JP2941309B2 - 化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドール誘導体、その製法、それらを含
有する医薬組成物および医学用途に関し、詳細には、片
頭痛の治療に有用な化合物および組成物に関する。

片頭痛の疼痛は、頭蓋血管系の過度の拡張と関連づけ
られることがあることが示唆されており、且つ片頭痛の
既知の療法としてはエルゴタミンなどの血管収縮性を有
する化合物の投与が挙げられている。しかしながら、エ
ルゴタミンは、血管を体全体にわたって収縮し且つ望ま
しくない潜在的に危険な副作用を有する非選択血管収縮
薬である。また、片頭痛は、鎮痛薬（通常制吐薬との組
み合わせで）を投与することによって治療できるが、こ
のようた療法は制限された価値しか有していない。

より最近、選択5HT₁様受容体作用薬であり且つ選択血
管収縮薬活性を示すインドール誘導体は、片頭痛の治療
において有用であると本技術分野において記載されてい
る。

本発明者等は、5HT₁様受容体作用薬活性および選択血
管収縮を示すたけではなく、予想外に投与後、特に非腸
管外投与後に、高められた全体の生物学的利用能指数も
有する新規の群のインドール誘導体をここに見出した。

従って、本発明は、式（Ｉ） （式中、R₁はＣ_１〜６アルキル基を表わし;R₂は水素原
子またはＣ_１〜６アルキル基を表わし;R₃は水素原子ま
たはＣ_１〜３アルキル基を表わす）のインドールおよび
その製薬上許容可能な塩および溶媒和物（例えば、水和
物）を提供する。

ここで使用するＣ_１〜６アルキル基は、直鎖または分
枝鎖アルキル基、好ましくはメチル、エチルなどのＣ
_１〜３アルキル基であってもよい。

式（Ｉ）の化合物において、R₁は、好ましくはメチル
などのＣ_１〜３アルキル基を表わす。

式（Ｉ）の化合物中のR₂は、好ましくは水素原子を表
わす。

式（Ｉ）の化合物中のR₃は、好ましくはメチルなどの
Ｃ_１〜３アルキル基を表わす。

本発明に係る好ましい化合物は、Ｎ−〔２−〔３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール
−５−イル〕エチル〕メタンスルホンアミドおよびその
製薬上許容可能な塩および溶媒和物である。

好適な製薬上許容可能な塩は、本技術分野において通
常既知のものである。製薬上許容可能な塩の例として
は、無機酸を使用して形成される酸付加塩、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、有機酸を
使用して形成される酸付加塩、例えば、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩
が挙げられる。製薬上許容可能ではない他の塩は、式
（Ｉ）の化合物の製造において有用であることがあり、
これらは本発明の更に他の部分を構成する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体お
よびそれらのラセミ混合物を含めたそれらの混合物を包
含する。

本発明の化合物は、適当な溶媒からの結晶化または適
当な溶媒の蒸発によって溶媒分子との会合で容易に単離
することができる。このような溶媒和物も本発明の範囲
内に包含するものとする。

本発明の化合物の選択5HT₁様受容体作用薬活性および
選択血管収縮薬活性は、生体外で実証された。更に、本
発明の化合物は、血圧に無視できる効果を有しながら、
麻酔された犬の頚動脈床を選択的に収縮させる。

十二指腸内投与を含めた非腸管外投与後に、本発明の
化合物は、動物において高められた生物学的利用能指数
を示す。

本発明の化合物は、頭部の疼痛と関連づけられる状態
を治療する際に有用である。特に、化合物は、片頭痛、
群発生頭痛、慢性発作性片頭痛および血管障害と関連づ
けられる頭痛の治療において、そしてそれらと関連づけ
られる症状を軽減する際に有用である。

従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合
物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和物（例え
ば、水和物）を含み且つ好都合なルートによって投与す
るように処方された医薬組成物も提供する。このような
組成物は、好ましくは、医薬、特にヒトの医療、に使用
するのに適した形態であり、且つ好都合には１以上の製
薬上許容可能な担体または賦形剤を使用して常法で処方
できる。

更に他の態様においては、療法、特にヒトの医療、で
使用する式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物
が提供される。療法での用途は、有効治療物質としての
式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物の使用を
包含するが、必ずしもそれに限定されないことが認識さ
れるであろう。

また、本発明の更に他の態様として、頭部の疼痛と関
連づけられる状態、特に片頭痛、群発生頭痛、慢性発作
性片頭痛および血管障害と関連づけられる頭痛の治療に
おいて使用する薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の
用途が提供される。

別の態様または更に他の態様においては、特に頭部の
疼痛と関連づけられる状態の治療において且つそれらと
関連づけられる症状を軽減する際に有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその塩または溶媒和物を投与することを特
徴とするヒトを含めた哺乳動物の治療法が提供される。

治療ということは予防並びに確立された症状の軽減を
包含するものであることが認識されるであろう。本発明
に係る化合物は、原料化合物薬品として投与してもよい
が、有効成分は、好ましくは医薬処方物として提供され
る。

有効成分は、好都合には、単位剤形で提供することが
できる。好都合な単位投薬処方物は、0.1mg〜200mgの量
の有効成分化合物を含有する。

本発明に係る化合物は、例えば、経口投与、舌下投
与、経頬投与、非経口投与、直腸投与または鼻腔内投与
用に処方してもよく、または吸入またはガス注入（口ま
たは鼻のいずれかを通して）による投与に好適な形態で
投与してもよい。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば、結合剤
（例えば、予ゼラチン化コーンスターチ、ポリンビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロー
スまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤
（例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸
ナトリウム）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの製薬上許容可能な賦形剤を使用して通常の手段
によって調製された錠剤またはカプセル剤の形態をとっ
ていてもよい。錠剤は、技術上周知の方法によって被覆
してもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シ
ロップまたは懸濁液の形態をとっていてもよく、または
使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための
乾燥製品として提示してもよい。このような液体製剤
は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素添加食用脂肪）、乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル
（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルア
ルコール）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビ
ン酸）などの製薬上許容可能な添加剤を使用して通常の
手段によって調製される。

経頬投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠
剤またはロゼンジの形態をとていてもよい。

本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内注射また
は皮下注射、例えば、巨丸注射または連続静脈内注入に
より非経口投与用に処方してもよい。注射用処方物は、
単位剤形、例えば、添加防腐剤を有するアンプルまたは
多回投薬容器で提供してもよい。

組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液
または乳濁液などの形態をとっていてもよく、処方剤、
例えば、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含
有していてもよい。或いは、有効成分は、使用前に好適
なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成
するための粉末形態であってもよい。

また、本発明の化合物は、例えば、通常の座剤基剤、
例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する
座剤、停留浣腸などの直腸組成物で処方してもよい。

舌下投与用錠剤は、経口投与の場合と同様の方法で処
方してもよい。

鼻腔内投与の場合には、本発明の化合物は、例えば、
液体スプレーとして、粉末として、またはドロップの形
態で使用してもよい。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、
好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使
用して加圧パックまたはネブライザーからのエアゾール
スプレーで提供する形態で放出する。加圧エアゾールの
場合には、投薬単位は、計量して提供される量を放出す
る弁を設けることによって決定してもよい。本発明の化
合物とラクトース、デンプンなどの好適な粉末基剤との
粉末混合物を含有する吸入器または注入器で使用する例
えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジに処方し
てもよい。

正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用する特
定の化合物および投与の頻度およびルートに依存するで
あろうことが認識されるであろう。化合物は、単一また
は区分投与量で投与してもよく、１回以上、例えば、１
〜４回／日投与してもよい。

片頭痛の治療のためにヒト（体重約70kg）への経口投
与、舌下投与、非経口投与、経頬投与、直腸投与または
鼻腔内投与用の本発明の化合物の提案投与量は、有効成
分0.1〜200mg/単位投与量であり、これは、例えば、１
〜４回／日投与できる。

経口投与の場合には、単位投与量は、好ましくは有効
成分10〜200mgを含有する。非経口投与用単位投与量
は、好ましくは有効成分0.2〜15mgを含有する。

エアゾール処方物は、好ましくは、加圧エアゾールか
ら放出される各調量投与量（metered dose）または「パ
フ（puff）］が本発明の化合物0.2mg〜2mgを含有し、且
つ注入器または吸入器から放出されるカプセル剤および
カートリッジが本発明の化合物0.2mg〜20mgを含有する
ように配慮される。エアゾールを使用して吸入による合
計日用量は、1mg〜200mgの範囲内であろう。投与は、１
日数回、例えば、２〜８回で、例えば、各回に１、２ま
たは３投与を与えることができる。

直腸投与、舌下投与または鼻腔内投与用の本発明の化
合物の投与量は、経口投与の場合の投与量と同様であ
る。

本発明の化合物は、所望ならば、鎮痛薬、抗炎症剤、
制吐剤などの１以上の他の治療薬との組み合わせで投与
してもよく、常法で好都合なルートによる投与のために
処方してもよい。適当な投与量は、当業者によって容易
に認識されるであろう。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物および
それらの製薬上許容可能な塩および溶媒和物（例えば、
水和物）は、類似の化合物の製造のために技術上既知の
方法、例えば、後述の一般法によって製造してもよい。
下記の方法においては、R₁、R₂およびR₃は、特に断らな
い限り、式（Ｉ）の場合に定義した通りである。

一つの一般法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、
式（II）の対応化合物の還元によって製造する。

式（II）の化合物は、それ自体新規の化合物であっ
て、且つ本発明の更に他の部分を構成するものである。
式（II）の化合物は、選択5HT₁様受容体作用薬および効
力ある選択血管収縮薬であることも見出された。

還元法は、好都合には、水素およびパラジウム、ラネ
ーニッケル、白金、酸化白金、またはロジウム（担体例
えば木炭上に担持してもよい）などの金属触媒の存在下
で実施する。或いは、トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウムクロリドなどの均一触媒を使用してもよ
い。還元は、溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタ
ノールまたはエタノール、エーテル、例えば、ジオキサ
ン、エステル、例えば、酢酸エチルまたはアミド、例え
ば、ジメチルホルムアミド中で好都合には−10℃〜＋50
℃の温度で実施することができる。

式（II）の化合物は、式（III）： の化合物またはその保護または活性化誘導体を式（I
V）： のピペリドンまたはその塩または保護誘導体と縮合する
ことによって製造してもよい。

縮合反応は、好適な反応溶媒中で酸または塩基の存在
下で、好都合には25〜120℃の温度で行うことができ
る。

上記プロセスで使用してもよい酸としては、有機およ
び無機酸、例えば、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸）、カルボン酸（例えば、酢酸）および好ま
しくはポリリン酸、硫酸、塩酸などの強無機酸が挙げら
れる。反応に好適な溶媒としては、不活性溶媒、例え
ば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオ
キサン）、アルコール（例えば、エタノール）および塩
素化炭化水素（例えば、クロロホルムまたは四塩化炭
素）が挙げられる。若干の場合には、酸は、反応溶媒と
して作用することもある。

上記プロセスで使用してもよい塩基としては、アルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）、アルカリ
金属アルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウム
のメトキシド、エトキシドまたはｔ−ブトキシド）、ア
ルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）およ
びアルカリ金属アミド（例えば、ソーダアミド）が挙げ
られる。反応に好適な溶媒としては、アルコール（例え
ば、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）およびジメ
チルスルホキシドが挙げられる。

式（III）の中間体は、常法によって製造することが
でき、例えば、以下のプロセス（Ｂ）に記載の方法に従
って式（III）の対応化合物（式中、R₁SO₂基は水素原子
で置換されている）を適当なスルホニル化剤と反応させ
ることによって製造する。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｖ） の化合物またはその塩（例えば、有機または無機酸付加
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫
酸塩またはクレアチニン硫酸塩付加物）またはそれらの
保護誘導体、例えば、Ｎ−シリル誘導体を、基R₁SO₂を
導入するのに役立つ試薬と反応させることによって製造
する。

基R₁SO₂−を導入するのに役立つ好適な試薬として
は、酸R₁SO₃Hに対応するスルホニル化剤、例えば、酸ハ
ロゲン化物（例えば、塩化スルホニル）または酸無水物
（例えば、無水スルホン酸）が挙げられる。

式（Ｖ）の化合物は新規であって、本発明の更に他の
特徴を構成するものである。

スルホニル化剤を包含する縮合法は、水性または非水
性であってもよい好適な反応媒体中で好都合には−70℃
〜＋150℃の温度で行うことができる。従って、酸ハロ
ゲン化物または無水物を使用する縮合反応は、好適な反
応媒体、例えば、アミド（例えば、N,N−ジメチルホル
ムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ハロアル
カン（例えば、ジクロロメタン）またはそれらの混合物
中で、場合によってはピリジン、トリエチルアミンなど
の塩基または炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムなどの
無機塩基の存在下で行うことができる。有機塩基は、反
応溶媒としても役立つことがある。

式（Ｖ）の化合物は、例えば、水酸化アルミニウムリ
チウムを使用して、−CH₂CNなどの５位置換基として適
当な還元可能基を有する対応化合物の還元によって製造
することができる。

このようなニトリル化合物は、新規であり且つ本発明
の更に他の特徴を構成する。これらの化合物は、基R₁SO
₂NHCH₂がニトリル基で置換されている出発物質を使用し
て後述のプロセスのいずれかによって製造することがで
きる。

別の一般法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（VI）の化合物の環化によって製造する。

この方法は、望ましくは、ポリリン酸エステルの存在
下で１以上の有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水
素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、ジクロロジフルオロメタン、またはそれらの混
合物、を含んでなる反応媒体中において実施する。ポリ
リン酸エステルは、「有機合成用試薬」（フィーザーお
よびフィーザー、ジョーン・ワイリー・エンド・サン
ズ、1967）に記載の方法に従って、五酸化リン、ジエチ
ルエーテルおよびクロロホルムから製造できるエステル
の混合物である。

或いは、環化は、水性または非水性媒体中で酸触媒の
存在下で実施してもよい。水性媒体を使用する時には、
水性媒体は、水性有機溶媒、例えば、水性アルコール
（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ール）または水性エーテル（例えば、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン）並びにこのような溶媒の混合物で
あってもよく、且つ酸触媒は、例えば、濃塩酸、硫酸、
ポリリン酸などの無機酸である（若干の場合には、酸触
媒は、反応溶媒としても作用する）。１以上のアルコー
ルまたはエーテル（例えば、上記のようなもの）または
エステル（例えば、酢酸エチル）を含んでいてもよい無
水反応媒体中では、酸触媒は、一般に、三フッ化ホウ
素、塩化亜鉛、塩化マグネシウムなどのルイス酸であ
る。環化反応は、好都合には、20〜200℃、好ましくは5
0〜125℃、の温度で実施する。

このプロセスの特性の態様によれば、式（Ｉ）の化合
物は、上記のような適当な条件を使用して、式（VII） の化合物またはその塩と式（VIII） の化合物またはその塩または保護誘導体（例えば、適当
なアルキルオルトホルメートを使用して生成されるアセ
タールなど）との反応によって直接製造される。この態
様においては、式（VI）の化合物は、中間体として生成
し、且つその場で反応させて一般式（Ｉ）の目的化合物
を生成してもよいことが認識されるであろう。

一般式（VI）の化合物は、所望ならば、式（VII）の
化合物またはその塩または保護誘導体を水中または水性
アルコール（例えば、メタノール）などの好適な溶媒中
で例えば20〜100℃の温度で式（VIII）の化合物または
その塩または保護誘導体と反応させて式（Ｉ）の化合物
を製造する方法において中間体として単離してもよい。
式（VIII）の化合物のアセタールまたはケタールを使用
するならば、反応を酸（例えば、酢酸またば塩酸）の存
在下で実施することが必要である。

一般式（VII）の化合物は、多数の通常の工程におい
て式（ＩΧ）の化合物から製造することができる： 例えば、式（ＩΧ）の化合物は、木炭上パラジウムな
どの触媒を使用する接触水素添加によって還元すれば、
アミンを与えるが、このアミンは、例えば、亜硝酸を使
用してジアゾ化し、次いで、この反応の生成物を、例え
ば、塩化第一スズを使用して還元すれば、式（VII）の
化合物を与える。

別の一般法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式
（Χ）の化合物の還元によって製造する。

還元は、上記一般法（Ａ）に記載の反応条件と同様の
反応条件を使用して行うことができる。

式（Χ）の化合物は新規であって、本発明の更に他の
特徴を構成するものである。

式（Χ）の化合物は、例えば、式（ΧＩ） 〔式中、Χは脱離性原子または基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、臭素原子を表わす〕の化合物をアルケン と反応させることによって製造される。

反応は、一般に、パラジウム触媒および塩基の存在下
で行う。触媒は、例えば、木炭上パラジウムまたはパラ
ジウム塩である。触媒として使用されるパラジウム塩と
しては、有機酸の塩、例えば、酢酸塩または無機酸の
塩、例えば、塩化物または臭化物が上げられる。塩基
は、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミ
ンなどの第三級窒素塩基または炭酸ナトリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩であってもよい。反応は、場合によっ
ては、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、
トリ−ｏ−トリルホスフィンなどのトリアリールホスフ
ィンの存在下で実施してもよい。ホスフィンは、Χが臭
素原子を表わす式（ΧＩ）の化合物を使用してプロセス
を行う時には存在すべきである。

一般法（Ｄ）は、溶媒の存在下または不在下で行われ
る。１以上の溶媒を含む無水または水性反応媒体が使用
される。好適な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセ
トニトリル、アルコール、例えば、メタノール、アミ
ド、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドンまたはヘキサメチルホスホルアミド、および水が挙
げられる。反応は、好都合には,25〜200℃、好ましくは
75〜150℃、の温度で実施する。

式（ΧＩ）の化合物は、ここに記載の方法に類似の方
法によって既知化合物から製造される。

別の一般法（Ｅ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）の
化合物を、常法を使用して本発明の別の化合物に転化さ
せる。

一般法（Ｅ）の一態様によれば、R₂およびR₃の１以上
が水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物を、通常の技
術を使用してアルキル化する。反応は、アルキルハライ
ド、アルキルトシレート、ジアルキサルフェートなどの
好適なアルキル化剤を使用して行ってもよい。アルキル
化反応は、好都合にはアミド（例えば、ジメチルホルム
アミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）な
どの不活性有機溶媒中で好ましくは塩基の存在下で実施
する。好適な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム
などのアルカリ金属水素化物、炭酸ナトリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩またはナトリウムまたはカリウムのメ
トキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシドが挙げられる。アルキル化反応は、好
都合には、25〜100℃の温度で実施する。

別の一般法（Ｆ）によれば、本発明に係る一般式
（Ｉ）の化合物またはその塩は、一般式（Ｉ）の保護誘
導体またはその塩を１以上の保護基を除去する反応に付
すことによって製造する。

従って、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造に
おける初期段階において、分子中の１以上の感受性基を
保護して望ましくない副反応を防止することが必要且つ
／または望ましいことがある。

式（Ｉ）の化合物の製造で使用する保護基は、常法に
従って使用される。例えば、「有機化学における保護
基」J.F.W.マクオミー編（プレナム・プレス、1973）ま
たはシオドーラ・ダブリュー・グリーンによる「有機合
成における保護基」（ジョーン・ワイリー・エンド・サ
ンズ、1981）参照。

R₃が水素を表わす一般式（Ｉ）の化合物においては、
基NR₃は、例えば、プロトン付加により、または通常の
アミノ保護基で保護してもよい。このような基として
は、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル基などのアラルキル基、およびＮ−ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアシル
基が挙げられる。また、インドール窒素は、例えば、ベ
ンジルなどのアラルキル基またはトリアルキルシリル誘
導体によって保護してもよい。

存在するアミノ保護基の除去は、常法によって達成さ
れる。従って、ベンジルなどのアラルキル基は、触媒
（例えば、木炭上パラジウム）の存在下での水素化分解
によって開裂させてもよく、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルなどのアシル基は、例えば、酢酸中の臭化水素での
加水分解により、または例えば、接触水素添加による還
元により、除去してもよい。

認識されるであろうように、上記一般法（Ａ）〜
（Ｅ）の若干においては、分子中の感受性基を上記のよ
うに保護することが必要であるか望ましいことがある。
従って、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保
護を包含する反応工程を、上記プロセス（Ａ）〜（Ｅ）
のいずれかの後に実施してもよい。

このように、本発明の更に他の態様によれば、下記反
応を、必要且つ／または所望ならば、プロセス（Ａ）〜
（Ｆ）のいずれかの後に適当な順序で実施することがで
きる。

（ｉ）保護基の除去、および （ii）一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の製薬上許容
可能な塩または溶媒和物（例えば、水和物）への転化。

本発明の化合物を塩として、例えば、酸付加塩として
単離することが望ましい場合には、これは、一般式
（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量の酸また
は好適な溶媒（例えば、水性エタノール）中のクレアチ
ニンサルフェートで処理することによって達成ることが
できる。

製造順序における最後の主工程として使用するのと同
様に、本発明の化合物の製造の場合に上記した一般法
は、所要化合物の製造における中間段階での所望の基の
導入の場合にも使用してもよい。それゆえ、このような
多段法においては、反応の順序は、反応条件が最終生成
物に望ましい分子中に存在する基に影響を及ぼさないよ
うに選ばれるべきであることを認識すべきである。

本発明を非限定的な諸例によって更に説明すれば下記
の通りである。すべでの温度は、℃である。特に断らな
い限り、溶媒はNa₂SO₄で乾燥させた。

カラムクロマトグラフィーは、特記しない限り、シリ
カゲル〔メルク、キーゼルゲル（Kieselgel60、アート7
734〕を使用する常法かシリカ（メルク9385）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより実施した。

例１ 塩酸Ｎ−〔２−〔３−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−1H−インドール−５−イル〕エチル〕メタンスル
ホンアミド （ｉ）Ｎ−〔２−（1H−インドール−５−イル）エチ
ル〕メタンスルホンアミド １Ｈ−インドール−５−エタンアミン（0.29g）と塩
化メタンスルホニル（0.20ml）と重炭酸ナトリウム溶液
（８％、50ml）と酢酸エチル（50ml）との混合物を室温
で20分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（50ml）で抽出した。一緒にされた有機抽出物をブライ
ン（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発乾固して
油（0.43g）を得た。この油を酢酸エチルで溶離するク
ロマトグラフィーによって精製した、標題化合物を油
（0.35g）として得た。T.l.c.SiO₂、酢酸エチル。Rf0.5
8。

（ii）Ｎ−〔２−〔３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−メチル−４−ピリジニル）−1H−インドール−５−イ
ル〕エチル〕メタンスルホンアミド、カリウム塩 段階（ｉ）の生成物（1.09g）と１−メチル−４−ピ
ペリドン（1.0ml）とメタノール性水酸化カリウム（2
N、25ml）との混合物を還流下に17時間加熱した。得ら
れた溶液を冷却して、標題化合物を固体（1.22g）とし
て析出させた。mp176〜178゜。

（iii）塩酸Ｎ−〔２−〔３−（1,2,3,6−テトラヒドロ
−１−メチル−４−ピリジニル）−1H−インドール−５
−イル〕エチル〕メタンスルホンアミド 段階（ii）の生成物（0.93g）を塩酸（2N、15ml）に
溶解し、得られた溶液を炭酸ナトリウム溶液（2N）中で
塩基化し、酢酸エチルで抽出した。不溶性固体（標題化
合物遊離塩基、0.28g）を濾別し、一緒にされた有機抽
出物を乾燥し（MgSO₄）、蒸発乾固して、更に標題化合
物塩基を固体（0.42g）として得た。mp198〜200゜。こ
の物質の試料（0.21g）をメタノール（6ml）に溶解し、
エーテル性塩化水素で処理した。エーテル（30ml）での
希釈時に、標題塩が沈殿した。これをエーテル（200m
l）で磨砕し、次いで、50゜で真空中で乾燥して、標題
化合物を固体（0.19g）として得た。mp126〜129゜（分
解）。

分析：実測値:C,53.5、H,6.2、N,10.7。

C₁₇H₂₃N₃O₂S・HCl・0.5H₂Oは、C,53.9、H6.7、N,11.1％
を必要とする。

（iv）塩酸Ｎ−〔２−〔３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インドール−５−イル〕エチル〕メタン
スルホンアミド 水素の取り込みが止むまで、エタノール（120ml）中
の段階（iii）の生成物の遊離塩基（0.33g）の溶液を木
炭上予備還元10％パラジウム（50％水性ペースト、0.38
g）上で室温において室圧で水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を真空中で蒸発させて固体（0.31g）を得た。
この固体をメタノール（8ml）に懸濁させ、エーテル性
塩化水素で処理した。得られた溶液をエーテル（100m
l）で希釈し、沈殿された固体をエーテルで磨砕して、
標題化合物を固体（0.30g）として得た。mp173〜176゜
（分解）（167゜で収縮）。

分析：実測値:C,51.9、H,7.1、N,10.4。

C₁₇H₂₅N₃O₂S・HCl・1.25H₂Oは、C,51.8、H7.3、N,10.7
％を必要とする。

例２ （ｉ）Ｎ−〔２−（1H−インドール−５−イル）エチ
ル〕メタンスルホンアミド １Ｈ−インドール−５−エタンアミン（1.00g）と塩
化メタンスルホニル（0.69ml）と８％重炭酸ナトリウム
溶液（100ml）と酢酸エチル（100ml）との混合物を20分
間強撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（50
ml）で抽出した。一緒にされた有機相を乾燥し、真空中
で蒸発させて、標題化合物を油（1.50g）として得た。
T.l.c.SiO₂、EtOAc Rf0.8。

（ii）Ｎ−〔２−〔３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−１
−メチル−４−ピリジニル）−1H−インドール−５−イ
ル〕エチル〕メタンスルホンアミド 段階（ｉ）の生成物（1.49g）と１−メチル−４−ピ
ペリドン（1.35ml）と水酸化カリウム（3.9g、70.0mM）
〔メタノール（35ml）中〕との混合物を還流下に27時間
加熱した。混合物を冷却し、標題化合物を固体として晶
出させ、この固体を濾別し、冷メタノール（5ml）で洗
浄した（1.00g）。mp170〜172゜。

（iii）Ｎ−〔２−〔３−（１−メチル−４−ペピリジ
ニル）−1H−インドール−５−イル〕エチル〕メタンス
ルホンアミド エタノール性塩化水素（200ml）中の段階（ii）の生
成物（1.00g）を炭素上予備還元10％パラジウム（含水5
0％ペースト、1.00g）上で１時間水素添加した。

触媒を濾別し、エタノール（50ml）で洗浄し、一緒に
された濾液を真空中で蒸発させて、不純物質を固体とし
て得た。CH₂Cl₂/EtOH/NH₄OH（100:8:1）の混合物で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、
標題化合物を固体（0.40g）として得た。mp227〜228
゜。

分析：実測値:C,60.9、H,7.6、N,12.4。

C₁₇H₂₅N₃O₂Sは、C,60.9、H7.5、N,12.5％を必要とす
る。

下記の諸例は、有効成分としてＮ−〔２−〔３−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５
−イル〕エチル〕メタンスルホンアミドを有効成分とし
て含有する本発明に係る医薬処方物を例示するものであ
る。本発明の他の化合物は、同様の方法で処方される。

経口投与用錠剤 A.直接圧縮 1. mg/錠剤 有効成分 50 ステアリン酸マグネシウムBP 0.65 無水ラクトース 80 有効成分を篩分けし、無水ラクトースおよびステアリ
ン酸マグネシウムとブレンドする。8.0mmの凹形パンチ
を備えたマネスティー（Manesty）F3錠剤製造機を使用
して、得られた混合物を圧縮して錠剤とする。

2. mg/錠剤 有効成分 50 ステアリン酸マグネシウムBP 0.7 微結晶性セルロースNF 90 有効成分を篩分けし、微結晶性セルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムとブレンドする。8.0mmの凹形パ
ンチを備えたマネスティーF3錠剤製造機を使用して、得
られた混合物を圧縮して錠剤とする。

B.湿式造粒 mg/錠剤 有効成分 50.0 ラクトースBP 153.5 デンプンBP 30.0 予ゼラチン化コーンスターチBP 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 圧縮重量 250.0 有効成分を好適な篩によって篩分けし、ラクトース、
デンプン、および予ゼラチン化コーンスターチとブレン
ドする。好適な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。
乾燥後、粒状物を篩分けし、ステアリン酸マグネシウム
とブレンドする。次いで、好適な直径のパンチを使用し
て、粒状物を圧縮して錠剤とする。

他の濃度の錠剤は、有効成分対ラクトースの比率また
は圧縮重量を変え且つ適したパンチを使用することによ
って調製してもよい。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィル
ム被覆してもよい。或いは、錠剤は、糖被覆または腸溶
被覆してもよい。

カプセル剤 mg/カプセル剤 有効成分 50.00 ^★デンプン1500 149.00 ステアリン酸マグネシウムBP 1.00 充填重量 200.00 ★直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドする。好適な
機械類を使用して、混合物をサイズNo.2硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。他の投薬物は、充填重量を変え且つ
必要ならば適したカプセル剤サイズを変えることによっ
て調製される。

シロップ スクロースを含まないもの mg/投与量5ml 有効成分 50.00 ヒドロキシプロピルメチル セルロースUSP （粘度タイプ4000） 22.5 緩衝剤 所要量 フレーバー 〃 着色料 〃 保存剤 〃 甘味料 〃 精製水BP 5.0mlとする量 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散さ
せ、冷却し、次いで、有効成分および処方物の他の成分
を含有する水溶液と混合する。得られた溶液を所定容量
に調節し、混合する。シロップを濾過によって透明にす
る。

懸濁液 mg/投与量5ml 有効成分 50.00 モノステアリン酸アルミニウム 75.00 甘味料 所要量 フレーバー 〃 着色料 〃 分別ヤシ油 5.00mlとする量 モノステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油の約90％
に分散させる。得られた懸濁液を撹拌しながら115゜に
加熱し、次いで、冷却する。甘味料、フレーバーおよび
着色料を加え、有効成分を適当に分散させる。懸濁液を
残りの分別ヤシ油で所定容量とし、混合する。

舌下錠剤 mg/錠剤 有効成分 50.00 圧縮性糖NF 49.5 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 圧縮重量 100.0 有効成分を好適な篩によって篩分けし、賦形剤とブレ
ンドし、好適なパンチを使用して圧縮する。他の濃度の
錠剤は、有効成分対賦形剤の比率または圧縮重量を変え
且つ適したパンチを使用することによって調製される。

直腸投与用座剤 有効成分 50.0mg ^★ウィテップゾルH15 1.0gとする量 ^★アデップス・ソリダスPh.Eurの特許売薬等級 溶融ウィテップゾル（Witepsol）中の有効成分の懸濁
液を調製し、好適な機械類を使用して、1gサイズの座剤
型に充填する。

静脈内投与用注射剤 mg/ml 有効成分 1.0 塩化ナトリウム静脈内注入剤、BP、 0.9％w/v 1mlとする量 バッチサイズ 2500ml 皮下投与用注射剤 mg/ml 有効成分 20.0 塩化ナトリウム、BP、0.9％w/v 1mlとする量 有効成分を塩化ナトリウム静脈内注入剤の一部分に溶
解し、溶液を塩化ナトリウム静脈内注入剤で所定容量と
し、溶液を十分に混合する。溶液を透明なタイプ１のガ
ラス製の10mlのアンプルに充填し、ガラスの融解によっ
て窒素ヘッドスペース下で密封する。アンプルを121℃
で15分以上加圧滅菌することによって滅菌する。

吸入用 吸入カートリッジ mg/カートリッジ 有効成分（超微粉砕） 1.00 ラクトースBP 25.00とする量 高エネルギーミキサー中で普通の錠剤等級ラクトース
とブレンドする前に、有効成分を流体エネルギーミル中
で超微粉砕して微細な粒径範囲とする。粉末ブレンドを
No.3硬質ゼラチンカプセルに好適なカプセル化機械で充
填する。グラリソ・ロータヘーラー（Glaxo Rotahale
r）などの粉末吸入器を使用して、カートリッジの内容
物を投与する。

有効成分を流体エネルギーミル中で超微粉砕して微細
な粒径範囲とする。オレイン酸を10〜15℃の温度でトリ
クロロメタンと混合し、超微粉砕薬物を高剪断ミキサー
で溶液中に混入する。懸濁液をアルミニウムエアゾール
缶に計量して入れ、懸濁液85mgを放出する好適な絞り弁
を缶上にクリンプし、ジクロロジフルオロメタンを弁を
通して缶に加圧充填する。

鼻スプレー ％w/v 有効成分 10.0 保存剤 所要量 塩化ナトリウムBP 〃 精製水BP 100とする量 ショット重量 100mg（有効成分10mgと等価） 有効成分、保存剤および塩化ナトリウムを水の一部分
に溶解し、溶液を水で所定容量とし、溶液を十分に混合
する。

pHを、酸または塩基を使用して、最適安定性のpHにし
且つ／または有効成分の溶解を容易にするために調節し
てもよい。或いは、好適な緩衝塩を使用してもよい。

活性データ EC₅₀値および効力の等しい濃度比の測定 EC₅₀値（最大効果の50％を生ずるのに必要な化合物の
モル濃度）および５−ヒドロキシトリプタミン（5HT）
に関しての効力の等しい濃度比を、アパレー等によっ
て、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー」（1980,Br'J Pharmacol,68,215−224）に記載
の方法によって、隔離された犬の伏在静脈の5HT₁様受容
体媒介収縮において本発明の化合物の場合に測定した。例 EC₅₀（μＭ） 効力の等しい濃度比（5HT＝１） １ 0.28 ８ 例１の化合物は、1mg/kgまでの投与量で麻酔された犬
において呼吸性膨張圧力に対して有意の効果を有してい
なかった。

例１の化合物は、静脈内的に1mg/kgまでの投与量で麻
酔された犬の血圧または心拍数に対してほとんど効果を
有していなかった。

十二指腸内投与後、0.65mg/kgの投与量での例１の化
合物は、犬中で頚動脈血管抵抗性の増大を生じた（動脈
血圧に対する効果は、無視できる）。

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R₁はＣ_１〜６アルキル基を表わし;R₂は水素原
   子またはＣ_１〜６アルキル基を表わし;R₃は水素原子ま
   たはＣ_１〜３アルキル基を表わす） の化合物およびその製薬上許容可能な塩および溶媒和
   物。
2. 【請求項２】R₁が、Ｃ_１〜３アルキル基を表わす、請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R₂が、水素原子を表わす、請求項１または
   ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】R₃が、Ｃ_１〜３アルキル基を表わす、請求
   項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｎ−〔２−〔３−（１−メチル−４−ピペ
   リジニル）−1H−インドール−５−イル〕エチル〕メタ
   ンスルホンアミドおよびその製薬上許容可能な塩および
   溶媒和物。
6. 【請求項６】療法で使用する請求項１ないし５のいずれ
   か１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】１以上の製薬上許容可能な担体若しくは賦
   形剤と一緒の請求項１に記載の式（Ｉ）の少なくとも１
   種の化合物またはその製薬上許容可能な塩または溶媒和
   物を含むことを特徴とする、片頭痛、群発性頭痛、慢性
   発作性片頭痛若しくは血管障害と関連づけられる頭痛の
   治療およびそれらと関連づけられる症状の軽減用の医薬
   組成物。
8. 【請求項８】経口投与、非経口投与または鼻腔内投与に
   適した、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】有効成分0.1mg〜200mgを含む単位剤形で処
   方されてなる、請求項７または８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 （式中、R₁、R₂およびR₃は請求項１に定義の通りであ
    る） の化合物。