KR100444697B1 - 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물 Download PDF

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마사미치 오카다
신이치 쓰카모토
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Abstract

본 발명은 카인산 신경세포 독성 억제에 근거하는 신경세포 보호제 및 카인산 신경세포 독성 억제에 근거하는 신경세포 보호제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 카인산 신경세포 독성 억제, 및 하기 화학식 I의 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서
A환은 피리딘환이며,
R1, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 아릴기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 존재하지 않거나 R2및 R3이 일체로 되어 다른 헤테로원자로서 질소원자를 가질 수 있으며, 벤젠환과 축합할 수 있으며, 저급 알킬기로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로환을 형성할 수 있다.

Description

피리도티아진 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
L-글루탐산, L-아스파르트산 등의 흥분성 아미노산은, 중추신경계의 신경전달물질로 공지되어 있다. 이들의 흥분성 아미노산으로 인해 신경세포가 지나치게 흥분되므로써, 헌팅톤무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알츠하이머병, 노인성치매증, 뇌허혈, 산소 결핍, 당뇨병, 저혈당, 약물 의존증, 두부 외상 등에서 관찰되는 신경 변성이 일어나고, 또한 정신 및 운동기능의 부전증 등으로 연결된다고 한다. 그래서, 이들 흥분성 아미노산의 비정상적인 작용을 조절할 수 있는 약물은, 상기 신경 변성 질환 및 정신질환에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 최근의 연구에서는 상기 약물이 근육 위축성측색경화증, 다발성경화증, 동통, 녹내장 등에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
흥분성 아미노산은 시냅스후 또는 시냅스전 부위에 존재하는 특이적 수용체를 통해 작용한다. 현재 이러한 수용체는 전기생리학적 및 신경생화학적 증거에 근거하여, 다음 세가지의 그룹으로 분류되어 있다.
1) NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체;
2) 비-NMDA 수용체;
a) AMPA[2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸)프로피온산]／카인산 수용체,
b) 카인산 수용체 및
3) 대사조절형 글루타메이트 수용체.
L-글루탐산 및 L- 아스파르트산은 상기의 수용체를 활성화시켜 흥분을 전달한다.
NMDA, AMPA 및 카인산의 과잉량이 신경세포에 노출되면 세포가 사멸한다. NMDA 수용체의 선택적 길항제인 2-아미노-5-포스포노발레르산 또는 2-아미노-7-포스포노헵탄산 둘다는 NMDA에 의한 신경세포 장애, 간질, 뇌허혈 실험동물 모델의 신경세포 장애 등에 효과적이라고 보고되어 있다[참고 문헌: J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250, 100(1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 240, 737(1987); Science, 226, 850(1984)].
NMDA 수용체는 글라이신에 의해, 알로스테릭 제어를 받고 있다고 보고되어 있다[참고 문헌: Nature, 325, 529(1987)]. 글라이신은 NMDA 수용체상에 존재하는 글라이신 수용체를 통해 작용하지만, 이러한 글라이신 수용체의 길항제인 HA-966이 역시 뇌허혈의 실험동물 모델에서 효과적인 것으로 보고되어 있다[참고 문헌:Neuroscience, Annual Meeting Abstract 1989].
또한, AMPA 수용체의 선택적 길항제인 NBQX(6-니트로-7-설파모일벤조[f]퀴녹살린)가 뇌허혈의 실험동물 모델에서 효과적인 것으로 보고되어 있다[참고 문헌: Science, 247, 571(1990)].
통상적으로 AMPA 수용체는, 매우 빠른 탈감작을 받는다고 보고되어 있다[참고 문헌: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 2834(1988)]. 이러한 작용에 따라, 신경세포는 글루탐산에 의한 과잉 흥분으로부터 보호되고 있다고 생각된다[참고 문헌: Neuron, 5, 61(1990)]. 탈감작을 억제하는 약제로서 사이클로티아지드가 발견되어[참고 문헌: J. Neurosci., 13, 3904(1993)], 당해 약제로 인해 AMPA에 의한 신경세포사가 증강된다고 보고되어 있다[참고 문헌: J. Neurochem., 60, 1171(1993)]. 또한, AMPA 수용체 응답에 비경쟁적인 길항작용을 나타낸다고 공지되어 있는 GYKI52466[참조 문헌: Neurosci Lett., 125, 5(1993)]이, 사이클로티아지드에 의한 탈감작의 억제를 길항작용하는 것으로 보고되고[참조 문헌: Neuron, 10, 51(1993)], 또한 이러한 약제는 뇌허혈의 실험동물 모델에서 효과적이라고 보고되어 있다[참고 문헌: Stroke. 23, 861(1992)].
한편, 피리도티아진 유도체로서는 몇 가지가 보고되고 있으나[참고 문헌: Collect Czech. Chem. Commun., 48(11), 3315(1983); Rocz. Chem., 49(4), 748(1975); Acta Polon. Pharm., 38(2), 145(1981); Il Farmaco. Ed. Sc., 41(12), 964(1986)], 항세로토닌작용, 항경련작용, 항울증작용, 진통작용, 항염증작용이 보고되어 있을 뿐, AMPA 수용체 응답에 비경쟁적인 길항작용 및 카인산 신경세포 독성 억제작용에 관해서는 공지되어 있지 않다.
본 발명은, 피리도티아진 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 AMPA 수용체 응답에 대한 비경쟁적 길항작용에 근거하는 카인산 신경세포 독성 억제제에 관한 것이다. 또한, 카인산 신경세포 독성 억제작용을 가짐으로써 신경세포 보호작용, 항신경변성질환 작용, 항정신질환 작용, 항동통 작용 및 항녹내장 작용을 갖는 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명자들은 피리도티아진 유도체에 관해서 연구한 결과, AMPA 수용체 응답에 비경쟁적인 길항작용이 GYKI52466보다 우수하며, 당해 작용에 근거하는 특히 강한 카인산 신경세포 독성 억제작용을 갖는 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 AMPA 수용체 응답에 대한 비경쟁적 길항작용에 근거하는 강한 카인산 신경세포 독성 억제작용을 갖는 하기 화학식 I의 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 의약, 또한 신경세포 보호제, 신경변성질환 치료제, 정신질환 치료제, 동통치료제 및 녹내장 치료제로서의 카인산 신경세포 독성 억제작용을 갖는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 의약, 특히 헌팅톤무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알츠하이머병, 노인성치매증, 뇌허혈, 산소 결핍, 당뇨병, 저혈당, 약물 의존증, 두부 외상, 근육위축성측색경화증 및 다발성경화증의 치료제로서의 카인산 신경세포 독성 억제작용을 갖는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 이들 질환 중의 하나의 치료제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 사용, 또는 이들 질환을 앓고 있는 어느 한 환자에게 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여하는 이들 질환 중의 어느 하나의 치료방법을 포함한다.
[화학식 I]
상기식에서,
A환은 피리딘환이며,
R1및 R3중의 어느 한 쪽은 존재하지 않고, 다른 쪽은 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 알카노일기이며,
R2는 화학식의 기, 또는 저급 알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며 질소원자를 가질 수 있는 모노 또는 올리고사이클로알칸이며,
B는 결합 또는 저급 알킬렌기이며,
D환은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있는 5 또는 6원 방향족환이며,
R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록실기, 저급 알콕시기,할로게노 저급 알콕시기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 하이드록실아미노기 또는 저급 알콕시아미노기이거나, 인접한 R6과 R7은 함께 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 각각 1 또는 2개 가질 수 있으며, 저급 알킬기를 치환기로서 가질 수 있는 5 내지 7원환을 형성할 수 있으며,
단, R2와 R3은 함께 다른 헤테로 원자로 질소원자를 가질 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합할 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있고,
R4또는 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 카르복실기, 저급 알콕시카복실기 또는 아릴기이다.
또한, 본 발명의 기타 목적은 하기 화학식 II의 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이고, 본 발명의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 II]
상기식에서,
A환은 피리딘환이며,
R1및 R3중의 어느 한 쪽은 존재하지 않고, 다른 쪽은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 저급 알카노일기이며,
R2는 화학식의 기, 또는 저급 알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며 질소원자를 가질 수 있는 모노 또는 올리고사이클로알칸이며,
B는 결합 또는 저급 알킬렌기이며,
D환은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있는 5 또는 6원 방향족환이며,
R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록실기, 저급 알콕시기,할로게노 저급 알콕시기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 하이드록실아미노기 또는 저급 알콕시아미노기이거나, 인접한 R6과 R7은 함께 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 각각 1 또는 2개 가질 수 있으며, 저급 알킬기를 치환기로서 가질 수 있는 5 내지 7원환을 형성할 수 있으며,
단, R2와 R3은 함께 (1) 치환기를 가지며 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며, (2) 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합하고 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있으며 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며,
R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 저급 알킬기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아릴기이고,
단, R1및 R3중의 어느 한 쪽이 메틸기이며, B가 결합인 경우에 R6또는 R7중의 어느 하나는 수소원자 이외의 기이다.
바람직한 화합물은 R2의 화학식의 기이며, R1및 R3중의 어느 한 쪽이 존재하지 않으며, 다른 쪽이 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기인 본 발명의 화학식 II의 화합물이며, 보다 바람직하게는가
의 기인 본 발명의 화학식 II의 화합물이며, 보다 바람직하게는 R2가 화학식의 기인 본 발명의 화학식 II의 화합물이며, 특히 바람직하게는 2-[N-메틸-N-(4-클로로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-메틸-(3-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-메틸-N-(4-브로모페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-에틸-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[N-(4-클로로페닐)이미노]-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이하, 상기 화학식 I과 화학식 II의 화합물에 관해서 기재한다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서, 특별히 단정하지 않은 한 「저급」이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상의 탄소쇄를 의미한다.
「저급 알킬기」는, 구체적으로 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸(아밀)기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기이고, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
「저급 알케닐기」는, 구체적으로 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-부텐-2-일기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-부텐-2-일, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아릴기 또는 2-부테닐기이고, 특히 바람직하게는 알릴기이다.
「저급 알키닐기」는, 구체적으로 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-메틸에티닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 2-부틴-2-일기, 2-메틸-1-프로피닐기, 3-부틴-2-일, 2-메틸-2-프로피닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기, 2-프로피닐기 또는 2-부티닐기이고, 특히 바람직하게는 2-프로피닐기이다.
「저급 알카노일기」는, 구체적으로 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 또는 헥사노일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기이다.
「질소원자를 가질 수 있는 모노 또는 올리고사이클로알칸」은, 환 원자 4 내지 16의 단환계, 2환계 또는 3환계 가교 탄화수소 환기 및 이의 임의의 탄소원자가 질소원자로 치환된 아자사이클로환을 의미하며, 구체적으로 예를 들면 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 비사이클로 [2,1,1]헥산, 비사이클로[3,1,1]헵탄, 비사이클로[2,2,2]옥탄, 비사이클로[3,2,1]옥탄, 비사이클로[3,2,2]노난, 비사이클로[3,3,1]노난, 비사이클로[4,3,1]데칸, 노르보르난, 아다맨탄, 트리사이클로[3,3,1,13.7]데칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로아제핀, 옥타하이드로아조신, 노나하이드로아조닌, 퀴누클리딘, 디아자비사이클로운데센 등을 들 수 있고, 바람직하게는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 노르보난, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사하이드로아제핀 또는 퀴누클리딘이고, 특히 바람직하게는 사이클로헥산, 노르보난 또는 피페리딘이다.
「저급 알킬렌기」는, 구체적으로 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 에틸이덴기, 프로필이덴기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 헥실렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고, 특히 바람직하게는 메틸렌기이다.
「질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 각각 1 또는 2개 가질 수 있는 5 또는 6원 방향족환」은, 구체적으로 예를 들면 피롤, 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤, 푸란, 티오펜 또는 피리딘이고, 특히 바람직하게는 티오펜 또는 피리딘이다,
「사이클로알킬기」란 환 원자 3 내지 8개의 탄화수소환기를 의미하며, 구체적으로 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기이고, 특히 바람직하게는 사이클로헥실기이다.
「아릴기」란 구체적으로 탄소환 아릴기를 의미하고, 예를 들면 페닐기, 트릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
「저급 알콕시기」는, 구체적으로 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 3급-펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기,이소부톡시기, 2급-부톡시기 또는 3급-부톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기 이다.
「저급 알콕시카보닐기」는, 구체적으로 예를 들면 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 포로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, 부톡시카보닐기, 이소부톡시카보닐기, 2급-부톡시카보닐기, 3급-부톡시카보닐기, 펜틸옥시카보닐기, 이소펜틸옥시카보닐기, 네오펜틸옥시카보닐기, 3급-펜틸옥시카보닐기, 1-메틸부톡시카보닐기, 2-메틸부톡시카보닐기, 1,2-디메틸프로폭시카보닐기, 헥실옥시카보닐기, 이소헥실옥시카보닐기, 1-메틸펜틸옥시카보닐기, 2-메틸펜틸옥시카보닐기, 3-메틸펜틸옥시카보닐기, 1,1-디메틸부톡시카보닐기, 1,2-디메틸부톡시카보닐기, 2,2-디메틸부톡시카보닐기, 1,3-디메틸부톡시카보닐기, 2,3-디메틸부톡시카보닐기, 3,3-디메틸부톡시카보닐기, 1-에틸부톡시카보닐기, 2-에틸부톡시카보닐기, 1,1,2-트리메틸프로폭시카보닐기, 1,2,2-트리메틸프로폭시카보닐기, 1-에틸-1-메틸프로폭시카보닐기, 1-에틸-2-메틸프로폭시카보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기 또는 이소프로폭시카보닐기이고, 특히 바람직하게는 에톡시카보닐기이다.
「할로겐화 저급 알콕시기」란 할로겐 원자가 임의의 위치에서 치환된 저급알콕시기를 의미하고, 구체적으로 예를 들면 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시기, 디플루오로메톡시기, 디클로로메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 트리브로모메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 1-클로로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 1-브로모에톡시기, 2-브로모에톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 1,2-디플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 1,1-디클로로에톡시기, 1,2-디클로로에톡시기, 2.2-디클로로에톡시기, 1,1-디브로모에톡시기, 1,2-디브로모에톡시기, 2,2-디브로모에톡시기, 1,1,2-트리플루오로에톡시기, 1,2,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1.2-트리클로로에톡시기, 1,2,2-트리클로로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 1,1,2-트리브로모에톡시기, 1,2,2-트리브로모에톡시기, 2,2,2-트리브로모에톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기 또는 트리브로모메톡시기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메톡시기이다.
「할로겐 원자」는, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있고, 바람직하게는 염소원자 또는 브롬 원자이고, 특히 바람직하게는 염소원자 이다.
「모노 또는 디 저급 알킬아미노기」란 상기 저급 알킬기가 1 또는 2개 치환된 아미노기를 의미하며, 구체적으로 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기이다.
「저급 알콕시아미노기」는, 구체적으로 예를 들면 메톡시아미노기, 에톡시아미노기, 프로폭시아미노기, 이소프로폭시아미노기, 부톡시아미노기, 이소부톡시아미노기, 2급-부톡시아미노기, 3급-부톡시아미노기, 펜틸옥시아미노기, 이소펜틸옥시아미노기, 네오펜틸옥시아미노기, 3급-펜틸옥시아미노기, 1-메틸부톡시아미노기, 2-메틸부톡시아미노기, 1,2-디메틸프로폭시아미노기, 헥실옥시아미노기, 이소헥실옥시아미노기, 1-메틸펜틸옥시아미노기, 2-메틸펜틸옥시아미노기, 3-메틸펜틸옥시아미노기, 1,1-디메틸부톡시아미노기, 1,2-디메틸부톡시아미노기, 2,2-디메틸부톡시아미노기, 1,31디메틸부톡시아미노기, 2,3-디메틸부톡시아미노기, 3,3-디메틸부톡시아미노기, 1-에틸부톡시아미노기, 2-에틸부톡시아미노기, 1,1,2-트리메틸프로폭시아미노기, 1,2,2-트리메틸프로폭시아미노기, 1-에틸-1-메틸프로폭시아미노기, 1-에틸-2-메틸프로폭시아미노기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시아미노기 또는 에톡시아미노기이다.
「R6과 R7은 함께 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 각각 1 또는 2개 가질 수 있으며, 저급 알킬기를 치환기로서 가질 수 있는 5 내지 7원환을 형성할 수 있다」는, 구체적으로 예를 들면, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 벤젠, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로헵타트리엔, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 트리아졸, 트리아졸린, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 아자사이클로헵텐, 아자사이클로헵타디엔, 푸란, 디하이드로푸란, 피란, 디하이드로피란, 디옥솔, 디옥신, 디하이드로디옥신, 티오펜, 디하이드로티오펜, 옥사졸, 옥사조린, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤젠, 사이클로펜텐, 사이클로헵텐, 푸란, 디하이드로푸란, 디옥솔, 디하이드로디옥신, 티오펜, 디하이드로티오펜, 티아졸, 피리딘 또는 디하이드로피리딘이고, 특히 바람직하게는 벤젠, 사이클로헵텐, 디옥솔, 디하이드로디옥신, 티아졸 또는 피리딘이다.
「R2와 R3은 함께 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합할 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있다」는, 구체적으로 예를 들면, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피리다진, 디하이드로피리다진, 피리미딘, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 피라진, 디하이드로피라진, 피페라진, 호모피페라진, 아제핀, 헥사하이드로아제핀, 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴녹살린, 벤즈아제핀, 디하이드로벤즈아제핀, 테트라하이드로벤즈아제핀, 벤조디아제핀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디하이드로피리딘, 피페리딘, 디하이드로피라진, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀 또는 디하이드로벤즈아제핀이고, 특히 바람직하게는 디하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 테트라하이드로벤즈아제핀이다.
질소 함유 헤테로사이클릭 기의 치환기는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 하이드록실기, 저급 알콕시기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 요오드기, 또는 저급 알킬기, 하이드록실기 또는 저급 알콕시기를 치환기로서 가질 수 있는 페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 카복실기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 요오드기, 또는 저급 알콕시기를 치환기로서 가질 수 있는 페닐기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 하이드록실기, 에톡시카보닐기, 요오드기, 또는 메톡시기를 가질 수 있는 페닐기이다. 벤젠환의 치환기는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 염소원자 또는 브롬 원자이고, 특히 바람직하게는 브롬 원자이다.
「치환기를 가지며, 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기」는, 구체적으로 예를 들면 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 디하이드로피리다진, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 디하이드로피라진, 피페라진, 호모피페라진, 아제핀, 헥사하이드로아제핀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 헥사하이드로아제핀이고, 특히 바람직하게는 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피리딘 또는 헥사하이드로아제핀이다. 치환기는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 하이드록실기, 저급 알콕시기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 요오드기, 또는 저급 알킬기, 하이드록실기 또는 저급 알콕시기를 치환기로서 가질 수 있는 페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, 메톡시기, 에톡시기, 카복실기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 요오드기, 또는 저급 알콕시기를 치환기로서가질 수 있는 페닐기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 하이드록실기, 에톡시카보닐기, 요오드기, 또는 메톡시기를 가질 수 있는 페닐기이다.
「치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합하고 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있으며 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭기」는, 구체적으로 예를 들면 인돌, 인돌린, 이소인돌, 이소인돌린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소 퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴녹살린, 벤즈아제핀, 테트라하이드로벤즈아제핀, 벤조디아제핀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 테트라하이드로벤즈아제핀이고, 특히 바람직하게는 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 또는 테트라하이드로벤즈아제핀이다. 질소 함유 헤테로사이클릭 기의 치환기는 1 또는 2개의 저급 알킬기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 벤젠환의 치환기는 1 또는 2개의 저급 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 염소원자 또는 브롬 원자이고, 특히 바람직하게는 브롬 원자이다.
「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기」의 「치환기」는, 구체적으로 예를 들면 1 또는 2개의 시아노기, 옥소기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노 또는 디 저급 알킬카바모일기, 하이드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 아미노기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기; 저급 알킬기, 하이드록실기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자 또는 옥소기를 치환기로서 1 또는 2개 가질 수 있는 아릴기; 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 가질 수 있으며 벤젠환과 축합할 수 있는 5 또는 6원 방향족환 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시아노기, 옥소기, 카복실기, 에톡시카보닐기, 카바모일기, 하이드록실기, 메톡시기, 아세틸옥시기, 아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 테트라졸릴기, 할로게노티에닐기, 디옥소라닐기, 프탈로일기, 저급 알콕시페닐기 또는 피리딜기이고, 특히 바람직하게는, 시아노기, 하이드록실기, 옥소기 또는 피리딜기이다.
「저급 알카노일옥시기」로서는, 구체적으로 예를 들면, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피바로일옥시기, 헥사노일옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸옥시기 또는 프로피오닐옥시기이고, 특히 바람직하게는 아세틸옥시기이다.
「모노 또는 디 저급 알킬카바모일기」란, 상기 저급 알킬기가 1 내지 2개 치환된 카바모일기를 의미하여, 구체적으로 예를 들면 메틸카바모일기, 에틸카바모일기, 프로필카바모일기, 이소프로필카바모일기, 디메틸카바모일기, 디에틸카바모일기, 디프로필카바모일기, 디이소프로필카바모일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸카바모일기 또는 디에틸카바모일기이다.
「질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 가질 수 있으며, 벤젠환과 축합할 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 기」은, 구체적으로 예를 들면 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸,피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 푸란, 테트라하이드로프란, 디옥소란, 디옥산, 티오펜, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 디옥소란, 디옥산, 티오펜, 피리딘, 인돌린 또는 이소인돌린이고, 특히 바람직하게는 테트라졸, 디옥소란, 티오펜 또는 피리딘이다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)는 피리도티아진 골격에 근거하는 호변이성체가 존재한다. 따라서, R1이 수소원자인 본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)와, R3이 수소원자인 본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)는 동일 화합물이다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)는, 기의 종류에 따라서 부제 탄소원자 또는 2종 결합을 갖는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)에는, 광학이성체, 기하이성체(시스체, 트랜스체) 등의 각종 이성체의 혼합물이나 분리된 이성체가 포함된다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)는 산과 염을 형성한다. 산과의 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸말산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산 부가염이 있다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II) 또는 이의 염은 수화물, 에탄올화물 등의 각종 용매화물로서, 또는 그 결정다형의 물질로서 분리되는 경우도 있으며, 본 발명의 화합물에는 이들의 각종 수화물, 용매화물이나 결정다형 물질도 포함된다.
(제조법)
본 발명의 화합물은 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여, 여러가지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 하기에 이의 대표적인 제조법을 기술한다.
(제1 제조법)
상기식에서,
R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
X는 토실옥시기, 메실옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 할로겐 원자등의 이탈기이다.
원료(III)의 카복실기를 활성화시켜 활성 중간체(IV)를 합성한 후에 티오시안산염을 반응시킴으로써 아실이소티오시아네이트(V)를 제조할 수 있다. 이것에 1급 또는 2급 아민을 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(Ia) 또는 화합물(IIa)를 제조할 수 있다.
활성 중간체(IV)는 원료(III)와 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 오염화인, 염화토실, 염화메실 또는 염화트리플루오로메탄설포닐을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 때의 용매로서, 염화메틸렌, 벤젠, 테트라하이드로푸란(THF), 에테르, 아세톤 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 본 반응에 관여하지 않는 유기 용매를 사용하거나 본 반응을 무용매로 실시할 수 있다. 또한, 이때 디메틸포름아미드(DMF) 또는 3급 아민 등을 반응을 촉진시키기 위해서 사용할 수 있으며, 또한 본 반응을 0℃로부터 가열하에 수행할 수 있다.
아실이소티오시아네이트(V)를 제조할 때 사용하는 티오시안산염으로서, 티오시안산암모늄, 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨 등을 사용할 수 있다. 이때 용매로서, 염화메틸렌, 벤젠, THF, 에테르, 아세톤, DMSO 등의 본 반응에 관여하지 않는 유기 용매를 사용할 수 있고, 또한 본 반응을 0℃부터 가열하에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물(Ia) 또는 화합물(IIa)를 제조할 때의 용매로서, 염화메틸렌, 벤젠, THF, 에테르, 아세톤, DMSO 등의 본 반응에 관여하지 않는 유기 용매를 사용할 수 있으며 본 반응을 0℃부터 가열하에 수행할 수 있다.
(제2 제조법)
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의한 바와 같다.
제1 제조법으로 제조된 본 발명의 화합물중 R3이 수소인 화합물(Ib) 또는 화합물(IIb)에 알킬화제(R1X 또는 R3X)를 염기 존재하에 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(Id) 또는 화합물(IId)를 제조할 수 있다.
이 때의 염기로서, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 리튬이소프로필아미드 등을 사용할 수 있으며, 용매로서, 염화메틸렌, 벤젠, THF, 에테르, 아세톤, DMSO 등의 본 반응에 관여하지 않는 유기 용매를 사용할 수 있다. 또한 본 반응을 0℃부터 가열하에 수행할 수 있다.
(제3 제조법)
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의한 바와 같고,
R8은 저급 알킬기를 나타낸다.
활성 중간체(IV) 또는 니코틴산에스테르 유도체(VI)와 티오우레아 유도체를 반응시킴으로써 본 발명의 화합물(Ie) 또는 화합물(IIe)을 제조할 수 있다. 이 때의 용매로서, 염화메틸렌, 벤젠, THF, 에테르, 아세톤, DMSO, 에탄올, 메탄올과 같은 본 반응에 관여하지 않는 유기 용매를 사용할 수 있다. 또한 본 반응은 0℃ 부터 가열하에 수행할 수 있다. 이와 같이 제조된 본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)는 유리형태 그대로, 또는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 결정다형의 물질로서 분리 정제된다. 또한, 본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)의 염은 통상적인 조염반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
분리 정제는 추출, 농축, 증류제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 수행된다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택하거나, 이성체간의 물리적 성질의차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면 광학이성체는, 적당한 원료를 선택하거나, 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학 활성 산 또는 염기와의 부분입체이성체염으로 유도하여, 광학 분할하는 방법 등)에 의해 입체 과학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
실시예에 기재되어 있고, 그 외에 전술한 제조법, 실시예의 제조법 및 통상의 당업자에 의해 공지된 방법의 변법을 사용하여 특별한 실험을 필요로 하지 않고 다음 화합물을 수득할 수 있다.
2-[N-(4-브로모페닐)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(4-브로모페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(4-브로모페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
2-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
2-[N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-2-아미노아세토니트릴
2-[N-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
N-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-2-아미노아세토니트릴
2-[N-(2-프로피닐)-N-(퀴녹살린-6-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-메틸-N-(퀴녹살린-6-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(퀴녹살린-6-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
2-[N-(벤조[b]푸란-5-일)-N-(2-프로피닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(벤조[b]푸란-5-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(벤조[b]푸란-5-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(벤조[b]푸란-5-일)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-2-아미노]아세토니트릴
2-[N-(1-메틸인돌-5-일)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-메틸-N-(1-메틸인돌-5-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(1-메틸인돌-5-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(1-메틸인돌-5-일)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-벤조[b]옥사제핀-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[2,3-e]티아진-4-온
2-[N-(4-클로로페닐)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-4H-피리도[2,3-e]티아진-4-온
2-[N-(4-클로로페닐)-N-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노]-4H-피리도[2,3-e]티아진-4-온
실시예에 따라 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1) 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-메틸페닐)티오우레아
2-클로로니코틴산 7.58 g(48.1mmol), 티오닐 클로라이드 30ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 200ml의 플라스크 속에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세톤 30ml에 용해시킨다.
다른 200ml의 플라스크에 티오시안산암모늄 3.66g과 아세톤 50ml의 혼합물을 주입 교반한다. 이 플라스크에 상기의 클로로니코틴산 염화물의 아세톤 용액을 넣은 적하 깔때기를 접속하여, 교반하에 아세톤 용액을 티오시안산암모늄의 용액에 적가하고, 다시 15분 동안 교반한다.
반응 혼합물에서 석출된 불용물을 여과 제거하고, 여액을 300ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에, P-톨루이딘 5.16g과 아세톤 30ml 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여, 교반하에 톨루이딘 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 15분 동안 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 20배량 이상의 빙수 중에 넣고, 수득되는 침전물을 여과 제거하고, 세척하여 감압하에 건조시켜, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-메틸페닐)티오우레아 13.9g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 306(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6·TMS 내부표준)
2) 2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
100ml의 플라스크에, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-메틸페닐)티오우레아 5.66g 및 톨루엔 30ml를 넣어, 딘 스타크(Dean-stark) 수분 분리기와 딤로쓰(Dimroth) 냉각관을 접속하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과 회수하고, 톨루엔으로 세정하고 감압하에 건조시켜, 2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 4.69g을 수득한다.
융점: 208 내지 209℃
원소 분석치(C14H11N3O3S)
실시예 2
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1) 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-클로로페닐)티오우레아
실시예 1의 1)과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 7.58g(48.1mmol), 티오닐 클로라이드 30ml, 티오시안산암모늄 3.67g 및 4-클로로아닐린 6.14g을 사용하여, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-클로로페닐)티오우레아 14.65g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 326(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 1의 2)와 동일한 방법을 사용하여, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-클로로페닐)티오우레아 6.19g(19mmol)으로부터, 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 5.49g을 수득한다.
융점: 278 내지 279℃
원소 분석치(C13H8N3OS)
실시예 3
2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1) 1-(4-브로모페닐)-3-(2-클로로니코티노일)티오우레아
실시예 1의 1)과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 8.64g(54.7mmol), 티오닐 클로라이드 40ml, 티오시안산암모늄 4.16g 및 4-브로모아닐린 9.42g을 사용하여, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-브로모페닐)티오우레아 19g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 371(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 1의 2)와 동일한 방법을 사용하여, 1-(2-클로로-니코티노일)-3-(4-브로모페닐)티오우레아 7.54g(20mmol)으로부터,2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 6.58g을 수득한다.
융점: 274.5 내지 275℃
원소 분석치(C13H8N3OSBr)
실시예 4
2-(4-요오드아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1) 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-요오드페닐)티오우레아
실시예 1의 1)과 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산 8.34g(52.9mmol), 티오닐 클로라이드 35ml, 티오시안산암모늄 4.10g 및 4-요오드아닐린 11.59g을 사용하여, 1-(2-클로로-니코티노일)-3-(4-요오드페닐)티오우레아 20.69g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 417(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-(4-요오드아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 1의 2)와 동일한 방법을 사용하여, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(4-요오드페닐)티오우레아 10.42g(24.9mmol)으로부터2-(4-요오드아닐리노)4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 8.29g을 수득한다.
융점: 263 내지 264℃
원소 분석치(C13H8N3OSI)
실시예 5
2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1)1-(2-클로로니코티노일)-3-페닐티오우레아
실시예 1의 1)과 동일한 방법으로, 클로로니코틴산 5.00g, 티오닐 클로라이드 25ml, 티오시안산암모늄 2.42g 및 아닐린 2.96g을 사용하여, 1-(2-클로로니코티노일)-3-페닐티오우레아의 조생성물 8.13g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 292(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
2) 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 1의 2)와 동일한 방법으로 1-(2-클로로니코티노일)-3-페닐티오우레아의 조생성물 1.50g으로부터, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.05g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 256(M++1)
실시예 6
2-(4-티트로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]티아진-4-온
2-클로로니코틴산 8.74g(55.5mmol), 티오닐 클로라이드 35ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 200ml의 플라스크 속에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세톤 30ml에 용해시킨다. 다른 200ml의 플라스크에 티오시안산암모늄 4.22g과 아세톤 60ml의 혼합물을 넣고 교반한다. 이 플라스크에 상기의 클로로니코틴산 염화물의 아세톤 용액을 넣은 적하 깔때기를 접속하여, 교반하에 이 용액을 티오시안산암모늄의 용액에 첨가하고 다시 15분 동안 교반한다.
반응 혼합물에서 석출된 불용물을 여과 제거하고, 여액을 300ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 p-니트로아닐린 7.66g과 아세톤 35ml의 용액을 넣은 적하 깔때기를 접속하여, 교반하에 아닐린 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 15분 동안 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 20배량 이상의 빙수 중에 넣고, 수득되는 침전물을 여과 회수하여 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다.
이 생성물과 톨루엔 150ml를 500ml의 플라스크에 넣어, 딘 스타크 수분 분리기와 딤로쓰 냉각관을 접속하여 18시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과 회수하고, 톨루엔으로 세정하고 감압하에서 건조시켜, 2-(4-니트로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 15.02g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6／TFA-d, TMS 내부표준)
원소 분석치(C13H8N4O3S)
실시예 7
2-(4-시아노아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 6과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 3.60g(30.64mmol), 티오닐클로라이드 20ml, 티오시안산암모늄 2.33g 및 4-시아노아닐린 3.55g을 사용하여, 2-(4-시아노아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 6.85g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준, 80℃)
원소 분석치(C14H8N4OS)
실시예 8
2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 6과 동일한 방법으로, 클로로니코틴산 5.00g, 티오닐 클로라이드 25ml, 티오시안산암모늄 2.42g 및 p-아니시딘 3.91g을 사용하여, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 7.31g을 수득한다.
융점: 250 내지 251℃
원소 분석치(C14H11N3O2S)
실시예 9
2-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 6과 동일한 방법으로, 클로로니코틴산 5.00g, 티오닐 클로라이드 25ml, 티오시안산암모늄 2.42g 및 4-아미노벤조트리플루오리드 5.11g을 사용하여, 2-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 8.16g을 수득한다.
융점: 280 내지 283℃
원소 분석치(C14H8N3OSF3)
실시예 10
2-[(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸
실시예 6과 동일한 방법으로, 클로로니코틴산 5.00g, 티오닐 클로라이드 25ml, 티오시안산암모늄 2.42g 및 4-아미노벤조산에틸 5.24g을 사용하여, 4-[(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 8.88g을 수득한다.
융점: 230 내지 233℃
원소 분석치(C16H13N3O3S)
실시예 11
2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-메틸페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.34mmol)과 DMF 15ml의 혼합물에 아르곤 대기하에 수소화리튬 27mg을 첨가하여 30분 동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물에 요오드화 n-프로필 568mg을 가하여 2시간 동안 교반한다. 반응후, 이 혼합물을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여, 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 584mg(에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-메틸페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 179mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2,3-디하이드로2-[(4-메틸페닐)이미노]-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 104 내지 104.5℃
원소 분석치(C17H17N3OS)
2) 2-[N-(4-메틸페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 312(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 12
2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)아미노]-3-(2-이소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[(4-메틸페닐)-N-(2-이소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.34mmol), 수소화리튬 27mg 및 요오드화이소프로필 568mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-3-(2-이소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 272mg(26%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-이소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 248mg(24%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-3-(2-이소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 132 내지 133℃
원소 분석치(C17H17N3OS)
2) 2-[N-(4-메틸페닐)-N-(2-이소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 179 내지 180℃
원소 분석치(C17H17N3OS)
실시예 13
3-부틸-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-부틸-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 909mg(3.38mmol), 수소화리튬 27mg 및 요오드화부틸 621mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-부틸-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 571mg(52%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-부틸-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 157mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-부틸-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 67.5 내지 68.5℃
원소 분석치(C18H19N3OS)
2) 2-[N-부틸-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 128 내지 129℃
원소 분석치(C18H19N3OS)
실시예 14
3-알릴-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온및 2-[N-알릴-N-(4-메틸페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.34mmol), 수소화리튬 27mg 및 브롬화알릴 404mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-알릴-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 539mg(에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-알릴-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 248mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-알릴-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 102 내지 103℃
원소 분석치(C17H15N3OS)
2) 2-[N-알릴-N-(4-메틸페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 310(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 15
3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-벤질-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.34mmol), 수소화리튬 27mg 및 브롬화벤질 572mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 631mg(52%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-벤질-N-(4-메틸페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 238mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 125 내지 126℃
원소 분석치(C21H17N3OS)
2) 2-[N-벤질-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 154 내지 155℃
원소 분석치(C21H17N3OS)
실시예 16
2-[(4-브로모페닐)아미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온3-티아진-4-온
2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.69mmol), 수소화리튬 24mg 및 요오드화메틸 420mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 803mg(86%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 107mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 148 내지 149℃
원소 분석치(C14H10N3OSBr)
2) 2-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 348(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
3) 2-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온의 다른 합성방법
2-클로로니코틴산 1.618g(103mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 100ml의 플라스크 속에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 아세톤 10ml에 용해시킨다.티오시안산암모늄 798mg과 아세톤 15ml를 50ml의 플라스크에 넣어 교반한다. 이 플라스크에 상기의 2-클로로니코티노일 클로라이드의 아세톤 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여 교반하면서 이 용액을 티오시안산암모늄의 용액에 5분 동안 적가한다. 이 혼합물을 40℃의 유욕에서 5분 동안 가열한다. 반응 후 생긴 불용물을 여과 제거하고, 여액을 100ml의 플라스크에 모은다. 이 플라스크에, 4-브로모-N-메틸아닐린 1.808g과 아세톤 10ml의 혼합물을 넣은 적하 깔때기를 접속하여 교반하에 이 혼합물을 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 800ml의 빙수 중에 교반하에 넣고, 수득된 침전물을 여과 회수, 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 이 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-브로모페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.44g을 수득한다.
융점: 220.8 내지 221.8℃
원소 분석치(C14H10N3OSBr)
실시예 17
2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-브로모페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.69mmol),수소화리튬 24mg 및 요오드화프로필 503mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 811mg(에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-브로모페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 103mg(에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 89 내지 90℃
원소 분석치(C16H14N3OSBr)
2) 2-[N-(4-브로모페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 376(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 18
3-벤질-2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-벤질-N-(4-브로모페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-브로모아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.69mmol), 수소화리튬 24mg 및 브롬화벤질 507mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-벤질-2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 746mg(에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-벤질-N-(4-브로모페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 163mg(에테르와 에탄올의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-벤질-2-[(4-브로모페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 147.5 내지 148.5℃
원소 분석치(C20H14N3OSBr)
2) 2-[N-벤질-N-(4-브로모페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 423(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 19
2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-에틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.11mmol), 수소화리튬 25mg 및 요오드화에틸 584mg을 사용하여, 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-에틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 577mg(58%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 61mg(6%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-에틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 318(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 151 내지 152℃
원소 분석치(C16H12N3OSCl)
실시예 20
2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 939mg(3.24mmol), 수소화리튬 26mg 및 요오드화프로필 551mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 669mg(62%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 112mg(10%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 94 내지 95℃
원소 분석치(C16H14N3OSCl)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 330(M+-1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 21
3-벤질-2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-벤질-N-(4-클로로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.69mmol), 수소화리튬 24mg 및 브롬화벤질 507mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-벤질-2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 746mg(65%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-벤질-N-(4-클로로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 163mg(14%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-벤질-2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 135 내지 136℃
원소 분석치(C20H14N3OSCl)
2) 2-[N-벤질-N-(4-클로로페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 379(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 22
2-[(4-요오도페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-요오도페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-요오도아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.36mmol), 수소화리튬 23mg 및 요오드화프로필 482mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-요오도페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 653mg(65%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-요오도페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 40mg(4%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-요오도페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 104.5 내지 105.5℃
원소 분석치(C16H14N3OSI)
2) 2-[N-(4-요오도페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 융점: 204 내지 205℃
원소 분석치(C16H14N3OSI)
실시예 23
2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-시아노페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-시아노아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.21mmol), 수소화리튬 42mg 및 요오드화프로필 655mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 734mg(71%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-시아노페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 100mg(10%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 114 내지 115℃
원소 분석치(C17H14N4OS)
2) 2-[N-(4-시아노페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 융점: 225.5 내지 226.5℃
원소 분석치(C17H14N3OS)
실시예 24
2-벤질-2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-벤질-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-시아노아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.21mmol), 수소화리튬 28mg 및 브롬화벤질 604mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 3-벤질-2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 834mg(70%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-벤질-N-(4-시아노페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 103mg(10%, 에테르로부터 재결정)을 수득한다.
1) 3-벤질-2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 137 내지 138℃
원소 분석치(C21H14N4OS)
2) 2-[N-벤질-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
질량 분석치(m／z): 371(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS 내부표준)
실시예 25
2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화메틸 0.094ml를 사용하여, 저극성물질로서 2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 200mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 35mg을 수득한다.
1) 2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-메틸-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 155 내지 157℃
원소 분석치(C15H13N3O2S)
2) 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 299(M+)
실시예 26
2-에틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-에틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화메틸 0.12ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-에틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 311mg을, 고극성 물질로서 2-[N-에틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 40mg을 수득한다.
1) 3-에틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 114 내지 115℃
원소 분석치(C16H15N3O2S)
2) 2-[N-에틸-N-(4-메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 172 내지 174℃
원소 분석치(C16H15N3O2S)
실시예 27
2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화프로필 0.15ml를 사용하여, 저극성 물질로서 2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 227mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 78mg을 수득한다.
1) 2-[(4-메톡시페닐)이미노]-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 78 내지 79℃
원소 분석치(C17H17N3O2S)
2) 2-[N-(4-메톡시페닐)-N-프로필아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 융점: 162 내지 164℃
원소 분석치(C17H17N3O2S)
실시예 28
2-이소프로필-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 및 2-[N-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 700mg, 수소화리튬 221mg 및 요오드화이소프로필 0.25ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-이소프로필-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 30mg을, 고극성 물질로서 2-[N-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 198mg을 수득한다.
1) 3-이소프로필-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염
융점: 78 내지 81℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
2) 2-[N-이소프로필-N-(4-메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 188 내지 190℃
원소 분석치(C17H17N3O2S)
실시예 29
3-부틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-부틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화부틸 0.17ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-부틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 295mg을, 고극성 물질로서 2-[N-부틸-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 55mg을 수득한다.
1) 3-부틸-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 79 내지 80℃
원소 분석치(C18H19N3O2S)
2) 2-[N-부틸-N-(4-메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 342(M+1)
실시예 30
3-알릴-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-알릴-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 브롬화알릴 0.13ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-아릴-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 213mg을, 고극성 물질로서 2-[N-아릴-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 85mg을 수득한다.
1) 3-아릴-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 97 내지 98℃
원소 분석치(C17H15N3O2S)
2) 2-[N-아릴-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 융점: 152 내지 154℃
원소 분석치(C17H15N3O2S)
실시예 31
3-벤질-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-벤질-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 428mg, 수소화리튬 14mg 및 브롬화벤질 0.18ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-벤질-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 295mg을, 고극성 물질로서 2-[N-벤질-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 174mg을 수득한다.
1) 3-벤질-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 123 내지 126℃
원소 분석치(C21H17N3O2S)
2) 2-[N-벤질-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 융점: 177 내지 178℃
원소 분석치(C21H17N3O2S)
실시예 32
3-(2-디에틸아미노에틸)-2[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 및 2-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-메톡시아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 500mg, 수소화리튬 32mg 및 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드 302mg을 사용하여, 저극성 물질로서 3-(2-디에틸아미노에틸)-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 60mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 60mg을 수득한다.
1) 3-(2-디에틸아미노에틸)-2-[(4-메톡시페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 385(M++1)
2) 2-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(4-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 384(M)
실시예 33
3-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 646mg, 수소화리튬 18mg 및 요오드화메틸 0.13ml를 사용하여, 저극성 물질로서 3-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 565mg을, 고극성 물질로서 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 25mg을 수득한다.
1) 3-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS 내부표준)
2) 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 184 내지 188℃
원소 분석치(C15H10F3N3OS)
실시예 34
4-[(3-벤질-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴)아미노]벤조산에틸 및 4-[N-벤질-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸
실시예 11과 동일한 방법으로, 4-[(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 1.31g, 수소화리튬 36mg 및 브롬화벤질 0.48ml를 사용하여, 저극성 물질로서 4-[(3-벤질-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴)아미노벤조산에틸 1.28g을, 고극성 물질로서 4-[N-벤질-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 20mg을 수득한다.
1) 4-[(3-벤질-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴아미노]벤조산에틸
융점: 128 내지 129℃
원소 분석치(C23H19N3O3S)
2) 4-[N-벤질-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 418(M+1)
실시예 35
2,3-디하이드로-3-메틸-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 949mg(3.52mmol), 수소화리튬 28mg 및 요오드화메틸 500mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하여, 2,3-디하이드로-3-메틸-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 698mg(70%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 143.5 내지 144.5℃
원소 분석치(C15H13N3OS)
실시예 36
2,3-디하이드로-3-에틸-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.52mmol), 수소화리튬 28mg 및 요오드화에틸 603mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 2,3-디하이드로-3-에틸-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 603mg(58%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 148 내지 149℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 37
2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.11mmol), 수소화리튬 25mg 및 요오드화메틸 440mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 554mg(59%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 142 내지 143℃
원소 분석치(C14H10N3OSCl)
실시예 38
2-[(4-요오도페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-요오도아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(2.36mmol), 수소화리튬 23mg 및 요오드화메틸 402mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 2-[(4-요오도페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3, 2-e]-1,3-티아진-4-온 580mg(62%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 144.5 내지 145.5℃
원소 분석치(C14H10N3OSI)
실시예 39
2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-시아노아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.21mmol), 수소화리튬 42mg 및 요오드화메틸 547mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 2-[(4-시아노페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 762mg(81%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 176 내지 177℃
원소 분석치(C15H10N4OS)
실시예 40
2,3-디하이드로-3-메틸-2-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-니트로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 901mg(3.0mmol), 수소화리튬 30mg 및 요오드화메틸 511mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하여, 2,3-디하이드로-3-메틸-2-[(4-니트로페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 756mg(80%, 에테르와 에탄올의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 186 내지 187℃
원소 분석치(C14H10N4O3S)
실시예 41
2.3-디하이드로-2-[(4-니트로페닐)아미노]-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-니트로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 901mg(3.0mmol), 수소화리튬 30mg 및 요오드화프로필 612mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고,2,3-디하이드로-2-[(4-니트로페닐)이미노]-3-프로필-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 603mg(59%, 에탄올로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 112 내지 113℃
원소 분석치(C16H14N4O3S)
실시예 42
3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-니트로페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-니트로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 901mg(3.0mmol), 수소화리튬 30mg 및 브롬화벤질 616mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-니트로페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 880mg(75%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 162.5 내지 163.5℃
원소 분석치(C20H15N4O3S)
실시예 43
2-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-요오드페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-요오도아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 901mg(2.36mmol), 수소화리튬 23mg 및 브롬화벤질 458mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 3-벤질-2,3-디하이드로-2-[(4-요오도페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 678mg(61%, 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
융점: 162.5 내지 163.5℃
원소 분석치(C20H15N3OSI)
실시예 44
3-메틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 255mg, 수소화리튬 9mg 및 요오드화메틸 0.063ml를 사용하여, 3-메틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 113mg을 수득한다.
융점: 189 내지 190℃
원소 분석치(C14H11N3OS)
실시예 45
2-에틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 255mg, 수소화리튬 9mg 및 요오드화에틸 0.08ml를 사용하여, 3-에틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 204mg을 수득한다.
융점: 117 내지 118℃
원소 분석치(C15H13N3OS)
실시예 46
2-페닐이미노-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 255mg, 수소화리튬 9mg 및 요오드화프로필 0.098ml를 사용하여, 2-페닐이미노-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 212mg을 수득한다.
융점: 94 내지 95℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 47
2-이소프로필-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 383mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화이소프로필 0.15ml를 사용하여, 3-이소프로필-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 144mg을 수득한다.
융점: 85 내지 86℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 48
3-부틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 383mg, 수소화리튬 14mg 및 요오드화부틸 0.17ml를 사용하여, 3-부틸-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 280mg을 수득한다.
융점: 68 내지 69℃
원소 분석치(C17H17N3OS)
실시예 49
3-알릴-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 383mg, 수소화리튬 14mg 및 브롬화알릴 0.13ml를 사용하여, 3-알릴-2-페닐이미노2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 297mg을 수득한다.
융점: 94 내지 95℃
원소 분석치(C16H13N3OS)
실시예 50
3-벤질-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 150mg, 수소화리튬 6mg 및 브롬화벤질 0.070ml를 사용하여, 3-벤질-2-페닐이미노2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 130mg을 수득한다.
융점: 105 내지 106℃
원소 분석치(C20H15N3OS)
실시예 51
3-(2-디에틸아미노에틸)-2,3-디하이드로-2-[(4-메르페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염
2-(4-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 900mg(3.34mmol), 수소화리튬 54mg 및 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드 633mg을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름 3% 메탄올)한다. 수득된 화합물을, 4N 염산-디옥산을 함유한 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 3-(2-디에틸아미노에틸)-2,3-디하이드로-2-[(4-메틸페닐)이미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 556mg을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 369(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 52
3-(2-디에틸아미노에틸)-2-페닐이미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 383mg, 수소화리튬 14mg 및 2-디에틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드 259mg을 사용하여, 3-(2-디에틸아미노에틸)-2-페닐아미노-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 254mg을 수득한다.
융점: 61 내지 62℃
원소 분석치(C19H22N4OS)
실시예 53
3-프로필-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 646mg, 수소화리튬 18mg 및 요오드화프로필 0.19ml를 사용하여, 3-프로필-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 546mg을 수득한다.
융점: 114 내지 116℃
원소 분석치(C17H14F3N3OS)
실시예 54
2-벤질-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 11과 동일한 방법으로, 2-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 646mg, 수소화리튬 18mg 및 브롬화벤질 0.24ml를 사용하여, 3-벤질-2-[(4-트리플루오로메틸페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 630mg을 수득한다.
융점: 126 내지 128℃
원소 분석치(C21H14F3N3OS)
실시예 55
4-[(3-메틸-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일디덴)아미노]벤조산에틸
실시예 11과 동일한 방법으로, 4-[(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 1.31g, 수소화리튬 36mg 및 요오드화메틸 0.25ml를 사용하여, 4-[(3-메틸-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴)아미노]벤조산에틸 656mg을 수득한다.
융점: 182 내지 184℃
원소 분석치(C17H15N3O3S)
실시예 56
4-[(4-옥소-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴)아미노]벤조산에틸
실시예 11과 동일한 방법으로, 4-[(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 1.31g, 수소화리튬 36mg 및 요오드화메틸 0.39ml를 사용하여, 4-[(4-옥소-3-프로필-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일이덴)아미노]벤조산에틸 934mg을 수득한다.
융점: 115 내지 117℃
원소 분석치(C19H19N3O3S)
실시예 57
2-[N-에틸-N-(4-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
100ml의 플라스크에 2-클로로니코틴산 1.595g, 티오닐 클로라이드 15ml 및DMF 2방울을 넣고, 교반하에 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시켜 수득된 잔류물을 5ml의 아세톤에 용해시킨다. 50ml의 플라스크에 티오시안산암모늄 770mg과 아세톤 15ml를 넣고 교반하고 용해시킨다. 이 플라스크에 상기 2-클로로니코티노일 클로라이드의 아세톤 용액을 함유한 적하 깔때기를 접속하여 이 용액을 티오시안산암모늄 용액에 적가한다. 15분 동안 교반한 후, 석출된 불필요한 물질을 여과 분리하고, 여액을 50ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 N-에틸-4-톨루이딘 1.37g과 아세톤 10ml의 혼합물을 넣은 적하 깔때기를 접속한다. 톨루이딘 용액을 아실 이소시아네트 용액에 교반하면서 적가하고, 다시 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수에 넣어, 침전물을 여과 회수하고, 물로 세정하여 감압하에서 건조시킨다. 이 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-에틸-N-(4-메틸페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.66g을 수득한다.
융점: 157.5 내지 158.5℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 58
2-(N-메틸-N-페닐아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 891mg, 아세톤 15ml, N-메틸아닐린 1.26g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.37g을 수득한다.
융점: 174 내지 175℃
원소 분석치(C14H11N3OS)
실시예 59
2-(N-페닐-N-프로필아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.763g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산 암모늄 894mg, 아세톤 15ml, N-프로필아닐리노 1.59g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(N-페닐-N-프로필아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.68g을 수득한다.
융점: 141 내지 142℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 60
2-[N-페닐-N-(2-프로필)아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.753g(11.1mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 894mg, 아세톤 15ml, N-(2-프로필)아닐린 1.59g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(N-페닐-N-(2-프로필)아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.75g을 수득한다.
융점: 175 내지 176℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 61
2-(N-벤질-N-페닐아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울,티오시안산암모늄 891mg, 아세톤 15ml, N-벤질아닐린 2.15g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(N-벤질-N-페닐아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.84g을 수득한다.
융점: 137 내지 138℃
원소 분석치(C20H15N3OS)
실시예 62
2-[N-(4-브로모페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.203g(7.63mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 639mg, 아세톤 15ml, N-에틸-4-브로모아닐린 1.53g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-브로모페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.08g을 수득한다.
융점: 166 내지 167℃
원소 분석치(C15H12N3OSBr)
실시예 63
2-[N-메틸-N-(4-니트로페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 891mg, 아세톤 15ml, N-메틸-4-니트로아닐린 1.78g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.85g을 수득한다.
융점: 223 내지 224℃
원소 분석치(C14H10N4O3S)
실시예 64
2-[N-메틸-n-(4-클로로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시켜 수득한 2-클로로니코티노일 클로라이드를 아세톤 10ml에 용해시켜, 적하 깔때기에 충전시킨다. 이소티오시안산암모늄 891mg을 아세톤 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 교반하면서 상기의 산 클로라이드의 아세톤 용액을 5분 동안 적가한다. 또한 이 반응액을 40℃에서 5분 동안 가온한 후, 생성된 불용물을 여과 제거한다. 2-클로로니코티노일 이소시아네트의 아세톤 용액에, 4-클로로-N-메틸아닐린 1.66g과 아세톤 10ml의 혼합물을 교반하고, 5분 동안 적가한다. 적가한 후 15시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 약 1000ml에 넣고, 석출한 화합물을 여과 회수 세척하여, 감압하에서 건조시킨다. 수득한 조생성물을 EtOH로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.95g을 수득한다.
융점: 189 내지 190℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 65
2-[N-프로필-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 57과 동일한 방법으로, 2-클로로니코티노일 클로라이드 158mg, 티오시안산암모늄 68mg 및 4-(프로필아미노)벤조트리플루오라이드 185mg을 사용하여, 2-[N-프로필-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 106mg을 수득한다.
융점: 216 내지 217℃
원소 분석치(C17H14F3N3OS)
실시예 66
2-[N-벤질-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 57과 동일한 방법으로, 2-클로로니코티노일 클로라이드 190mg, 티오시안산암모늄 83mg 및 4-(벤질아미노)벤조트리플루오라이드 271mg을 사용하여, 2-[N-벤질-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 252mg을 수득한다.
융점: 171 내지 173℃
원소 분석치(C21H14F3N3OS)
실시예 67
4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸
실시예 57과 동일한 방법으로, 2-클로로니코티노일 클로라이드 162mg, 티오시안산 암모늄 72mg 및 4-(메틸아미노)벤조산에틸 169mg을 사용하여, 4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산에틸 279mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 342(M++1)
실시예 68
4-[N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-N-프로필아미노]벤조산에틸
실시예 57과 동일한 방법으로, 2-클로로니코티노일 클로라이드 230mg, 티오시안산 암모늄 100mg 및 4-(프로필아미노)벤조산에틸 270mg을 사용하여, 4-[N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-N-프로필아미노]벤조산에틸 418mg을 수득한다.
융점: 155 내지 157℃
원소 분석치(C19H19N3O3S)
실시예 69
2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.595g(10.12mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 770mg, 아세톤 15ml, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 1.35g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.18g을 수득한다.
융점: 174 내지 175℃
원소 분석치(C16H13N3OS)
실시예 70
2-(인돌린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.728g(10.97mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 913mg, 아세톤 15ml, 인돌린 1.31g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(인돌린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.45g을 수득한다.
융점: 249 내지 250℃
원소 분석치(C15H11N3OS)
실시예 71
2-(2-메틸인돌린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산 암모늄 891mg, 아세톤 15ml, N-메틸아닐린 1.26g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(2-메틸인돌린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.37g을 수득한다.
융점: 178.7 내지 179.7℃
원소 분석치(C16H13N3OS)
실시예 72
2-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.588g(10.08mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 수득한 2-클로로니코티노일 클로라이드를 아세톤 10ml에 용해시킨다. 이소티오시안산암모늄 844mg을 아세톤 15ml에 용해시킨다. 이 용액에 먼저 수득된 산 클로라이드의 아세톤 용액을 5분 동안 교반하에 적가한다. 또한, 40℃로 가온하여 5분 동안 반응시킨 후, 생성된 불용물을 여과 제거한다. 수득한 2-클로로니코티노일 이소티오시아네이트의 아세톤 용액에, N-메틸-m-톨루이딘 1.28g과 아세톤 10ml의 혼합물을 교반하에 실온에서 5분 동안 적가한다. 다시 3시간 동안 교반하고, 빙수 약 1000ml에 넣는다. 석출된 조생성물를 여과 회수하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 이 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.43g을 수득한다.
융점: 176 내지 177℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 73
2-[N-메틸-N-(2-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.613g(10.24mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 780mg, 아세톤 15ml, N-메틸-o-톨루이딘 1.21g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(2-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.28g을 수득한다.
융점: 208 내지 209℃
원소 분석치(C15H13N3OS)
실시예 74
2-[N-에틸-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.585g(10.08mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울,티오시안산암모늄 844mg, 아세톤 15ml, N-에틸-3,4-메틸렌디옥시아닐린 1.83g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-[N-에틸-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.91g을 수득한다.
융점: 184 내지 185℃
원소 분석치(C16H13N3O3S)
실시예 75
2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 824mg(5.23mmol), 티오닐 클로라이드 10ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 400mg, 아세톤 10ml, N-메틸-4-트리플루오로메톡시닐린 1.0g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.49g을 수득한다.
융점: 176 내지 177℃
원소 분석치(C15H10N3O2SF3)
실시예 76
2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.718g(10.90mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 872mg, 아세톤 15ml, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 1.52g 및 아세톤 15ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.58g을 수득한다.
융점: 159 내지 160℃
원소 분석치(C16H13N3OS)
실시예 77
2-(N-벤질-N-메틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.757g(11.2mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울,티오시안산암모늄 891mg, 아세톤 15ml, N-메틸벤질아민 1.42g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(N-벤질-N-메틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.53g을 수득한다.
융점: 112.5 내지 113℃
원소 분석치(C15H13N3OS)
실시예 78
2-(N-메틸-N-펜에틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.792g(11.37mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 909mg, 아세톤 15ml, N-메틸펜에틸아민 1.61g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(N-메틸-N-펜에틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.91g을 수득한다.
융점: 115 내지 116℃
원소 분석치(C16H15N3OS)
실시예 79
2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.749g(11.10mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 888mg, 아세톤 15ml, N-메틸사이클로헥실아민 1.32g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 아세트산에틸, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(N-사이클로헥실-N-메틸아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.43g을 수득한다.
융점: 134 내지 135℃
원소 분석치(C14H17N3OS)
실시예 80
2-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염
2-클로로니코틴산 1.595g(10.12mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울,티오시안산암모늄 770mg, 아세톤 15ml, N-메틸피페라진 1.22g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 아세트산에틸, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 또한 4N 염산과 아세트산에틸의 혼합물에서 조염하고, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1염산염 1.14g을 수득한다.
융점: 167 내지 168℃
원소 분석치(C12H14N4OS·HCl)
실시예 81
2-[(±)-엑소-노르보르난-2-일]아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.595g(10.12mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울을 100ml의 플라스크내에서 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축시킨다.
티오시안산암모늄 770mg과 아세톤 15ml의 혼합물을 50ml의 플라스크내에서 교반하고, 상기 반응에서 수득한 산 클로라이드의 아세톤 5ml 용액을 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 생긴 불용물을 여과 제거하고, 여액을 다른 100ml 플라스크에 넣는다.
(±)-엑소-2-노르보르닐아민 1.13g과 아세톤 15ml의 혼합물을 넣은 적하 깔때기를 상기 플라스크에 장착시키고, 교반하에 아민 용액을 적가한다. 적가 후, 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 잔류물에 톨루엔 20ml를 가하여 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물에 아세트산에틸을 가하고, 물과 포화 염화나트륨수를 사용하여 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압하에서 농축시킨다. 수득한 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름)로 정제하고, 또한 에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여, 2-[(±)-엑소-노르노르난-2-일]아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1200mg을 수득한다.
융점: 219 내지 220℃
원소 분석치(C14H15N3OS)
실시예 82
2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-7-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로6-메틸니코틴산 2.175g(12.68mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 티오시안산암모늄 1.01g, 아세톤 15ml, N-메틸-4-클로로아닐린 1.81g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-7-메틸-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.58g을 수득한다.
융점: 196 내지 197℃
원소 분석치(C15H12N3OSCl)
실시예 83
2-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.829g(11.61mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 이소티오시안산암모늄 972mg, 아세톤 15ml, 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 2.462g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.350g을 수득한다.
융점: 173 내지 174℃
원소 분석치(C15H12N3OSBr)
실시예 84
2-(6,8-디브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1수화물
2-클로로니코틴산 1.339g(8.5mmol), 티오닐 클로라이드 13 ml, DMF 2방울, 이소티오시안산암모늄 680mg, 아세톤 13ml, 6,8-디브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 2.473g 및 아세톤 8ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴논-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·1수화물 2.244g을 수득한다.
융점: > 110℃(분해)
원소 분석치(C16H11N3OSBr·1H2O)
질량 분석치(m／z): 453(M+)
실시예 85
2-[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-6-일)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.891g(12.0mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시켜 수득한 2-클로로니코티노일 클로라이드를 아세톤 10ml에 용해시킨다. 이소티오시안산암모늄 770mg을 아세톤 15ml에 교반하에 용해시키고, 이 용액에 2-클로로니코티노일 클로라이드의 아세톤 용액을 5분 동안 적가하여 교반한다. 또한, 40℃의 유욕상에서 5분 동안 교반한다. 석출된 불용물을 여과 제거하여, 2-클로로니코티노일이소티오시아네이트의 아세톤 용액을 수득한다. 이 용액에, 실온하에서 N-에틸-3,4-에틸렌디옥시아닐린 2.151g와 아세톤 10ml의 혼합물을 5분 동안 교반하면서 적가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 1000ml의 빙수에 넣고, 석출한 결정을 여과 회수 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 이 생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-6-일)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.18g을 수득한다.
융점: 192 내지 193℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 86
2-[N-(3,4-디메톡시페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.733g(11mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 이소티오시안산암모늄 880mg, 아세톤 15ml, 3,4-디메톡시-N-에틸아닐린 1.993g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(3,4-디메톡시페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 3.388g을 수득한다.
융점: 209 내지 210℃
원소 분석치(C17H17N3O3S)
실시예 87
2-[N-에틸-N-(3-메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.891g(12mmol), 티오닐 클로라이드 15ml, DMF 2방울, 이소티오시안산암모늄 960mg, 아세톤 15m, 3-메톡시-N-에틸아닐린 1.815g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(3-메톡시페닐)-N-에틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 3.107g을 수득한다.
융점: 135.5 내지 136.5℃
원소 분석치(C16H15N3O2S)
실시예 88
2-[N-에틸-N-(4-이소프로필페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 2.347g(15.1mmol), 티오닐 클로라이드 30ml, DMF 3방울, 이소티오시안산암모늄 1.262g, 아세톤 15ml, N-에틸-4-이소프로필아닐린 2.583g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-[N-에틸-N-(4-이소프로필페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 3.388g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 326(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 89
2-[N-에틸-N-(4-아세틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.576g(10mmol), 티오닐 클로라이드 10ml, DMF 2방울, 이소티오시안산암모늄 837mg, 아세톤 10ml, 4-아세틸-N-에틸아닐린 3.986g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-에틸-N-(4-아세틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.729g을 수득한다.
융점: 203.5 내지 204.5℃
원소 분석치(C17H15N3O2S)
실시예 90
2-[N-에틸-N-(1H-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 염산염
2-클로로니코틴산 1.512g(9.6mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 감압하에 농축시켜, 수득한 잔류물을 10ml의 아세톤에 용해시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드의 아세톤 용액을 수득한다. 티오시안산암모늄 804mg을 아세톤 15ml에 용해시키고, 교반하에 이 용액에 2-클로로니코티노일 클로라이드의 아세톤 용액을 5분간 적가한다. 반응 혼합물을, 40℃의 유욕상 5분 동안 교반하고, 석출된 불용물을 여과 제거하고, 2-클로로니코티노일 이소티오시아네이트의 아세톤 용액을 수득한다. 이 용액에 교반하의 5-(N-에틸아미노)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 1.685g과 아세톤 10ml의 혼합물을 5분 동안 적가한다. 다시 6시간 동안 교반한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고, 석출된 결정을 여과 회수하여 수세하고 감압하에 건조시킨다. 수득한 화합물을 톨루엔 30ml에 현탁시키고, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후 반응 혼합물을 여과하여, 여액을 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-[N-에틸-N-(1H-1-메틸벤즈이미다졸-5-일)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염 1.171g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 338(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 91
2-(1H-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 1.576g(10mmol), 티오닐 클로라이드 13ml, DMF 3방울, 이소티오시안산암모늄 837mg, 아세톤 13ml, 1H-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀 1.549g 및 아세톤 12ml를 사용하여, 실시예 85와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(1H-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.565g을 수득한다.
융점: 235 내지 236℃
원소 분석치(C17H15N3OS)
실시예 92
2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-7-페닐-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-하이드록시-6-페닐니코틴산 2.150g(10mmol), 티오닐 클로라이드 30ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 5일 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 THF 20ml에 용해시킨다. 이 용액을, 이소티오시안산암모늄 840mg, THF 15ml 및 아세톤 10ml의 혼합물에 교반하에 5분 동안 적가한다. 이 반응 혼합물을 40℃의 유욕에서 5분 동안 교반하여 생긴 불용물을 여과 제거한다. 수득된 여액에, N-메틸-4-클로로아닐린 1.416g과 THF 10ml의 혼합물을 5분 동안 교반하고 적가한다. 이 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 THF 15ml를 첨가하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 석출한 결정을 여과 회수하고, THF와 에탄올로 순차 세정하여, 감압하에 건조시킨다. 수득된 화합물을 뜨거운 에탄올로 재차 세정하여 감압하에 건조시키고, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-7-페닐-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 918mg을 수득한다.
융점: 279.2 내지 280.2℃
원소 분석치(C20H14N3OSCl)
실시예 93
2-[N-(4-하이드록시아미노페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 63에서 수득한 2-[N-메틸-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.181g(3.76mmol), DMF 100ml 및 10% Pd／C 250mg의 혼합물을 수소 대기하에 6일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 가온하여, 석출한 화합물을 용해시키고 불용물을 고온에서 여과 제거한다. 수득된 용액을 실온까지 냉각시켜 석출한 결정을 여과 회수하고, THF와 에탄올로 순차 세정하여 감압하에 건조시키고, 2-[N-(4-하이드록시아미노페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 77mg을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 301(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS 내부표준)
실시예 94
2-[N-(4-아미노페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 63에서 수득한 2-[N-메틸-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.505g(4.79mmol), DMF 50ml 및 라니 니켈 약 1.5g의 혼합물을 수소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 불용물을 여과 제거하여, 수득된 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-아미노페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 984mg을 수득한다.
융점: 249.5 내지 250.5℃
원소 분석치(C14H12N4OS)
실시예 95
2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
1) 1-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로이소니코티노일)-1-메틸티오우레아
3-플루오로이소니코틴산 1.658g(11.75mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 3방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응액을 감압하에 농축시켜 3-플루오로이소니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이 화합물을 아세톤 10ml에 용해시켜, 티오시안산암모늄 984mg의 아세톤 15ml 용액에 교반하에 5분 동안 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 40℃에서 5분 동안 가온 교반한다. 석출된 불용물을 여과 제거하고, 3-플루오로이소니코티노일 이소티오시아네트의 아세톤 용액을 수득한다. 이 용액에 4-클로로-N-메틸아닐린 1.55g의 아세톤 10ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고 석출한 결정을 여과 회수, 수세하고, 감압하에 건조시킨다. 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: CHCl3+ 2% 메탄올)로 정제하고, 1-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로이소니코티노일)-1-메틸티오우레아 1.452g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 324(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 1-(4-클로로페닐)-3-(3-플루오로이소니코티노일)-1-메틸티오우레아 1.230g(3.80mmol)과 DMF 10ml의 혼합물로 수욕에서 냉각시키면서 수소화나트륨 167mg(60%, 오일 현탁액)의 THF 1ml 현탁액을 첨가한다. 10분 동안 교반한 후, 110℃의 유욕에서 가온하여 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 빙수에 넣어 생긴 석출물을 여과 회수하여 수세하고 감압하에 건조시킨다. 수득된 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하여, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 802mg을 수득한다.
융점: 255 내지 256℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 96
2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노[-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
4-클로로니코틴산 1.416g(8.99mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 4-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이 화합물을 아세톤 10ml와 THF 10ml의 혼합 용매에 현탁시키고, 티오시안산암모늄 753mg의 15ml 아세톤 용액에 교반하에 5분 동안 적가한다. 적가 후 반응 혼합물을 40℃에서 6분 동안 가온 교반하여, 4-클로로니코티노일 이소티오시아네이트를 포함하는 혼합물을 수득한다. 이 혼합물에 4-클로로-N-메틸아닐린 1.55g의 아세톤 10ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반한 후, 감압하에 용적을 반으로 농축시켜, 약 500ml의 빙수에 넣고 석출한 결정을 여과 회수, 수세하여 감압하에 건조시킨다. 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: CHCl3+ 1 내지 3% 메탄올)로 정제하여, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1.3-티아진-4-온 717mg을 수득한다.
융점: 238 내지 239℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 97
2-[N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염
2-클로로니코틴산 2.437g(15.47mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이러한 화합물을 아세톤 10ml에 용해시키고, 티오시안산암모늄 1.30g의 아세톤 15ml 용액에 교반하에 5분간 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 40℃에서 6분 동안 가온 교반한다. 석출된 불용물을 여과 제거하여, 2-클로로니코티노일 이소티오시아네트의 용액을 수득한다. 이 용액에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 1.98g의 THF 10ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: CHCl3: 메탄올: 30% 암모니아수=20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하고, 1-(1-메틸-4-피페리딜)-3-(2-클로로니코티노일)-1-메틸티오우레아 3.98g을 수득한다.
수득한 화합물을 DMF 30ml에 용해시켜 140℃의 유욕상에서 가열하여 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각 후, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: CHCl3: 메탄올: 30% 암모니아수=20:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하여, 4N 염화수소의 아세트산에틸 용액에서 조염시켜, iPrOH로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염 2.448g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 291(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준),
실시예 98
2-[N-(2-하이드록시에틸)-N-페닐아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 2.565g(16.28mmol), 티오닐 클로라이드 20ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이 화합물을 아세톤 15ml에 용해시키고, 티오시안산 암모늄 1.363g의 15ml 아세톤 용액에 교반하에 5분 동안 적가한다. 적가후, 반응 혼합물을 40℃로 5분 동안 가온 교반하여, 4-클로로니코티노일 이소티오시아네트의 용액을 수득한다. 이 용액에, N-(2-하이드록시에틸)아닐린 1.363g의 THF 15ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고 석출한 결정을 여과 회수, 수세하여 감압하에 건조시킨다. 수득된 조생성물을 에탄올로부터 재결정하여, 2-[N-(2-하이드록시에틸)-N-페닐아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 777mg을 수득한다.
융점: 168 내지 169℃
원소 분석치(C15H13N4O4S)
실시예 99
2-(3-피리딜아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염
1) 1-(2-클로로니코티노일)-3-(3-피리딘)티오우레아
2-클로로니코틴산 3.635g(23.07mmol), 티오닐 클로라이드 20ml 및 DMF 3방울의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이러한 화합물을 아세톤 10ml에 용해시키고, 티오시안산암모늄 1.931g의 아세톤 20ml 용액에 교반하에 5분 동안 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 40℃에서 5분 동안 가온 교반한다. 석출된 불용물을 여과 제거하여, 2-클로로니코티노일 이소티오시아네이트의 아세톤 용액을 수득한다. 이러한 용액에, 3-아미노피리딘 2.171g의 아세톤 20ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고 석출한 결정을 여과 회수, 수세하여 감압하 건조시키고, 1-(2-클로로니코티노일)-3-(3-피리딘)티오우레아 3.881g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 293(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-(3-피리딜아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염
1-(2-클로로니코티노일)-3-(3-피리딘)티오우레아 1.104g(3.77mmol) 및 DMF 10ml의 혼합물을 140℃의 유욕에서 가온하여 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 THF에서 희석하고, 석출한 결정을 여과 회수하고, THF에서 세정, 감압하에 건조시켜, 2-(3-피리딜아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염759mg을 수득한다.
융점: 257 내지 258℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 100
2-[N-메틸-N-(3-피리딘)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염
2-클로로니코틴산 2.486g(15.78mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이러한 화합물을 아세톤 10ml에 용해시키고, 티오시안산암모늄 1.32g의 아세톤 15ml 용액에 교반하에 5분간 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 40℃에서 6분 동안 가온 교반하여, 2-클로로니코티노일 이소티오시아네트의 용액을 수득한다. 이러한 용액에, 3-(N-메틸아미노)피리딘 1.706g의 아세톤 10ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 17시간 동안 교반 한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고 석출한 결정을 여과 회수, 수세하여, 감압하에 건조시킨다. 수득된 조생성물을 4N 염화수소의 아세트산에틸 용액 존재하에 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(3-피리딘)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염 2.956g을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 271(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 101
2,3-디하이드로-3-메틸-2-(3-피리딜이미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(3-피리딜아미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염 566mg(1.93mmol)을 DMF 12ml에 용해시키고, 수소화나트륨 162mg(60% 오일 현탁액, 2.l당량)의 THF 1ml 현탁액을 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃의 유욕상에서 가온하에 30분 동안 교반한다. 이러한 반응 혼합물에 요드화메틸 301mg을 가하여 4시간 동안 교반한다. 반응 후, 냉각시키고 감압하에 농축시켜, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: CHCl3+ 1 내지 2%메탄올)로 정제하여, 724mg의 부정형 결정성 화합물을 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정화하고, 2,3-디하이드로-3-메틸-2-(3-피리딜이미노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 372mg을 수득한다.
융점: 159.5 내지 160.5℃
원소 분석치(C13H10N4OS)
실시예 102
2-[N-(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 2.226g(14.36mmol), 티오닐 클로라이드 15ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축시켜, 2-클로로니코티노일 클로라이드를 수득한다. 이러한 화합물을 아세톤 10ml에 용해시키고, 티오시안산암모늄 1.21g의 아세톤 15ml 용액에 교반하에 5분 동안 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 40℃로 6분 동안 가온 교반한다. 석출된 불용물을 여과 제거하여, 2-클로로니코티노일 이소티오시아네이트의 용액을 수득한다. 이러한 용액에, 4-플루오로-N-메틸아닐린 1.80g의 아세톤 10ml 용액을 교반하에 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온하에서 15시간 동안 교반한 후, 약 1000ml의 빙수에 넣고, 석출한 결정을 여과 회수, 수세하고 감압하에 건조시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-플루오로페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.99g을 수득한다.
융점: 184 내지 185℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 103
2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-3-(3-메톡시벤질-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-메톡시벤질)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.681g(9.25mmol), 수소화리튬 162mg, 3-메톡시벤질클로라이드 1.50g 및 DMF 40ml를 사용하여 실시예 11과 같은 방법으로 반응시켜 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-4H-3-(3-메톡시벤질)피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.288g(에탄올로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-메톡시벤질)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 843mg(아세트산에틸과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-3-(3-메톡시벤질)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 137 내지 138℃
원소 분석치(C21H16N3O2SCl)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-메톡시벤질)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 129.5 내지 130.5℃
원소 분석치(C21H16N3O2SCl)
실시예 104
2-(4-클로로페닐이미노)-3-(5-클로로-2-테닐)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(5-클로로-2-테닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.536g(8.75mmol), 수소화리튬 154mg, 5-클로로-2-테닐 클로라이드 1.462g 및 DMF 40ml를 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 반응시켜 수득된 잔류물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-(4-클로로페닐이미노)-3-(5-클로로-2-테닐)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.643g(에탄올로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(5-클로로-2-테닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 263mg(아세트산에틸과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-(4-클로로페닐이미노)-3-(5-클로로-2-테닐)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 153 내지 154℃
원소 분석치(C18H11N3OS2Cl2)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(5-클로로-2-테닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 187.5 내지 188.5℃
원소 분석치(C18H11N3OS2Cl2)
실시예 105
2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-3-(2-프로피닐)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.615g(5.57mmol)과 DMF 30ml의 혼합물을 가온하여 균질화한다. 이 용액을 60℃의 유욕상, 아르곤 대기하에 교반하면서 수소화리튬 98mg을 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 3-브로모프로핀 804mg을 첨가한다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 클로로포름)하고, 저극성 물질로서 2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-3-(2-프로피닐)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 2.643g(에탄올로부터 재결정)을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-프로피닐)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,8-티아진-4-온 263mg(아세트산에틸과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정)을 수득한다.
1) 2-(4-클로로페닐이미노)-2,3-디하이드로-3-(2-프로피닐)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점 : >143(분해)
질량 분석치(m／z): 328(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-프로피닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 164 내지 165℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 106
2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진
2-클로로니코틴산 1.0g과 티오닐 클로라이드 10ml를 혼합하고, DMF 2방울을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 냉각 후 감압하에 농축시키고 잔류물을 아세톤 10ml에 용해시킨다.
별도의 티오시안산암모늄 531mg을 아세톤 10ml에 용해시키고, 여기에 먼저 잔류물의 아세톤 용액을 적가하고, 일단 40℃까지 가온 후 실온에서 30분 동안 교반한다. 석출한 불용물을 여과 제거한 후, 여액에 1-(2-메톡시페닐)피페라진 1.22g의 아세톤 용액(10ml)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다.
반응액을 농축시킨 후 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 벤젠-아세트산에틸 1:1)로 분리한 후, 뜨거운 에탄올로 세정하여, 2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진 733mg을 수득한다.
융점: 224 내지 228℃
원소 분석치(C18H18N4O2S)
실시예 107
1-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)피페라진-4-카본산 에틸 에스테르
실시예 106과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 1.0g, 티오닐 클로라이드 10ml, 티오시안산암모늄 531mg 및 이소페코틴산에틸 998mg을 사용하여 반응시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름-메탄올 50:l)로 분리한 후,이소프로필 에테르와 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정하여, 1-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)피페라진-4-카본산 에틸 에스테르 365mg을 수득한다.
융점: 139 내지 140℃
원소 분석치(C15H17N3O3S)
실시예 108
2-(4-하이드록시피페리디노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 106과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 1.0g, 티오닐 클로라이드 10ml, 티오시안산암모늄 531mg 및 4-하이드록시피페리딘 642mg을 사용하여 반응시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수 50:1:0.1)로 분리한 후, 이소프로판올로부터 결정화하고, 2-(4-하이드록시피페리디노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 320mg을 수득한다.
융점: 206 내지 207℃
원소 분석치(C12H13N3O2S)
실시예 109
2-(3-하이드록시피페리디노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
실시예 106과 동일한 방법으로, 2-클로로니코틴산 1.0g, 티오닐 클로라이드 10ml, 티오시안산암모늄 531mg 및 3-하이드록시피페리딘 642mg을 사용하여 반응시킨다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수 50:1:0.1)로 분리한 후, 이소프로필 에테르와 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-(3-하이드록시피페리디노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 285mg을 수득한다.
융점: 208 내지 211℃
원소 분석치(C12H13N3O2S)
실시예 110
2-(3-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코틴산 455mg을 염화메틸렌 15ml에 용해시켜, 염화옥산일 440mg 및 DMF 2방울을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 아세톤 10ml에 용해시킨다. 이것에 티오시안산암모늄 242mg을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 석출한 불용물을 여과 제거 한 후, 여액을 -10℃로냉각시키고, 여기에 3-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 460mg의 아세톤 용액(5ml)을 적가한다. -10℃에서 30분 동안 교반 한 후 실온까지 승온시켜 14시간 동안 교반한다.
혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 벤젠-아세트산에틸 2:1)로 분리한 후, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-(3-페닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 276mg을 수득한다.
융점: 167 내지 169℃
원소 분석치(C18H15N3OS)
실시예 111
2-(4-옥소-1-피페리디닐)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-(4-하이드록시피페리디노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온(실시예 108의 화합물) 120mg, 분쇄한 분자체(3A) 250mg 및 염화메틸렌 7.2ml를 혼화하고, 피리디늄클로로크로마트(PCC) 196mg을 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 신속하게 10g의 실리카겔층을 통하여 여과하고, 또한 클로로포름-메탄올-암모니아수(50:1:0.1)의 혼합 용매로 용출한다. 수득된 여액 및 용출액을 농축시킨 후 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름-메탄올-암모니아수 50:1:0.1)로 분리하고, 뜨거운 아세토니트릴로 세정하여, 2-(4-옥소-1-피페리디닐)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 72mg을 수득한다.
융점: 222 내지 225℃
원소 분석치(C12H11N3O2S)
실시예 112
2-[N-(4-사이클로헥실페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 279mg, DMF 1방울, 티오시안산암모늄 121mg, 4-사이클로헥실-N-메틸아닐린 300mg 및 아세톤 5ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, 2-[N-(4-사이클로헥실페닐)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 270mg을 수득한다.
융점: 192 내지 195℃
원소 분석치(C20H21N3OS)
실시예 113
2-[N-(4-비페닐릴)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 288mg, DMF 1방울, 티오시안산암모늄 125mg, 4-(메틸아미노)비페닐 300mg 및 아세톤 5ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 클로로포름의 혼합물로부터 재결정하여, 2-[N-(4-비페닐릴)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 280mg을 수득한다.
융점: 256 내지 258℃
원소 분석치(C20H15N3OS)
실시예 114
[4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세토니트릴
2-클로로니코티노일 클로라이드 362mg, 티오시안산암모늄 156mg, [4-(메틸아미노)페닐]아세토니트릴 300mg 및 아세톤 7ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 클로로포름의 혼합물로부터 재결정하여, [4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세토니트릴 347mg을 수득한다.
융점: 190 내지 192℃
원소 분석치(C16H12N4OS)
실시예 115
[4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세트산에틸 에스테르
2-클로로니코티노일 클로라이드 1.256g, 티오시안산암모늄 543mg, [4-(메틸아미노)페닐]아세트산에틸 에스테르 1.379g 및 아세톤 24ml를 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, [4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세트산에틸 에스테르 1.26g을 수득한다.
융점: 156 내지 159℃
원소 분석치(C18H17N3O3S)
실시예 116
[4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세트산
[4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세트산에틸 에스테르 250mg과 에탄올 1.55ml의 혼합물에, 빙냉하에 0.5N 수산화나트륨수 1.55ml를 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 5ml로 희석한 후, 0.5N 염산을 사용하여 pH 1로 조정하고, 석출한 결정을 여과 회수한다. 물과 디에틸 에테르로 순차 세정하여 감압하에 건조시켜, [4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]페닐]아세트산 227mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(M／Z): 328(M++1)
실시예 117
4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산
4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산 에틸에스테르 70mg, 에탄올 0.9ml 및 0.25N 수산화나트륨수 0.9ml를 사용하여, 실시예 116과 같은 방법으로 반응시켜, 4-[N-메틸-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]벤조산 61mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
질량 분석치(M／Z): 314(M++1)
실시예 118
2-[N-(인단-5-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 359mg을 아세톤 2ml에 용해시켜, 티오시안산암모늄 156mg과 아세톤 2ml의 혼합물에 적하하여 40℃에서 5분 동안 교반한다. 석출한 불용물을 여과 제거한 후, 여액에 5-(메틸아미노)인단 300mg과 아세톤 3ml의 혼합물을 적하하여 실온에서 15시간 동안, 이어서 가열 환류하에 5분 동안 교반한다. 냉각 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 물과 포화 염화나트륨수로 순차 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름)로 정제한 후, 에탄올로부터 재결정하여 감압하에 건조시켜, 2-[N-(인단-5-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 361mg을 수득한다.
융점: 157 내지 160℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 119
2-[N-메틸-N-(2-나프틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 336mg, 티오시안산암모늄 145mg, 2-(메틸아미노)나프탈렌 300mg 및 아세톤 7ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 클로로포름의 혼합물로부터 재결정하여, 2-[N-메틸-N-(2-나프틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 321mg을 수득한다.
융점: 230 내지 232℃
원소 분석치(C18H13N3OS)
실시예 120
2-[N-메틸-N-(3-티에닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 560mg, 티오시안산암모늄 242mg, 3-(메틸아미노)티오펜 360mg 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 클로로포름의 혼합물로부터 재결정화하고, 2-[N-메틸-N-(3-티에닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 230mg을 수득한다.
융점: 231 내지 232℃
원소 분석치(C12H9N3OS2)
실시예 121
2-[N-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 1.669g, 티오시안산암모늄 722mg, 5-(메틸아미노)벤조[b]티오펜 1.55g 및 아세톤 35ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올과 아세트산에틸의 혼합물로부터 재결정하여, 2-[N-(벤조[b]티오펜-5-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 546mg을 수득한다.
융점: 214 내지 216℃
원소 분석치(C16H11N3OS2)
실시예 122
2-[N-메틸-N-(퀴놀린-6-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염
2-클로로니코티노일 클로라이드 334mg, 티오시안산암모늄 145mg, 6-(메틸아미노)퀴놀린 300mg 및 아세톤 7ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로 세정하고, 2-[N-메틸-N-(퀴놀린-6-일)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온·염산염 324mg을 수득한다.
융점: 217 내지 221℃
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 123
2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(2-하이드록시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로롭닐)-N-(2-하이드록시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 수소화리튬 60mg(7.6mmol)과 DMF 10ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1600mg(5.5mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 2시간 동안 교반한다. 이러한 혼합물에 2-브로모에탄올 1034mg과 DMF 4ml의 혼합물을 첨가하여 22시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기 층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 저극성 물질로서 2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노-3-(2-하이드록시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.48g을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 220mg을 수득한다.
1) 2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(2-하이도록시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4온
융점 : 148℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 177 내지 178℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 124
2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(2-메톡시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 수소화리튬 26mg(3.3mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 4분 동안적가하고, 다시 50분 동안 더 교반한다. 이 혼합물에 2-브로모에틸 메틸에테르 576mg과 DMF 2ml의 혼합물을 첨가하여 21시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물을 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후, 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／2)하여, 저극성 물질로서 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2-메톡시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1, 3-티아진-4-온 261mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 79mg을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2-메톡시에틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 108 내지 109℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 124 내지 126℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 125
아세트산 2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]에틸 에스테르 및 아세트산 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]에틸 에트테르·0.5푸말산염
아르곤 대기하에 수소화리튬 34mg(4.3mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 804mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 50분 동안 교반한다. 이러한 혼합물에 2-브로모에틸 아세테이트 704mg과 DMF 1ml의 혼합물을 첨가하여 22시간 동안 교반한다. 반응 후, 이러한 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켜, 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 저극성 물질로서아세트산 2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]에틸 에스테르 708mg을, 고극성 물질로서 아세트산 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]에틸 에스테르 96mg을 수득한다. 아세트산 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]에틸 에스테르 89mg과 에탄올 5ml의 혼합물에 푸말산 14mg을 첨가하여 실온하에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에탄올로부터 재결정하여 아세트산 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]에틸 에스테르·0.5푸말산염 104mg을 수득한다.
1) 아세트산 2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]에틸 에스테르
융점: 151 내지 152℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 아세트산 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]에틸 에스테르·0.5푸말산염
융점: 108 내지 109℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 126
2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2-옥소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-옥소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 수소화리튬 26mg(3.3mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 3분 동안 적가하고, 다시 30분 동안 교반한다. 이 혼합물에 클로로아세톤 332mg과 DMF 2ml의 혼합물을 첨가하여 8시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2-옥소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 487mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-옥소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 267mg을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2-옥소프로필)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 160 내지 161℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(2-옥소프로필)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점 : 197℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 127
2-[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산에틸 에스테르 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트산에틸 에스테르
아르곤 대기하 수소화리튬 32mg(4.0mmol)과 DMF 7ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이러한 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.0g(3.5mmol)과 DMF 12ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 20분 동안 교반한다. 이러한 혼합물에 브로모 아세트산에틸 605mg과 DMF 4ml의 혼합물을 첨가하여 11시간 동안 교반한다. 반응 후, 이러한 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 저극성 물질로서 2-[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산에틸 에스테르 830mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트산에틸 에스테르 350mg을 수득한다.
1) 2-[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산에틸 에스테르
융점: 131 내지 133℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트산에틸 에스테르
융점: 178 내지 179℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 128
2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트아미드 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트아미드
아르곤 대기하 수소화리튬 34mg(4.3mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 5ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 4분 동안 적가하고, 다시 40분 동안 교반한다. 이러한 혼합물에 2-브로모아세트아미드 571mg과 DMF 2ml의 혼합물을 첨가하여 23시간 동안 교반한다. 반응 후, 이러한 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시켜 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=3／1)하고, 저극성 물질로서 2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트아미드 144mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트아미드 67mg을 수득한다.
1) 2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트아미드
융점: 213 내지 215℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세트아미드
융점: 249 내지 251℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 129
[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세토니트릴 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
아르곤 대기하에 수소화리튬 26mg(3.3mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하고, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 3분 동안 적가하고, 다시 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 클로로아세토니트릴 313mg과 DMF 1ml의 혼합물을 첨가하여 3시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기 층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 저극성 물질로서 [2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세토니트릴 805mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴 70mg을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세토니트릴
융점 : 146℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴
융점: 209 내지 210℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 130
[2-[(4-클로로페닐)이미노-2,3-디하이드로-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세토니트릴 658mg(2mmol)과 DMF 8ml의 혼합물을 50ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 교반하에 아지드화나트륨 1.30g과 염화암모늄 1.07g를 첨가하여, 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 수득한 반응 혼합물을 자연 냉각시킨 후 물에 넣어 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔류물을 찬 에탄올로 세정하고, 2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(1H-테트라졸-5-일메틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 512mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 372.4(M+)
실시예 131
2-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴 74mg(0.23mmol)과 DMF 1ml의 혼합물을 20ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 교반하에 아지드화나트륨 146mg과 염화암모늄 120mg을 첨가하여 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 자연 냉각시킨 후 물에 넣어 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 찬 에탄올로 세정하고, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 30mg을 수득한다.
융점: 258 내지 259℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 132
[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(3-피리딜메틸)]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에서 수소화리튬 76mg(9.6mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 75분 동안 교반한다. 이 혼합물에 3-(클로로메틸)피리딘 염산염 680mg과 DMF 5ml의 혼합물을 첨가하여 92시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여, 물과 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／3→5／l)하여, 저극성 물질로서[2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(3-피리딜메틸)]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 690mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 141mg을 수득한다.
1) [2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(3-피리딜메틸)]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 132 내지 133℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(3-피리딜메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 220 내지 221℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 133
2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에서 수소화리튬 31mg(3.9mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 45분 동안 교반한다. 이 혼합물에 3-브로모-1,2-프로판디올 642mg과 DMF 2ml의 혼합물을 첨가하여 23시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하고, 2-[(4-클로로페닐)이미노]-2,3-디하이드로-3-(2,3-디하이드록시프로필)-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 467mg을 수득한다.
융점: 123 내지 125℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 134
4-[2-(4-클로로페닐)이미노)-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]부탄산에틸 에스테르
수소화리튬 34mg(4.3mmol), DMF 16ml, 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol) 및 4-브로모브티르산에틸 에스테르 833mg을 사용하여 실시예 127과 동일한 방법으로 반응시킨 후 처리하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／3)하고, 4-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]브티르산에틸 에스테르 1.19g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
원소 분석치(C19H18ClN3O3S)
실시예 135
2-[2-[2-[(4-클로로페닐)이미노]-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]에틸]이소인돌-1,3-디온
수소화리튬 30mg(3.8mmol), DMF 17ml, 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol) 및 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드 1.12g를 사용하여 실시예 127과 동일한 방법으로 반응시킨 후 처리하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／2)하고, 2-[2-[2-(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온 883mg을 수득한다.
융점: 183 내지 184℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
실시예 136
2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-([1,3]디옥소란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 및 2-[N-(4-클로로페닐)-N-([1,3]디옥소란-2-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 290mg(1.0mmol)과 DMSO 1.4ml의 혼합물을 30ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 교반하에 칼륨 3급-부톡사이드 113mg(1.0mmol)을 첨가하여, 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 요오드화칼륨 10mg(0.06당량)을 가한 후, 2-브로모메틸-1,3-디옥소란 484mg을 첨가하여 15시간 동안 교반한다. 반응 후 이 반응 혼합물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／2)하고, 저극성 물질로서 2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-([1,3]디옥소란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 36mg을, 고극성 물질로서 2-[N-(4-클로로페닐)-N-([1,3]디옥소란-2-일메틸)아미노-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 20mg을 수득한다.
1) 2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-([1,3]디옥소란-2-일메틸)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
융점: 121 내지 122℃
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
2) 2-[N-(4-클로로페닐)-N-([1,3]디옥소란-2-일메틸)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, MS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 376(M++1)
실시예 137
[2-[(4-클로로페닐)이미노]-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산
2-[(4-클로로페닐)이미노-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산에틸 에스테르 99mg(0.3mmol)과 에탄올 1ml의 혼합물을 50ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 교반하에 수산화칼륨 52mg과 에탄올 2ml의 혼합 용액을 첨가하여, 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 세정한다. 세정 후 물층을 2N 염산으로 산성화한 후 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 분리하여 물과 포화 식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 찬 에탄올로 세정하고, 2-[(4-클로로페닐)이미노]-4-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-3-일]아세트산 90mg을 수득한다.
질량 분석치(m／z): 348(M++1)
원소 분석치(C15H10ClN3O3S)
실시예 138
4-클로로-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아세트아닐리드
2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 1.826g(6.30mmol)과 피리딘 30ml의 혼합물을 60℃의 유욕상에서 30분 동안 교반하여 용해시킨다. 이러한 용액에 무수 아세트산 1.3g을 5분 동안 같은 온도에서 적가하고 다시 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 약 1000ml의 빙수에 넣고 석출되는 결정을 여과 회수하여 수세하고 감압하에 건조시킨다. 이러한 조결정을 디옥산디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 4-클로로-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아세트아닐리드 991mg을 수득한다.
융점: 223.5 내지 224.5℃(분해)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
실시예 139
N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-3-아미노프로피오니트릴
2-클로로니코틴산 1.00g, 티오닐 클로라이드 5ml, DMF 2방울, 아세톤 10ml, N-(4-클로로페닐)-3-아미노프로피오니트릴 1.15g 및 아세톤 10ml를 사용하여, 실시예 57과 같은 방법으로 반응시켜 에탄올로부터 재결정화하고, N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-3-아미노프로피오니트릴 1.38g을 수득한다.
융점: 177 내지 178℃
원소 분석치(C16H11N4OSCl)
실시예 140
N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-4-아미노부티로니트릴
2-클로로니코틴산 2.35g, 티오닐 클로라이드 5ml, DMF 2방울, 아세톤 15ml, N-(4-클로로페닐)-4-아미노부티로니트릴 2.90g 및 아세톤 15ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-4-아미노부티로니트릴 2.05g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준)
융점: 139 내지 140℃
실시예 141
N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-5-아미노발레로니트릴
2-클로로니코틴산 1.92g, 티오닐 클로라이드 5ml, DMF 2방울, 아세톤 15ml, N-(4-클로로페닐)-5-아미노발레로니트릴 1.92g 및 아세톤 15ml를 사용하여, 실시예 57과 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올로부터 재결정화하고, N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)-5-아미노발레로니트릴 0.85g을 수득한다.
융점: 134 내지 135℃
원소 분석치(C18H15N4OSCl)
실시예 142
2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]-3-(5-하이드록시펜틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
아르곤 대기하에 수소화리튬 35mg(4.4mmol)과 DMF 5ml의 혼합물을 100ml의 플라스크에 넣는다. 이 플라스크에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 800mg(2.8mmol)과 DMF 10ml의 용액을 넣은 적하 깔대기를 접속하여, 교반하에 2-(4-클로로아닐리노)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 용액을 5분 동안 적가하고, 다시 1.5시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 5-클로로-1-펜탄올 508mg과DMF 4ml의 혼합물을 첨가하여 158시간 동안 교반한다. 반응 후, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수득된 잔류물에 물과 아세트산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 분리하였고 물과 포화 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고 건조제를 여과 제거한 후 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용출 용매: 아세트산에틸／n-헥산=1／1)하여, 2,3-디하이드로-2-[(4-클로로페닐)이미노]3-(5-하이드록시펜틸)-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아딘-4-온 156mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
질량 분석치(m／z): 376(M++1)
실시예 143
2-[N-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온
2-클로로니코티노일 클로라이드 278mg, 티오시안산암모늄 20mg, 2-(메틸아미노)벤조[b]티오펜 258mg 및 아세톤 6ml를 사용하여, 실시예 102와 동일한 방법으로 반응시켜, 에탄올-아세트산에틸로부터 재결정화하고, 2-[N-(벤조[b]티오펜-2-일)-N-메틸아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 143mg을 수득한다.
융점: 220 내지 221℃
원소 분석치(C16H11N3OS2)
이하, 실시예로 수득된 화합물의 화학 구조식을 하기 표에 나타낸다. 단, 표중의 기호는 이하의 의미를 갖는다.
Me: 메틸기, Et: 에틸기, Pr: 프로필기, Bu: 부틸기 Ac: 아세틸기, Ph: 페닐기, Bn: 벤질기
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체 응답에 비경쟁적인 길항작용을 가지며, 강한 카인산 신경세포 독성 억제작용, 및 DBA／2마우스를 사용한 청원성 경련 억제작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 작용으로 인한 헌팅톤무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알츠하이머병, 노인성치매증, 뇌허혈, 산소 결핍, 당뇨병, 저혈당, 약물 의존증, 두부 외상, 근육위축성측색경화증 및 다발성경화증을 예방 또는 치료하는데 매우 유용한 약제이다.
본 발명의 화합물의 카인산 신경세포 독성 억제작용, 및 DBA／2 마우스를 사용한 청원성 경련 억제작용은 다음에서 입증된다.
1)카인산 신경세포 독성 억제작용
본 발명의 화합물의 카인산 신경세포 독성에 대한 작용을 래트 태아 해마 신경세포 초대 배양계를 이용하여 검토하였다.
① 배양 조건
태생 18 내지 20일째의 래트의 뇌로부터 해마를 절단 인출하고, 파파인 및 DnaseI로 효소처리하여, 세포를 분산시킨다. 10% 혈청을 포함하는 MEM에서 세포를 부유하여, 미리 폴리-I-리신(poly-I-Iysine)으로 처리한 48웰 플레이트상에 세포 4 ×105／cm2의 농도로 접종하여, 24시간 후에 무혈청 배지로 교환한다. 배지교환은 2회／주의 비율로 수행한다. 6일 이상 배양한 세포를 하기의 실험에 제공한다.
② 카인산 신경독성 억제작용
신경세포 독성은 세포사에 의해 배양액 중에 유리되어 있는 락트산 탈수소효소의 활성치로 나타낸다. 카인산 300μM을 포함하는 무혈청 배지에 24시간 신경세포를 작용시킨 것을 대조용으로 하고, 각 화합물과 각각 카인산 300μM을 포함하는 무혈청 배지에 24시간 동안 신경세포를 작용시켜, 카인산에 의한 신경세포사에 대한 각 화합물의 억제작용을 평가한다.
그 결과, 표 1과 같이 이들 화합물은 2μM 이하의 농도에서 카인산 독성 억제작용을 나타낸다.
[표 1]
카인산 신경세포 독성 억제작용
2) DBA／2 마우스에서의 청원성 경련 억제작용의 측정
생후 21 내지 28일된 숫컷 마우스 10마리를 방음 상자에 넣고, 12kHz, 120dB의 소리 자극을 1분 동안 또는 마우스가 경직성 경련을 일으킬 때까지 준다.
메틸셀룰로스 0.5%액에 현탁시킨 화합물을, 소리 자극 4, 5분 전에 복강내에 투여한다. 약효는 경련의 발현 유무로 평가하여 최소 유효 용량을 구한다.
그 결과, 표 2와 같이 이들 화합물은 30mg／kg(복강내 투여) 이하의 투여량에서 청원성 경련 억제작용을 나타낸다.
[표 2]
DBA／2 마우스에서의 청원성 경련 억제작용의 측정
이와 같이 본 발명의 화합물은 카인산 신경세포 독성 억제작용을 가지며, 신경세포 보호제, 신경변성질환 치료제, 정신질환 치료제, 동통 치료제 및 녹내장 치료제로서 유용하고, 특히 헌팅톤무도병, 파킨슨씨병, 간질, 알츠하이머병, 노인성 치매증, 뇌허혈, 산소 결핍, 당뇨병, 저혈당, 약물 의존증, 두부외상, 근육위축성 측색경화증 및 다발성경화증의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 등의 하나 이상을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첨부제 등으로 조제되어 경구적(설내 투여를 포함한다) 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 화합물(I) 또는 화합물(II)의 사람에 대한 임상 투여량은, 투여되는 환자의 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로를 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정하며, 통상 성인 1인당, 1일에 10mg 내지 1000mg, 바람직하게는 50mg 내지 200mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회로 나누어 경구 투여되거나, 통상적으로 성인 1인당, 1일에 1mg 내지 500mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회로 나누어 정맥내 투여되거나, 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥내 지속 투여하다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러가지의 조건에 따라 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 산제, 과립제 등이 용이된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 락토즈, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라, 수크로즈, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 당의, 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피막시킬 수도 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 에릭서제 등을 포함하여, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화 내지 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여용 주사제로서, 무균 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 포함한다. 수성 용액제 또는 현탁제로서, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성 용액제 또는 현탁제로서, 예를 들면 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예: 락토스), 가용화 내지 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균 고체 조성물을 제조하여 사용하기 전에 무균수 또는 무균 주사 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.

Claims (3)

  1. 화학식 I의 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효성분으로 하는, 간질, 알츠하이머병 또는 헌팅톤무도병 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    A환은 피리딘환이며,
    R1및 R3중의 어느 한 쪽은 존재하지 않고, 다른 쪽은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-C6알킬기, C1-C6알케닐기, C1-C6알키닐기 또는 C1-C6알카노일기이며,
    R2는 화학식의 기, 또는 C1-C6알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며 질소원자를 가질 수 있는 모노 또는 올리고사이클로알칸기이고,
    B는 결합 또는 C1-C6알킬렌기이며,
    D환은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있는 5 또는 6원 방향족환이며,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-C6알킬기, C1-C6알카노일기, 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록실기, C1-C6알콕시기, 할로게노 C1-C6알콕시기, 카복실기, C1-C6알콕시카보닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노 또는 디 C1-C6알킬아미노기, 하이드록실아미노기 또는 C1-C6알콕시아미노기이거나, 인접한 R6과 R7이 함께 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있으며, C1-C6알킬기를 치환기로서 가질 수 있는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    단, R2와 R3은 함께 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있으며, 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환과 축합할 수 있으며, 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, C1-C6알킬기, 카복실기, C1-C6알콕시카보닐기 또는 아릴기이다.
  2. 화학식 II의 피리도티아진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    상기식에서,
    A환은 피리딘환이며,
    R1및 R3중의 어느 한 쪽은 존재하지 않고, 다른 쪽은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-C6알킬기, C1-C6알케닐기, C1-C6알키닐기 또는 C1-C6알카노일기이며,
    R2는 화학식의 기, 또는 C1-C6알킬기를 치환기로서 가질 수 있으며 질소원자를 가질 수 있는 모노 또는 올리고사이클로알칸기이고,
    B는 결합 또는 C1-C6알킬렌기이며,
    D환은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있는 5 또는 6원 방향족환이며,
    R6및 R7은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-C6알킬기, C1-C6알카노일기, 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록실기, C1-C6알콕시기, 할로게노 C1-C6알콕시기, 카복실기, C1-C6알콕시카보닐기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 모노 또는 디 C1-C6알킬아미노기, 하이드록실아미노기 또는 C1-C6알콕시아미노기이거나, 인접한 R6과 R7이 함께 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 또는 2개 가질 수 있으며, C1-C6알킬기를 치환기로서 가질 수 있는 5 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    단, R2와 R3은 함께
    (1) 치환기를 가질 수 있으며, 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있거나,
    (2) 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합하여 다른 헤테로 원자로서 질소원자를 가질 수 있으며, 치환기를 가질 수 있는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있으며,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, C1-C6알킬기, 카복실기,C1-C6알콕시카보닐기 또는 아릴기이며,
    단, R1및 R3중의 어느 한 쪽이 메틸기이고 B가 결합인 경우, R6또는 R7중의 하나는 수소원자 이외의 기이다.
  3. 2-[N-메틸-N-(4-클로로페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온, 2-[N-메틸-N-(3-메틸페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온, 2-[N-메틸-N-(4-브로모페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온, 2-[N-에틸-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온, 2-[N-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)아미노]-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온, 2-[N-(4-클로로페닐)-N-(4-옥소-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-2-일)아미노]아세토니트릴, 2-[N-(4-클로로페닐)이미노]-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-e]-1,3-티아진-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
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