SK3782002A3 - 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same - Google Patents

4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same Download PDF

Info

Publication number
SK3782002A3
SK3782002A3 SK378-2002A SK3782002A SK3782002A3 SK 3782002 A3 SK3782002 A3 SK 3782002A3 SK 3782002 A SK3782002 A SK 3782002A SK 3782002 A3 SK3782002 A3 SK 3782002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydro
pyrrol
morpholin
group
dihydropyrrol
Prior art date
Application number
SK378-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Arnold
Klaus Unverferth
Hans-Joachim Lankau
Angelika Rostock
Christine Tober
Chris Runfeldt
Reni Bartsch
Original Assignee
Dresden Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dresden Arzneimittel filed Critical Dresden Arzneimittel
Publication of SK3782002A3 publication Critical patent/SK3782002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

4-AMINO-1-ARYL-1,5-DIHYDROPYROL-2-ÓNY S PROTIKŔČOVÝMI A ANXIOLYTICKÝMI ÚČINKAMI, SPÔSOB ICH VÝROBY A FARMACEUTICKÉ PROSTRIEDKY OBSAHUJÚCE TIETO ZLÚČENINY
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka 1,5-dihydropyrol-2-ónov, ktoré obsahujú sekundárnu aminoskupinu viazanú v polohe 4 a arylovú skupinu viazanú v polohe 1, spôsobu výroby týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín ako farmaceutických prostriedkov, hlavne na liečenie rôznych foriem epilepsie a na liečenie stavov úzkostí a napätia.
Doterajší stav techniky
Nesubstituované 1-fenyl-1,5-dihydropyrol-2-óny boli opísané skupinou japonských vedcov v roku 1981 (pozri publikácia K. Tabei a spolupracovníci, Heterocycles, 1981, 16, 795). 1,5-dihydropyrol-2-óny obsahujúce v polohe 1 arylové substituenty a v polohe 4 primárnu aminoskupinu sú predmetom nemeckého patentu číslo DE 22 14 488 (Lonza AG). Avšak v súvislosti so zlúčeninami opísanými v tomto patente nebola uvedená biologická aktivita a ani sa neuviedol predpoklad, že by tieto zlúčeniny mohli nejakú biologickú aktivitu vykazovať.
Zlúčeniny, ktoré sú alkoxyľované v polohe 4, ako je napríklad 4-etoxy-1fenyl-1,5-dihydropyrol-2-ón, sú rovnako známe zo skorších publikácií (pozri T. Nishio a spolupracovníci, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 899). Ani u týchto zlúčenín doteraz neboli opísané žiadne biologické účinky.
1,5-dihydropyrol-2-óny obsahujúce v polohe 4 sekundárnu aminoskupinu a v polohe 1 arylovú skupinu neboli v odbornej literatúre až doteraz opísané.
902/B
Epilepsia je zmena v správaní, ktorá sa prejavuje kŕčmi. Príčinou týchto zmien sú krátkodobé, veľmi silné neurónové výboje v mozgu. Aspoň jeden epileptický záchvat v živote zažije približne 5 % ľudí z celkovej populácie, pričom 1 % ľudí trpí na epilepsiu, teda opakujúce sa epileptické záchvaty.
V podstate je možné za príčinu vyvolania kŕčov pokladať dva faktory, a to patologické výboje v skupinách nervových buniek a/alebo absenciu obmedzenia stimulu, čo umožňuje rozšírenie patologickej stimulácie, t.j., že existuje zvýšená nestabilita potenciálu bunkovej membrány so sklonmi k spontánnym elektrickým výbojom.
Len približne 60 až 80 % z takto postihnutých pacientov v súčasnej dobe vďaka liečbe netrpí epileptickými záchvatmi. Avšak pre niektoré formy epilepsie stále neexistuje vhodná liečba.
Okrem toho sa pri užívaní v súčasnej dobe predávaných liečiv s protikŕčovými účinkami môžu vyskytnúť nežiaduce vedľajšie účinky, ako je neurotoxicita a idiosynkrázia.
Základným cieľom tohto vynálezu teda je sprístupnenie zlúčenín s priaznivými farmakologickými účinkami, ktoré možno použiť ako liečivá, a to hlavne na liečenie epilepsie.
Rovnako tak nie je v súčasnej dobe možné vo všetkých prípadoch uspokojivo liečiť stavy úzkosti a napätia, ktoré sú dôsledkom rôznych príčin a ktoré majú rôznu intenzitu. Približne od roku 1960 sa na liečenie stavov úzkosti a napätia najčastejšie používajú rôzne deriváty benzodiazepínu. Zlúčeniny tohto typu majú upokojujúce a emócie tlmiace účinky. Krátkodobo môžu tieto liečivá poskytnúť pacientovi veľkú úľavu, avšak i pri podávaní terapeutických dávok môže dôjsť k výskytu vedľajších účinkov, ako je celkové utlmenie organizmu, ospalosť a znížená citlivosť.
Vďaka uvedenému celkovému utlmeniu organizmu môže dochádzať k nepriaznivému ovplyvneniu mentálnych procesov. V niektorých prípadoch môže dôjsť k výskytu ataxie a porúch koordinácie, ktoré ovplyvňujú celkové správanie pacienta.
902/B
Nepretržité podávanie uvedených liečiv na báze benzodiazepinu vedie k návykovému účinku, ktorý sa označuje termínom tolerancia. To znamená, že účinnosť daného prípravku klesá a je teda nutné neustále zvyšovať jeho dávku. Môže dôjsť k vyvinutiu psychologickej, ale dokonca i fyzickej závislosti pacienta od daného liečiva. Pokusy o vysadenie daného liečiva sú teda sprevádzané závažnými abstinenčnými príznakmi.
Najdôležitejšími predstaviteľmi anxiolytík, ktoré sú v súčasnosti dostupné na trhu, sú aktívne zlúčeniny známe pod označením diazepam, clonazepam a medazepam.
Aby sa dosiahol anxiolytický účinok diazepamu, musí byť jeho koncentrácia v plazme v rozmedzí od 300 nanogramov/liter do 400 nanogramov/liter. Avšak pri tejto koncentrácii diazepamu dochádza rovnako k výskytu vyššie uvedených vedľajších účinkov, ako sú celkové utlmenie organizmu a psychomotorické poruchy, ktoré sa prejavujú v celkovom utlmení organizmu počas dňa, ospanlivosťou a zníženou pozornosťou a citlivosťou. Vzhľadom na dlhý polčas rozpadu diazepamu a clonazepamu dochádza k vyvinutiu stavu ťažkého „plúštenie,,, ktorý je rovnako spojený s ospanlivosťou, so zhoršením intelektuálnych a motorických schopností a s predĺžením doby reakcie. Anxiolytický účinok clonazepamu je maskovaný tlmiacimi alebo uspávacími účinkami. Použitie vysokých dávok diazepamu sa rovnako spája s uspávacími účinkami a s uvoľnením svalov. Všetky tri uvedené liečivá posilňujú účinok mnohých centrálne pôsobiacich liečiv a alkoholu. V týchto prípadoch môže dôjsť k takým účinkom, ktoré možno pri podávaní jednotlivých liečiv pozorovať len veľmi zriedka alebo vôbec.
Až doteraz boli všetky pokusy o dosiahnutie uspokojivého terapeutického štandardu v prípade pomerne dlhodobých stavov úzkosti neúspešné. V súčasnej dobe nie je v zodpovedajúcej miere zaistený dlhotrvajúci terapeutický účinok anxiolytických liečiv.
V súlade s tým je ďalším cieľom tohto vynálezu opísať liečivá na liečenie rôznych stavov úzkosti a napätia, ktoré majú široké terapeutické spektrum.
902/B
Podstata vynálezu
Uvedenými novými liečivami sú 4-amino-1-aryl-1,5-dihydropyrol-2-óny všeobecného vzorca (I):
X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
Y je sekundárna aminoskupina, ako je napríklad morfolín, piperidin, 2metylpíperidín, 3-metylpiperidín, 4-metylpiperidín, pyrolidín, 4metylpiperazín, azepam, dietylaminoskupina, bis(metoxyetyl)aminoskupina, a m je číslo od 1 do 3.
Príkladom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je:
1-(2-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(3-metylfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-fluórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
-(4-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
-(4-brómfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
902/B
1-(4-metylfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-metoxyfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
4-morfolín-4-yl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
4-morfolín-4-yl-1 -(4-trifluórmetoxyfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
4-morfolín-4-yl-1-(3,4)5-trimetoxyfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(3-metylfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
-(4-f lu órfeny l)-4-piperid í n-1 -y I-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-metylfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-pyrolidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-(4-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-(3-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chiórfenyl)-4-(2-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
-(4-chlórfenyl)-4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,5-dihydropyrol-2.-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-azepam-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
-(4-chlórfenyl)-4-(dietylamino)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
1-(4-chlórfenyl)-4-(bis(metoxyetyl)amino)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
4-morfolín-4-yl-1 -fény I-1,5-dihydropyrol-2-ón.
Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) je založený na substitúcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) zodpovedajúcimi amínmi:
902/B
kde:
X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, amínoskupina;
m je číslo od 1 do 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa získavajú zahrievaním esterov kyseliny 4-(arylamino)-3-metoxybut-2-énovej k varu počas 1 až 6 hodín v organickom rozpúšťadle, výhodne v kyseline octovej.
Podľa doterajšieho stavu techniky je možné estery kyseliny 4(arylamino)-3-metoxybut-2-énovej získať z esterov kyseliny 4halogénacetooctovej.
V alternatívnom prípade je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kondenzovať so zodpovedajúcimi amínmi:
(Hl)
902/B kde:
X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
m je číslo od 1 do 3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné syntetizovať z esterov Naryl-substituovaného glycínu, a to analogicky k postupu opísanému v odbornej literatúre (pozri publikácia Mulholland, T. P. C., Foster, R., Haydock, D. B., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1972, 17, 2121 - 2128).
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu teda zahrňujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Liečivá podľa tohto vynálezu je možné podávať napríklad parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo orálne.
Jednotlivé liekové formy farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu možno vyrábať bežnými spôsobmi, ktoré sú v oblasti výroby liečiv všeobecne známe, a pri ktorých sa používajú bežné farmaceutické vehikulá a bežné pomocné látky.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vykazujú silné farmakologické účinky.
Protikŕčová aktivita
Protikŕčový účinok zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa testoval in vivo na myšiach, ktorým sa jednotlivé testované zlúčeniny podávali intraperitoneálne (i.p.) alebo na krysách, ktorým sa jednotlivé testované zlúčeniny podávali orálne (p.o.), a to v súlade s bežným medzinárodným štandardom testovania nových zlúčenín, ktorého opis je možné nájsť v publikácii Pharmac. Weekblad, 2. ed., 14, 132 (1992) a v publikácii
902/B
Antiepileptic Drugs, 3. ed., Raven Press, New York, 1989. Výsledky zistené pri tomto testovaní sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 1.
Analogické výsledky sa získali pri orálnom (p.o.) podávaní zlúčenín podľa tohto vynálezu. Tak napríklad v prípade 1-(4-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl1,4-dihydropyrol-2-ónu sa u krýs pri maximálnej hodnote elektrického šoku zistila hodnota ED50 19 mg/kg, v prípade modelu krýs trpiacich na kŕče, ktorým sa orálne (p.o.) podával pentetrazol, sa zistila hodnota ED50 11 mg/kg, pričom sa zistilo, že hodnota parametra NT5o, ktorý slúžil na charakteristiku neurotoxicity, bola väčšia ako 500 mg/kg.
Tabuľka 1 Protikŕčové účinky vybraných 1,5-dihydropyrol-2-ónov všeobecného vzorca (I)
Zlúčenina1* log p Test37 Dávka4* Účinoks*
1 n MES PTZ 100 100 0 0
2 1,46 MES PTZ 100 300 33 100
3 n MES PTZ 100 100 50 33
4 1,91 MES PTZ 300 30 0 100
5 2,16 MES PTZ 100 100 33 100
6 1,42 MES PTZ 300 100 100 100
7 0,74 MES PTZ 300 300 0 80
8 n MES PTZ 100 100 66 100
9 2,45 MES 100 100
902/B
Zlúčenina1) log p * Test4) Dávka4) Účinok0)
PTZ 10 50
10 2,19 MES PTZ 100 100 100 100
11 n . MES PTZ 300 , 300 0 66
12 2,66 MES PTZ 300 300 0 0
13 2,35 MES PTZ 300 300 0 0
14 3,06 MES PTZ 100 100 100 100
15 2,62 MES PTZ 100 100 100 100
16 n MES PTZ 300 300 100 0
17 2,60 MES PTZ 300 300 66 0
18 n MES PTZ 100 100 66 66
19 3,58 MES PTZ 300 100 0 40
20 n MES PTZ 300 100 66 40
21 n MES PTZ 100 , 100 66 100
22 3,40 MES PTZ 300 300 100 100
23 n MES PTZ 300 300 50 66
24 n MES 300 33
902/Β
Zlúčenina1’ log p2’ Tesť’ Dávka4’ Účinok0’
PTZ 300 66
25 n MES 100 40
PTZ 100 66
Porovnávacie zlúčeniny MES 100 0
Carbamazepin PTZ 100 0
Valproat MES 100 0
PTZ 100 30
Vysvetlivky k tabuľke:
1 Číslovanie zlúčenín je zhodné s číslovaním príkladov v tabuľke 4.
2 Rozdeľovači index oktanol/voda, n = nemerané.
3 U myší, ktorým sa dané liečivo podávalo intraperitoneálne (i.p.): MES = maximálny elektrický šok, PTZ pentetrazol podávaný subkutánne (s.c.).
4 v miligramoch/kilogram.
5 v percentách ochránených zvierat.
Z výsledkov v tabuľke 1 je zrejmé, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vykazujú protikŕčové účinky a veľmi nízku, ak vôbec nejakú, neurotoxicitu.
Celkom neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykázali pri vyššie opísanom teste na zvieracom modeli výrazné anxiolytické účinky bez toho, aby tieto účinky boli sprevádzané akýmikoľvek tlmiacimi účinkami.
Anxiolytická aktivita
Cieľom týchto testov vykonávaných so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) bolo stanoviť na testovacích modeloch možné účinky testovaných zlúčenín proti stavom úzkosti. Za týmto účelom sa zvieratá vystavili rôznym konfliktným
902/B situáciám a meral sa účinok rôznych zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktorou bol napríklad 1-(4-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón (ktorý sa pripravil v príklade 4).
Test inhibície úzkosti pri Vogelovom konfliktnom teste
Pri tomto modeli sa krysám po určitú dobu nepretržite bránilo v prístupe k pitnej vode. Po uplynutí tejto doby sa krysám umožnil voľným prístup k pitnej vode, avšak tento prístup je sprevádzaný miernou elektrickou stimuláciou zvierat. Konfliktná situácia pre zvieratá spočíva v tom, že buď musia akceptovať elektrickú stimuláciu alebo sa musia zaobísť bez pitnej vody.
Reakcia zvierat na tento typ konfliktnej situácie je podobná sekundárnemu prejavu úzkosti u ľudí. Výsledkom tejto reakcie je, že krysy sa rozhodli radšej sa obísť bez pitnej vody, pričom túto reakciu zvierat je možné potlačiť pomocou anxiolytických zlúčenín. Ako meradlo anxiolytického účinku testovaných zlúčenín slúžil počet prúdových impulzov, ktorý tolerovali zvieratá ošetrené testovanou zlúčeninou, v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ktorý sa podalo len vehikulum. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
902/B
Tabuľka 2 Anxiolytické účinky rôznych zlúčenín pri Vogelovom teste, ktorý sa vykonal na krysách x ± smerodajná odchýlka (SEM); *p < 0,05, **p < 0,01
Zlúčenina I Dávka (mg/kg (p.o.)) Zmena v počte tolerovaných impulzov v porovnaní s kontrolnou skupinou (%)
Kontrolná skupina - 100
zlúčenina 4 3 102
10 174
Kontrolná skupina - 100
diazepam -0,1 94
0,3 114
1,0 148
3,0 167
Kontrolná skupina - 100
clonazepam 0,1 122
0,3 128
1,0 173
Kontrolná skupina - 100
medazepam 0,3 100
1,0 131
3,0 78
V prípade zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 4 sa anxiolytický účinok zistil už pri orálne (p.o.) podávanej dávke s veľkosťou 10 mg/kg.
Účinné dávky diazepamu a clonazepamu boli od 1 mg/kg do 3 mg/kg, resp. pri podaní 1 mg/kg, pričom ide o dávky podané orálne (p.o.).
V prípade medazepamu bolo možné pozorovať anxiolytický účinok pri orálnej (p.o.) dávke v rozmedzí od 0,3 mg/kg do 3 mg/kg.
902/B
Neošetrené zvieratá pili podstatne menej, čo znamená, že trpeli väčšou úzkosťou ako zvieratá ošetrené zlúčeninami s anxiolytickými účinkami. Pri podávaní zlúčeniny podľa príkladu 1 sa počet elektrických impulzov tolerovaných zvieraťom výrazne zvýšil už od orálne (p.o.) podanej dávky s veľkosťou 3 mg/kg. Tento zistený účinok len potvrdil dobré anxioiytické účinky zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu.
Z výsledkov vyššie opísaného testu možno teda očakávať, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu spôsobujú inhibíciu úzkosti, a to hlavne v konfliktných situáciách.
Test inhibície úzkosti vo zdvihnutom labyrinte
Pri tomto modeli sa myši umiestnili do zdvihnutého labyrintu, ktorý obsahoval otvorené a uzatvorené ramená (pozri publikácia Pellow, S., Chopin, P., Filé, S. E., Briley, M., „Validation of open : closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats,,, J. of Neuroscience Methods, 1985, 14, 167; publikácia Hoo, S., „A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety,,, Pharmacological Biochemistry and Behavior, 1996, 21 - 30).
Zvieratá, ktorým sa nepodalo žiadne liečivo, opakovane skúšali zaliezť do uzatvorených ramien labyrintu. Inhibícia úzkosti sa merala pomocou dĺžky zotrvania zvierat v otvorených ramenách, pričom táto dĺžka bola vyjadrená ako percento z celkovej doby zotrvania zvieraťa v otvorených a uzatvorených ramenách labyrintu. Ošetrenie zlúčeninami všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu viedlo k predĺženiu doby zotrvania zvierat v otvorených ramenách labyrintu, pričom táto doba je v tabuľke 3 vyjadrená v percentách z celkovej doby zotrvania zvierat v uvedenom labyrinte.
902/B
Tabuľka 3 Anxiolytické účinky rôznych zlúčenín pri teste vo zdvihnutom labyrinte, ktorý sa vykonal na myšiach
Ošetrenie Aktivita v percentách
Kontrolná skupina: 100
Zlúčenina 4: 1 mg/kg 128 (p <0,05)
3 mg/kg 110
Kontrolná skupina: 100
Zlúčenina 4: 10 mg/kg 158 (p <0,05)
30 mg/kg 129
Po intraperitoneálnom podaní zlúčeniny podľa príkladu 4 došlo k výraznému zvýšeniu podielu doby, ktorú zvieratá zotrvali v otvorených ramenách testovacieho labyrintu.
V porovnaní s bežne používanými anxiolytikami majú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu výrazne širšie terapeutické spektrum.
Tak napríklad pri Vogelovom konfliktnom teste a pri teste vykonanom vo zdvihnutom labyrinte bola hodnota terapeutického indexu zlúčeniny podľa príkladu 4 vyššia ako 50. Oproti tomu sa hodnota terapeutického indexu diazepamu pri Vogelovom konfliktnom teste rovnala 13.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny spadajúce do rozsahu tohto vynálezu a spôsoby ich prípravy budú ďalej opísané pomocou nižšie uvedených príkladov, ktoré slúžia len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklady 1 až 25
Všeobecný postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich tautomérov
902/B
30,0 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (spôsob A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (spôsob B) sa rozpustilo v príslušnom amíne, ktorého množstvo výhodne bolo 5 až 10 ml na gram zlúčeniny všeobecného vzorca (II), vzniknutý roztok sa zmiešal s hydrochloridom príslušného amínu, ktorého množstvo výhodne bolo 1 až 3 g, a vzniknutá zmes sa zahrievala. Po 4 až 12 hodinách zahrievania na teplotu 100 až 150 °C sa reakčná zmes ochladila a odfiltroval sa z nej kryštalický produkt. Hydrochlorid amínu bolo možné odstrániť premytím vodou a získaný surový produkt sa rekryštalizoval z vhodného organického činidla, ktorým bola výhodne zmes kyseliny octovej a izopropylalkoholu.
V alternatívnom prípade bolo rovnako možné uvedený surový produkt prečistiť chromatograficky.
902/B
Tabuľka 4 - 4-amino-1-aryl-1,5-dihydropyrol-2-óny podľa príkladov 1 až 25
j Rekryštalizácia z: izopropylalkohol chromatografia izopropylalkohol kyselina octová toluén bez rekryštalizácie izopropylalkohol kyselina octová bez rekryštalizácie J bez rekryštalizácie izopropylalkohol j bez rekryštalizácie chromatografia bez rekryštalizácie bez rekryštalizácie chromatografia bez rekryštalizácie
Teplota topenia (°C) 154-156 121 -123 226 - 229 238 - 241 230 - 233 214-217 198-202 205 - 207 148- 153 162 - 166 179 - 182 117-123 214-216 210-212 174-177 195-196 223 - 227
Spôsob/ výťažok (%) B/22 A/18 B/37 xľ CO A/36 A/50 o- co Φ in A/49 A/51 A/54 B/15 B/14 A/60 CO CO A/63 A/51
> morfolín morfolín morfolín morfolín morfolín ___i morfolín morfolín I morfolín _i morfolín morfolín morfolín piperidin piperidin piperidin piperidin piperidin pyrolidín
x 2-CI 3-Me 4-F O I 4-Br I OJ 1 Xť 4-OMe , co LL o 1 Xt M LL O O 1 Xf 3-CI-4-F CO o o 1 io xt co 3-Me 4-F 4-CI 4-Me | 3-CI-4-F O 1 ''t
Zlúčenina (príklad) - OJ CO Xt LO (0 r- CO cn o - CN CO xl- IO co r- V“
902/B
Rekryštalizácia z: kyselina octová izopropylalkohol chromatografia chromatografia izopropylalkohol kyselina octová chromatografia chromatografia
Teplota topenia (°C) 194-196 i 188-189 181-185 194-197 182-185 165-168 I 189-195 161-164
Spôsob/ výťažok (%) A/57 B/19 B/5 A/42 B/30 A/55 B/6 B/25
>- 4-Me-piperidín 3-Me-piperidín 2-Me-piperidín 4-metyl-piperazín azepam dietylamín bis(metoxyetyl)amín morfolín
X O 1 yfr 4-CI 4-CI O 1 Tt o 1 4-CI 4-CI x
Zlúčenina (príklad) 00 V“ CT) 20 CN 22 23 24 25
902/Β

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-amino-1-aryl-1,5-dihydropyrol-2-óny všeobecného vzorca (I):
    kde;
    X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
    Y je sekundárna aminoskupina, ako je napríklad morfolin, piperidin, 2metylpiperidín, 3-metylpiperidín, 4-metylpiperidín, pyrolidín, 4metylpiperazín, azepam, dietylaminoskupina, bis(metoxyetyl)aminoskupina, a m je číslo od 1 do 3.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorou je;
    1-(2-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(3-metylfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-fluórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-brómfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    31 902/B
    1-(4-metylfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-metoxyfenyl)-4-morfolín-4-yl-1 ,5-dihydropyrol-2-ón,
    4-morfolín-4-yl-1-(4-trifluórmetylfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    4-morfolín-4-yl-1-(4-trifluórmetoxyfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-morfolín-4-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    4-morfolín-4-yl-1 -(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(3-metylfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-fluórfenyl)-4-piperidín-1 -yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-chlórf enyl)-4-piperid i n-1 -yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-metylfenyl)-4-piperidín-1 -yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-piperidín-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-chlórfenyl)-4-pyrolidín-1 -yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-(4-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-(3-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-(2-metylpiperidín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-(4-metylpiperazín-1-yl)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-azepam-1-yl-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1 -(4-chlórfenyl)-4-(dietylamino)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    1-(4-chlórfenyl)-4-(bis(metoxyetyl)amino)-1,5-dihydropyrol-2-ón,
    4-morfolín-4-yl-1 -fenyl-1,5-dihydropyrol-2-ón.
  3. 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým že zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    31 902/B kde:
    X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
    m je číslo od 1 do 3, reaguje so sekundárnymi amínmi, ako je morfolín, piperidin, 2-metylpiperidín,
    3-metylpiperidín, 4-metylpiperidín, pyrolidín, 4-metylpiperazín, azepam, dietylamín, bis(metoxyetyl)amín a so zodpovedajúcimi hydrochloridmi amínov.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III);
    (III) kde;
    31 902/B
    X je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina;
    m je číslo od 1 do 3, reaguje so sekundárnymi amínmi, ako je morfolín, piperidin, 2-metylpiperidín, 3-metylpiperidín, 4-metylpiperidín, pyrolidín, 4-metylpiperazín, azepam, dietylamín, bis(metoxyetyl)amín a so zodpovedajúcimi hydrochloridmi amínov.
  5. 5. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že zahrňujú ako aktívnu látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a v prípade potreby fyziologicky prijateľné pomocné látky a/alebo vehikulá.
  6. 6. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa tým, že zahrňujú ako aktívnu látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 2 a v prípade potreby fyziologicky prijateľné pomocné látky a/alebo vehikulá.
  7. 7. Použitie 1,5-dihydropyrol-2-ónov všeobecného vzorca (I) na liečenie rôznych foriem epilepsie.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na liečenie stavov úzkosti a napätia.
  9. 9. Použitie zlúčenín podľa nároku 2 na liečenie epileptických porúch.
  10. 10. Použitie zlúčenín podľa nároku 2 na liečenie stavov úzkosti a napätia.
    31 902/B
  11. 11. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna zo zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 sa zmieša s fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami a/alebo vehikulami a táto zmes je formulovaná do podoby liečiva.
SK378-2002A 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same SK3782002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944332A DE19944332A1 (de) 1999-09-16 1999-09-16 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-Amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2000/008572 WO2001019793A1 (de) 1999-09-16 2000-09-02 Antikonvulsiv und anxiolytisch wirkende 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrol-2-one und verfahren zu deren darstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3782002A3 true SK3782002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=7922190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK378-2002A SK3782002A3 (en) 1999-09-16 2000-09-02 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6500821B1 (sk)
EP (1) EP1212297A1 (sk)
JP (1) JP2003509407A (sk)
KR (1) KR20020027657A (sk)
CN (1) CN1374948A (sk)
AR (1) AR025700A1 (sk)
AU (1) AU7283000A (sk)
BG (1) BG106437A (sk)
BR (1) BR0013961A (sk)
CA (1) CA2317257A1 (sk)
CZ (1) CZ2002915A3 (sk)
DE (1) DE19944332A1 (sk)
EE (1) EE200200137A (sk)
HU (1) HUP0202607A3 (sk)
IL (1) IL147808A0 (sk)
MX (1) MXPA02001370A (sk)
NO (1) NO20021143L (sk)
SK (1) SK3782002A3 (sk)
TR (1) TR200200678T2 (sk)
WO (1) WO2001019793A1 (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008304B (zh) * 2016-05-18 2018-07-17 湖北科技学院 一种1,3-二氢吡咯-2-酮类化合物及其合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543504A (de) * 1971-03-25 1973-10-31 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung 1-substituierter 4-Aminopyrrolin-3-one-(2)
GB8310266D0 (en) 1982-05-12 1983-05-18 Ici America Inc Pyrazolopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2002915A3 (cs) 2002-06-12
CA2317257A1 (en) 2001-03-16
TR200200678T2 (tr) 2002-07-22
JP2003509407A (ja) 2003-03-11
KR20020027657A (ko) 2002-04-13
BG106437A (bg) 2002-09-30
NO20021143D0 (no) 2002-03-07
DE19944332A1 (de) 2001-03-22
HUP0202607A2 (hu) 2002-12-28
MXPA02001370A (es) 2004-09-10
HUP0202607A3 (en) 2003-05-28
EP1212297A1 (de) 2002-06-12
AU7283000A (en) 2001-04-17
BR0013961A (pt) 2002-05-21
CN1374948A (zh) 2002-10-16
US6500821B1 (en) 2002-12-31
WO2001019793A1 (de) 2001-03-22
IL147808A0 (en) 2002-08-14
AR025700A1 (es) 2002-12-11
EE200200137A (et) 2003-04-15
NO20021143L (no) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2915318A1 (de) Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP1948662A2 (en) Tricyclic compounds useful as oxytocin receptor agonists
US5565455A (en) Method for treating substance abuse disorders
US4284555A (en) 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
DD264431A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazesin-derivaten
DE2733817A1 (de) 2-benzylpyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
KR100444697B1 (ko) 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물
SK3782002A3 (en) 4-amino-1-aryl-1,5-dihydro-pyrrole-2-one with anti-convulsive and anxiolytic properties and a method for producing the same
UA44838C2 (uk) Спосіб лікування мігрені
CZ292022B6 (cs) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftalenaminový derivát, způsob jeho přípravy, tento derivát pro použití jako léčivo a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující
US6221858B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
US5994347A (en) For a process for treatment of anxiety and tension
US4514403A (en) Hydrouracil compounds
DE69404322T2 (de) 3-aryl-4-alkyl und 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazole, verwendbar gegen gedächtnis-störungen
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
FI63023C (fi) Foerfarande foer framstaellning av smaertlindrande 4-amino-trans-dekahydrokinolinderivat
DE3874982T2 (de) Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten.
DE69911436T2 (de) Die verwendung von r (+)- g(a)-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol zur behandlung von obstruktive schlafapnoe
EP1011676A1 (en) Compounds, compositions and method suitable for amelioration of withdrawal syndromes and withdrawal-induced brain damage
US4007272A (en) Substituted benzodiazepin-10-ones in treating pain and depression
KR20020015321A (ko) 신경 세포사 억제제
JPH05194235A (ja) 中枢性カルシウム拮抗剤
KR20010012884A (ko) 불안 및 스트레스 상태의 치료를 위한1-아르(알크)일이미다졸린-2-온의 용도
DE19521932A1 (de) Neue Verwendung von Glutamat-Antagonisten
IE913211A1 (en) Use of n-(1-hexahydroazepinylalkyl) acetamides in the¹preparation of medicaments for the treatment of cholinergic¹transmission disorders