupina, ako je benzyl, môže byť odštiepená hydrogenolýzou za prítomnosti katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí) alebo sodíka a kvapalného amoniaku.
V niektorých všeobecných postupoch (A) až (G) opísaných vyššie môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chrániť citlivé skupiny v molekule ako už bolo opísané. Reakčný stupeň zahrňujúci odstránenie chrániacich skupín z chránených derivátov vzorca I alebo ich solí, môže byť vykonaný po ktoromkoľvek z vyššie opísaných postupov (A) až (G).
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu môžu byť v prípade nevyhnutnosti a/alebo podľa požiadaviek, vykonané akékolvek nasledujúce reakcie v akomkoľvek vhodnom slede, po vykonaní spôsobu (A) až (G).
(i) odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín a (ii) konverzia zlúčeniny vzorca I alebo jej solí na jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát (napríklad hydrát).
Ak je žiadúce izolovať zlúčeninu vzorca I ako fyziologicky prijateľnú soľ, napríklad adičnú soľ s kyselinou, je možné toto dosiahnuť spracovaním voľnej bázy vzorca I s vhodnou kyselinou (napríklad kyselinou jantárovou alebo chlorovodíkovou) výhodne s ekvivalentným množstvom vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad vodnom etanole).
Vyššie uvedený hlavný stupeň v preparátívnej sekvencii uvádzaný ako posledný, zahrňujúci všeobecné metódy vyššie uvedené, môže byť tiež použitý na zavedenie požadovaných skupín v stupni medziproduktu pri príprave požadovaných zlúčenín. Napríklad, metylaminosulfonylmetylová skupina v polohe 5 môže byť vytvorená buď pred alebo po cyklizácii za vzniku indolového jadra. Preto sa doporučuje v takýchto mno✓ hostupňových postupoch, aby reakčnč bolí volenC tak, aby reakčné podmienky neovplyvňovali skupiny prítomné v molekule, ktoré sú požadované v konečnom produkte.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú farmaceutické prípravky podľa vynálezu, obsahujúce 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyllH-indol-5-ylmetánsulfónamid-sukcinát (1:1) ako účinnú zložku. V týchto príkladoch je hmotnosť účinnej zložky hmotnosťou sukcinátu.
Tablety na orálne podanie
A. Priame lisovanie účinná zložka stearát horečnatý BP bezvodá laktóza mg/tableta
0,65 na 40 g zmesi 15,08 g
0,20 g 24,92 g
Účinná zložka sa preoseje a zmieša s bezvodou laktózou a stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa zlisuje do tabliet za použitia tabletovacieho zariadenia Manesty (ochranná známka) F3 opatreného 8,0 mm konkávnou raznicou.
2. mg/tableta na 40 g zmesi účinná zložka 49 14,00 g stearát horečnatý BP 0,7 0,20 g mikrokryštalická celulóza NF 91 26,00 g
Účinná zložka sa preoseje a zmieša s mikrokryštalickou celulózou a stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa zlisuje do tabliet za použitia tabletovacieho zariadenia Manesty F3 opatreného 8,0 mm konkávnou raznicou.
B. Granuly za vlhka
účinná zložka mg/tableta 7,0
laktóza BP 146,5
škrob BP 30,0
predželatinovaný kukuričný škrob BP 15,0
stearát horečnatý BP 1,5
lisovaná hmotnosť 200,0
Účinná zložka sa preoseje vhodným sitom a zmieša s laktózou, škrobom a predželatinovaným kukuričným škrobom. Pridá sa vhodný objem purifikovanej vody a prášky sa granulujú. Po sušení sa granuly preosejú a zmiešajú so stearátom horečnatým. Granuly sa potom lisujú do tabliet za použitia raznice vhodného priemeru.
Tablety inej sily môžu byť pripravené zmenou množstva účinnej zložky vzhladom na laktózu alebo lisovanú hmotnosť za použitia razníc podlá potreby.
Tablety môžu byť potiahnuté filmom pomocou vhodného filmotvorného materiálu ako je hydroxypropylmetylcelulóza, za použitia štandardných techník. Alternatívne môžu byť tablety potiahnuté cukrom alebo enterickým poťahom.
Kapsle mg/kapsľa účinná zložka 49,00 xškrob 1500 150,00 stearát horečnatý BP 1,00 plnená hmotnosť 200,00 x forma priamo lisovaného škrobu
Účinná zložka sa preoseje a zmieša s prísadami. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapslí č. 2 za použitia vhodného zariadenia. Iné dávky môžu byť pripravené zmenou plnenej hmotnosti a ak je to nevyhnutné zmenou veľkosti kapsle podľa požiadaviek.
Sirup
Forma zbavená cukru účinná zložka hydroxypropylmetylcelulóza USP (typ viskozity 4000) pufgr -η ochucovadlo | farbivo | ochranné látky | sladidlo —1 purifikovaná voda BP do mg/5 ml dávku
49,00
22,5 podľa požiadaviek 5,0 ml
Hydroxymetylcelulóza sa disperguje v horúcej vode, ochladí a potom sa zmieša s vodným roztokom, obsahujúcim účinnú zložku a ďalšie zložky prípravku. Výsledný roztok sa upraví na uvedený objem a premieša sa. Sirup sa vycerí filtráciou .
Suspenzia mg/5 ml dávku ucinna zložka monostearát hlinitý sladidlo —| ochucovadlo | farbivo —1 frakcionovaný kokosový olej do
49,00
75,0
5,0 ml
Honostearát hlinitý sa disperguje v asi 90 % frakcionovaného kokosového oleja. Výsledná suspenzia sa zohrieva na 115 °C za miešania a potom sa ochladí. Pridá sa sladidlo, ochucovadlo a farbivo a účinná zložka sa vhodne disperguje. Suspenzia sa doplní na objem zvyšným frakcionovaným kokosovým olejom a premieša sa.
Sublinguálna tableta mg/tableta
účinná zložka 49,0
lisovateľný cukor NF 50,5
staerát horečnatý BP 0,5
lisovaná hmotnosť 100,0
Účinná zložka sa preoseje vhodným sitom, zmieša s prísadami a lisuje za použitia vhodnej raznice. Tablety inej sily môžu byť pripravené zmenou buď pomeru účinnej zložky k prísadám alebo lisovanej hmotnosti vhodným razidlom.
Čipky na rektálne podanie účinná zložka 49,0 mg xVitepsol H15 do 1,0 g xAdeps Solidus Ph. Eur. vhodnej čistoty.
Suspenzia účinnej zložky v roztavenom Vitepsole (ochranná známka) sa pripraví a naplní, pomocou vhodného zariadenia, do 1 g foriem pre čipky.
Injekcie pre intravenózne podanie mg/ml účinná zložka 0,896 chlorid sodný intravenózny infúzia, BP, 0,9% hmotn./obj. do 1 ml veľkosť vsádzky 2500 ml
Účinná zložka sa rozpustí v časti chloridu sodného pre intravenózne infúzie, roztok sa na požadovaný objem upraví zvyšným chloridom sodným pre intravenóznu infúziu a roztok sa starostlivo premieša. Roztok sa plní so priehľadných, typ 1, sklenených 10 ml ampúl a zataví pod dusíkom. Ampuly sa sterilizujú v autokláve pri 121 °C najmenej 15 minút.
Na inhaláciu
Inhalačné patróny mg/patrón účinná zložka (mikronizovaná) 0,56 laktóza BP 25,00
Účinná zložka sa mikronizuje vo fluidnom mlyne na jemnú veľkosť častíc pred zmiešaním s laktózou pre bežné tabletovanie vo výkonnom mixéri. Prášková zmes sa plní do tvrdých želatínových kapslí č. 3 vhodným kapsľovacím zariadením. Obsah patrónov sa podáva za použitia inhalátora prášku ako je Glaxo Rotahalet (ochranná známka).
I
Odmeriavaná dávka tlakového aerosólu
Suspenzia aerosólu mg/odmer. dávka na nádobku účinná zložka (mikronizovaná) kyselina olejová BP trichlórfluórmetán BP dichlórdifluórmetán BP
0,280 73,92 mg
0,020 5,28 mg
23,64 5,67 mg
61,25 14,70 g
Účinná zložka sa mikronizuje vo fluidnom mlyne na jemné častice. Kyselina olejová sa zmieša s trichlórmetánom pri teplote 10 až 25 °C a do roztoku sa pomocou vysokošmykového miešača vmieša mikronizované liečivo. Suspenzia sa odmerá do hliníkových aerosólových nádobiek a na nádobky sa umiestnia vhodné dávkovacie ventily, ktorými sa do nádobiek naplní za tlaku dich'lórf luórmetánom (ventily uvoľňujú 85 mg suspenzie) .
Nosný sprej % hmotn./obj.
účinná zložka chrániace zložky chlorid sodný BP
7,0 podľa potreby purifikovaná voda do 100,0 nástreková hmotnosť 100 mg (ekvivalent mg účinnej zložky)
Účinná zložka, chrániace zložky a chlorid sodný sa rozpustia v časti vody, objem sa upraví a roztok sa starostlivo premieša.
pH sa upraví za použitia kyseliny alebo alkálie tak, že tvorí optimum pre stabilitu a/alebo uľahčenie rozpúšťania účinnej zložky. Alternatívne môžu byť použité pufrovacie soli .
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi. Všetky teploty sú v ’C. Hyflo (ochranná známka) je filtračná tkanina. Reactivials sú 4 ml hrubostenné sklenené fľaštičky so skrutkovacím klobúčikom s teflónovým (ochranná známka) kotúčikom, dodávané od Pierce and Varriner (UK) Ltd. Chromatografia bola vykonávaná buď bežným spôsobom za použitia silikagélu (Merck (ochranná známka), Kieselgel 60, druh 7734) alebo rýchlou chromatografiou (V. C. Still, M. Kahn a A, Mitra, J. Org. Chem., 2923, 43, 1978) na oxide kremičitom (Merck (ochranná známka) 9385) a chromatografie na tenkej vrstve na oxide kremičitom (Macherly-Nagel, Polygram) pokiaľ nie je uvedené inak (značené tlc). Nasledujúce skratky definujú použité rozpúšťadlo pre chromatografiu a tlc:
(A) (B) (C) (D) (E) (F) (G) (H) (I) (J) (K) (L) (M) etylacetát-izopropanol-voda-0,88 amoniak 25:15:8:1 metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 100:8:1 éter metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 20:8:1 metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 200:8:1 metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 50:8:1 etanol-etylacetá't-O , 88 amoniak-voda 25:15:2:2 izopropanol-chloroform-voda-0,88 amoniak 25:15:2:2 metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 89:10:1 metylénchlorid-metanol 97:3 etyalcetát-hexán 60:40 metylénchlorid-metanol 95 : 5 éter-hexán 4:1
-. 28 (N) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 25:8:1 (O) kyselina octová-etylacetát 1:99 (P) metylénchlorid-etanol-0,88 amoniak 150:8:1
ČÍTiit fd] /l^edziprodukt^rbold?/ 7Í(, ctá~t.'G,-7'errp · <u pomocou rlc za použitia UV žiarenia na detekciu a postrekom činidlami ako je manganistan draselný (KMnO4). Ďalej boli indolínové medziprodukty delegované postrekom;vodným síranom ceričitým a tryptamíny postrekom roztokom jódplatičitej kyseliny (IPA) alebo síranu ceritého. Protónová (^H) nukleárna magnetická rezonancia (NMR) spektra bola získaná buď pri 90 MHz za použitia Varianu EM390 alebo pri 250 MHz za použitia zariadenia Bruker AM alebo VM 250. s = singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartet a m = mu'ltiplet.
Príprava 1 (i) N-toe tyl-4-[2-[2-(fenyltio)etylidén]hydrazino]fenylmetánsulfónamid
Roztok fenyltio acetaldehvdu (6,05 g) v absolútnom etanole (180 ml) sa pridá počas 10 minút k roztoku 4-hydrazino-N-metylf eny Imetánsulf ónamidu-hydrochlor.idu (10 g) vo vode (180 ml) za chladenia. Po pridaní aldehydu sa zmes mieša pri 5 °C po dobu 14 h. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou (200 ml), hexánom (200 ml) a sušením vo tri 'iéy vákuu sa získa . -.L: 10,95 gt.t. 110 až 112 ’C. Tlc (B) Rf 0,5 (KMnO4) .
(ii) N-ftetyl-3-(fenylti o)-1H-indol-5-yImetánsulfónamid
Roztok produktu zo stupňa (i) v absolútnom etanole (300 ml) sa nasýti plynným chlorovodíkom (asi 30 min) pri chladení kúpelťt»?) ľad-voda, ďalej miestnosti 3 h a potom sa prefiltruje, váku<5( a chromatografuje (rýchla, E) , sa mieša pri teplote Filtrát sa zahustí S5o( získa sa pena, ktorá tuhne po triturácii s éterom na amorfný prášok (2,17 g).
Vzorka sa rekryštalizuje zo zmesi hexán-dichlórmetán,- získa sa zlúčenina, 1.1. 133 až 134 -°C. Tlc (B) 0,5 (KMnO4).
(iii) N-$etyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid
K roztoku z produktu zo stupňa (ii) (460 mg) v absolútnom etanole (50 ml) sa pridá Raney-nikel (4,6 g, 50% suspenzia vo vode, premytá do neutrality deionizovanou vodou (60 ml)) a reakčná zmes sa refluxuje celkom 16 h pod atmosférou dusíka. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa supernatant odstráni a Raney-nikel sa extrahuje etanolom (2 x 50 ml, miernym refluxom počas 15 minút pod atmosférou dusíka). Spojené extrakty sa filtrujú cez stĺpec piesok-Celite (ochranná známka) a zahustia sa .^<3 vákuíq. Chromatografiou zvyšku (rýchla, (E) sa získa olej (187 mg), ktorý kryštalizuje z éteru-hexánu a získa sa tak titulná zlúčenina (90 mg) , 1.1. 127 až 129 C. Tlc (B) Rf 0,50 (KMnO4).
Príprava 2
5- [ [ (/íetylamino) sulfonyl]metyl] -lH-indol-3-octová kyselina t
-(fcjyanomety1)-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid (1,0 g) sa zahrieva /tux? reflux za miešania pod dusíkom s hydroxidom draselným (4,5 g) vo vode (15 ml) a etanolu (25 ml) počas 16 hodín. Etanol sa odparí za zníženého tlaku a vodný zvyšok sa zriedi vodou (20 ml a premyje sa etylacetátom (2 x 30 ml). Vodné vrstvy sa okyslia 2 M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahujú sa etylacetátom (3 x 50 ml), tieto posledné vrstvy sa premyjú solankou, sušia (síran horečnatý) a odparením sa získa olej (1,25 g). Trituráciou so suchým éterom sa získa titulná zlúčenina ako tuhá látka (0,767 g) t. t. 126 až 133 ’C. Tlc (0), Rf 0,7 (Ce4+) .
Príprava 3
- [2 - ($imetylamino) etyl ] - 2, S-dihydro-N-metyl-lH-indol-^S-ylmetánsulfónamid
K suspenzii 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol5-ylmetánsulfónamidu (0,5 g) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) pri -10 ’C sa pridá komplex boran-tetrahydrofurán (45 ml, IM) a teplota sa udržuje pod +2 ’C. Výsledná suspenzia sa mieša pri 0 ’C 5 minút, naleje sa do nasýteného roztoku uhličitanu draselného (50 ml) a extrahuje sa etanolom (2 x 20 ml). Etanolický extrakt sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (A). Získa sa titulná zlúčenina ako olej (80 mg). Tlc (N), Rf 0,53 (IPA, Ce4+).
Pokiaľ nie je uvedené inak, ilustrujú nasledujúce príklady prípravu 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5ylmetánsulfónamidu a jeho solí.
Príklad 1
Zlúčenina s kyselinou jantárovou (2:1) (hemisukcinát)
Roztok 3-(kyanometyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (16,5 g) v metanolickom dimetylamíne (200 ml, 15 % hmotn./hmotn.) a etanolického dimetylamínu (300 ml, 33 % hmotn./hmotn.) sa hydrogenuje pri teplote miestnosti nad predredukovaným oxidom paladnatým na uhlí (10%, 16 g) v etanole (100 ml) počas 24 hodín. Suspenzia sa prefiltruje cez hyflo a odparením vo vákuu sa získa tuhá látka (16 g), ktorá sa trituruje s dietyléterom (500 ml). Tuhá látka (13,5 g) sa oddelí filtráciou a rozpustí v horúcom absolútnom etanole (200 ml) a prefiltruje sa. K horúcemu filtrátu sa pridá roztok kyseliny jantárovej (2,7 g) v metanole (50 ml). Vytvorené kryštáliky sa oddelia, získa sa tak titulná zlúčenina (12,2 g), t.t. 158 až 159 ’C. Tlc (D) Rf 0,5 (IPA).
Analýza pre (C^f-^^N^C^S) . C4HgO4 vypočítané 54,2 % C, 6,8 % H, 11,9 % N, nájdené 54,0 % C, 6,7 % H, 11,7 % N.
1H-NMR δ (DMSO-dg): 2,37 (2H, s, CH2CO2H, 2,40 (6H, s, N(CH3)2), 2,58 (3H, s, NHCHj), 2,7 - 3,0 (4H, m, CH2CH2N), 4,38 (2H, s, CH2SO2), 6,85 (1H, brs, NHCH^) a aromatické signály pri 7,11 (1H, brs), 7,22 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, brs) a 10,94 (1H, brs).
Príklad 2
Zlúčenina s kyselinou jantárovou (1:1)
Roztok^-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (2 g) a kyanoborohydridu sodného (0,564 g) v metanole (37,5 ml) a kyseline octovej (2,246 g) sa spracuje pri asi 12 °C s roztokom 36 % hmotn./obj. formaldehydu (1,25 ml) v metanole (8,85 ml). Výsledný roztok sa mieša pri 22 °C počas 2 hodín, pridá sa 2 M roztok hydroxidu sodného (6,5 ml) a borohydrid sodný (0,1 g). 2 M kyselina chlorovodíková (7 ml) sa pridá k reakčnej zmesi, ktorá sa potom odparením zbaví metanolu a zriedi sa vodou (na 25 ml). Pridá sa tuhý uhličitan draselný na pH 7, roztok sa premyje etylacetátom a etylacetátové extrakty sa premyjú vodou. Vodná vrstva a premývacie roztoky sa spoja, nasýtia sa uhličitanom draselným a extrahujú sa etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa sušia (síran horečnatý) a odparia na tuhý zvyšok (1,8 g). 1,67 g zvyšku sa rekryštalizuje z izopropanolu (16,7 ml), získa sa 1,307 g kryštalickej bázy. 1,297 g tejto látky sa rozpustí v IMS (13 ml) a spracuje sa s horúcim roztokom kyseliny jantárovej (0,518 g) v IMS (13 ml). Výsledný roztok sa ochladí a vyzrážaná tuhá látka sa odfiltruje a sušením sa získa titulná zlúčenina (1,737 g) t.t. 165 až 166 ’C. NMR a tlc ((G), Rj? 0,5 (IPA)) sú v súlade s produktom z príkladu 1.
Príklad 3
3-[2- (dimetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid (báza)
Roztoky borohydridu sodného (7,1 g) vo vode (100 ml) a formalínu (36%, hmotn./obj., 50 ml) v metanole (50 ml) sa pridajú k roztoku 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (10 g) v metanole (200 ml) pri 15 až 21 C počas 0,75 hodín. Pridá sa kyselina chlorovodíková (2 M, 75 ml) a zmes sa zahustí vo vákuu na 150 ml. Pridá sa ďalšia kyselina chlorovodíková (2N, 50 ml). Zmes sa zalkalizuje uhličitanom draselným (60 g) a extrahuje etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (10,7 g) ako tuhá látka, t.t. 169 až 171 ’C. Tlc (G) Rf 0,5 (UV) a NMR spektrá sú v súlade s produktom z príkladu 1.
Príklad 4 (i) N,Nimetyl-5-[2-[(metylamino)sulfony1]metyl]-α-οχο-1Ηindol-3-acetamid
Oxalylchlorid (0,112 ml) sa pridá k miešanému roztoku N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (270 mg) kontaminovaného ftalimidom) (asi 40 % hmotn./hmotn.) v suchom tetrahydrofuráne pod dusíkom a v miešaní sa pokračuje pri laboratórnej teplote 1,75 hodín. Reakčnou zmesou sa 15 minút prebubláva plynný dimetylamín a v miešaní sa pokračuje pri laboratórnej teplote ďalších 15 minút. Zmes sa naleje do 2 M kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia (síran horečnatý) a odparením sa získa pena (222 mg). Čistením rýchlou chromatografiou (J) sa získa titulná zlúčenina ako tuhá látka (126 mg), t.t. 157 až 159 ’C. Tlc (L) R^ 0,15 (UV) .
(li) 3 - [ 2- (.0imetylamino) etyl ] - N-metyl-1H- indol - 5 - y Imet ánsulfónamid
Produkt zo stupňa (i) (77 mg) sa zohrieva pod refluxom s lítiumalUmíniumhydridom (90 mg) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) za miešania pod dusíkom počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa opatrne pod dusíkom pridá voda (0,09 ml), potom 2 M vodný hydroxid sodný (0,18 ml) a ďalšia voda (0,18 ml). Zrazenina sa odfiltruje a odparením filtrátu sa získa olej (53 mg), ktorý je podľa svojho NMR spektra a tlc identický s produktom z príkladu 1.
Príklad 5 (i) 3-(ôhlóracetyl)-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid
K N,N,-dietylchlóracetamidu (800 mg) pri 0 °C sa pridá oxychlorid fosforečný (250 μΐ) počas 30 sekúnd. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri 0 °C 15 minút a potom pri laboratórnej teplote 20 minút. Pri 0 °C sa pridá produkt z prípravy 1 (300 mg) a zmes sa zohreje na 65 °C, čím dôjde k rozpusteniu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri tejto teplote, naleje sa potom na ľad (asi 5 g) a chloroform (5 ml) a intenzívne sa mieša 1 hodinu. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa vodou (50 ml) a hexánom (100 ml) a suší sa vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (192 mg). Tlc (B) R^ 0,42 (KMnO^J .
1H NMR δ (DMSO-dg), 2,58 (3H, d, NHCH^), 4,45 (2H, s,
CH2S02), 4,92 (2H, s, CH2C1), 6,88 (1H, q, NH) a aromatické signály 7,29 (1H, dd) , 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs) , 8,50 (1H, d) a 12,30 (1H, brs, indol NH).
(ii) 3-[(Dl .metylamíno)acetyl]-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid
Roztok produktu zo stupňa (i) (160 mg) v etanolickom dimetylamíne (30 ml, 33% hmotn./obj. roztok v etanole) sa zohrieva na teplotu refluxu 2 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje (B), získa sa titulná zlúčenina (55 mg), t.t. 230 °C (rozklad). Tlc (B) Rf 0,14 (IPA).
(iii) 3-[2 - (jBimety lamino) etyl ] -N-metyl-1H-indol-5-ylmétánsulfónamid
K suspenzii produktu zo stupňa (ii) (46,5 mg) v 1-propanole (5 ml) sa pridá borohydrid sodný (62 mg). Reakčná zmes sa refluxuje 3 hodiny, potom sa pridá ďalšie množstvo borohydridu (60 mg). Po refluxovaní počas ďalšej hodiny sa zmes nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu a reakcia sa preruší 2 M HCI (10 ml). Vodný roztok sa premyje etylacetátom (5 ml) potom sa neutralizuje (nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného) a extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml). Spojené extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu a chromatografiou (F) zvyšku sa získa titulná zlúčenina ako guma ((2 mg), ktorá sa dokázala pomocou tlc (F), 0,34 (KMnO^)) a NMR ako identická s produktom z príkladu 1.
Príklad 6 (i) N,N-$imetyl-5-[[(metylamino)sulfony1]metyl]-lH-indol-3acetamid
K roztoku produktu z prípravy 2 (0,3 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá 1,1’-karbonylimidazol (0,24 g) a mieša sa pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Spracuje sa potom s tetrahydrofuránom (20 ml) nasýteným dimetylamínom a potom sa ponechá pri laboratórnej teplote 16 hodín. Výsledná suspenzia sa spracuje s koncentrovaným hydroxidom amónnym (d 0,88, 1 ml), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (B). Získa sa titulná zlúčenina ako amorfná tuhá látka (0,18 g), tlc (B) 0,4 (Ce^+).
1H NMR δ (DMSO-dg) 2,56 (3H, d, NHMe), 2,84 a 3,04 (6H, s+s, CONMe2), 3,74 (2H, s, CH2C0), 4,33 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, q, NHMe) a aromatické signály 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,57 (1H, brs) a 11,00 (1H, brs, indol NH) (ii) 3 - [ 2- (dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid
K zmesi lítiumalumíniumhydridu (0,2 g) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá produkt zo stupňa (i) (0,17 g) a výsledná zmes sa zohrieva na teplotu refluxu 16 hodín. Prebytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží vodou (2 ml), reakčná zmes sa rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (10 ml) a etanol (10 ml) a etanolová vrstva sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa titulná zlúčenina ako olej (0,12 g), ktorý je podľa NMR a tlc identický s produktom z príkladu 1.
Príklad 7 (i) Fenylmetyl-metyl-2- [ 5- [ [ (metylamino) sulfonyl]metyl] -1Hindol-3-yletyl]karbamát
K studenému roztoku (ľadový kúpeľ) N-metyl-3-[(2-metylamino)etyl]-1H-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,55 g) v uhličitane sodnom (2N, 15 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá benzylchlórformiát (0,3 ml) a výsledná suspenzia sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Naleje sa na ľad, extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 300 ml) a extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (C), získa sa titulná zlúčenina ako pena (0,58 g). Tlc (C) Rf 0,3 (Ce4+, KMnO4).
1H NMR δ (DMSO-dg pri 330 K) 2,58 (3H, s, NHMe), 2,93 (3H, s, N-Me), 2,98 (2H, m, NCH2CH2), 3,60 (2H, m, NCH2CH2),
4,35 (2H, s, CH2SO2), 5,12 (2H, s, CH2Ph), 6,59 (1H, brs, NHCH^) a aromatické signály 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,3 - 7,5 (6H, m), 7,58 (1H, brs) a 10,80 (1H, brs, indol NH).
(ii) 3-[2- ($imetylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulf ónamid
Zmes produktu zo stupňa (i) (0,2 g) a lítiumalumíniumhydridu (0,3 g) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa zohrieva pod refluxom 6 hodín, potom sa ochladí a prebytok lítiumalumíniumhydridu sa rozloží prídavkom vody (5 ml). Výsledná suspenzia sa nasýti tuhým uhličitanom draselným a extrahuje sa etanolom (2 x 30 ml). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa olej (67 mg) podľa NMR a tlc ((D), R^ 0,5), ktorý je identický s produktom z príkladu 1.
Príklad 8 (i) 4 - [ 2 - [ 4 - (Jäimety lamino) butyl i dén ] hydr azino] -N-metylfenylmetánsulfónamid
4,4-j^imetoxy-N, N-dimetylbut^amín (8,32 g) sa pridá k miešanej suspenzii 4-hydrazino-N-metylfenylmetánsulfónamidu-hydrochloridu (10 g) vo vode (25 ml) a 2 M kyseline chlorovodíkovej (5 ml). Pridá sa ďalšia 2 M kyselina chlorovodíková (15 ml) na získanie roztoku (pH 1,5 až 2), ktorý sa mieša 2,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridá sa chloroform (150 ml) a ďalej roztok 2 M uhličitanu sodného (150 ml) v 25 ml podieloch). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa ďalej extrahuje chloroformom (150 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia vo vákuu, získa sa titulná zlúčenina ako pena (12,4 g). Tlc oxid hlinitý , (E), R^ 0,45.
(ii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid, zlúčenina s jantárovou kyselinou (2:1)
Zmes polyfosfátového esteru (20 g) a produktu zo stupňa (i) (4 g) v chloroforme (80 ml) sa mieša pr.i laboratórnej teplote 4 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje vodou (2 x 100 ml), vodné extrakty sa premyjú chloroformom (50 ml), potom sa zalkalizujú na pH 11 tuhým uhličitanom draselným a extrahujú sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia sa vo vákuu, zostane pena (2,5 g), ktorá sa chromatografuje (F), získa sa tryptamín ako olej (1,13 g), ktorý pomaly kryštalizuje státím. Pridá sa kyselina jantárová (0,22 g) v horúcom metanole
- 37 (4 ml) k horúcemu roztoku tryptaminu (1,1 g) v absolútnom etanole (21 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom za miešania až sa získa roztok. Roztok sa nechá vychladnúť za miešania na laboratórnu teplotu, výsledná suspenzia sa ďalej ochladí na ľadovom kúpeli 2 hodiny. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa etanolom (25 ml) a suší vo vákuu, získa sa titulná zlúčenina (0,83 g), t.t. 152 až 155 °C, ktorá sa podľa svojho NMR spektra a tlc ((D), R^ 0,5 (IPA)) javí ako identická s produktom z príkladu 1.
Príklad (i) 3- (2-Jfydroxyetyl) -N-metyl-lH-indol-5-ylmetánsulfónamid
Zmes produktu z prípravy 2 (0,5 g) a lítiumalumíniumhydridu (1 g) v suchom tetrahydrofuráne sa zohrieva pod resa rozloží vodou (2 ml) medzi nasýtený uhličitan Organická vrstva sa suší fluxom 16 hodín. Prebytok hydridu a výsledná suspenzia sa rozdelí draselný (10 ml) a etanol (10 ml) a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (B) za vzniku titulnej zlúčeniny ako tuhej látky (0,2 g). Tlc (P) Rf 0,2 (KMnO4, Ce4+).
1H NMR δ (DMSO-d6) 2,56 (3H, d, NHMe), 2,87 (2H, m,
CH2CH20H), 3,67 (2H, m, CH2CH20H), 4,37 (2H, s, CH2SO2),
6,81 (1H, m, NHMe) a aromatické signály medzi 7,09 a 10,90.
(ii) 3-[2-(dimetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid
K chladnému roztoku produktu zo stupňa (i) (70 mg) v pyridíne (2 ml) (kúpeľ ľad-soľ) sa pridá chladný roztok tionylchloridu (1 ml) v pyridíne (3 ml) (kúpeľ lad-soľ) a výsledný roztok sa mieša 0,5 hodín počas ktorých teplota stúpne na +10 °C. Preruší sa potom ľadom, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Odparením rozpúšťadla sa získa 3-(2-chlóretyl)-N-metyl-1H-indol-5-yImetánsulfónamid ako olej (30 mg), ktorý sa rozpustí v etanolickom dimetylamíne (33% hmotn./obj.) (5 ml) a zohrieva sa v reakčnej nádobke 4 hodiny pri 100 ’C. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý podľa tlc sa javí ako obsahujúci produkt z príkladu 1 ((F), Rf 0,35) .
V ďalšom pokuse sa 3-(2-chlóretyl)-N-metyl-1H-indol-5ylmetánsulfónamid získa čistý ako olej po chromatografii (B) .
1H NMR δ (DMSO-dg) 2,60 (3H, d, NHMe), 3,20 (2H, m,
CH2CH2C1), 3,90 (2H, m, CH2CH2C1), 4,40 (2H, s, CH2S02),
6,87 (1H, brs, NHMe) a aromatické signály medzi 7,15 a 11,08.
Príklad 10
Metylamín sa prebubláva roztokom fenyl 3 -[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-ylmetánsulfonátu (0,223 g) v bezvodom pyridíne. Roztok sa potom zohrieva v autokláve na 120 °C (teplota olejového kúpeľa) 16 hodín. Pyridín sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšná guma sa čistí chromatografiou (F). Odparením vhodných frakcií sa získa čiastočne kryštalická guma (0,11 g), ktorá škrabaním stuhne na uvedený prášok (0,1 g) t.t. 169 až 172 ’C, podľa NMR a tlc ((F), Rf 0,4 (IPA)) identický s produktom z príkladu 1.
Príklad 11
Roztok 3-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) (5 ml) sa spracuje s tetra-n-butylamóniumfluoridom (IM v THF, 0,16 ml.) a mieša sa pri laboratórnej teplote 25 minút. Pridá sa propylénoxid (0,01243 ml) a potom metyljodid (0,005 ml) a potom metyljodid (0,005 ml) a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote. Po 3 hodinách ukazuje tlc ((N), R^ 0,7) prítomnosť produktu z príkladu 1.
Príklad 12
K studenému (ladový kúpeľ) roztoku N-metyl-3-[2-(metylamino)etyl]-lH-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,3 g) v etanole (10 ml) sa pridá metyljodid (0,07 ml) a výsledný roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, extrahuje etylacetátom (25 ml) a kyslá vrstva sa rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (20 ml) a etanol (20 ml). Etanolová vrstva sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (F), získa sa olej (30 mg), ktorý sa podľa NMR a tlc ((D), 0,5) javí ako identický s produktom z príkladu 1.
Príklad 13
Jódmetán (0,16 ml) sa pridá k miešanej zmesi 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamidu (0,2 g) a hydrogénuličitanu sodného (0,14 g) v metanole (10 ml). Zmes sa mieša pri 22 °C 2 hodiny a pod refluxom 16 hodín. Pridá sa ďalší jódmetán a zmes sa mieša pri refluxe ďalšie 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, získa sa olej, obsahujúci N,N,N-trimetyl-5 [[(metylamino)sulfony1]metyl]-1H-indol- 3-etánamínium jodid. Pridá sa 50% vodný etanolamín (20 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom 1 hodinu. Voda sa oddestiluje a výsledný roztok sa zohrieva na 100 °C 1 hodinu. Pridá sa voda (25 ml), etylacetát (25 ml) a bezvodý uhličitan draselný (10 g). Zmes sa pretrepe a nechá sa rozdeliť na tri fázy. Najvrchnejšia etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou (5 ml), suší (síran horečnatý) a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku, získa sa titulná zlúčenina ako guma (0,1 g), ktorá sa podľa tlc ((D) R^ 0,75 (IPA)) identická s produktom z príkladu 1.
Príklad 14
K roztoku produktu z príkladu 3 (40 mg) v dioxáne (20 ml) sa pridá 2,3-dichlór-5,6-dikyäna-l, 4-benzochinón (35 mg) a zmes sa zohrieva reflux 2 hodiny. Ochladí sa, rozdelí medzi nasýtený uhličitan draselný (20 ml) a etanol (20 ml) a organická vrstva sa odparí na olej (10 mg), ktorý podľa tlc ((F), Rj 0,31) obsahuje produkt z príkladu 1.
Príklad 15 (i) 3- (í&yarVnetyl) -N-metyl-l- (fenylmetyl) -lH-indol-5-ylmetánsul.f ónamid
93- (j<yärvnetyl) - N-mety 1 - 1H-indol-5-ylmetánsulfónamid (0,4 g) sa rozpustí v redestilovanom dimetylformamide (10 ml) a spracuje sa s hydridom sodným (0,132 g, 80% disperzie v oleji). Po 0,5 hodine sa miešaná suspenzia ochladí na -30 °C a spracuje sa s destilovaným benzylchloridom (0,19 g).
Zmes sa nechá zohriať na 10 °C, mieša sa 1 hodinu a potom sa naleje na ľad (10 g). Suspenzia sa prefiltruje a tuhá látka sa oddelí a premyje sa vodou (20 ml) a cyklohexánom (30 ml). Tuhá látka sa čistí chromatografiou (M) a vhodné frakcie sa spoja a zahustia vákur? na 20 ml. Vykryštalizuje tuhá látka, ktorá sa oddelí a suší. Získa sa titulná zlúčenina (0,12 g), t.t. 133 až 135 ’C. Tlc (M) Rf 0,4 (KMnO^).
(ii) 3-[2 - (<fi)imetylamino) etyl ] -N-metyl-l - (fenylmetyl) -1Hindol- 5 -ylmetánsulfónamid
Roztok produktu zo stupňa (i) (100 mg) v etanolickom dimetylamíne (3 ml, 33% hmotn./hmotn.) sa hydrogenuje nad predredukovaným suchým 10% oxidom paládia na uhlí (100 mg) v etanole (10 ml) 4 hodiny pri 21 ’C. Katalyzátor sa odfiltruje (hyflo) a rozpúšťadlo sa odparí vákut^. Získa sa guma (100 mg), ktorá sa čistí chromatografiou (B), získa sa titulná zlúčenina (0,85 mg) ako pena. Tlc (B) R£ 0,3.
(ii) 3-[2-($imetylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-ylmetánsulfónamid
K miešanému roztoku sodíka (asi 15 mg) v kvapalnom amoniaku (3 ml) ochladenému na -60 °C sa pridá produkt zo stupňa (ii) (75 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) po kvapkách. Po 5 minútach sa pridá metanol (0,5 ml) a chlorid amónny (0,2 g) a amoniak sa odparí pri 40 °C. Zmes sa zahustí j7^ vákuťl|, získa sa tuhá látka (0,8 g), ktorá sa čistí chromatografiou (F), získa sa titulná zlúčenina (20 mg) ako prášok, t.t. 160 až 165 °C, ktorá sa podlá NMR a tlc ((F), R^ 0,4) javí ako identická s produktom z príkladu 1.
Príklad 16
Zlúčenina s fumarovou kyselinou (2:1)
Horúci roztok produktu z príkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) sa naraz spracuje s horúcim roztokom kyseliny fumarovej (128 mg) v IMS (8,0 ml) a zmes sa ochladí na 25 “C. Výsledná suspenzia sa mieša za chladenia ľadom 30 minút a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje IMS (2 ml) a sušením váku<^ sa získa titulná zlúčenina (619 mg) t.t. 204,5 až
206 °C (rozklad).
Analýza pre (Ο^4Η2^Νβθ252) · C4H4O4 vypočítané 54,4 % C, 6,6 % H, 11,9 % N, nájdené 54,1 % C, 6,7 % H, 11,7 % N.
Príklad 17
Zlúčenina s benzoovou kyselinou
Horúci roztok produktu z príkladu 3 (590,8 mg) v IMS (7 ml) sa spracuje naraz s horúcim roztokom kyseliny benzoovej (244 mg) v IMS (2 ml). Roztok sa nechá vychladnúť na 25 “C. Výsledná suspenzia sa mieša za chladenia ľadom 20 minút a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje IMS (0,5 ml) a sušením vákuo^ sa získa titulná zlúčenina (653 mg)
t.t. 173 až 175 °C.
Analýza pre C14H21N3°2S · C7H6°2 vypočítané 60,4 % C, 6,5 % H, 10,1 % N, nájdené 60,3 % C, 6,6 % H, 9,9 % N.
Príklad 18
Zlúčenina s metánsulfónovou kyselinou (1:1)
Roztok metánsulfónovej kyseliny (0,213 g) v horúcom IMS (3 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu z príkladu 3 (0,597 g) v horúcom IMS (9 ml). Výsledný miešaný roztok sa
nechá vychladiť na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny,
ochladí sa na ľadovom kúpeli 20 minút a zmes sa potom pre-
filtruj e. Titulná soľ sa získa ako tuhá látka ÍO, 642 g) ,
t.t. 186 až 188,5 ’C.
Analýza pre C14H21N3°2 s . ch4o3s
vypočítané 46,0 % C, 6,4 % H, 10,7 % N,
náj dené 46,0 % C, 6,6 % H, 10,6 % N.
Tlc (H) R^ 0,23 (stopové nečistoty), 0,52, (IPA, Ce4+).
Príklad 19
Zlúčenina s jantárovou kyselinou (1:1)
Horúci vyčírený roztok kyseliny jantárovej (1,26 g) v IMS (10 ml) sa pridá k miešanému vyčírenému roztoku produktu z príkladu 3 (3,14 g) v IMS (60 ml) pri 70 ’C. Tuhá látka začne ihneď kryštalizovať a zmes sa nechá vychladiť na 30 ’C. Miešaná zmes sa ďalej chladí na ľadovom kúpeli (45 minút). Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa studeným etanolom (35 ml) a suší vákui^, získa sa titulná zlúčenina (4,17 g) t.t. 164 až 165 °C. Tlc (D) Rf 0,7 (IPA, Ce4+).
1-H NMR a tlc dokazujú, že produkt obsahuje 5,52 % hmotn./ hmotn. etanolu (0,52 mol).
Analýza pre C^H^N^C^S vypočítané 52,25 % C, nájdené 51,7 % C, c4h6°4 · 6,95 % H, 6,95 % H,
0,52C2H60 9,6 % N, 9,8 % N.
215 ’C. Tlc (G), Rf 0,47
Analýza pre C14H21N3°2S vypočítané 50,50 % C, nájdené 50,75 % C,
Príklad 20
Zlúčenina s chlorovodíkom (1:1)
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,18 ml) sa pridá k miešanému roztoku produktu z príkladu 3 (504 mg) v IMS (4 ml) pri 65 °C. Zmes sa nechá vychladnúť na 20 ’C, vykryštalizuje tuhá látka. Po ochladení ľadom sa tuhá látka odfiltruje. Koláč sa premyje (IMS 2x1 ml) a suší sa za zníženého tlaku. Získa sa titulná zlúčenina (517 mg), 1.1. 214 až (IPA).
HCl
6.7 % H, 12,7 % N,
6.8 % H, 12,6 % N.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    H » a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty.
    •
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde fyziologicky prijateľnou soľou je adičná soľ s kyselinou, vytvorená s organickou alebo organickou kyselinou.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde fyziologicky prijateľnou soľou je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, nitrát, fosfát, formiát, mesylát, citrát, benzoát, fumarát, maleát alebo sukcinát.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde fyziologicky prijateľnou soľou je 1:1 sukcinát.
    m
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa * t ý m, že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu vybranú zo skupiny, zahrňujúcej zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1 a jej fyziologicky prijateľné soli a solváty spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.
  6. 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že j e formulovaný pre orálne podanie človeku.
  7. 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že j e formulovaný pre intranazálne podanie človeku.
  8. 8. Farmaceutický prípravok podlá nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 0,1 mg až 100 mg aktívnej zložky.
  9. 9. Farmaceutický prípravok podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 2 mg až 40 mg účinnej zložky.
  10. 10. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viac iných terapeutických činidiel, vybraných zo súboru, ktorý tvoria analgetiká, protizápalové činidlá a antinauseanty.
  11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje 1:1 sukcinát zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo prísadou.
  12. 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný pre orálne podanie človeku.
  13. 13. Farmaceutický prípravok podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný pre intranazálne podanie človeku.
  14. 14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 0,1 mg až 100 mg aktívnej zložky.
  15. 15. Farmaceutický prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný v jednotkovej dávkovej forme, obsahujúci 2 mg až 40 mg aktívnej zložky.
  16. 16. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 15, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viac ďalších terapeutických činidiel, vybraných zo súboru, ktorý zahrňuje analgetiká, protizápalové činidlá a antinauseanty.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I
    CH2CH2N
    C’J
    Z 3
    CH.
    (I) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuj e (A) cyklizáciu zlúčeniny vzorca II
    H,C \nso9ch/ Ttc
    NHN=CH(CH2)3n alebo (B) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V X CH3 (II)
    CH.
    H3C )Nso2ch^^
    H
    C” CH „Y Λ-2 2 kde Y je ľahko odštiepiteľná skupina, alebo jej chráneného derivátu, s dietylamínom alebo (V) (VIII) (C) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
    H kde V je skupina schopná redukcie za vzniku dimetylaminoetylovej skupiny alebo (D) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX
    XSO-CHCK2CH2N
    CH.
    (IX) kde X. predstavuje odštiepiteľný atóm alebo skupinu alebo jej soli, s metylaminom alebo (E) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XI (XI) kde R·^, r13 a R44 predstavujú každý vodík alebo metylovú skupinu, aspoň jeden R1“, R^ a R44 je vodík, s metylačným činidlom, alebo (F) dealkyláciu kvartérnej amónj ovej soli všeobecného vzorca
    XII i
    γ;
    v
    W H3Cx 'NSO2C^^\ .ch2ch2$ ru c‘ 3 R 15
    CH, (XII) kde je metylová skupina alebo skupina -CH^d^R^ , kde r!6 je skupina odčerpávajúca elektróny a E- je anión, alebo (G) dehydrogenáciu indolínu vzorca XIV (xiv) alebo (H) alebo sa chránený derivát zlúčeniny vzorca I alebo jeho soľ podrobí reakcii, ktorou sa odstráni chrániaca skupina alebo skupiny, a ak je to nevyhnutné alebo žiaduce, podrobí sa zlúčenina, získaná jedným zo spôsobov (A) až (G) jednej alebo dvom nasledujúcim reakciám, ktoré zahrňujú (i) odstránenie akýchkoľvek chrániacich skupín a (ii) konverzii zlúčeniny vzorca I alebo jej solí na jej fyziologicky prijatelnú sol alebo solvát.
SK4041-91A 1984-08-01 1991-12-23 Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents SK277952B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK404191A3 true SK404191A3 (en) 1995-09-13
SK277952B6 SK277952B6 (en) 1995-09-13

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4041-91A SK277952B6 (en) 1984-08-01 1991-12-23 Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (sk)
JP (1) JPH0623197B2 (sk)
KR (1) KR930003759B1 (sk)
AT (1) AT386196B (sk)
AU (1) AU573878B2 (sk)
BE (1) BE903006A (sk)
CA (1) CA1241004A (sk)
CH (1) CH666026A5 (sk)
CZ (1) CZ280530B6 (sk)
DE (1) DE3527648A1 (sk)
DK (1) DK158942C (sk)
DO (1) DOP1989004759A (sk)
EC (1) ECSP941096A (sk)
EG (1) EG17283A (sk)
ES (6) ES8700234A1 (sk)
FI (1) FI78466C (sk)
FR (1) FR2568571B1 (sk)
GB (1) GB8419575D0 (sk)
GR (1) GR851850B (sk)
HK (1) HK33289A (sk)
HU (1) HU201738B (sk)
IE (1) IE58122B1 (sk)
IL (1) IL75986A (sk)
IS (1) IS1430B6 (sk)
IT (1) IT1207325B (sk)
JO (1) JO1379B1 (sk)
KE (1) KE3858A (sk)
LU (2) LU86032A1 (sk)
MA (1) MA20499A1 (sk)
MX (2) MX159672A (sk)
NL (2) NL188642C (sk)
NO (2) NO164653C (sk)
NZ (1) NZ212948A (sk)
PH (2) PH22850A (sk)
PL (1) PL146005B1 (sk)
PT (1) PT80900B (sk)
SE (1) SE452460B (sk)
SK (1) SK277952B6 (sk)
SU (1) SU1498386A3 (sk)
UA (1) UA6329A1 (sk)
ZA (1) ZA855818B (sk)
ZW (1) ZW12485A1 (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
US5155218A (en) 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
EP0804434A1 (en) * 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
US5792763A (en) * 1996-10-08 1998-08-11 Eli Lilly And Company Serotonin 5-HT1F agonists
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP4959907B2 (ja) * 2001-03-27 2012-06-27 ワーナー チルコット（アイルランド）リミティド 抗菌剤投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイス
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20030013753A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-16 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
CN1729174B (zh) * 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
US20070054953A1 (en) * 2003-05-12 2007-03-08 Potluri Ramesh B A novel process for preparation of indole derivatives
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
CA2529528A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
EP1765300A2 (en) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
KR20130136010A (ko) * 2005-04-13 2013-12-11 네우렉슨 인코포레이티드 Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
JP5350219B2 (ja) * 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
EP2081893B1 (en) * 2006-10-19 2011-03-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
WO2009064505A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
JP2011526889A (ja) * 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
DK2480197T3 (en) 2009-09-25 2016-01-25 Reddys Lab Ltd Dr Compositions containing triptanforbindelser
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
CA2978605A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (sk) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES504693A0 (es) * 1980-08-12 1982-12-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de un derivado del indol.
AU550010B2 (en) * 1980-08-12 1986-02-27 Glaxo Group Limited 5-tryptaminoacetamides, carbamates and ureas
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR79215B (sk) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL146005B1 (en) 1988-12-31
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
NO164653B (no) 1990-07-23
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
HK33289A (en) 1989-04-28
DE3527648C2 (sk) 1993-08-26
PT80900B (pt) 1987-12-30
NZ212948A (en) 1989-05-29
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
IL75986A (en) 1989-02-28
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
NL188642C (nl) 1992-08-17
MX14221A (es) 1993-10-01
LU88266I2 (sk) 1994-02-03
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
JO1379B1 (en) 1986-11-30
PT80900A (en) 1985-09-01
FI78466B (fi) 1989-04-28
AU4568985A (en) 1986-02-06
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
NL8502171A (nl) 1986-03-03
ES557483A0 (es) 1988-02-16
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
IT1207325B (it) 1989-05-17
FI852969L (fi) 1986-02-02
IL75986A0 (en) 1985-12-31
PL254800A1 (en) 1986-10-21
ZA855818B (en) 1986-04-30
MX159672A (es) 1989-08-02
DK351185A (da) 1986-02-02
IE58122B1 (en) 1993-07-14
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
AT386196B (de) 1988-07-11
HU201738B (en) 1990-12-28
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
DK158942C (da) 1991-01-21
HUT40077A (en) 1986-11-28
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
ECSP941096A (es) 1995-01-16
ES557481A0 (es) 1988-02-16
AU573878B2 (en) 1988-06-23
ES552047A0 (es) 1987-12-16
GR851850B (sk) 1985-11-26
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
ES545810A0 (es) 1986-10-16
SK277952B6 (en) 1995-09-13
PH22850A (en) 1989-01-19
KE3858A (en) 1989-06-02
DK351185D0 (da) 1985-08-01
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
NO164653C (no) 1990-11-07
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
IS1430B6 (is) 1990-07-16
SE452460B (sv) 1987-11-30
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
KR860001788A (ko) 1986-03-22
IS3034A7 (is) 1986-02-02
SE8503680L (sv) 1986-02-02
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
FI78466C (fi) 1989-08-10
US5037845A (en) 1991-08-06
ES557482A0 (es) 1988-03-01
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
IE851918L (en) 1986-02-01
NO853046L (no) 1986-02-03
EG17283A (en) 1992-06-30
DK158942B (da) 1990-08-06
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
ES557480A0 (es) 1988-02-16
BE903006A (fr) 1986-02-03
PH24117A (en) 1990-03-05
ZW12485A1 (en) 1986-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
US4816470A (en) Heterocyclic compounds
GB2162522A (en) An indole derivative
JP2941309B2 (ja) 化合物
JPH01207288A (ja) インドール誘導体
JPS62228056A (ja) 化学的化合物
NL8403719A (nl) Chemische verbindingen.
KR20050047552A (ko) 베타-2 작용제로서의 인돌 유도체
JPH0148896B2 (sk)
NZ197998A (en) 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
CH667454A5 (fr) Derives d&#39;indoles.
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
US20110009379A1 (en) Indolinone compound
US4980368A (en) Tryptamine compounds, and methods of cerebrovascular treatment therewith
WO2000051983A1 (en) N-SUBSTITUTED BENzOYL INDOLES AS ESTROGENIC AGENTS
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
AU596494B2 (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles useful as analgesics and preparation thereof
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬
JPS58159468A (ja) 新規な１位置換３−アミノインダゾ−ル誘導体およびその製造法