JPS62228056A - 化学的化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドール誘導体、それらの製法、それらを
含有する医薬組成物およびそれらの医学用途に関し、更
に詳細には片頭痛の治療に有用な化合物および組成物に
関する。

片頭痛の疼痛は、頭蓋脈管構造の過度の拡張に関連づけ
られ、片頭痛用の既知の療法としては血管収縮性を有す
る化合物、例えばエルゴタミンの投与が挙げられる。し
かしながら、エルゴタミンは、体全体にわたって血管を
収縮しかつ望ましくない危険な副作用を有する非選択的
血管収縮薬である。片頭痛は、通常制吐薬との組み合わ
せで鎮痛薬を投与することによっても治療できるが、こ
のような療法は、限定された価値を有するだけである。

このように、予防的に使用するか起こった頭痛を軽減す
るために使用することができる片頭痛の治療用の安全か
つ有効な薬物の必要があり、選択的欠陥収縮活性を有す
る化合物は、このような役割を果たすであろう。

本発明者等は、効力ある選択的欠陥収縮活性を有する一
群のインドール誘導体を今や見出した。

−１２＝ 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはハロゲン原子、Ｃアルコキ１　　　　　　
　　１〜３ シ基、基ＲＲＮＣＯ（ＣＨ２）　ｐ−１基ＲＣ０ＮＨ（
ＣＨ２）　ｐ−１ 基ＲＲＮＳＯ（ＣＨ）−５または 基ＲＳｏ　　ＮＨ（ＣＨ）　　−（式中、Ｒ６お８　２
　　　　２　ｐ よびＲ７は同じか異なることができ、各々水素原子また
は０１〜３アルキル基を表わし、Ｒ８は０１〜３アルキ
ル基を表わし、ｐは０または１である）を表わし；Ｒは
水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし；Ｒ３は水
素原子またはＣアルキル基を表わし：ＲおよびＲ５は１
〜３　　　　　　　　　　　　　　　４同じか異なるこ
とができ、各々水素原子、Ｃアルキル基または２−プロ
ペニル基を表１〜３ わし；Ａは−ｃｏ−または−８Ｏ２−を表わし；ｎは２
〜５の整数を表わし；ｍは０または１〜４の整数を表わ
す〕 のインドール、およびその生理上許容可能な塩および溶
媒和物（例えば、水和物）を提供する。

本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のすべての
光学異性体およびそれらのラセミ混合物を含めて、それ
らの混合物を包含する。

一般式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ１は、０位、
ｍ位またはｐ位であることができることが認識されるで
あろう。

一般式（Ｉ）を参照して、アルキル基は、直鎖または分
枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチルまたはイソプロ
ピル基であることができる。

Ｃアルコキシ基は例えばメトキシであるこ１〜３ とができ、ハロゲン置換基は例えばフッ素、塩素または
臭素であることができる。

式（１）の化合物中の置換基Ｒ工は、例えば塩素原子ま
たはメトキシ、Ｈ２ＮＣ〇−５Ｈ２ＮＣ０ＣＨ−１ＣＨ
３ＮＨＣＯ−１Ｃ０ＮＨＣＯＣＲ，、（ＣＩ（３）２Ｎ
ｃｏ−１（ＣＨ３）　２ＮＣＯＣＨ−１ＣＨ３ＣＯＮＨ
−１（ＣＨ３）２Ｎ５０２ｃＨ２−１ 別の一般的好みにおいては、Ｒ１は、 ＣＨ３５ｏ２ＮＨｃＨ−基である。

ｍは０または整数２．３または４であることができるが
、一般に好ましくは整数１である。

ｎは整数３．４または５であることができるが、一般に
好ましくは整数２である。

基Ａは−Ｓ　Ｏ２−で返ることができるが、好ましくは
−Ｃ〇−である。

一般式（Ｉ）によって表わされる好ましい種類の化合物
は、Ｒ２が水素原子を表わすものである。

更に好ましい種類の化合物は、Ｒ３が水素原子を表わす
ものである。

なお更に他の好ましい種類の化合物は、Ｒ４およびＲ５
が同じか異なることができ、各々水素原子またはメチル
またはエチル基を表わすものである。ＲおよびＲ５にお
ける合計炭素数は、２を　。

超えないことが好ましい。

本発明に係る特に好ましい群の化合物は、式％式％ （式中、Ｒ□は塩素原子またはメトキシ基であるかＨＮ
Ｃ０ＣＨ−５ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ２−１（ＣＨ）　　Ｎ
Ｃ０ＣＨ−１ＣＨ３ＣＯＮＨ−１ＣＨＣ０ＮＨＣＨ−１
Ｈ２ＮＳＯ２−１ＣＨ３Ｓ０２ＮＨ−または ＣＨ３５Ｏ２ＮＨＣＨ２−基である） を有する化合物、およびその生理上許容可能な塩および
溶媒和物（例えば水和物）である。

この種の特に重要な化合物は、Ｒ□が ＨＮＣ０ＣＨ−１ＣＨＮＨＣＯＣＨ２−１ＣＨＳｏ　　
ＮＨＣＨ−１または Ｈ２ＮＳ０２−基、特にＣＨ３Ｃ０ＮＨ−またはＣＨ３
５Ｏ２ＮＨ−基であるものである。

本発明に係る好ましい化合物は、４−　（アセチルアミ
ノ）−Ｎ−［２−［３−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕　−ＩＨ−インドール−５−イル〕エチル〕ベンゼ
ンアセトアミドおよびその生理上許容可能な塩および溶
媒和物（例えば水和物）である。

一般式（Ｉ）のインドールの好適な生理上許容可能な塩
としては、無機または有機酸を使用して生成される酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、およびスルホン酸塩
、例えばメシレートが挙げられる。他の塩、例えばクレ
アチニンサルフェート付加物は、式（Ｉ）の化合物の生
成において有用であることがある。

本発明は、本発明に係る化合物の他の生理上許容可能な
均等物、即ち生体内で粗化合物に転化される生理上許容
可能な化合物に拡張されることが認識されるであろう。

このような均等物の例としては、生理上許容可能な代謝
上活性なＮ−アシル誘導体が挙げられる。

本発明の化合物は、血圧に対して無視できる効果しか有
しておらずに、麻酔穴の頚動脈動脈床を効力的かつ選択
的に収縮する。この効力ある選択的欠陥収縮作用は、生
体外で示されている。

本発明の化合物は、頚動脈管床の拡張から起こる疼痛、
特に片頭痛および群発性頭痛を治療する際に有用である
。

従って、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物
またはその生理上許容可能な塩または溶媒和物（例えば
水和物）を含むヒト用薬物で使用するのに適しかついか
なる便利なルートによる投与用にも処方される医薬組成
物も提供する。このような組成物は、１以上の製薬上許
容可能な担体または賦形剤を使用して常法で処方できる
。

このように、本発明に係る化合物は、経口投与、口腔（
ｂｕｃｃａ　ｌ　）投与、非経口投与または直腸投与用
に処方でき、または吸入または注入による投与用に好適
な形で処方できる。

経口投与の場合には、医薬組成物は、例えば製薬上許容
可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、予ゼラチン化コ
ーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクト
ース、ミクロクリスタリンセルロースまたはリン酸カル
シウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ボテトス−
１９＝ ターナまたはデンプングリコール酸ナリトウム）；また
は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を使用し
て常法で調製される錠剤またはカプセル剤の形を取るこ
とができる。錠剤は、技術上周知の方法によって被覆で
きる。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップ
または懸濁液の形を取ることができ、または使用前に水
または他の好適なビヒクルでの再構成用の乾燥粉末とし
て提示できる。このような液体製剤は、製薬」二許容可
能な添加剤、例えば沈殿防止剤（例えば、ソルビトール
シロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂肪）
；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非
水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルま
たはエチルアルコール）；おび防腐剤（例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルまたはソルビン酸）を使用して常法によって調製で
きる。

口腔投与の場合には、組成物は、常法で処方された錠剤
またはロゼンジの形を取ることができる。

本発明の化合物は、注射による非経口投与用に処方でき
る。注射用処方物は、単位剤形、例えば添加防腐剤をを
するアンプルまたは多回投与（ｍｕ　ｌ　ｔ　１−ｄｏ
ｓｅ）容器で提示できる。

組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液などの形を取ることができ、処方剤、例えば
沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤を含有できる
。或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例え
ば発熱性物質を含まない滅菌水での再構成用の粉末形で
あることができる。

また、本発明の化合物は、直腸組成物、例えばココアバ
ター、他のグリセリドなどの通常の小割基剤を含有する
半割または留置潅腸剤に処方できる。

吸入による投与の場合には、本発明に係る化合物は、好
適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の好適なガスを使用して加圧バック
から、またはネプライザ（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ　）から
のエアゾールスプレーの形で便利に配送される。加圧エ
アゾールの場合には、投与量単位は、計量供給間を配送
する弁を設けることによって決定できる。本発明の化合
物とラクトース、デンプンなどの好適な粉末基剤との粉
末混合物を含有する吸入器または注入器で使用する例え
ばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが、処方で
きる。

片頭痛の治療のためにヒト（平均体重例えば約７０ｋｇ
）への経口投与、非経口投与、口腔投与または直腸投与
用の本発明の化合物の提案投与量は、単位投与量（ｕｎ
ｉｔ　ｄｏｓｅ）当たり有効成分０．０３−１００ｍｇ
、好ましくは０　、　０３〜３０　ｍｇであり、例えば
１日当たり１〜４回投与できる。患者の年齢および体重
並びに治療すべき状態の重篤度に応じて投与量の通例の
変動を施すことが必要であることが認識されるであろう
。

経口投与の場合、単位投与ｍは、好ましくは有効成分０
．３〜３０■を含有するであろう。非経口、ま移用単位
投与量は、好ましくは有効成分０゜１〜５＋＋ｇを含有
するであろう。

エアゾール処方物は、好ましくは加圧エアゾールから配
送される各計量供給投与量または［パフ（ｐｕｆｆ）　
Ｊが本発明の化合物０．１〜２ｍｇを含有しかつ吸入器
または注入器中のカプセル剤またはカートリッジを経て
投与される各投与量が０，２〜１０ｍｇを含有するよう
にアレンジされる。吸入による全日用量は、０．３［１
１２〜３０ｍｇの範囲内であろう。投与は、１日数回、
例えば２〜８回てあることができ、例えば毎回１．２ま
たは３ドーズ（ｄｏｓｅｓ　）を与えることができる。

本発明の化合物は、所望ならば、１以上の他の治療薬、
例えば鎮痛薬、抗炎症剤および制吐剤との組み合わせで
投与できる。

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、および
それらの生理上許容可能な塩または溶媒和物（例えば、
水和物）は、以下に概説する一般法によって生成できる
。以下の方法において、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３％　Ｒ４−、
Ｒ５％　Ａ％　ｍｓおよびｎは＼特にことわらない限り
、一般式（Ｉ）の場合に定義した通りである。

＝　２３− １つの一般法（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、一般式（ＩＩ） 晶３ の化合物またはその塩（例えば、有機または無機酸付加
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、硫酸
塩またはクレアチニンサルフェート付加物）またはその
Ｎシリル誘導体またはその採入するのに役立一つ試薬と
反応させることによって生成できる。

れらに対応するアシル化剤が挙げられる。

前記プロセスで便利に使用できるアシル化剤としては、
酸ハロゲン化剤（例えば、カルボン酸塩化物および塩化
スルホニル）、アルキルエステル（例えば、メチルエス
テルまたはエチルエステル）、活性化エステル（例えば
、２−Ｃ１−メチルピリジニル）エステル）、対称無水
物、混合無水物または他の活性化カルボン酸誘導体、例
えばペプチド合成で便利に使用されるものが挙げられる
。

前記プロセスは、好適な水性または非水性反応媒体中で
便利には一７０°Ｃ〜＋１５０°Ｃの温度で実施できる
。このように、酸ハロゲン化物、活性化エステルまたは
無水物を使用する前記プロセスは、好適な反応媒体、例
えばアミド（例えば、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルホスホルア
ミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニ
トリル（例えば、アセトニトリル）、ハロアルカン（例
えば、ジクロロメタン）またはそれらの混合物中で任意
に有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの
第三級アミン、または炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
などの無機塩基の存在下で実施できる。有機塩基は、反
応溶媒としても役立つことができる。反応は、好ましく
は一１５°Ｃ〜＋２５℃、例えば−５℃〜＋２５〜　℃
の温度で実施する。

アルキルエステルを使用する反応は、好適な反応媒体、
例えばアルコール（例えば、メタノール）、アミド（例
えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例えば、テ
トラヒドロフラン）またはそれらの混合物中において便
利には０〜１００℃の温度で実施できる。

Ａが−Ｃｏ−を表わす場合には、式 式（Ｉ）の化合物の生成において使用できる。反応は、
望ましくはカップリング剤、例えばＮ。

Ｎ′　−力ルボニルジイミダゾールまたはＮ、　　Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミドなどのカルボジイミ
ドの存在下で実施する。反応は、好適な反応媒体、例え
ばハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル
（例えば、アセトニトリル）、アミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）、またはエーテル（例えば、テトラヒ
ドロフラン）またはそれらの混合物中において便利には
一５０９Ｃ〜十５０℃、好ましくは一５９Ｃ〜＋３０℃
の温度で実施できる。また、反応は、カップリング剤の
不存在下炭化水素（例えばトルエンまたはキシレン）な
どの好適な反応媒体中において便利には５０〜１２０℃
の温度で実施できる。

一般式（ｎ）の化合物は、新規であり、かつ本発明の更
に他の特徴を構成する。

Ｒ２が水素原子である一般式（ｎ）の化合物は、例えば
５位置換基として適当な還元基、例えば−（ＣＨ）　　
　　ＣＮを有する対応化合物の還　ｎ−１ 元によって生成できる。還元は、接触水素添加により実
施でき、または水素化アルミニウムリチウムなどの還元
剤を使用して実施できる。

このようなニトリル化合物は、新規であり、かつ本発明
の更に他の特徴を構成する。それらは、例えば後述の一
般法（Ｂ）と類似の方法で適当なヒドラゾンの環化によ
って生成できる。

Ｒ２がアルキル基である一般式（Ｉ［）の化合物は、例
えばアミンＲ２Ｎ　Ｈ２の存在下での対応ニトリルの還
元により、またはＲ２が水素原子である式（ＩＩ）の化
合物を好適なアルキル化剤と反応させることにより生成
できる。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、一般
式（ＩＩＩ） 入、ハＮＲ３Ｎ＝。Ｈ（ＣＨ２）３Ｑ 〔式中、Ｑは式ＮＲ４Ｒ５（またはその保護誘導体）ま
たはリービング（ｌｅａｖｉｎｇ　）原子または基、例
えばハロゲン原子（例えば、塩素または臭素）またはア
シルオキシ基（例えばカルボキシルまたはスルホニツク
アシルオキシ基、例えばアセトキ＝　２８− シ、クロロアセトキシ、ジクロロアセトキシ、トリフル
オロアセトキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ
基）である〕 の化合物の環化によって生成できる。

反応は、便利には水性または非水性反応媒体中において
２０〜２００℃、好ましくは５０〜１２５℃の温度で実
施できる。

前記プロセスの特に便利な態様を以下に記述する。

Ｑが基ＮＲ４Ｒ５（またはその保護誘導体）である時は
、前記プロセスは、望ましくはポリリン酸エステルの存
在下において１以上の有機溶媒、好ましくはハロゲン化
炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、ジクロロジフルオロメタン、またはそれら
の混合物からなることができる反応媒体中で実施する。

ポリリン酸エステルは、「リージエンツφフォア・オル
ガニック拳シンセシス（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ、（フイーザ
ーおよびフイーザー、ジョン・ウィリー・エンド・サン
ズ、１９６７年）に記載の方法に従って五酸化リン、ジ
エチルエーテルおよびクロロホルムから生成できるエス
テルの混合物である。

或いは、環化は、水性または非水性反応媒体中において
酸触媒の存在下で実施できる。水性媒体を使用する時に
は、水性媒体は、水性有機溶媒、例えば水性アルコール
（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツ
ール）または水性エーテル（例えば、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン）並びにこのような溶媒の混合物で
あることができる。酸触媒は、例えば濃塩酸、濃硫酸な
どの無機酸、または酢酸などの有機酸であることができ
る（若干の場合には、酸触媒は、反応溶媒としても作用
できる）。例えば１以上のエーテル（例えば前記のもの
）またはエステル（例えば、酢酸エチル）からなること
ができる無水反応媒体中においては、酸触媒は、一般に
三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化マグネ７ウムなどのル
イス酸であろう。

Ｑが塩素原子、臭素原子などのリービング原子または基
である時には、反応は、水性アルコール（例えば、メタ
ノール、エタノールまたはインプロパツール）などの水
性有機溶媒中において酸触媒の不存在下で便利には２０
〜２００℃、好ましくは５０〜１２５℃の温度において
実施できる。

このプロセスは、ＲおよびＲ５が両方とも水素原子であ
る式（Ｉ）の化合物を生成する。

このプロセスの特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物
は、一般式（ＩＶ） （式中、Ｔは基ＮＲ３ＮＨ２である） の化合物またはその塩と式（Ｖ） ＯＨＣ（ＣＨ２）　３Ｑ　　　　　　　（Ｖ）（式中、
Ｑは前に定義した通りである）の化合物またはその塩ま
たは保護誘導体（例えば、適当な０−ギ酸アルキルまた
はジオールを使用して生成されるか重亜硫酸付加複合体
として保護されるアセタールまたはケタール）とを一般
式（ＩＩＩ）の化合物の環化の場合に前記したような適
当な条件下で直接反応させることによって生成できる。

環化法（Ｂ）のこの態様においては、一般式（ＩＩＩ）
の化合物は、中間体として生成され、かつその場で反応
して一般式（Ｉ）の目的化合物を生成できることが認識
されるであろう。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、所望ならば、式（ＩＶ）
の化合物、またはその塩または保護誘導体を水中または
好適な水性アルコール（例えば、メタノール）中で例え
ば２０〜３０°Ｃの温度において式（Ｖ）の化合物、ま
たはその塩または保護誘導体と反応させることからなる
式（Ｉ）の化合物の生成プロセス時に中間体として単離
できる。式（Ｖ）の化合物のアセタールまたはケタール
を使用するならば、反応を酸（例えば、酢酸または塩酸
）の存在下で行うことが必要であることがある。

一般式（ＩＶ）の化合物は、例えは常法を使用して対応
ニトロ化合物（即ち、ＴがＮｏ２）がら生成できる。

一般式（１）の化合物を製造する更に他の一般法（Ｃ）
は、一般式（Ｖｌ） に３ （式中、Ｙは易置換性原子または基である）の化合物ま
たはその保護誘導体を式Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミンと反応さ
せることを包含する。

置換反応は、便利にはＹがハロゲン原子（例えば、塩素
、臭素またはヨウ素）または基０Ｒ９（式中、ＯＲ９は
例えばカルボン酸またはスルホン酸から誘導できるアシ
ルオキシ基、例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、ジ
クロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニト
ロベンゾイルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシま
たはメタンスルホニルオキシ基である）である式（Ｖｌ
）の化合物について実施できる。

置換反応は、便利には、不活性有機溶媒中（任意に水の
存在下）において−１０°Ｃ〜＋１５０　’Ｃ１好まし
くは２０〜５０°Ｃの温度で実施できる。不活性有機溶
媒の例としては、アルコール、例えばエタノール；環状
エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン
；アシルエーテル、例えばジエチレンエーテル、エステ
ル、例えば酢酸エチル；アミド、例えばＮ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド；およびケトン、例えばアセトンまた
はメチルエチルケトンが挙げられる。

Ｙがハロゲン原子である一般式（Ｖｌ）の化合物は、一
般式（ＩＶ）のヒドラジンを酸（例えば、酢酸または塩
酸）を含有する水性アルコール（例えばメタノール）中
においてＱがハロゲン原子である式（Ｖ）のアルデヒド
またはケトン（またはその保護誘導体）と反応させるこ
とによって生成できる。Ｙが基ＯＲ９である式（Ｖｌ）
の化合物は、常法を使用して適当な活性種（例えば無水
物または塩化スルホニル）でのアシル化によって、Ｙが
水酸基である対応化合物から生成できる。中間体アルコ
ールは、標準条件下でＱが水酸基（またはその保護誘導
体）である式（ＩＩＩ）の化合物の環化によって生成で
きる。

また、式（１）の化合物は、一般式（■）（式中、Ｗは
還元して所要の −（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５基を与えるか＝　（ＣＨ２）
２ＮＲ４Ｒ５の保護誘導体を与えることができる基であ
り；Ｂはここに定義のような基−（ＣＨ）　　−である
か−（ＣＨ２）ｎ−にｎ 還元することができる基を表わす） の化合物またはその塩または保護誘導体の還元を包含す
る別の一般法（Ｄ）によって生成できる。

３位における所要の−（ＣＨ２）２−および−ＮＲ４Ｒ
５基は、適当な方法で別個または一緒に起こる還元工程
によって生成できる。

還元して所要の基−（ＣＨ２）ｎ−を与えることができ
る基Ｂとしては、対応不飽和基、例えばＣアルケニルま
たはアルキニル基が挙げら２〜５ れる。

置換基Ｗによって表わされる基の例としては、−（ＣＨ
）Ｎｏ　　・−ＣＨ＝ＣＨＮＯ２；２２　２′ −（ＣＨ）　　Ｎ　　；−ＣＨ２ＣＮ；−ＣＨＣＩＯ；
−ＣＯＣＨ２Ｚ；−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ；　−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５ニー（ＣＨ２）２ＮＲ４ＣＯＲ５
； −ＣＯＣＯＮＲＲおよび−ＣＨ２Ｃ０Ｚ〔式中、Ｚはア
ジド基または基−ＮＲ４Ｒ５またはその保護誘導体であ
り、Ｒ５は水素原子またはメチルまたはエチル基である
か、Ｒ５は基ＯＲ］。

（式中、Ｒｌｏはアルキルまたはアラルキル基）を表わ
す〕が挙げられる。

３位で−（ＣＨ２）２一部分に還元できる基としては、
対応の不飽和基および１以」二の水酸基またはカルボニ
ル官能基を含有する対応基が挙げられる。

基−ＮＲＲ（式中、ＲおよびＲ５は両方とも水素である
）に還元できる基としては、ニトロ、アジド、ヒドロキ
シイミノおよびニトリル基が挙げられる。後者の場合に
は、還元は基−ＣＨ２ＮＨ２を生じ、このように ＝　（ＣＨ２）２一部分のメチレン基を与える。

Ｒ５が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５が
ベンジル基である対応化合物を触媒、例えば木炭上の１
０％パラジウムの存在下において水素で還元することに
よっても生成できる。

Ｒおよび／またはＲ５が水素以外である所要の−ＮＲＲ
基は、アミンＲ４Ｒ５ＮＨの存在下でのニトリル−ＣＨ
２ＣＮまたはアルデヒド−ＣＨ２ＮＨ２の還元によって
生成できる。

Ｒおよび／またはＲ５が水素以外である式（１）の化合
物の特に好適な製法は、Ｒ４および／またはＲ５が水素
を表わす対応化合物を好適な還元剤の存在下で適当なア
ルデヒドまたはケトン（例えば、アセトアルデヒドまた
はアセトン）で還元アルキル化する方法である。このプ
ロセスで使用するのに好適な還元剤としては、式（■）
の化合物の還元の場合に後述の条件を使用する金属触媒
の存在下における水素、またはアルカリ金属ホウ水素化
物またはシアノホウ水素化物（例えば、ホウ水素化ナト
リウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）が挙げられ
る。若干の場合には〔例えば、基Ｒ（式中、Ｒ５はエチ
ル）の導入の場合〕、アルデヒド（例えば、アセトアル
デヒド）は、アミンと縮合でき、このようにして生成さ
れた中間体は後に好適な還元剤を使用して還元できる。

また、Ｒおよび／またはＲ５が水素以外である所要の−
ＮＲ４Ｒ５基は、例えば式 −（ＣＨ）　　ＮＲＣＯＲ（式中、Ｒ５は前に定義した
通りである）の対応アシルアミノ基の還元によって生成
できる。

還元剤および反応条件の選択は、基Ｗ、Ｂおよび分子」
二に既に存在する他の基の性状に依存するであろうこと
が認識されるであろう。また、Ａか−ＣＯ−を表わす時
には、基Ｗはアミド官能基を含有しないであろうことが
認識されるであろう。

Ｗか例えば基−（ＣＨ２）２ＮＯ２； −、ＣＨ＝ＣＨＮ０　　−　（ＣＨ２）　２Ｎ３．２ゝ −ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２＝ＮＯＨ。

−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５を表わす式（■）の化
合物の前記還元法で使用できる好適な還元剤としては、
例えば木炭、ケイソウ上またはアルミナ」二に担持でき
る白金、酸化白金、パラジウム、Ｍ化パラジウム、ロジ
ウムなどの貴金属触媒または金属触媒、例えばラニーニ
ッケルの存在下における水素が挙げられる。ラニーニッ
ケルの場合には、ヒドラジンも、水素源として使用でき
る。このプロセスは、便利には溶媒、例えばアルコール
、例えばエタノール、エーテル、例えばジオキサンまた
はテトラヒドロフラン、アミド、例えばジメチルホルム
アミドまたはエステル、例えば酢酸エチル中において−
１−０℃〜＋５０℃、好ましくは一５℃〜＋３０℃の温
度で実施できる。

還元法は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のホウ
水素化合物またはシアノホウ水素化物、例えばホウ水素
化ナリトウム、ホウ水素化カルシウム、シアノホウ水素
化ナトリウム、またはシアノホウ水素化カルシウムを使
用してＷが例えば基−（ＣＨ２）２ＮＯ２、−ＣＨ−Ｃ
ＨＮＯ２、−（ＣＨ２）２Ｎ３、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＣＨ２Ｚ
（式中、Ｚは前に定義した通りである）を表わす式（■
）の化合物についても実施できる。このプロセスは、便
利には、プロパツール、エタノールなどのアルコールま
たはアセトニトリルなどの二Ｉ・ジル中において１０〜
１００’Ｃ。

好ましくは５０〜１００℃の温度で実施できる。

若干の場合には、ホウ水素化物を使用する還元は、塩化
第一コバルトの存在下で実施できる。

Ａが基−８０２−を表わす時には、Ｗが例えば−（ＣＨ
２）　２Ｎｏ２；−ＣＨ＝ＣＨＮ０２・（ＣＨ２）　２
　Ｎ　３、（ＣＨ２）２ＮＲ４ＣＯＲ５；ＣＨ２ＣＨ−
ＮＯＨ。

ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５； −ＣＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ３ＣＯ２およびＣ０ＣＨ
２（式中、Ｒ５およびＺは前に定義しま た通りである）を表わす式（■）の化合物の還元は、水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を使用し
ても実施できる。このプロセスは、溶媒、例えばテトラ
ヒドロフランなどのエーテル中において便利には一１０
°Ｃ〜＋１００℃、好ましくは５０〜１００　’Ｃの温
度で実施できる。

−膜性（Ｄ）の特定の態様は、Ｗが基 −ＣＨ２ＣＮである式（■）の化合物を例えば木炭」二
のパラジウム、アルミナ」二のロジウムなどの触媒の存
在下で任意にアミンＨＮＲ４Ｒ５の存在下において水素
での接触還元により還元することを包含する。

基Ｂの還元に使用できる好適な還元剤としては、金属触
媒の存在下における水素が挙げられる。還元法に適当な
金属触媒および条件は、基Ｗの還元の場合に記載した通
りである。

式（■）の出発物質または中間体化合物は、英国特許出
願第２０３５３１０号明細書および「ア・ケミストリー
・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンダ、インドー
ルズ・パー１−ＩＩ（ＡＣｂｅｍｊｓｔｒｙ　ｏｒＨｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｊｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−Ｉｎｄｏ
ｌｅｓＰａｒｔ　ＩＩ　）　Ｊ　、第■章、Ｗ、Ｊ、ホ
ーリハン編（１９７２年）（ウィリー・インターサイエ
ンス、ニューヨーク）に記載の方法に類似の方法によっ
て生成できる。

Ｗが基−ＣＨ２ＣＨＯである式（■）の化合物は、Ｙが
水酸基である式（Ｖｌ）の化合物の酸化（例えばジョー
ンズ試薬使用）によって生成できる。Ｗが基−ＣＨ２Ｃ
Ｈ−ＮＯＨである式（■）の化合物は、標準条件を使用
して対応アルデヒドの塩酸ヒドロキシアミンでの処理に
よって生成できる。

Ｗが基−（ＣＨ２）２Ｎ３である式（■）の中間体化合
物は、標準法を使用してＹがハロゲン原子である式（Ｖ
ｌ）の化合物から生成できる。

ホウ水素化ナトリウムなどの標準還元剤は、Ｗが基−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式（■）の化合物を
Ｗが基−ＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である式（■）の対応化
合物から生成するのに使用できる。

Ｗが基−（ＣＨ）　　ＮＲＣ０Ｒ５である式２式％ （■）の化合物は、常法を使用して対応非置換アミンの
アシル化によって生成できる。

ＢがＣアルケニル基を表わす式（■）の２〜５ 中間体化合物は、標準条件を使用して一般式（■）ル３ （式中、Ｗは一般式（■）の場合に定義した通りであり
、ｎはＯまたは１〜３の整数である）の化合物を例えば
適当なホスホニウム塩と反応させることによって生成で
きる。

更に他の一般法（Ｅ）によれば、本発明に係る式（Ｉ）
の化合物、またはその塩または保護誘導体は、常法を使
用して式（Ｉ）の別の化合物に転化できる。

例えば、ＲＲおよび／またはＲ５の１以３ゝ　　４ 上がアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物は、式Ｒｘ
Ｌ　（式中、Ｒｘは所望のＲ３、Ｒ４またはＲ５基を表
わし、Ｌはハロゲン原子、トシレート基などのリービン
グ原子または基を表わす）の化合物、サルフェート、（
ＲＸ）２８０４などの好適なアルキル化剤との反応によ
って、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１以上が水素原子を表わ
す式（１）の対応化合物から生成できる。このように、
アルキル化剤は、例えばアルキルハライド（例えばヨウ
化メチルまたはヨウ化エチル）、アルキルトシレート（
例えば、メチルトシレート）またはジアルキルサルフェ
ート（例えば、ジメチルサルフェート）であることがで
きる。

アルキル化反応は、便利には、アミド（例えば、ジメチ
ルホルムアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフ
ラン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）などの不
活性有機溶媒中において好ましくは塩基の存在下で実施
できる。好適な塩基と＝　４４− しては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
のアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアル
カリ金属アミド、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキ
シド、ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド
、フッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。アル
キルハライドをアルキル化剤として使用する時には、反
応は、プロピレンオキシド、エチレンオキシドなどの酸
掃去剤の存在下でも実施できる。反応は、便利には、−
２０℃〜１００℃の温度において実施できる。

ＲおよびＲ４の一方または両方がプロペニルを表わす式
（Ｉ）の化合物は、同様に式ＲｘＬまたは（ＲＸ）２Ｓ
０４の適当な化合物を使用して生成できる。

別の一般法（Ｆ）によれば、本発明に係る一般式（Ｉ）
の化合物、またはその塩は、一般式（Ｉ）の保護誘導体
またはその塩を１以上の保護基を除去する反応に付すこ
とによって生成できる。

このように、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造
用の反応順序での初期段階において、望ましくない副反
応を避けるために分子中の１以上の敏感な基を保護する
ことが必要であるか望ましいことがある。例えば、基Ｎ
Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒおよび／またはＲ５は水素）を陽子
化により、または反応順序の終りで容易に除去可能な基
で保護することが必要であることがある。このような基
としては、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチルなどのアラルキル基；Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなど
のアシル基が挙げられる。

若干の場合には、インドール窒素を例えばベンジルなど
のアラルキル基で保護することが望ましいこともある。

１以上の保護基の爾後の開裂は、常法によって達成でき
る。このように、ベンジルなどのアラルキル基は、触媒
（例えば、木炭上のパラジウム）またはナトリウムおよ
び液体アンモニアの存在下の水素化分解によって開裂で
き；Ｎ−ベンジルオキシカルボニルなどのアシル基は例
えば酢酸中の臭化水素での加水分解により、または例え
ば接触水素添加による還元により除去できる。フタロイ
ル基は、ヒドラジン分解（例えば、ヒドラジン水和物で
の処理）により、または第一級アミン（例えば、メチル
アミン）での処理により除去できる。

認識されるように、前記−膜性（Ａ）〜（Ｅ）の若干に
おいては、前記のように分子中のいかなる敏感な基も保
護することが必要であるか望ましいことがある。このよ
うに、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護
を包含する反応工程は、前記方法（Ａ）〜（Ｅ）のいず
れの後でも実施できる。

このように、本発明の更に他の態様によれば、以下の反
応は、必要かつ／または所望ならば、方法（Ａ）〜（Ｅ
）のいずれかの後に適当な順序で実施できる。

（Ｄ　　保護基の除去、および （ｉｆ）　　一般式（Ｉ）の化合物またはその塩の生理
上許容可能な塩または溶媒和物（例えば、水和物）への
転化。

本発明の化合物を塩として、例えば酸付加塩として単離
することが望まれるならば、このことは、一般式（Ｉ）
の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量または好適な溶
媒（例えば、水性エタノール）中クレアチニンサルフェ
ートで処理することによって達成できる。

本発明に係る化合物の製造用の出発物質または中間体化
合物は、英国公告特許出願第 ２０３５３１０号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って生成できる。

製造順序での最終主工程として使用するだけではなく、
本発明の化合物の生成の場合に前記した一般法は、所要
化合物の生成における中間段階において所望の基の導入
のためにも使用できる。このように、例えば、５位での
所要基は、インドール核を形成する環化前または環化後
に導入できる。

それ故、このような多段法においては、反応の順序は、
反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存在する基に
影響を及ぼさないように選択されるべきであることが認
識されるべきである。

本発明を以下の例によって更に説明する。すべての温度
は、℃単位である。

特にことわらない限り、クロマトグラフィーをシリカゲ
ル〔メルク、キーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　）６
０、アート（Ａｒｔ、）　７７３４〕を使用して常法で
行うか、シリカ（メルク９３８５）上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（Ｗ、　　Ｃ，スチル、Ｍ。

カーノおよびＡ、ミトラ、Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｃｍ、　
２９３３．４３１９７８）およびシリカ〔マチエリ−・
カーゲル（Ｍａｃｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｅｌ）　、ポリグ
ラム（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）　）」二での薄層クロマトグ
ラフィー（ｔ、１．ｃ、）により行った。以下の略称は
クロマトグラフィーおよびｔ、　　１．　　Ｃ，で使用
した溶離剤を定義する。（Ａ）〜（Ｈ）は以下の比率で
のＣＨ２Ｃｌ２／エタノール１０．８８アンモニアであ
る。（Ａ）−８９：］０：１、（Ｂ）−７８：２０：２
、（Ｃ）−５ｏ：ｇ：〕−１（Ｄ）−８３，５：１５：
１．５、（Ｅ）−７５：８：１、（Ｆ）−２５：８：１
、（Ｇ）−５０：　１０　：　１、（Ｈ）−１００：８
：１；　　（Ｉ）酢酸エチル／メタノール／トリエチル
アミン−８０：　２０　：　１゜以下の略称を使用する
。ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン、ＥＲエーテル、ＥＡ
　　酢酸エチル。

検出用紫外線および過マンガン酸カリウム（Ｋ　Ｍ　ｎ
　Ｏ４）などのスプレー試薬を使用して、中間体をｔ、
　　１．　　ｃ、によって純度について常法でチェック
した。更に、インドール中間体を水性硫酸第二セリウム
（Ｃｅ　Ｉ　Ｖ）を噴霧することによって検出し、トリ
プタミンをヨウ化白金酸（ＩＰＡ）または硫酸第二セリ
ウムの溶液を噴霧することによって検出した。

パリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｅ　Ｍ　３９０機器を使用
して９０ＭＨｚにおいて、またはブルーカー（Ｂｒｕｋ
ｅｒ）ＡＭまたはＷＭ２５０機器を使用して２５０ＭＨ
ｚにおいて、陽子（ＩＨ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルを得た。Ｓ＝−重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ
＝多重線およびｑ−四重線。

中間体１ 塩酸４−ヒドラジノベンゼンアセトニトリル水（３４ｍ
ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４，０ｇ＞の溶液を一５℃
〜−２℃において濃塩酸（８０ｍｌ）中の４−アミノベ
ンゼンアセトニトリル（７，６ｇ）の懸濁液に滴下し、
攪拌を一２℃において２０分間続けた。混合物をン濾過
し、ン戸液を０°〜５°において濃塩酸（１３０ｍｌ）
中の塩化スズ（ＩＩ）に水和物（６５ｇ）の溶液に滴下
した。混合物を一晩（１７時間）室温に加温させ、沈殿
をン戸別し、濃塩酸、冷無水エタノール、乾燥ＥＲで洗
浄し、乾燥して粉末として標記の塩（６，０５ｇ）を与
えた。ｒｒ１２０７〜２１０°　〔発泡（ｆｏａｍｓ）
］。

中間体２ ４．４−ジェトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブタンアミン（
９，４５ｇ）を室温において窒素下で脱イオン水（２０
０ｍｌ）中の中間体］、（９，２ｇ）の攪拌懸濁液に加
え、２Ｎ塩酸（２２ｍｌ）を加え（ｐＨ２）　、攪拌を
室温において５時間続けた。

透明溶液を８％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２００ｍｌ　）
で塩基性化し、ＣＨＣ１３（３Ｘ　２００　ｍｌ　）で
抽出した。有機層を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、
蒸発させて油として標記の化合物（１５，６ｇ）を与え
た。

Ｔ、１．ｃ、　　（シリカ、Ａ）ＲｆＯ１３５検出ＵＶ
／ＩＰＡ０ 中間体３ 中間体２　（１５，４ｇ）を攪拌下に窒素下でＣＨＣ１
Ｂ　（２００ｍｌ　）中のポリリン酸エステル（１０８
ｇ）とともに還流下に８分間加熱した。

混合物を氷上に注ぎ、８％水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３（５０
０ｍｌ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（３×４００ｍ１）
で抽出した。水層を２ＮＮａ２ＣＯ３（２００ｍｌ）で
更にｐＨ９に塩基性化し、固体ＮａＣｌを加え、混合物
をＣＨＣｌ３（３×４００ｍ１）で抽出した。−緒にし
た有機層を乾燥＝　５２− しくＭｇ５０４）、蒸発させて油（４０，２ｇ）を与え
た。油をＥＡ（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸（４Ｘ４０ｍｌ
）との間で分配し；水層を塩基性化しく２ＮＮａＯＨ２
００ｍ１．５ＮＮａＯＨ２０ｍ１）　、ＥＡ　（４Ｘ　
１００ｍ１）で抽出した。後者の有機層をブラインで洗
浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）蒸発させて油（９
，３ｇ）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（Ａ
およびＤ）による精製は、油としての第一収量（ｃｒｏ
ｐ）　　（１，９１ｇ）および油としての第二収量（４
，０ｇ）を与えた。第二収量の油を熱メタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、熱メタノール中のシュウ酸（１，５９
ｇ）を加えた。冷却時に、結晶を析出し、水中での冷却
後、結晶をン戸別し、メタノールで洗浄し、乾燥してｍ
ｐ１８３．５〜１８７°の標記の化合物（４，０ｇ）を
与えた。純粋な第一収量を同様にシュウ酸塩（２，１５
ｇ）に転化した。

中間体４ 中間体３　（３，１７ｇ）を８％水性 ＮａＨＣＯ（１００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍ
１）との間に分配し、有機層を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４）　、蒸発させて油として遊離塩基（２，４１ｇ）
を与えた。油を４５°、７０ｐＳｉにおいて７％Ｗ／Ｗ
エタノール性アンモニア（２００ｍｌ）中のアルミナ（
１，０ｇ）上の５％ロジウム上で１５．５時間水素添加
した。触媒を炉別し、溶媒を蒸発させて油（２，５８ｇ
）として標記の化合物の遊離塩基を与えた。油の一部分
（１，３７ｇ）をメタノール（６ｍｌ　）に溶解し、シ
ュウ酸（１，１２ｇ）をメタノール（２ｍｌ　）中に加
えた。乾燥ＥＲ（８０ｍｌ）の添加はゴムを与えた。こ
のゴムを乾燥ＥＲでこすって （ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、固体（１，７９ｇ）として標
記の化合物を与えた。ｍｐ１６０〜１７０°　（発泡）
。

中間体５ ４−　（アミノカルボニル）ベンゼン酢酸２−メチルプ
ロパン−２−オール（２０ｍｌ）中の４−シアノベンゼ
ン酢酸エチル（１，９ｇ）と粉砕したてのＫＯＨ（２，
８ｇ）との混合物を穏やかな還流下に２０分間加熱した
。得られた混合物を冷却し、５０％飽和ＮａＣ］溶液（
５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣ１３（４Ｘ　５０　ｍｌ　
）で洗浄し、２Ｍ塩酸（２５ｍｌ）で酸性化して微細白
色固体として標記の化合物（１，６５ｇ）を沈殿した。

ｍｐ２２６〜２２７＠。

中間体６ 塩化メタンスルホニル（１，１２ｍ１）をピリジン（９
ｍｌ　）中の塩酸４−アミノベンゼンメタンスルホン酸
フェニル（３，０ｇ）の冷攪拌溶液に加えた。得られた
混合物を２０°まで加温させ、次いで２０時間攪拌した
。反応混合物をＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈し、８％Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３（４００ｍｌ）　、Ｈ２０（２５０ｍｌ）
　、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を
乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発させて褐色ゴム
を残し、このゴムをトルエン（１００ｍｌ）から結晶化
させて黄白色固体として粗の標記化合物を与え、これを
トルエン（１００ｍｌ）から再結晶して白色固体として
標記の化合物（１，，２５ｇ）を与えた。ｍｐ１２８〜
１２９°。

中間体７ ４−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル〕ベン
ゼン酢酸 乾燥蒸留ＴＨＦ　（２５０ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−
カルボニルジイミダゾール（４，８６ｇ）と１，４−フ
ェニレン二酢酸（５，８ｇ）との混合物を窒素下で還流
下に２時間攪拌した。反応混合物を２０°に冷却し、メ
チルアミンガス（約６ｇ）をバブリングした。次いで、
混合物を３時間還流し、−晩冷却し、濾過し、ン戸液を
蒸発させて淡黄色固体を残した。固体を２　Ｍ　Ｎ　ａ
　２　ＣＯ３（１５０ｍｌ　）とＥＡ　（３Ｘ　１５０
ｍ１）との間に分配し、次いでアルカリ性水層を２Ｍ塩
酸で酸性化しくｐＨ１）、ＥＡ　（３Ｘ　３００ｍ１）
で抽出した。後者の抽出物を一緒にし、乾燥しくＭｇ５
Ｏ４）、蒸発させて黄白色固体を与えた。この固体は、
ＥＲでの摩砕　５６一 時に白色固体として標記の化合物（０，３ｇ）を与えた
。ｍｐ１０２〜１０４＠。

中間体８ Ｎ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾール（１１，４ｇ
）を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（３００
ｍｌ）中の１，４−フエニレン二酢酸（’、１．４ｇ）
の攪拌溶液に加えた。ジメチルアミンガス（約１０ｇ）
をバブリングしながら、混合物を２０°で２時間攪拌し
た。次いで、反応混合物を２０°で３時間攪拌し、真空
中で蒸発させて褐色油を残し、この油を飽和に２Ｃ０３
溶液（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を真空下
で蒸発させて黄白色固体を残し、この固体をＥＡ　（２
Ｘ２００ｍｌ）でこすった。有機相を捨て、水相を５Ｍ
塩酸で酸性化して（ｐＨ１）黄白色固体を沈殿し、この
固体を無水エタノール（２５ｍｌ）でこすり、ン濾過し
て微細白色固体として標記化合物（１，１ｇ）を与えた
。ｍｐ１６３〜１６５゜（１６０°で軟化）。

中間体９ ４−　　（（（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕ベ
ンゼン酢酸 エタノール（５０ｍｌ）中の４−　　［（（メチルスル
ホニル）アミノ〕メチル〕ベンゼン酢酸エチル（３，１
ｇ）とＩＭＫＯＨ（２２ｍｌ）との溶液を室温で３時間
攪拌し、真空中で蒸発させて黄白色固体を残した。この
固体を水（５０ｍｌ）に溶解し、ＥＡ（２Ｘ５０ｍｌ）
で洗浄した。有機抽出物を捨て、水層を５Ｍ塩酸（約１
０ｍ１）で酸性化して（ｐＨ１）白色固体として標記化
合物（２，５４ｇ）を沈殿した。ｍ　ｐ　１．６７〜］
６９°。

中間体１０ テレフタル酸モノメチルエステル（０，７７５ｇ）をＮ
２雰囲気中で乾燥ピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。溶
液を氷−水浴中で冷却し、塩化チオニル（０，４４ｍ１
）を滴下した。混合物を室温に加温し、１時間攪拌して
淡褐色懸濁液を与えた。

混合物を氷−水浴中で再冷却し、ピリジン中の塩酸プロ
パルギルアミン（４１３＋ｎｇ）の懸濁液を迅速に加え
た。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌して暗色溶液
を与えた。溶媒を真空中で蒸発させて暗褐色ゴムを与え
、このゴムをＥＡ／ヘキサン／酢酸（１：１．：１％ｖ
　／　ｖ　）に溶解し、同じ溶媒系を使用してフラッシ
ュクロマトグラフを行って黄色スラッジを与え、このス
ラッジをＥＲでこすって白色固体として標記化合物（０
，５４４ｇ）を与えた。ｍｐ１５１．５〜１５３°。

中間体１１ 中間体１０　（１，０ｇ）　、３−　　（２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル〕　−５−ヨード−ＩＨ−イ
ンドール（０，３５ｇ）および二塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（１２５■）をジエチルアミ
ン（１１０ｍｌ）に懸濁した。

ヨウ化銅（Ｉ）　　（６７＋ｎｇ）を加え、混合物を室
温で２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて褐色
油を与え、この油をＣＨ２ＣＩ　２　／エタノール／水
性ＮＨ３（１２０：８：１）にスラリー化し、同じ溶媒
系を使用してフラッシュクロマトグラフを行って褐色油
を与え、この油をＥＲでこすって淡褐色固体を与えた。

」二澄み液を過剰のＥＲで処理して淡褐色固体を与えた
。冷却時に、第二収量からの」二澄み液は、クリーム色
固体を与えた。

この固体を真空中で６０°において１８時間乾燥して標
記化合物（６７ｍｇ）を生成した。ｍｐ１５４．５〜１
５．６°。

中間体１２ ル 中間体１２　（１，２５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ
）に溶解し、活性炭（１ｇ）を加えた。

混合物を還流下に２時間加熱し、ン濾過し、ン戸液をエ
タノール（２０ｍｌ）中のカーボン上の１０％酸化パラ
ジウム（５０％水性ペースト、５００■）の予還元懸濁
液に加えた。得られた混合物を１気圧水素で４時間水素
添加し、次いで濾過し、炉液を真空中で蒸発させて淡緑
色部を与えた。この油を（Ｈ）に溶解し、同じ溶媒系を
使用してフラッシュクロマトグラフを行って白色泡（ｆ
ｏａｍ）として標記化合物の遊離塩基（５９０ｍｇ）を
与えた。

白色泡（９９ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、
メタノール（０，５ｍ１）中のシュウ酸（２１，５ｍｇ
）の溶液を加えた。得られた溶液をＥＲ（２５ｍｌ）で
処理してゴム状沈殿を与えた。混合物を室温で４時間攪
拌して白色固体として標記化合物（７５ｍｇ）を与えた
。ｍｐ９８〜１０２°　（ゴム状となる）、１３８〜１
４２°　（透明な油）。

中間体１芝 ４−　〔（メチルスルホニル）アミノコベンゼンブタン
酸 ＣＨＣ１Ｂ　（３０ｍｌ　）中の塩化メタンスルホニル
（２，２６ｍ１）をピリジン（３５ｍｌ）中の４−アミ
ノベンゼンブタン酸（３，５ｇ）の冷（５°）溶液に３
０分間にわたって加えた。１時間後、溶液を室温に加温
させ、攪拌を一晩続けた。得られた溶液を蒸発させて赤
色油とした。２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、得られた
沈殿を炉別した。

ろ液をＥＡ（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有
機抽出物およびン濾過からの固体を真空中で蒸発乾固し
た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＥＲ）によ
る精製は、白色固体として標記化合物（３ｇ）を与えた
。ｍｐ１０８°〜１０９°。

中間体１４ 中間体３　（３，０ｇ）をＥＡ（１５０ｍｌ）に懸濁し
、飽和水性に２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加えた。エ
タノール（５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をエ
タノール（１００ｍｌ）で抽出し、−緒にした有機層を
真空中で蒸発させて水性スラッジを与え、このスラッジ
をトルエンとともに共蒸発して暗褐色油を与えた。この
油をエタノール中のメチルアミンの溶液（３３％ｗ／ｗ
）（２００ｍｌ）に溶解し、溶液をエタノール（７５ｍ
ｌ）中のカーボン上の１０％酸化パラジウム（５０％水
性ペースト、３．０ｇ）の予還元懸濁液に加えた。

混合物を１気圧水素中で７２時間水素添加した。

触媒を「ハイフロ（ｂｙｆｌｏ）Ｊでのン濾過によって
除去し、ろ液を真空中で蒸発させて淡いゴムを与えた。

このゴムを（Ｃ’）に溶解し、フラッシュクロマトグラ
フを行って（Ｃ）を（２５：８：１）に徐々に変化させ
て透明なゴムとして標記化合物の遊離塩基（１，４３ｇ
）を与えた。試料（９０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ　
）に溶解し、メタノール（１ｍｌ）中のジ−ｐ−トルオ
イル−し−酒石酸−水和物（１４８ｍｇ）の溶液を加え
た。ＥＲ（４５ｍｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪
拌して白色固体として標記化合物（２０ｍｇ）を与えた
。ｍｐ１５７〜１６０°。

中間体１５ ４−メトキシ−Ｎ−Ｃ２−４−ニトリロフェニル）乾燥
ＴＨＦ　（２５０ｍｌ）中の４−メトキシベンゼン酢酸
（８，３ｇ）の溶液をトリエチルアミン（６、９ｍｌ　
）で処理し、塩／氷浴中で攪拌下に窒素雰囲気下で冷却
した。塩化ピバロイル（６，１ｍ１）を加え、攪拌を１
時間続ｉフた。トリエチルアミンの更に他のアリコート
（６，９ｍ１）を加えた後、塩酸ｐ−ニトロフェネチル
アミン（１０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温に加
温し、１９．５時間（−晩）攪拌した。塩酸溶液（２Ｎ
；３０ｍ１）を使用して反応混合物をｐＨ１に酸性化し
、得られた溶液をＥＡ（ＩＸ２５０ｍｌ、］×１００ｍ
１）で抽出した。−緒にした有機抽出物を８％Ｎ　ａ　
ＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、減圧下で蒸発させて褐色油を与えた
。「フラッシュ」クロマトグラフィーＥＲ；ＣＨ２Ｃｌ
２（４：コ）による精製は、淡黄色固体として標記化合
物（７，４ｇ）を与えた。

ｍｐＨ２〜１１０°。

中間体１６ 無水エタノール（５０ｍｌ）中の１０％ＰｄＯ／Ｃ（Ｈ
２Ｏを有する５０％ペースト５００ｍｇ）の懸濁液を水
素１気圧下で室温において１時間攪拌した。無水エタノ
ール（５０ｍｌ）中の中間体］５（１，５ｇ）の溶液を
加え、混合物を２．５時間攪拌した。触媒をか過によっ
て除去し、炉液を減圧下で蒸発させて白色結晶性固体と
して標記化合物（１，３ｇ）を与えた。標記化合物の一
部分を真空下で室温において一晩乾燥して試料を与えた
。

ｍｐＨ２〜１１３．５°。

中間体１７ 水（０、５ｍｌ　）中の亜硝酸ナトリウム、、（０，１
２２ｇ）を水（２ｍｌ　）と濃塩酸（６，５ｍ１）との
混合物中の中間体１６（０，５ｇ）の攪拌冷（５°）懸
濁液に加えた。水の他の部分（４ｍ＋）を加え、溶液を
濾過し、炉液を濃塩酸（５ｍｌ　）中の塩化スズ（ｎ）
二水和物（１，，９９ｇ）の攪拌冷（塩／氷浴）溶液に
注いだ。得られた黄色懸濁液をン濾過し、固体を捕集し
、ＥＲで覆い、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。得ら
れた均質溶液を減圧下で蒸発させて淡黄色泡として標記
化合物（４２２ｍｇ）を与えた。Ｔ、１．ｃ、　　（Ｅ
Ａ）、Ｒｆｏ、１４゜ 中間体１８ 水（１００ｍｌ）中の中間体１７　（５，９３ｇ）と３
−シアノプロプリオンアルデヒドジエチルアセクール（
３，２３ｍ１）との懸濁液を塩酸溶液（２Ｎ；２ｍ１）
で処理し、室温で１７時間攪拌した。得られた白色固体
を炉別し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＥＲ（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで真空下で室温において乾燥して白
色粉末として標記化合物を与えた。Ｔ、　　１、ｃ、　
　（ＥＡ）Ｒｆ０、３４゜ 中間体１９ ポリリン酸エチルエステル（５７ｇ＞およびＣＨＣ１３
（１００ｍ１）中の中間体１８（５，９３ｇ）の溶液を
還流下に１５分間加熱し、次いで氷（１００ｇ）上に注
いだ。得られた懸濁液を２０分間攪拌し、次いで有機層
を分離し、水層をＣＨＣｌ　３　（２Ｘ　１００　ｍｌ
　）で抽出した。−緒にした有機溶液をＮ　ａ　ＨＣＯ
３溶液（８％；８０ｍ１）、水（８０ｍｌ）で洗浄し、
次いで乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、真空中でシ
リカゲルの存在下において蒸発させた。含浸シリカをプ
ラグとしてシリカゲルカラム（メルク・アート９３８５
　、直径５叩）に適用した。ＥＡ／ＥＲ（１：　１）で
溶離した後にＥＡ／ＥＲ／エタノール（９：　９　：　
２）で溶離することは、淡黄色固体として標記化合物（
６０ｍｇ）を与えた。ｍｐ１５５〜１５６°。

中間体２０ ドアミド トリエチルアミン（２２２ｍｇ）を５″（水浴）におい
て窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−（アセチル
アミノ）ベンゼン酢酸（３８６ｎ＋ｇ）の溶液に加えた
。次いで、塩化ピバロイル（２６５ＩＩ１ｇ）を加えた
。混合物を水浴中で１時間攪拌した。

固体塩酸２−　　［２−（５−（２−アミノエチル）−
ＩＨ−インドール−３−イル〕エチル〕−ＩＨ−イソイ
ンドール−１，３−（２Ｈ）　−ジオン（６１５■）を
得られた白色懸濁液に加え、直後にトリエチルアミン（
２２２■）を加えた。混合物を２１°で４時間攪拌し、
次いで２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とＥＡ（３０ｍｌ）との間
に分配した。

有機相を分離し、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ
）、８％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶Ｈ（２Ｘ　１０ｍ１）　、
水（２０ｍｌ）、飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させて油を与えた。

最初ＥＡ、次いでＥＡとメタノールとの混合物（，１０
０：１）を使用して油をクロマトグラフィーにかけて、
黄色泡として標記化合物（２７５＋ｎｇ）を与えた。固
化したところ黄色粉末（ｍｐ１９１〜１９５′″）かえ
られた。

以下の例において、中間体４を遊離塩基として使用した
。

例Ｉ Ｎ、Ｎ’　　−カルボニルイミダゾール（１９５ｍｇ）
室温において窒素下で乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１０中
の４−メトキシフェニル酢酸（１６６ｍｇ）の攪拌溶液
に加え、攪拌を１時間続けた。中間体４（２３１ｍｇ）
をＣＨ２Ｃ１２（１０ｍｌ　）中に加え、攪拌を１時間
続けた。反応混合物を同様に調製した混合物と一緒にし
、８％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（２０ｍ１．）、水（２Ｘ
２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させ
て油（０，７２３ｇ）を与えた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｂ）による精製は、油（２１４ｍｇ；第一収
量）およびわずかに不純な物質（１１９ｍｇ；第二収量
）を与えた。第一収量をメタノール（２ｍｌ　）に溶解
し、メタノール（１ｍｌ）中のシュウ酸（５６ｍｇ）を
加えた。乾燥ＥＲの添加は、沈殿を与えた。この沈殿を
決別し、乾燥ＥＲで洗浄し、乾燥して固体として標記の
塩（０，２７４ｇ）を与えた。ｍｐ約９６〜１０３°　
（発泡）。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．６８　（６Ｈ。

ｓ、　ＮＭｅ２）　；３．２５〜３．３６　（４Ｈ，ｍ
。

Ｃ０ＮＨ旦旦２ＣＨ２およびＣＯＣ旦２　Ａ　ｒ　）　
　；３、７３　（３Ｈ，ｓ、　Ｏ見見３）　　；８．　
１０　（ＩＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨ）；および１０．９　（Ｌ
Ｈ。

ｂｒｓ、インドール、ＮＨ）を包含する。

例２ シュウ酸４−　（アセチルアミノ）−Ｎ−Ｃ２−ドアミ
ド 乾燥ＴＨＦ　（７５ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−カルボ
ニルジイミダゾール（０，８１ｇ）と４−　（アセチル
アミノ）ベンゼン酢酸（０，９７ｇ）との混合物を窒素
下で還流下に１．５時間攪拌し、次いで中間体４を遊離
塩基（］、、２２ｇとして加えた。

還流を５時間続け、混合物を室温に冷却させ、真空中で
濃縮してゴム（約３ｇ）を残し、このゴムをフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｃ）によって精製し、適当な両分
を一緒にし、蒸発させた。得られたゴム（０，７ｇ）を
無水エタノール（７０ｍｌ）に溶解し、溶液が酸性にな
るまでエーテル性塩化水素で処理した。得られた溶液を
乾燥ＥＲ（１２０ｍｌ）で希釈して固体を沈殿し、この
固体を新鮮な乾燥ＥＲ（１２０ｍｌＸ２）でこすって白
色固体として標記化合物の塩酸塩（０，４ｇ）を与えた
。塩をシリカ（Ｃ）のカラム上で標記化合一　　７１　
− 物の遊離塩基に転化した。得られた遊離塩基（０，３３
ｇ）を無水エタノール（３５ｍｌ）に溶解し、エタノー
ル（１５ｍｌ）中のシュウ酸（０，０７ｇ）の溶液で処
理した。得られた溶液を乾燥ＥＲ（１２０ｍｌ）で希釈
して固体として標記化合物（０，３７ｇ５を沈殿した。

ｍｐ（軟化）７５〜８０’、（発泡）１１５〜１２０°
。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．０５　（３Ｈ。

ｓ　、　ＣＯＣＨ３）　；　２．７〜２．８５　（８Ｈ
，ｍ。

Ｎ　Ｍ　ｅ　２およびＡｒＣＨ，、Ｃ０ＮＨＣＨ）；８
、　　コ　３　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｃ０ＮＨＣＨ２）　
　；１０．０　（ＩＨ，ｓ、ＮＨＣＯＣＨ３）および１
０．９５　（ＩＨ，ｂｒｓ、インドール、ＮＨ）を包含
する。

例３ 乾燥蒸留ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−
カルボニルジイミダゾール（０，３７ｇ）と４−（アミ
ノカルボニルメチル）ベンゼン酢酸（０，４５ｇ）との
混合物を窒素下で還流下に１．５時間攪拌し、次いで中
間体４　（０，５４ｇ）を加えた。還流を３時間続け、
混合物を室温に冷却させた。冷却混合物を真空中で蒸発
させてゴム（約２ｇ）を残し、このゴムをシリカ上に吸
着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ）によって
精製した。適当な両分を一緒にし、蒸発させて固体（０
，４３ｇ）を残し、この固体をアルミナ（メルク１０７
７）上に吸着させ、アルミナ（Ｅ）」二でクロマトグラ
フを行って更なる精製を行う。

適当な両分を一緒にし、蒸発させて固体（０，２８ｇ）
を残し、この固体を熱無水エタノール（３ｍｌ）に溶解
し、酒石酸（０，１，ｇ）の熱溶液で処理した。得られ
た溶液を乾燥ＥＲ（５０ｍｌ）で希釈して固体を沈殿し
、この固体をＥＲ下で２０°において２４時間攪拌し、
ン濾過して固体として標記化合物（０，３８ｇ）を与え
た。ｍｐ（収縮）６８〜７２°、（発泡）８０〜８２°
。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）２．６５〜２．７５（８Ｈ，ｍ、
　Ｎ姓ヱ２および ＡｒＣ旦２ＣＨ２ＮＨＣＯ）：３．２８〜３．４０　（
６Ｈ，ｍ、ＡｒＣＨＣＯＮＨ２およ□２ びＡ　ｒ　ＣＨＣ０ＮＨＣＨ２）　　；　８．　１５　
（Ｉ　Ｈ。

□２ ｔ、　ＣＯＮ旦ＣＨ２）　１０．８８　（ＩＨ，ｄ、イ
ンドールＮｕ）を包含する。

例４ 乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−カルボニ
ルジイミダゾール（０，５８ｇ）と４−クロロベンゼン
酢酸（（０，６１ｇ）との混合物を窒素下で還流下に２
時間攪拌し、次いで中間体４（０，７ｇ）を加えた。還
流を３時間続け、混合物を室温に冷却させた。冷却混合
物を真空中で蒸発させて半固体（２０ｇ）を残し、この
半固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ）によって
精製した。適当な両分を一緒にし、蒸発させて固体（０
，９ｇ）を残し、この固体をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３Ｘ
１００とＨ２０（１００ｍｌ　）との間に分配した。有
機抽出物を一緒にし、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させた。得ら
れたゴム（０，７ｇ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に
溶解し、エーテル性塩化水素（２ｍｌ　）で処理して曇
った溶液を与え、この溶液を乾燥ＥＲ（５０ｍｌ）で希
釈して固体を沈殿した。上澄み液を傾瀉し、固体を新鮮
なＥＲ（１００ｍｌ）でこすって白色固体として標記化
合物（０，６３ｇ）を与えた。ｍｐ（軟化）６５〜７０
°、（溶融）９５〜１００°。

ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）は、２．７〜２．８５（８Ｈ，ｍ
、　Ｎ肝２および Ａｒ旦Ｈ２ＣＨ２ＮＨＣＯ）；３．３〜３．５（４Ｈ，
ｍ、ＡｒＣＨＣ０ＮＨ旦其２）；□２ ８．２７　（ＩＨ，ｔ、ＣＯＮ旦ＣＨ２）および１０．
９５　（ＩＨ，ｂｒｄ、インドールＮＨ）を包含する。

例５ ミド 乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−カルボ
ニルジイミダゾール（０，５８ｇ）と中間体５（０，５
９ｇ）との懸濁液を窒素下で２時間還流し、次いで中間
体４　（０，７ｇ）を加えた。還流を更に１７時間続け
、冷却混合物を真空中で蒸発させて褐色ゴムを与え、こ
のゴムをフラッシュクロマトグラフィー（Ｆ）によ・っ
て精製した。第二両分（１００ｍｌ）（第一両分３００
ｍ１）を捕集し、蒸発させて淡褐色ゴムを残し、このゴ
ムをエタノール（２０ｍｌ）とＥＲ（２０ｍｌ）との混
合物から結晶化して白色固体を与え、この固体を温エタ
ノール（３０ｍｌ）に溶解し、エーテル性塩化水素（２
ｍｌ　）で処理した。得られた溶液を窒素下で０．５時
間攪拌し、次いでＥＲ（１００ｍｌ）で希釈して白色固
体を沈殿した。上澄み液を傾瀉し、＝　７６　＝ 固体をＥＲ（１００ｍｌ）でこすって白色固体として標
記化合物（０，２６ｇ）を与えた。ｍｐ（軟化）６５〜
７０°、（溶融）１２０〜１２４°。

例６ ピリジン（６ｍｌ　）中の中間体６　（０，６８ｇ）と
中間体４　（１，４ｇ）との溶液を１００゛で２時間加
熱した。得られた混合物を蒸発させて褐色ゴムを残し、
このゴムをシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｃ）によって精製して両分５０ｍ１を捕集し
た。画分２８〜３２を一緒にし、蒸発させて淡褐色泡を
残し、この泡を無水エタノール（２６ｍｌ）に溶解し、
エーテル性塩化水素、ＥＲ（３０ｍｌ）で処理して黄白
色固体として標記化合物（０，２４ｇ）を沈殿した。ｍ
ｐ（収縮）１２０〜１２５°、（発泡）１３５〜１４０
°。

例７ セトアミド 乾燥蒸留ＴＨＦ　（１００ｍｌ）中のＮ、　Ｎ’　　−
カルボニルジイミダゾール（１，６２ｇ）と４−　−〔
（メチルスルホニル）アミノコベンゼン酢酸（２，３ｇ
）との混合物を窒素下で還流下に２．５時間攪拌、次い
で中間体４（１，２ｇ）を加えた。還流を４時間続け、
混合物を一晩２０゜に冷却させた。冷却混合物を真空中
で蒸発させて褐色ゴムを残し、このゴムをＥＡ　（３Ｘ
　１００ｍ１）と２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）との間に分配
した。酸性水層をに２ＣＯ３で塩基性化しくｐＨ８）　
、ＥＡ（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。ＥＡ抽出物を一
緒にし、ブライン（３Ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
くＮａ２Ｓ０４）、蒸発させて褐色ゴムを残し、このゴ
ムをフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ）によって精製
して画分２５ｍ１を捕集した。画分２６〜３２を一緒に
し、蒸発させて白色の泡を残し、この泡を熱エタノール
（１５０ｍｌ）ｉこ溶角７し、エタノール（６５ｍｌ）
中のシュウ酸（０，２５ｇ）の熱溶液で処理して除去時
（０°）に白色固体として標記化合物（１，１７ｇ）を
沈殿した。ｍｐ１６５〜１６６”。

帆一旦 ｌ・アミド 塩化オキサリル（１，１ｍ１）を窒素下で乾燥ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃ１２（８０中の４ペアセチルアミノ）ベンゼン酢
酸（１，６ｇ）の冷（０°）攪拌懸濁液に滴下した。得
られた混合物を室温（二力０温させ、３時間攪拌し、更
に他の量の塩化オキ勺゛１ノル（１，１ｍ１）を加え、
混合物を２０°で更番＝３時間攪拌した。次いて、混合
物を真空中で３０゜未満で蒸発させて黄色固体を残し、
この固体を乾燥ＴＨＦ　（８０ｍｌ）に溶解し、乾燥Ｔ
Ｉ（Ｆ　（５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２、５ｍ
ｌ　）と中間体４　（１，，２７ｇ）との攪拌溶液に加
えた。得られた黄色混合物を２０°で約１９時間攪拌し
、メタノール（２０ｍｌ）で希釈し、真空中で蒸発させ
て褐色固体（約３．０ｇ）を残した。これをフラッシュ
クロマトグラフィー（Ｇ）によって精製して褐色ゴムを
与え、このゴムをメタノール：アンモニア（１００：１
）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって更に精
製して無色ゴムを与え、このゴムをＣＨＣｌ３とエタノ
ールとの混合物（２０：１．１００ｍ１）に溶解し、濾
過した。炉液を蒸発させて無色ゴムを残し、このゴムを
無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、シュウ酸（０，
２７ｇ）で処理して固体（約０．０２ｇ）を沈殿した。

この固体をン戸別し、炉液を冷却して（５°）白色固体
として不純な標記の塩（０，６ｇ）を沈殿した（ｍｐＨ
ｏ〜］２０°）。不純な塩および母液を一緒にし、蒸発
させて黄白色の泡を与え、Ｈ２０（５０ｍｌ　）と希塩
酸（２Ｍ、５ｍ１）との混合物に溶解し、ＥＡ（２Ｘ２
０ｍｌ）で−８〇　− 洗浄した。有機層を捨て、水層をに２ＣＯ３で塩基性化
しくｐＨ８）　、ＥＡ　（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。

これらの抽出物を一緒にし、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、
蒸発させて黄白色の泡を残し、この泡にＣＨＣ１３（１
５ｍ１）を加えた。得られた混合物を濾過し、ン戸液を
真空中で蒸発させて泡を残し、この泡をＥＡ：メタノー
ル；アンモニア８０　：　２０　：　１で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して白色の泡を与え
、この泡を温エタノール（５ｍｌ　）に溶解し、エタノ
ール（２ｍｌ）中のシュウ酸（４７ｍｇ）で処理して白
色固体として標記の化合物（０，１８ｇ）を沈殿した。

ｍｐ２０１〜２０２（発泡）。

例９ ドアミド 乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（２０中の４−　（アセチルア
ミノ）ベンゼン酢酸（０，０８３ｇ）の懸濁液を塩化ト
リメチルアセチル（０，０６ｍ１）で処理した後、トリ
エチルアミン（０，１，２ｍ１）で処理した。反応混合
物を２０゛で２時間攪拌して透明溶液を与え、この溶液
に乾燥ＣＨ２ＣＩ　２（２０ｍｌ）中の中間体４　（０
，１ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を２０°て２
０時間攪拌し、真空中で蒸発させて褐色ゴムを残し、こ
のゴムをカラムクロマトグラフィー（Ｉ）によって精製
して黄白色の泡を与え、この泡を無水エタノール（５ｍ
ｌ）に溶解して白色固体として標記の化合物（８０＋＋
＋ｇ）を沈殿した。ｍｐ２０１〜２０２゜（発泡）。

餞よ旦 ドアミド ５°の乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（４０中の４−（アセチ
ルアミノ）ベンゼン酢酸（０，０８３ｇ）と中間体４　
（０，１ｇ）との懸濁液をトリエチルアミン（０，１２
ｍ１）で処理した後、ジフェニルホスホニルアジド（０
，１８５ｍ１）で処理した。

得られた懸濁液を室温で２１時間攪拌し、真空中で蒸発
させて黄色ゴムを残し、このゴムをＥＡ（３Ｘ３５ｍｌ
）と０．２Ｍ塩酸（３５ｍｌ）との間に分配した。有機
相を捨て、酸性水相をＫ　２　ＣＯ３で塩基性化しくｐ
Ｈ８）　、ＥＡ　（３Ｘ３５ｍｌ）で抽出した。この有
機抽出物を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させて黄白色
の泡を残し、この泡をカラムクロマトグラフィー（Ｉ）
によって精製して白色の泡を与え、この泡を無水エタノ
ール（５ｍｌ　）に溶解し、エタノール（５ｍｌ）中の
シュウ酸（２７ｍｇ）で処理して白色固体として標記化
合物（８０ｍｇ）を沈殿した。ｍｐ２００．５〜２０２
’　　（発泡）。

例１１ 窒素下で５°の乾燥ＣＨ２Ｃ１２（２４０ｍｌ）中の中
間体９　（０，７３ｇ）と中間体４　（０，７ｇ）との
懸濁液をトリエチルアミン（０，９ｍ１）で処理した後
、ジフェニルホスホリルアジド（１，２９ｍｍ）で処理
した。得られた懸濁液を室温で２１時間攪拌し、１Ｍ塩
酸（２Ｘ７５ｍｌ）で急冷した。２相を分離し、有機相
を捨て、酸性水層をＥＡ（７５ｍｌ）で更に洗浄した。

酸性水層をに２ＣＯ３で塩基性化しくｐＨ８）　、ＥＡ
とイソプロパツールとの混合物（２０：１．３Ｘ１００
ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出物を一緒にし、ブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４
）、蒸発させて白色の泡を残し、この泡をフラッシュク
ロマトグラフィー（Ｉ）によって精製して白色の泡を与
え、この泡を無水エタノール（７０ｍｌ）に溶解し、エ
タノール（５ｍｌ）中のシュウ酸（０，１３８ｇ）で処
理して白色固体として標記の化合物（０，５８ｇ）を沈
殿した。

ｍｐ１６８〜１６９°。

鳳よ２ 中間体１２（４７６■）をメタノール性アンモニア（３
，１Ｍ、３０ｍ１）に溶解し、更に他のアンモニアを溶
液に約５分間バブリングした。混合物を１１０°で７２
時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させて淡褐色の泡を
与え、この泡をＣＨＣ１／エタノール／ＮＨ３（水性）
に溶解し、同じ溶媒系を使用してフラッシュクロマトグ
ラフを行って白色固体として標記化合物の遊離塩基（３
８１ｍｇ）を与えた。遊離塩基（３６９ｍｇ）をメタノ
ール（３ｍｌ　）に溶解し、メタノール（１ｍｌ）中の
シュウ酸（８４■）の溶液を加えた。

ＥＲ（７５ｍｌ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌し
て白色沈殿を生じた。標記化合物をン濾過によって単離
した（４３５ｍｇ）。ｍｐ１０５〜１５５°。

例１３ ドアミド 窒素下で５°の乾燥ＣＭ２Ｃｌ　２（１５０ｍｌ）中の
４−　（アミノスルホニル）ベンゼン酢酸（０，５８ｇ
）と中間体４　（０，５６ｇ）との混合物をトリエチル
アミン（０、７ｍｌ　）で処理した後、ジフェニルホス
ホリルアジド（１ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を
室温で２４時間攪拌し、１Ｍ塩酸（２Ｘ６０ｍｌ）で急
冷した。有機相を捨て、水層をＥＡ　（６０ｍｌ）　　
（で洗浄し、次いでに２Ｃ０３で塩基性化しくｐＨ８）
　、ＥＡとイソプロパツールとの混合物（２０：１．３
ｘｌＯＯｍ＋）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　２
　Ｓ　Ｏ４）蒸発させて黄白色の泡を残し、この泡をカ
ラムクロマトグラフィー（１）によって精製して白色の
泡を与え、この泡を熱エタノール（２５ｍｌ）に溶解し
、エタノール（１，０ｍ１）中のシュウ酸（０，１４ｇ
）で処理した。得られた溶液を約２０″に冷却し、乾燥
ＥＡ（約１．００ｍ１）で希釈して黄白色固体として標
記化合物（０１５６ｇ）を沈殿した。ｍｐ（収縮）１２
３〜１２５°。

例１４ 窒素下で５°の乾燥ＣＨ２ＣＩ　２（２４０ｍｌ）中の
４−　〔（アセチルアミノ）メチル〕ベンゼン酢酸（０
，６２ｇ）と中間体４　（０，７ｇ）との懸濁液をトリ
エチルアミン（０，９ｍ１）で処理した後、ジフェニル
ホスホリルアジド（１，２９ｍ１）で処理した。得られ
た懸濁液を室温で６４時間攪拌し、１Ｍ塩酸（２Ｘ７５
ｍｌ）で急冷した。２相を分離し、有機相を捨て、水層
をＥＡ（７５ｍｌ）で洗浄した。ＥＡ抽出物を捨て、酸
性水層をに２ＣＯ３で塩基性化しくｐＨ８）　、ＥＡと
イソプロパツールとの混合物（２０：１．３　Ｘ　１０
０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン
（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）蒸発
させて褐色ゴムを残し、このゴムをカラムクロマトグラ
フィー（１）によって精製して淡褐色の泡を残し、この
泡を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解し、エタノール
（１０ｍｌ）中のシュウ酸（９０ｍｇ）で処理した。得
られた溶液を乾燥ＥＲ（約１．００ｍ１）で希釈して黄
白色固体を沈殿した。

この固体は、濾過時にゴムを生じた。このゴムを水（２
０ｍｌ）および希塩酸（２Ｍ、２ｍ１）に溶解し、水溶
液をＥＡ　（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機洗浄液を
捨て、水層をに２ＣＯ３で塩基性化し、ＥＡをイソプロ
パツールとの混合物（２０：１．３Ｘ５０ｍｌ）で抽出
した。有機抽出物を一緒にし、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）
、真空中で蒸発させて淡褐色ゴム（０，３５ｇ）を残し
、このゴムを無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、エ
タノール（１０ｍｌ）中のｄ、　　Ｉ−酒石酸（１２５
ｍｇ）の熱溶液で処理した。得られた溶液を乾燥ＥＲで
希釈して黄白色固体を沈殿した。この固体をン濾過し、
乾燥して淡褐色固体として標記化合物（０，２９ｇ）を
与えた。ｍｐ（収縮）９０〜９３°、（発泡）９５〜１
００°。

例１５ 窒素下で５°の乾燥ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３００中の４
−［２（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕ベンゼ
ン酢酸（０，７４ｇ）と中間体４（０，７ｇ）との懸濁
液をトリエチルアミン（１ｍｌ）で処理した後、ジフェ
ニルホスホリルアジド（１，２９ｍ１）で処理した。得
られた懸濁液を室温で６０時間攪拌し、１Ｍ塩酸（２Ｘ
７５ｍｌ）で急冷した。２相を分離し、有機層を捨て、
酸性水層をＥＡ（７５ｍｌ）で更に洗浄した。有機抽出
物を捨て、水性画分をに２ＣＯ３で塩基性化しくｐＨ８
）。ＥＡとイソプロパツールとの混合物（２０：１．３
Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４
）、蒸発させて白色の泡を残し、この泡をカラムクロマ
トグラフィー（Ｉ）によって精製して白色の泡を与え、
この泡を熱無水エタノール（６５ｍｌ）に溶解し、エタ
ノール（１５ｍｌ）中の酒石酸（２１５ｍｇ）で処理し
た。

得られた溶液を２０゛に冷却し、乾燥ＥＡ（約２００ｍ
１）で希釈して白色固体として標記化合物（０，６５ｇ
）を沈殿した。ｍｐ（収縮）８５〜９０°、（発泡）１
００〜１１０°。

例１６ ジフェニルホスホリルアジド（１，５＋＋＋］）をＴＨ
Ｆ　（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（０，９６
ｍ１）中の中間体４　（０，８ｇ）と３−（４−メトキ
シフェニル）プロパン酸（０，６２ｇ）との溶液に加え
、５″で１．５時間攪拌した。

溶液を室温まで加温させ、更に１６時間攪拌した。

得られた溶液を飽和Ｎ　Ｈ４Ｃ１（１００ｍｌ　）に加
え、ＥＡ（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機
抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）、真空中で蒸発させて透
明油として粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラ
フィー（Ｈ）による精製は、透明油として純粋な標記化
合物の遊離塩基（１，０ｇ）を与えた。遊離塩基を熱エ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、エタノール（２ｍｌ　
）中のシュウ酸（０，２５ｇ）を加え、溶液を蒸発乾固
し、得られた固体をＣＨＣ１３（２０ｍｌ　）およびエ
タノール（３ｍｌ　）から再結晶して白色固体として標
記化合物（０，６ｇ）を与えた。ｍ　ｐ　１１．２°〜
１１４”。

以下の化合物を同様に調製した。

（ｂ）　　中間体４　（０，８ｇ）および４−　〔（メ
チルスルホニル）アミノコベンゼンプロパン酸（０，７
２ｇ）からシュウ酸Ｎ−（２−［３−ミ　ド　（０，３
６ｇ）　　。　ｍｐ８３−８５　°　。

（Ｃ）　　中間体４　（０，８ｇ）および４−　（アセ
チルアミノ）ベンゼンプロパン酸（０，７２ｇ）ロパン
アミド（０，３５ｇ）。ｍｐ１６１〜１６２°。

（ｄ）　　中間体４　（０，８ｇ）および中間体１３（
０，８ｇ）からシュウ酸Ｎ−［２−Ｃ３−［２ｍｐ７０
〜７５＠。

例１７ −　　　ｑ　９　− 窒素下で５°の乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２　（８０ｍｌ）中の
中間体７　（０，２１ｇ）と中間体４　（０，２３ｇ）
との懸濁液をトリエチルアミン（０、３ｍｌ　）で処理
した後、ジフェニルホスホリルアジド（０，４３ｍ１）
で処理した。得られた懸濁液を室温でで２３時間攪拌し
、１Ｍ塩酸（２Ｘ３２０ｍｌ）に抽出した。散水層を一
緒にし、ＥＡ（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基
性化しくｐＨ８）、ＥＡ：イソプロパノール（２０：１
．３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、
ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｎ　ａ　２
　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させて褐色ゴムを残し、このゴムを
フラッシュクロマトグラフィー（Ｉ）によって精製して
白色の泡を与え、この泡を熱無水エタノール（２０ｍｌ
）に溶解し、熱エタノール（５ｍｌ　）中のｄ、　　１
酒石酸（０，０６８ｇ）で処理した。得られた溶液を冷
却しく２０°）、乾燥ＥＡ（約１５０ｍ１）で希釈して
黄白色固体として標記化合物（０，２ｇ）を沈殿した。

ｍｐ８５〜９０°　（発泡）。

例１８ ンアミド ジフェニルホスホリルアジド（１，５ｍ１）をＴＨＦ（
１００ｍｌ）およびトリチルアミン（１ｍｌ）中の中間
体４　（０，８ｇ）と４−（アセチルアミノ）ベンゼン
ブタン酸（０，７６ｇ）との冷却（水浴）溶液に加えた
。１時間後、溶液を室温に加温させ、攪拌を一晩続けた
。飽和に２ＣＯ３（１００ｍｌ）を加え、溶液をエタノ
ール（２×５０ｍ１）で抽出した。−緒にした有機抽出
物を真空中で蒸発乾固させて褐色油を与え、この油をク
ロマトグラフィー（Ｃ）によって精製して褐色油として
標記化合物の遊離塩基（１０，６ｇ）を与えた。遊離塩
基を熱ＣＨＣｌ３／エタノール（コ０：１）　　（２０
ｍｇ）に溶解し、エタノール（２ｍｌ　）中のコハク酸
（０，１７ｇ）を加え、冷却時に標記化合物は淡褐色固
体（０，３ｇ）として晶出した。ｍｐ６８°〜７０＃。

例１９ ４−　（アセチルアミノ）ベンゼン酢酸（６９６ｍｇ）
を窒素雰囲気中でトリエチルアミン（０，５６ｍ１）を
含有する乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｇ）に溶解
した。溶液を水浴中で冷却し、塩化ピバロイル（０，５
０ｍ１）を加えた。混合物を水浴中で］時間攪拌して白
色沈殿を与え、ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）中の
中間体］４の遊離塩基（８６８＋ｎｇ）の溶液を滴下し
た。得られた懸濁液を室温で７２時間攪拌した。溶媒を
真空中で蒸発させて油を与λ、この油を（Ｃ）に慝濁さ
せ、フラッシュクロマトグラフ（Ｃ）を行って透明なゴ
ムとして標記化合物の遊離塩基（］、、１１１ｇを与え
た。試料（８９２ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解
し、シュウ酸（１８２ｍｇ）を加えた。得られた溶液を
ＥＲ（８０ｍｇ）で処理し、混合物を６時間攪拌して白
色固体として標記化合物（１，Ｏｌｇ）を与えた。ｍｐ
（発泡）１００〜］１０°。

例２０ 水（２５ｍｇ）およびエタノール（５０ｍｇ）中の中間
体１７（５００ｍｇ）とＮａ２ＨＰＯ４（２１ｍｇ）と
４−クロロブタノール重亜硫酸ナトリウム付加複合体（
８９％ｗ／ｗ　；　１５６ｍｇ）との混合物を還流下に
窒素雰囲気下で２６時間加熱した。

２層が観察されるまで、固体に２ＣＯ３を溶液に加えた
。有機層を分離し、水層をエタノール（２０ｍｇ）で抽
出した。−緒にした有機溶液を真空中で蒸発させて固体
を与え、この固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ
）によって精製して標記化合物の遊離塩基（１７５ｍｇ
）を与えた。エタノール（０、５ｍｌ　）中のシュウ酸
（４２，９ｍｇ）の溶液をエタノール（２ｍｌ）中の遊
離塩基（１７２ｍｇ）の溶液を加えた。微細固体が形成
されるまで、得られたゴムをＥＲとともに攪拌し、固体
を炉別し、真空下で室温において２時間乾燥してサーモ
ンピンク固体として標記化合物（１９０ｍｇ）を与えた
。ｍｐ４３〜４５゜（発泡）。

例２１ 上 エタノール性メチルアミン（３３％Ｗ／Ｗ　；５０ｍ１
）中の中間体１９（８００ｍｇ）を水素１気圧下で室温
において無水エタノール（２０ｍｇ）中の予還元１０％
ＰｄＯ／Ｃ（水を有する５０％ペースト１．　ｇ　）　
Ｊ二で６８時間水素添加した。結晶を濾過によって除去
し、炉液を真空中で蒸発させて淡黄色の泡を与えた。「
フラッシュ」クロマトグラフィー（Ｃ）による精製は、
標記化合物の遊離塩基（６７２＋＋＋ｇ）を与えた。エ
タノール（１ｍｌ　）中のシュウ酸（１５７ｍｇ）の溶
液をエタノール（３ｍｇ）中の遊離塩基（６３７ｍｇ）
の溶液に加えた。上澄み液を得られたゴムから傾瀉し、
ＥＲ（５０ｍｇ）で代替した。ＥＲとともに２時間攪拌
後、ゴムは固化した。固体をン戸別し、真空下で室温に
おいて２６時間乾燥して白色結晶性固体として標記化合
物（６７６ｍｇ）を与えた。ｍｐ１５７〜１５９°。

上（７５３ｍｇ）（ｍｐ８８〜９０°）（ガラス）をエ
タノール性エチルアミン（３３％Ｗ　／　Ｗ　；５０ｍ
１）中の中間体１．　ｇ　（８００ｍｇ）から同様に生
成した。

例２２ 無水エタノール（６０ｍｌ）中の中間体２０（７８７ｍ
ｇ）とヒドラジン水和物（１，０１ｍ１）との溶液を還
流下に４時間攪拌加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を
ＥＡ（６０ｍｌ）と２ＮＮａ２Ｃｏ３（４０ｍｌ）との
間に分配した。

水相を分離し、ＥＡ（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。

−緒にした有機相を乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発させ
てゴムを与え、ＣＨ２Ｃｌ２、エタノールおよびアンモ
ニア（２０：８：１）を溶離剤として使用してクロマト
グラフを行って無色ゴムとして標記化合物の遊離塩基を
与えた。ゴムをＥＡ（１０ｍｌ）とエタノール（２０ｍ
ｌ）との熱混合物に溶解した。熱エタノール（１ｍｌ）
中のコハク酸（１５０■）の溶液を加えた。白色粉末が
直ちに析出した。混合物を一晩Ｏ°に放置し、次いで濾
過した。固体残渣を真空中で乾燥して白色粉末として標
記化合物（３０７ＩＩ１ｇ）を与えた。ｍｐ２１２〜２
１４’。

以下のＮＭＲデータを下記化合物がら得た。スペクトル
を重水素化ジメチルスルホキシドで行った。

１６ａ　　３．７２．　ｓ、　３Ｈ２，３６，ｔ、　２
Ｈ：２．７６、　ｍ１６ｂ２．９６．ｓ、３Ｈ：９．６
３；　　　　　２．３７．ｔ、２Ｈ：２．７７、ｍｂｒ
ｓ、ＩＨ １６ｃ　　２．０３．　ｓ、　３Ｈ：９．９１．　　２
．３７．　ｔ、　２１−１：２．７７、　ｍＳ、１Ｈ １６ｄ　　２．９７．　ｓ　　　　　　　　　　　２．
０８．　ｔ、　２Ｈ：２．５０゜ｔ；１．７６、ｍ、２
Ｈ １７２，７９，ｄ；３．３８．ｓ、　　　　３．３７，
５２１−１ニア、９８．ｂｒｑ、ＩＨ １８２，０５，ｓ；９．８５．ｓ、ＩＨ２，０７，ｍ：
２．４８．ｍ：１、７６、　ｍ、　２Ｈ １９２，０〜２．１，２ｘｓ、３Ｈ３，２２，ｓ（回転
異性体） ２０　　３．７３．ｓ、３Ｈ３，３２，５２１ａ　　３
．７２．ｓ、３Ｈ３，３２，５２１ｂ　　３．７２．ｓ
、３Ｈ３，３３，ｓ２２　　２．１１．ｓ、３Ｈ３，４
，ｓ７．９６．ｔ、１Ｈ３，３，ｍ；２．７６、ｍ　　
　　　２．８２．Ｓ７、９８．　ｔ、旧−１２，７７、
ｍ；３．３．ｍ　　　　　２．８３．ｓ７．７９．５．
１Ｈ３，３，ｒｒＢ２．７６、ｍ　　　　　２．８５．
ｓ、６Ｈ７，９２，ｔ、１Ｈ２，７９，ｔ、２１−１：
３．３１．ｍ２．７０．ｓ、６Ｈ８、１５，ｂｒｔ、　
１Ｈ２，８５，ｍ：３．３．ｍ　　　　　２．７２．　
ｓ７．９１．ｂｒｔ、ＩＨ２，８，ｔ：３．３１．ｍ、
２Ｈ２，４５，ｓ２．９７＋２．９１．　　３．５５．
ｍ；２．８２．ｍ　　　　　２．７７＋２．７９゜２ｘ
ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２ＸＳ、６Ｈ８、０９，ｂｒｔ、旧」２．７９．１：
　：３．３．　ｍ、　２Ｈ−８、１１，ｂｒｔ、　ＩＨ
３，３２，ｍ：２．７８．　ｔ、　２ＨＲ４２，５９，
ｓ、　３Ｈ８、１１，ｂｒｔ、旧＠　　３．３２．　ｍ
；２．７８．　ｔ、　２ＨＲ４２，９６，ｑ。

１．１９．ｔ、３Ｈ −３，／１６．ｔ；２．８３．ｔ　　　　　　　　　−
ロ　　　衷−」Ｌ−皿 １９６３．１７，０１０．５Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４０２．Ｃ
２Ｈ２０２０６１，１６，５８，６Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３０
２．１０２Ｈ２２１ａ　　６３．１　６．５　　　９．
１　　　　Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３０２．　Ｃ２Ｈ２０２１ｂ
６４．Ｃ６，７９，０Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０２．Ｃ２Ｈ２
０２２６５，５６，７１２，７０ＨＮ　Ｏ，０，５０４
計　　算　　値 ４．０．６Ｃ２Ｈ６０６２，９７，０１０，４０、０，
２６ＨＯ，０，１Ｃ４Ｈ１００６１，３６，３９，０４
６３，３６，４９，２ ４６４，０６，７９，０ Ｈ６０４，０，１５Ｈ２０６５，５６，７１２，７以下
の例は、有効成分としてＮ−［２−（３−〔２−（メチ
ルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−イル］
エチル〕メタンスルホンアミドを含有する本発明に係る
医薬処方物を例示する。

本発明の他の化合物は、同様に処方できる。

経口投与用錠剤 直接圧縮 ｍｇ　／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２．４リン酸水
素カルシウムＢＰ＊　　　　９５．１０クロスカルメロ
ース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ　１ｏｓｅ）ナトリウムＵ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　２．００ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　Ｏ，５０圧縮重量　　　　　
　　　　　　　　１００ｍｇＢＰ：直接圧縮に好適な等
級を有する。

有効成分を使用前に篩分ける。リン酸水素カルシウム、
クロスカルメロースナトリウムおよび有効成分を清浄な
ポリテン袋に秤量供給する。粉末を強振トウによって混
合し、次いでステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合
物に加え、更にブレンドする。次いで、５．５ｍｍの平
らな面取り縁パンチ付きのマネスティ−（Ｍａｎｅｓｔ
ｙ　）　Ｆ　３錠剤製造機を使用して、混合物をターゲ
ット圧縮重量１００ｍｇの錠剤に圧縮する。

錠剤は、他の常法、例えば湿式造粒法によっても製造で
きる。

他の強度の錠剤は、有効成分対ラクトースの比率または
圧縮重量を変え、かつそれに適するパンチを使用するこ
とによって製造できる。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどの好適なフィルム形成材料でフィルム
被覆できる。或いは、錠剤は、糖衣できる６ 静脈投与用注射剤 ｍｇ　／　ｍｌ 有効成分　　　　　　　　　　　　０．６＋ｎｇ塩化ナ
トリウムＢＰ　　　　　　　　　適量注射用ＢＰ　　　
　　　　　　　　　　残部１．０ｍｌ 塩化ナトリウムは溶液の張度を調節するために添加でき
、ｐ　Ｈは酸またはアルカリを使用して最適の安定性に
調節でき、かっ／または有効成分の溶解を容易にするこ
とができる。或いは、好適な緩衝塩が使用できる。

溶液を調製し、透明化し、ガラスの溶解によって密封さ
れる適当な大きさのアンプルに充填する。

許容可能なサイクルの１つを使用してオートクレーブ中
で加熱することによって、注射剤を滅菌する。或いは、
溶液は、濾過により滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプル
に充填できる。溶液は、窒素または他の好適なガスの不
活性雰囲気下で充填できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜＿３アルコ
   キシ基、基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基
   Ｒ＿６ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−、または
   基Ｒ＿８ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中、Ｒ＿
   ６およびＲ＿７は同じか異なることができ、各々水素原
   子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、Ｒ＿８は
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、ｐは０または１で
   ある）を表わし；Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿
   ３アルキル基を表わし；Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル基を表わし；Ｒ＿４およびＲ＿５は同
   じか異なることかでき、各々水素原子、 Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基または２−プロペニル基を表
   わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を表わし；ｎは
   ２〜５の整数を表わし；ｍは０または１〜４の整数を表
   わす〕 の化合物およびそれらの生理上許容可能な塩および溶媒
   和物。 ２、一般式（ I ）中、Ｒ＿１が塩素原子またはメトキ
   シ基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、一般式（ I ）中、Ｒ＿１が Ｈ＿２ＮＣＯＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＮＨＣＯＣＨ＿２−
   、（ＣＨ＿３）＿２ＮＣＯＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＣＯＮ
   Ｈ−、ＣＨ＿３ＣＯＮＨＣＨ＿２−、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２
   −、ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−または ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿２−基である特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ４、一般式（ I ）中、ｍが整数１を表わし、ｎが整数
   ２を表わす特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに
   記載の化合物。 ５、一般式（ I ）中、Ｒ＿２およびＲ＿３が各々水素
   原子を表わす特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
   に記載の化合物。 ６、一般式（ I ）中、Ｒ＿４およびＲ＿５が同じか異
   なることができ、各々水素原子またはメチルまたはエチ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか
   に記載の化合物。 ７、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１は塩素原子またはメトキシ、Ｈ＿２ＮＣ
   ＯＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＮＨＣＯＣＨ＿２−、（ＣＨ＿
   ３）＿２ＮＣＯＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＣＯＮＨ−、ＣＨ
   ＿３ＣＯＮＨＣＨ＿２−、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２−、ＣＨ＿
   ３ＳＯ＿２ＮＨ−または ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿２−基である）の化合物お
   よびそれらの生理上許容可能な塩および溶媒和物。 ８、一般式（ I ａ）中、Ｒ＿１が Ｈ＿２ＮＣＯＣＨ＿２−、ＣＨ＿３ＮＨＣＯＣＨ＿２−
   、ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿２−またはＨ＿２ＮＳＯ
   ＿２−基である特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、４−（アセチルアミノ）−Ｎ−〔２− 〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−イン
   ドール−５−イル〕エチル〕ベンゼンアセトアミドおよ
   びその生理上許容可能な塩および溶媒和物。 １０、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜＿３アルコ
   キシ基、基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基
   Ｒ＿６ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−、または
   基Ｒ＿８ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中、Ｒ＿
   ６およびＲ＿７は同じか異なることができ、各々水素原
   子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、Ｒ＿８は
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、ｐは０または１で
   ある）を表わし；Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿
   ３アルキル基を表わし；Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル基を表わし；Ｒ＿４およびＲ＿５は同
   じか異なることができ、各々水素原子、 Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基または２−プロペニル基を表
   わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−を表わし；ｎは
   ２〜５の整数を表わし；ｍは０または１〜４の整数を表
   わす〕 の少なくとも１種の化合物またはそれらの生理上許容可
   能な塩または溶媒和物並びに１以上の生理上許容可能な
   担体または賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。 １１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜＿３アルコ
   キシ基、基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基
   Ｒ＿６ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 基Ｒ＿６Ｒ＿７ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−、または
   基Ｒ＿８ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中、Ｒ＿
   ６およびＲ＿７は同じか異なることができ、各々水素原
   子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、Ｒ＿８は
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基を表わし、ｐは０または１で
   ある）を表わし；Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿
   ３アルキル基を表わし；Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル基を表わし；Ｒ＿４およびＲ＿５は同
   じか異なることができ、各々水素原子、 Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基または２−プロペニル基を表
   わし；Ａは−ＣＯ−または−ＳＯ−を表わし；ｎは２＿
   〜＿５の整数を表わし；ｍは０または１〜４の整数を表
   わす〕 の化合物またはその生理上許容可能な塩または溶媒和物
   を製造するにあたり、 （Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは前
   に定義した通りである） の化合物またはその塩、またはそのＮ−シリル誘導体ま
   たはその保護誘導体を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＡは前に定義した通りである）の
   基を導入することができる試薬と反応させるか、（Ｂ）
   一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、ｍおよびｎは前
   に定義した通りであり、Ｑは基ＮＲ＿４Ｒ＿５（式中、
   Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定義した通りである）または
   その保護誘導体、またはリービング原子または基である
   〕 の化合物を環化するか、 （Ｃ）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍ、ｎおよびＡは前
   に定義した通りであり、Ｙは易置換性原子または基であ
   る） の化合物またはその保護誘導体を式Ｒ＿４Ｒ＿５ＮＨ（
   式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定義した通りである）
   のアミンと反応させるか、 （Ｄ）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍおよびＡは前に定
   義した通りであり、Ｗは還元して所要の −（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５基を与えるか−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５の保護誘導体を与えること
   ができる基であり（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前に定
   義した通りである）、Ｂは基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わすか−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   に還元することができる基を表わす（式中、ｎは前に定
   義した通りである〕 の化合物またはその塩または保護誘導体を還元するか、 （Ｅ）一般式（ I ）の化合物を生成するために、一般
   式（ I ）の別の化合物を相互交換反応に付すか、 （Ｆ）一般式（ I ）の化合物の保護誘導体またはその
   塩を、１以上の保護基を除去する反応に付し、 必要または所望ならば、工程（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか
   から生ずる化合物を （Ｇ）（ｉ）いかなる保護基も除去する反応、（ｉｉ）
   一般式（ I ）の化合物またはその塩をその生理上許容
   可能な塩または溶媒和物に転化させる反応 を含む１または２つの更に他の反応に付すことを特徴と
   する一般式（ I ）の化合物、またはその生理上許容可
   能な塩または溶媒和物の製法。 １２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキ
   ル基を表わし；Ｒ＿３は水素原子またはＣ＿１＿〜＿３
   アルキル基を表わし、Ｒ＿４およびＲ＿５は同じか異な
   ることができ、各々水素原子、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   基または２−プロペニル基を表わし；ｎは２〜５の整数
   を表わす） の化合物。