DE3874982T2 - Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten. - Google Patents
Antipsychotische zusammensetzungen mit dioxopiperidin-derivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten 3-Phenyl-3-aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperiden als antipsychotische Arzneimittel. Insbesondere sieht die Erfindung die Verwendung von diesen Dioxopiperidinen bei der Herstellung eines antipsychotischen Medikaments vor.
- Psychosen, einschließlich der Schizophrenie und den bipolaren manisch-depressiven Zuständen werden derzeit behandelt mit neuroleptischen Mitteln, wie Phenothiazinen oder Butyrophenonen oder durch Lithium. Indessen können diese antipsychotischen Mittel ungünstige motorische Depressionen und neurologische Leiden, einschließlich Parkinson'scher Krankheit und Akasthisia verursachen. Langzeitbehandlung mit Anti-Schizophrenie-Mitteln kann ferner irreversible tardive Diskinesias verursachen.
- Demzufolge besteht ein Bedürfnis für Verbindungen mit starker antipsychotischer Wirksamkeit, aber ohne die mit der gegenwärtigen antipsychotischen Therapie verbundenen Nachteile.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte 3-Phenyl-3- aminoalkyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidene (wie sie nachstehend definiert werden) eine starke antipsychotische Wirkung aufweisen. Darüber hinaus scheinen diese Wirkungen frei zu sein von den Nebeneinflüssen, wie sie bei den derzeit verwendeten antipsychotischen Arzneimitteln vorliegen.
- In GB 1455687 (und ebenso in AU 480855, BE 808958, DE 23630526, FR 7346904, JP 6053014 und US 3963729) ist beschrieben, daß 3- Phenyl-3-aminoalkyl-4-und/oder 5-methyl-2,6-dioxopiperidinderivate auf das zentrale Nervensystem, insbesondere antidepressiv, wirken. Diese Verbindungen umfassen unter anderen solche gemäß der nachfolgenden Formel A.
- worin bedeuten:
- R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
- A ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylen,
- m 0 bis 3 sowie
- Y Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl.
- Der angeführte Dosisspiegel zur Verabreichung der Verbindungen beträgt 0,1 bis 100 mg/kg bei Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 1 bis 1000mg je Einzeldosis.
- Es wurde in US 4 461 771 beschrieben, daß bei Verbindungen gemäß der Formel A bei der Bedeutung von R&sub1; = Wasserstoff, R&sub3; und R&sub4; = unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, R&sub5; = Methyl, R&sub6; = Wasserstoff A = Ethylen oder Propylen sowie m = 1 oder 2 und wobei jedes Y in meta-Stellung ist sowie unabhängig voneinander Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy darstellt, angenommen werde, sie könnten in vitro die Wirksamkeit der Tryptophanhydroxylase durch Blockieren der durch Depolarisation induzierten Wirkung des Enzyms in dem Hirnstamm reduzieren und daher möglicherweise in der prophylaktischen Behandlung des streßreichen Migräneleidens verwendbar sein. Der angeführte Dosispegel für diese Behandlung betrug 0,01 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 3 mg/kg bei Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einem Gehalt an 0,1 bis 200 mg, üblicherweise 1 bis 100 mg je Einzeldosis. Kürzlich wurde berichtet, daß wenigstens eine Verbindung gemäß der Formel A (nämlich 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin; AGN 2979) in vitro ebenfalls die Wirkung der Tryptophanhydroxylase blockiert, die resultiert aus der Exposition von Hirnstammstücken mit metabolischen Inhibitoren oder Methylxanthinen oder induziert durch Inkubation von obenaufschwimmenden Präparationen des Enzyms unter Phosphorylisierungsbedingungen (Boadle-Biber, M.C. et al, Biochem. Pharmacol. 35, 1521-6 (1986)). Indessen wurde auch berichtet, daß AGN 2979 keine signifikante Wirkung auf das nichtaktivierte Enzym in vitro aufweist (Boadle-Biber, M.C. et al, aaO).
- Ferner wurde vor kurzem in GB 2181346 A berichtet, daß Verbindungen gemäß der Formel A im Falle der Bedeutung von R&sub1; = Wasserstoff, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander = Methyl oder Ethyl, A = Ethylen oder Propylen und m = 1 oder 2 sowie jedes Y sich in der meta-Stellung befindet und unabhängig voneinander Hydroxy oder ein C&sub1; - C&sub2; -Alkoxy darstellt, das Turnover von 5 Hydroxytryptamin (5HT), resultierend aus der Inhibierung der Tryptophanhydroxylaseaktivität, reduzieren sollen. Es wurde von ihnen berichtet, daß sie eine anxiolytische Wirkung hätten, sie die anxiolytische Wirkung von Benzodiazepin-Inversionsagonisten beeinflussen würden, die chronisch abnorm hohen Gehirnwerte an 5HT oder dessen Metaboliten-5-Hydroxyindolessigsäure reduzieren würden und eine antibakterielle sowie antivirale Wirkung hätten.
- Die GB 2181346 A (korrespondierend mit EP-A-0216555) wurde veröffentlicht im Verfolg der U.K.Patentanmeldung 8621577, angemeldet am 8.September 1986 unter Inanspruchnahme der Priorität aus den U.K. Patentanmeldungen 8522455 (angemeldet am 11. September 1985), 8603909 (angemeldet am 17. Februar 1986) und 8603910 (ebenfalls angemeldet am 17. Februar 1986). Zuerst wurde geglaubt, daß die beschriebenen Verbindungen nicht selbst anxiolytisch seien, da sie praktisch keinen Einfluß auf Benzodiazepin- Rezeptoren haben und wirksam seien über einige unbekannte pharmakologische Mechanismen unter Potentiierung der anxiolytischen Wirksamkeit von Benzodiazepin-Rezeptoren. Ihre anxiolytische Wirksamkeit wurde erstmals beschrieben in der U.K. Patentanmeldung 8621577 (GB-A-2181346). Zu der damaligen Zeit glaubte man an eine Aktivität im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg, besonders 0,5 bis 10 mg/kg, so daß pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an 10 bis 500 mg, insbesondere 10 bis 100 mg vorgeschlagen wurden. Demgegenüber wurde überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen in viel geringeren Dosierungspegeln, bis herab auf Mengen von Nanogramm/kg aktiv sind.
- Gemäß einem ersten Gesichtspunkt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der nachstehenden Formel I
- in der R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
- n 1 oder 2 bedeutet,
- R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe daß im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- m 0 bis 3 ist sowie
- jedes Y sich in meta- oder para- Stellung befindet und unabhängig voneinander Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl entspricht, aber Hydroxy und Alkyoxy nicht in para-Stellung sind,
- oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen vorgesehen.
- Die Verbindung gemäß der Formel I können so wie im GB 1455687 beschrieben hergestellt werden. Sie existieren als optische Isomere und können in der Racematform oder als individuelle (+) oder (-) -Isomere eingesetzt werden. Das (-) -Isomer wird bevorzugt.
- Wie oben vermerkt haben die Verbindungen gemäß der Formel I eine antipsychotische Wirkung und sind daher für die Behandlung von Psychosen verwendbar. Insbesondere antagonisieren sie die Verhaltensfolgen von einer erhöhten mesolimbischen Dopaminfunktion ohne Sedation oder Depression der locomotorischen Aktivität und ohne Entziehungsprobleme und sind über einen sehr breiten Dosierungsbereich aktiv. Demzufolge sind sie besonders geeignet für die Behandlung von Schizophrenie. Andere Psychosen, die mit den Verbindungen behandelt werden können, schließen manische Depressivität und andere bipolare Krankheiten ein.
- Die Verbindungen gemäß der Formel I können zur Erzielung der gewünschten antipsychotischen Effekte in verschiedenen Formen verabreicht werden. So können sie dem zu behandelden Patienten enteral oder parenteral gegeben werden. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt, indessen kann je nach den Umständen auch die Injektion, besonders subcutan oder intravenös von Vorteil sein.
- Die Menge der zu verabreichenden Verbindung kann variieren, soweit sie für den antipsychotischen Effekt ausreicht. In Abhängigkeit vom Patienten und der Verabreichungsform kann die Menge der verabreichten Verbindung schwanken zwischen 10&supmin;&sup7; bis 10² mg/kg, gewöhnlich 10&supmin;&sup5; bis 10² mg/kg, besonders 10&supmin;&sup4; bis 10² mg/kg des Körpergewichts vom Patienten je Einzeldosis. Einzeldosen von diesen Verbindungen können z.B. enthalten 10&supmin;&sup6; bis 500 mg, gewöhnlich 10&supmin;&sup4; bis 10² mg und vorzugsweise 10&supmin;³ bis 10² mg an der Verbindung; die Verabreichung kann z.B. ein- bis viermal pro Tag erfolgen.
- Der hier verwendete Ausdruck "Einzeldosisform" soll eine einzelne oder mehrfache Dosisform mit der Menge an Wirkstoff in Abmischung mit oder anderweitig in Assoziation mit einem Verdünnungsmittel oder Träger sein, wobei diese Menge so ist, daß eine oder mehrere vorherbestimmte Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden. Im Falle von Mehrfachdosierungsformen, wie Flüssigkeiten oder eingekerbten Tabletten ist die vorherbestimmte Einheit ein Bruchteil dieser Mehrfachdosisform, z.B. 5ml (ein Teelöffel) an der Flüssigkeit oder die Hälfte bzw. ein Viertel der gekerbten Tablette.
- Die Verbindungen der Formel I haben im wesentlichen keine Wirkung auf Benzodiazepin-Rezeptoren. Die Fähigkeit von einer ausgewählten Anzahl von Verbindungen der Formel I zum Verdrängen von trituriertem Flunitrazepam aus Benzodiazepam-Rezeptoren wurde bestimmt; die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I angeführt. Tabelle I Verbindungen gemäß Formel I DIAZEPAM* IC50 (uM) [³H] Fluni trazepam Bindemittel * 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- -2H-1,4-benzodiazepin-2-on
- Bei den Verbindungen der Formel I kann in den Phenylresten in einer oder beiden meta-Stellungen eine Substitution vorliegen mit C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogenen, Trifluormethyl oder besonders mit Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy. Zusätzlich oder alternativ kann der Phenylrest in para-Stellung substituiert sein mit den vorgenannten Gruppen, außer Hydroxy oder Alkoxy. Es ist derzeit bevorzugt, daß der (die) Substituent(en) Hydroxy und insbesondere Methoxy ist(sind). Es ist weithin bevorzugt, daß eine oder beide meta-Stellungen substituiert sind und daß im Falle von zwei Substituenten beide übereinstimmen.
- Die Aminogruppe in den Verbindungen der Formel I kann sekundär oder tertiär sein und Methyl- oder Ethylgruppen am Stickstoff aufweisen. Dimethylaminogruppen werden zum gegenwärtigen Zeitpunkt bevorzugt. Die Aminogruppe ist mit dem Piperidinring durch einen zweiwertigen Ethylenrest (also n=1) oder Trimethylenrest (also n = 2) verbunden, der ggf. an einem nicht mit dem benachbarten Kohlenstoffatom mit einer Methylgruppe substituiert sein kann. Derzeit wird ein unsubstituierts Trimethylen bevorzugt.
- Der Piperidinring in den Verbindungen der Formel I ist in der 4- Stellung substituiert mit Methyl und wahlweise durch ein oder zwei zusätzliche Methylgruppen in der 4- und/oder 5-Stellung. Gegenwärtig wird bevorzugt, daß dort eine weitere Methylgruppe in der 4- oder 5-Stellung, insbesondere in der 4-Stellung vorliegt.
- Das Ringstickstoffatom im Piperidin kann durch eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe substituiert sein; es wird derzeit jedoch bevorzugt, daß am Stockstoffatom kein Substituent gebunden ist.
- Die hier gemeinte C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppen oder Reste sind Methyl oder Ethyl; Methyl wird derzeit bevorzugt. Die C&sub3;-C&sub4;-Alkylgruppen, die als Substituenten an dem Stickstoffatom des Piperidinrings in Frage kommen, können gerad- oder verzweigtkettig sein; indessen sind die mit gerader Kette, n-Propyl und n-Butyl, bevorzugt. Der (die) Halogensubstituent(en) am Phenylring können Chlor, Brom oder Fluor sein; Chlor wird derzeit bevorzugt.
- Die gegenwärtig bevorzugten Verbindungen der Formel I fallen unter die nachstehende Formel IA
- in der n 1 oder 2 bedeutet,
- R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe daß im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
- R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
- R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- sowie Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy sind.
- Bei der Verbindung kann es sich auch um ein pharmakologisch annehmbares Salz von IA handeln.
- Die gegenwärtig besonders bevorzugten Verbindungen vom Typ der Formel IA sind diejenigen gemäß der nachstehenden Formel IB.
- in der n 1 oder 2 ist,
- R&sub3;' und R&sub4; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellen,
- R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
- Y&sub1;' Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy ist und
- Y&sub2;' Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy bedeuten.
- Die Verbindungen können auch als deren pharmakologisch annehmbare Salze vorliegen.
- Beispiele für die Verbindungen entsprechend der Formel IB sind:
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 2979),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-diethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidine,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Hydroxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin (AGN 2939),
- 3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 3181),
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3'-Ethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-diethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin (AGN 3222),
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4- dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin und
- 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-3-(2"-N,N-dimethylamino-/ethyl)-4,5- dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I sind:
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4-methyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3-(2'-N,N-dimethylaminoethyl)-4,5-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-Phenyl-3(3'-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin,
- 3-(4'-Chlorphenyl)-3(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl- 2,6-dioxopiperidin und
- 3-Phenyl-3(2' N-methylaminoethyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin.
- Die Verbindungen gemäß der Formel I können verabreicht werden in der Form der freien Base, des Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, mit der Maßgabe, daß ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salz normalerweise nicht kombiniert wird mit einem Säureadditionssalz innerhalb einer Formulierung. Representative Säureadditionssalze umfassen die Salze organischer Säuren, wie das Maleat oder Methansulfonat, oder Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid oder Perchlorat.
- Die pharmazeutischen Formulierungen, in denen die Wirkstoffe gemäß der Erfindung normalerweise hergestellt werden, sind an sich in der Pharmazie allgemein bekannt und enthalten im allgemeinen wengistens einen Wirkstoff gemäß der Formel I in Abmischung oder anderweitiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür. Zur Herstellung derartiger Formulierungen wird der Wirkstoff üblicherweise mit einem Träger vermischt oder in einem Verdünnungsmittel verteilt oder eingeschlossen oder eingekapselt zu einer Kapsel, einem Sachet, Kachet, Papier oder anderen Behälter. Die Träger oder Verdünnungsmittel können fest, halbfest oder flüssig sein und dienen als Träger, Corrigens oder Medium für den Wirkstoff. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind an sich wohlbekannt.
- Die Formulierungen können für eine enterale oder parenterale Verwendung angepaßt werden und dem Patienten dann in der Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, subcutane oder intramuskuläre Depotinjektionen oder Implantate zugeführt werden. Die Formulierungen können von verzögerter oder langzeitwirksamer Form sein.
- Neben den Wirkstoffen können die Zusammensetzungen noch pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Adjuvantien, ggf. Granulationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Netzmittel und Schutzmittel enthalten. Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen noch färbende, duftende und süß machende Substanzen enthalten. Adjuvantien für die Herstellung von Tabletten können z.B. sein: Calciumcarbonat, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Talkum. Stärke und Alginsäure oder mikrokristalline Cellulose können als Granulier- und zerfallende Mittel verwendet werden; Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine können als Bindemittel eingesetzt werden sowie Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidale Kieselsäure und Talkum als Gleitmittel vorliegen. Die Tablettenform kann umhüllt oder nicht umhüllt sein; der Überzug hat dabei den Zweck, Zerfall und Adsoprtion im gastrointestinalen Trakt zu verzögern. Geeignete Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen sind z.B. Methylcellulose und Natriumalginat. Kapselformulierungen können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten Verdünnen, wie Calciumphosphat, Kornstärke, Lactose oder Mannit enthalten.
- Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert. Beispiel 1 Tabletten-Formulierung Durch übliche Techniken werden Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist: mg/Tablette (a) Verbindung AGN 2979, als Base (b) Lactose (c) Maisstärke, getrocknet (d) Magnesiumstearat Beispiel 2 Suppositorien-Formulierung mg/Supp. (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Theobromöl (Kakaobutter)
- Die Verbindung (a) wird gepulvert und durch ein BS No 100-Sieb gegeben und vermahlen mit dem geschmolzenen Öl bei 45ºC unter Bildung einer weichen Suspension. Die Mischung wird gut gerührt und zur Gewinnung von Zäpfchen in Formen gegossen, jede in 1-G- Nenngröße. Beispiel 3 Tabletten-Formulierung (a) Verbindung AGN 2979, als Base (b) Weizenstärke (c) Lactose (d) Magnesiumstearat Beispiel 4 Pillen-Formulierung je Pille (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Getreidestärke (c) flüssige Glucose
- Die Pillen werden hergestellt durch Vermischen des Wirkstoffs (a) und der Getreidestärke und anschließender Zugabe der flüssigen Glucose unter Durchkneten zur Bildung einer plastischen Masse, aus der die Pillen geschnitten und verformt werden. Beispiel 5 Gelatine-Kapsel-Formulierung je Kapsel (a) Verbindung AGN 2979, HC1 (b) Talkum
- Die Kapseln werden hergestellt durch Passierenlassen des trockenen pulverförmigen Wirkstoffs (a) und von gepulvertem Talkum durch ein feinmaschiges Sieb und gutem Durchmischen. Das Pulver wird dann eingefüllt in harte Gelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 72,5 mg je Kapsel.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (CD, Bradfordstamm) werden eingesetzt, und zwar mit einem Gewicht von 300 ± 25 g zum Zeitpunkt des stereotaktischen Eingriffs. Die Verhaltensbestimmung erfolgte anhand des Bewegungsdrangs in individuellen Photozell-Käfigen vom Typ des Handelsprodukts Perspex, 25 x 15 x 15 cm hoch, jede mit einer exzentrisch angeordneten Photozelleinheit versehen. Die Käfige wurden abgeschirmt. Unterbrechungen der Lichtstrahlen wurden kontinuierlich festgehalten und der Grad der lokomotorischen Aktivität in Zählimpulsen / 5 Minuten ausgedrückt.
- Ratten wurden üblichen stereotaktischen Techniken für die Implantation von liegenbleibenden Führungskanülen für die nachfolgende bilaterale intracerebrale Infusion in das Zentrum vom Nucleus accumbens (Ant. 9,4, Vert. 0,0, Lat. + 1,6 im Atlas von De Groot) unterworfen. Sie wurden anästisiert mit Chloralhydrat (300 mg/kg s.c.) und eingebracht in ein stereotaktisches Gerät nach Kopf. Implantierte Leiteinrichtungen waren hergestellt aus nichtrostendem Stahl mit 0,65 mm Dicke bilateral gehalten in Perspex-Haltern. Die Leiteinrichtungen endeten 3,5 mm oberhalb vom Zentrum vom Nucleus accumbens und wurden offen gehalten für eine 14-tägige Wiederherstellungsperiode unter Verwendung von nichtrostenden Sonden, die sich 0,5 mm jenseits der Leiterspitzen erstreckten.
- Nach der 14-tägigen Wiederherstellung wurden die Ratten anästisiert mit Halothan/N&sub2;O, O&sub2; für die subcutane Implantation von zwei osmotischen, subcutan laufenden Alzet-Minipumpen im Rückenbereich, von denen jede über ein Polythenrohr mit einer Injetionseinheit 0,3 mm Durchmesser) aus nichtrostendem Stahl verbunden war, sie wurden für das permanente Passen in die vorher implantierten Leitschienen anstelle der Sonden angebracht, endeten aber 3,5 mm unter den Leiterspitzen beim Zentrum vom Nucleus accumbens. Die Pumpen wurden vorher gefüllt mit einer Dopamin Lösung (2,16 ug / ul an Dopaminhydrochlorid, Koch-Light, hergestellt in N&sub2;-durchströmter Lösung von 0,1% Natriummetabisulfit) oder dem Lösungsmittel. Die gesamte Injektionseinheit wurde während 5 bis 8 Stunden bei 37ºC gehalten. Die Pumpen gaben Dopamin oder das Lösungsmittel bei einer konstanten Rate von 0,48 ul/h ab der Implantationszeit ab, so daß eine Intra-Accumbens-Dosis an Dopamin von 25 ug über eine 24 Stundenperiode gesichert war. Die Pumpen wurden am Tag 13 entfernt. Die spontane Lokomotion der Ratten wurde gemessen zwischen 8 und 11 Uhr morgens. AGN 2979 und Fluphenazin wurden zweimal täglich verabreicht, um 7 Uhr 30 morgens und 19 Uhr 30 abends. Die Dosierungen an AGN 2979 reichten von 0,00001 - 10 mg/kg i.p. und an Fluphenazin von 0,002 bis 0,05 mg/kg i.p.
- Fig. 1 zeigt die Wechselwirkung von AGN 2979 auf die Hyperaktivität, die durch bilateral in den Nucleus accumbens von Ratten infusiertes Dopamin hervorgerufen wurde. In dieser Figur bedeuten:
- die Dopaminkontrolle (25ug/24h, 0,48ul/h)
- den Träger (0,1% Natriummetabisulfit, 0,48ul/h)
- Dopamin + AGN 2979 (0,00001 mg/kg b.d.)
- ( Antwort von 3 Tieren, die von den mit bezeichneten Daten abwichen)
- Dopamin + AGN 2979 (0,01 mg/kg b.d.)
- Dopamin + AGN 2979 (10 mg/kg b.d.)
- n = 6, S.E.M.s gegeben.
- Signifikante Erhöhung der lokomotorischen Aktivität durch Dopamin (im Vergleich zum Träger) zeigt sich bei *P weniger als 0,001, wohingegen eine signifikante Verminderung in der Dopamin- Hyperaktivität durch AGN 2979 angezeigt wird als +P weniger als 0,01 -P weniger als 0,001 (Zweiweg ANOVA gefolgt vom Test nach Dunnett für Mehrfachvergleiche).
- Die Fig. 2 gibt die Wechselwirkung von Fluphenazin auf die Hyperaktivität wieder, die durch bilateral in den Nucleus accumbens von Ratten infusiertes Dopamin hervorgerufen wurde.
- In der Fig. 2 bedeuten:
- die Dopaminkontrolle (25 ug/24 h, 0,48 ul/h)
- den Träger (0,1% Natriummetabisulfit, 0,48 ul/h)
- Dopamin + Fluphenazin (0,002 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,025 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,01 mg/kg)
- Dopamin + Fluphenazin (0,05 mg/kg)
- n = 6, S.E.M.s gegeben.
- Signifikante Erhöhung der lokomotorischen Aktivität durch Dopamin (im Vergleich zum Träger) zeigt sich bei *P weniger als 0,01, ***P weniger als 0,001. Verminderung in der Lokomotorik auf Werte unterhalb der Kontrolle ergibt sich bei +P weniger als 0,05, ++P weniger als 0,01, +++P weniger als 0,001. Die Signifikanz dieser verstärkten Hyperaktivität ist angezeigt als **P weniger als 0,01, ***P weniger als 0,001 (Zweiweg ANOVA gefolgt vom Test nach Dunnett für Mehrfachvergleiche).
- Dopamin (25 ug/24h), das langsam und ständig in den Nucleus accumbens von Ratten während einer Periode von 13 Tagen infusiert wurde, rief eine biphasische Hyperaktivität mit Spitzen von erhöhten Antworten zwischen den Tagen 2 bis 5 und 9 bis 12 hervor. Diese hyperaktive Antwort konnte antagonisiert werden durch AGN 2979 bei Dosierungen von 0,01 mg/kg i.p. bei zweimaliger Gabe am Tag. Bei der geringeren Dosis von 0,00001 mg/kg b.d. konnte die zweite Spitze der Hyperaktivität verhindert werden. doch die Kontrolle der ersten Spitze für die Hyperaktivität bei dieser geringen Menge an AGN 2979 war irregulär (vgl. Fig. 1). Ständige oder excessive motorische Depression wurde bei keiner Dosierung von AGN 2979 beobachtet.
- Fluphenazin regelte ebenfalls die Hyperaktivität, die durch die Infusion von Dopamin in den Nucleus accumbens von Ratten hervorgerufen wurde. Effektive Dosen reichten von 0,025 bis 0,05 mg/kg i.p.b.d. (vgl. Fig. 2). Die Dosierung von Fluphenazin in der geringen Menge von 0,002 mg/kg i.p.b.d. konnte die Spitzen der Hyperaktivitäten, die durch den mesolimbischen Dopaminüberschuß verursacht waren, nicht antagonisieren (vgl. Fig. 2). Bei der hohen Dosierung von Fluphenazin war nach 6 Tagen fortgesetzter Behandlung nicht nur die Dopaminantwort antagonisiert, sondern auch die Bewegung signifikant vermindert auf Werte unterhalb vom Kontrollwert (vgl. Fig. 2).
- Nach dem Absetzen der Behandlung mit Fluphenazin (bei den Dosierungen, die die Dopaminantwort kontrollierten) und Dopamin entwickelte sich eine deutlich verstärkte Hyperaktivität. Bei den höchsten Dosierungen hielt diese verstärkte Antwort während der 3-wöchigen Nachinfusionszeit (vgl. Fig. 2) an. Im Gegensatz dazu wurde nach dem Absetzen der Behandlung mit AGN 2979 und Dopamin eine verstärkte Hyperaktivität niemals festgestellt (vgl. Fig. 1).
Claims (8)
1. Verwendung von einer Verbindung gemäß der nachfolgenden
Formel I
in der R&sub1; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
n 1 oder 2 bedeutet,
R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe, daß
im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
m 0 bis 3 ist sowie
jedes Y sich in meta- oder para-Stellung befindet und
unabhängig voneinander Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub2;-Hydroxyalkyl, Halogen oder Trifluormethyl entspricht,
aber Hydroxy und Alkyoxy nicht in para-Stellung sind,
oder einem pharmakologisch annehmbaren Salz davon für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen.
2. Verwendung gemaß Ansruch 1, wobei die Verbindung der
nachstehenden Formel IA
entspricht, in der
n 1 oder 2 bedeutet,
R&sub2; Wasserstoff oder Methyl entspricht, mit der Maßgabe, daß
im Falle von n = 2 ein R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellt,
R&sub4; ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
sowie Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy
oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy sind,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung der
nachstehenden Formel IB
entpricht, in der
n 1 oder 2 ist,
R&sub3;' und R4 unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub2;-Alkyl darstellen,
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
bedeuten,
Y&sub1;' Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy ist und
Y&sub2;' Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy bedeutet,
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung
3-(3'-Methoxyphenyl)-3-(3"-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-
dimethyl-2,6-dioxopiperidin ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei der
Verbindung um das Minus-Isomer handelt.
6. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;&sup6; bis
500 mg an der Verbindung gemäß der Formel I enthält.
7. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;&sup4; bis
10² mg an der Verbindung gemäß Formel I enthält.
8. Verwendung gemäß einem jeden der vorangehenden Ansprüche,
wobei das Medikament in Einzeldosisform vorliegt und 10&supmin;³ bis
10&supmin;¹ mg an der Verbindung gemäß Formel I enthält.
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