JP2015166385A - 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 - Google Patents
疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、一般に、医薬品、特に、メタロプロテアーゼインヒビター化合物に関する。より詳細には、本発明は、疼痛および他の疾患の処置のための現在公知のMMP−2およびMMP−9インヒビターに関して効力、代謝安定性の増大、および/または毒性の減少を示す新規の二重作用性MMP−2およびMMP−9阻害化合物クラスを提供する。さらに、本発明は、疼痛軽減有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の疼痛、嗜癖、および/または離脱症状の処置方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に、メタロプロテアーゼ阻害化合物、より詳細には、MMP−2阻害化合物および/またはMMP−9阻害化合物ならびに疼痛、物質嗜癖および物質離脱、ならびに他の疾患の処置のためのその使用に関する。
炎症は、有害な刺激(病原体、損傷した細胞、または刺激物質など)に対する血管組織の複雑な生物学的応答と定義される。これは、傷害性の刺激を除去し、組織の治癒過程を開始するための生物による防御的試みである。炎症は、急性(早期応答)または慢性(長期間にわたって生じる)であり得る。急性炎症は多核白血球が関与する一方で、慢性炎症は単球、マクロファージ、リンパ球、および形質細胞(集合的に、単核白血球)が関与する。急性炎症および慢性炎症の両方のうちの1つの影響は、神経因性または侵害受容性のいずれかでありうる痛覚である。神経因性疼痛に関連するいくつかの一般的病気は、腰痛、神経痛/線維筋痛、糖尿病性神経因性疼痛、および多発性硬化症に関連する疼痛である。侵害受容性疼痛に関連する一般的病気は、関節痛(特に、変形性関節症および関節リウマチ)、術後疼痛、癌関連疼痛、およびHIV関連疼痛である。
3−フェニル−5H−フラン−2−オン)の1つの芳香環周囲のいくつかの水素原子の重水素との置き換え(2’,3’、4’,5’、および6’位)がそのCOX−2選択性に影響を及ぼすこと無く薬物の経口生物学的利用能を増強させることが示されている。このストラテジーをトリプトファンベースの酸S−3304に適用した場合、シトクロムP−450水素化(hdyroxylation)に対するその脆弱性を軽減し、最終的にその全生物学的利用能を増強し、おそらく、その標的組織の化合物濃度を上昇させることができる。
本発明は、MMP媒介容態または疾患の処置のための医薬として使用するための化合物および薬学的組成物に関する。
(式中、
前述の式(I〜XIII)中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである)、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示す。
ギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周病、ウイルス感染、卒中、心血管疾患、再灌流障害、外傷、組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷、創傷治癒、痔核、皮膚の美化(skin beautifying)、および疼痛など)の処置で使用することもできる。
用語「D」は、本明細書中で単独または化学構造もしくは基の一部として使用される場合、重水素を示す。
、アクリジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、b−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソイン
ダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキシインドリル(oxindolyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェ
ノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
York,1968)、特に第1、3、4、6、7、および9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series
of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950〜現在)、特に、13、14、16、19、および28巻;および“J.Am.Chem.Soc.”,82:5566(1960)(その内容全体が本明細書中で参考として援用される)に記載のヘテロシクレニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な単環式アザヘテロシクレニル基には、1,2,3,4−テトラヒドロヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、および2−ピラゾリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的なオキサヘテロシクレニル基には、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、およびフルオロジヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な多環式オキサヘテロシクレニル基は7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。
リル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、およびトリアゾロニル(triazolonyl)が含まれるが、これらに限定されない。
Publishing Company,Easton,PA,1990,p.1445(その開示が本明細書中で参考として援用される)に見出される。
しくは合併症を伴わないヒトおよび動物の組織と接触させた使用に適切な化合物、材料、組成物、および/または投薬形態を示す。
C1〜C4アルキル;
C2〜C4アルケニル;
C2〜C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1〜C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
OC(O)−(C1〜C4アルキル);
OC(O)−(C1〜C4アルキル);
OC(O)NH−(C1〜C4アルキル);
OC(O)N(C1〜C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1〜C4アルキル);
OC(S)N(C1〜C4アルキル)2;
SH;
S−(C1〜C4アルキル);
S(O)−(C1〜C4アルキル);
S(O)2−(C1〜C4アルキル);
SC(O)−(C1〜C4アルキル);
SC(O)O−(C1〜C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1〜C4アルキル);
N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2);
N(H)S(O)2NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH:
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(S)N(C1〜C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(NH)N(C1〜C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(NCH3)N(C1〜C4アルキル)2;
C(O)−(C1〜C4アルキル);
C(NH)−(C1〜C4アルキル);
C(NCH3)−(C1〜C4アルキル);
C(NOH)−(C1〜C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1〜C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1〜C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1〜C4アルキル);
CH2N(C1〜C4アルキル)2;
アリール;
ヘテロアリール;
シクロアルキル;および
ヘテロシクリル。
(式中、
前述の式(I〜XIII)中の全変数は、本明細書中の以下に定義の通りである)、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、互変異性体、ラセミ混合物、または立体異性体によって示すことができる。
本発明はまた、上記の任意の本発明のMMP−2阻害化合物および/またはMMP−9阻害化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明によれば、本発明のいくつかの実施形態は、有効量の本発明のMMP−2阻害化合物および/またはMMP−9阻害化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含むことができる薬学的組成物を提供する。
定されない。
全ての試薬および溶媒を、商業的供給元から入手し、さらに精製する事無く使用する。プロトン(1H)スペクトルを、NMR分光計にて重水素化溶媒中で記録する。フラッシュクロマトグラフィを、特定の実施例に示すように適切な有機溶媒を使用したMerckシリカゲル、グレード60、70−230メッシュを使用して行う。薄層クロマトグラフィ(TLC)を、UV検出を使用してシリカゲルプレートにて行う。
工程A
(R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸2(0.23g、1.12mmol)(Alfa−Aesar,A−18426)を含むアセトン(3mL)の懸濁液に、2M炭酸ナトリウム(1mL)を添加して室温で30分間撹拌した。この混合物にブロモスルホニルクロリド1(0.13g、0.5mmol)(Alfa−Aesar,A−14677)を0℃で添加し、15分間撹拌した。反応混合物を室温で1時間さらに撹拌した。水(20mL)に注いだ後、溶液をエーテル(×3)で洗浄した。水層を1M HClで酸性化後、酢酸エチル(×3)で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、粗(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸生成物(3)(0.16g、74%)を得た。LC−MS(ES+)429、431;(ES−)427、429。
工程A
丸底フラスコ中に粗(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸(3)(60mg、0.14mmol)、p−トリルアセチレン4(480mg、0.41mmol)、PdCl2P(PPh3)2(10mg、0.015mmol)、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)、およびトリエチルアミン(0.025g、0.25mmol)を添加し、次いで、窒素雰囲気下で乾燥DMF(2mL)に溶解した。次いで、反応混合物を、窒素雰囲気下にて50℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)から構成される溶液(×3)、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。粗生成物をSAXカラムを使用して精製して、所望の(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−p−トリルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸5(0.036g、55%)を得た。
工程A
Griessの古典的方法(Practical Organic Chemistry,Richard Clay & Sons,page 144,Preparation #60,(1900))に従って、0.2グラム(1.8mmol)のトルイジン(D3、98%)(C/D/N Isotopes(Quebec,Canada)から購入)(6)を0.4mlのD2SO4(Cambridge Isotope Laboratories,Andover,MAから購入)と合わせ、得られた混合物を、撹拌混合物の温度が0℃に到達するまで冷却し、次いで、160mg(2.32mmol)の亜硝酸ナトリウムを、温度が確実に10℃を超えないように10分間にわたって3回に分けてゆっくり添加した。亜硝酸ナトリウムの添加後、48mg(2.9mmol)のKIを含む1mlのD2O(Cambridge Isotope Laboratoriesから購入)から構成される溶液を添加し、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで、反応混合物をD2O(10mL)で希釈し、エーテル(×2)で抽出した。次いで、エーテル層を10%Na2S2O3を含むD2O(×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物(7)を、溶離液としてヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の純粋な4−ヨードトルエン(D3、98%)生成物(7)(0.16g、40%)を得た。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ, 6.93(d, 2H,J=7.8 Hz), 7.56(d, 2H, J=7.8 Hz)。
工程A
丸底フラスコ中に粗化合物(R)−2−(5−ブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸生成物(3)(0.25g、0.584mmol)(実施例1の工程Aで合成)、市販のエチニルトリメチルシラン(0.17g、1.73mmol)、PdCl2P(PPh3)2(0.041g、0.061mmol)、ヨウ化銅(I)(0.006g、0.0315mmol)、およびトリエチルアミン(0.177g、1.75mmol)を添加し、窒素雰囲気下で乾燥DMF(3mL)に溶解し、混合物を50℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)から構成される溶液(×3)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、所望の粗(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸8(185mg、71%)を得た。LC−MS(ES+)447;(ES−)445。
粗(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオン酸8(0.126g、0.282mmol)のジクロロメタン/メタノール中混合物(1:1、10mL)の溶液に、K2CO3(0.047g、0.34mmol)を添加し、60分間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、残余物をジクロロメタン−メタノール混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次いで、SAXカラムを使用して精製して、(R)−2−(5−エチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸9(52mg、49%)を得た。LC−MS(ES+)375;(ES−)373。
丸底フラスコ中に、(R)−2−(5−エチニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸9(0.052g、0.139mmol)、ヨードトルエン−(D3、98%)7(0.061g、0.28mmol)(実施例3で概説のザンドマイヤー反応によって市販の4−アミノトルエン(D3、98%)から得た)、PdCl2P[(PPh3)]2(0.01g、0.015mmol)、ヨウ化銅(I)(0.002g、0.0105mmol)、およびトリエチルアミン(0.025g、0.247mmol)を添加し、乾燥DMF(3mL)に窒素雰囲気下で溶解し、混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NaCl/NaHCO3/(NH4)2CO3/水(1:1:1:1)から構成される溶液(×3)、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗10を得た。これをSAXカラムクロマトグラフィによって精製して、精製10(0.025g、38%)を得た。生成物を分取逆相HPLCによってさらに精製して、所望の生成物10(R)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[5−(4−トリジューテロメチル−フェニルエチニル)−チオフェン−2−スルホニルアミノ]−プロピオン酸−(D3、98%)をHPLCによって純度95%超で得た。LC−MS(ES+)468;(ES−)466。
;1H NMR(300 MHz,MeOH-d4)δ 3.17-3.25(m),4.32-4.35(m), 5.60-5.66(m), 7.05-7.68(m), 10.4(br s)。
N−(1−エトキシメトキシメチル−3−ヒドロキシカルバモイル−ブチル)−4−フェノキシ−ベンズアミド(11)(ONO4817)を、Tocris Biosciences(Ellisville,Missouri)から購入することができる。
N−[4−(3−チイラニルメタンスルホニル−フェノキシ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(N-[4-(3-Thiiranylmethanesulfonyl-phenoxy)-phenyl]-methanesulfonamide)(12)(Liptonら、WO2006/036928およびIkejiri,M.ら、Journal of Biological Chem.,280,33992,(2005))を、EMD Biosciences,Inc.(Gibbstown,NJ)から購入することができる。
2−(3−フェノキシ−ベンゼンスルホニルメチル)−チイラン(13)(Liptonら、WO2006/036928およびKleifeld,O.ら、Journal of Biological Chem.,276,17126,(2001))を、EMD Biosciences,Inc.(Gibbstown,NJ)またはBiomol(Pymouth Meeting,PA)から購入することができる。
4−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−4−オキソ−2−フェニルスルファニルメチル−酪酸(14)(タノマスタット)を、Toronto Research Chemicals,Inc.(Ontario,Canada)またはTexas Biochemicals,Inc.(College Station,TX)から購入することができるか、文献に記載の手順((Kluender H.ら、US 5886022(1999))によって合成することができる。
2−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−スルホニル)−3−メチル−酪酸(15)[PD 166793]]を、Tocris Biosciences(Ellisville,Missouri)から購入することができる。
2−[2−メルカプト−4−(3,4,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ブチリルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−アミド(16)[レビマスタットまたはBMS−2752991](France,S.;Organic Letters,2005(7(14),3009,(2005))を、Finechemie & Pharma Co.,Ltd.(Chongquing,China)またはChina CSPC Pharmaceutical Group(Shijiazhuang,China)から購入することができるか、引用した文献に記載の手順(France,S.;Organic Letters,2005(7(14),3009,(2005))によって合成することができる。
3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−ナフタセン−2−カルボン酸アミド(17)(Rudek,M.ら、J.Clinical Oncology,19,584−592(2001))を、Sigma−Aldrich(Milwaukee,Wisconsin)から入手することができる。
4−ジメチル(D6,98%)アミノ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−ナフタセン−2−カルボン酸アミド(18)を、Toronto Research Chemicals,Inc.(Ontario,Canada)から入手することができる。
4−ジメチルアミノ−3,10,12,12a−テトラヒドロキシ−1,11−ジオキソ−1,4,4a,5,5a,6,11,12a−オクタヒドロ−ナフタセン−2−カルボン酸アミド(19)(Sancycline)を、Toronto Research
Chemicals,Inc.(Ontario,Canada)から入手することができる。
2−[2−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2−オキソ−エチル]−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ペンタン酸(20)を、文献に記載の手順(Kluender H.ら、米国特許第5886022号(1999);実施例189)によって合成することができる。
2−{4’−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−4−スルホニルアミノ}−3−メチル−酪酸(21)を、文献に記載の手順(Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001(B2)号(2008))によって合成することができる。
2−{4’−[(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−4−スルホニルアミノ}−3−メチル−酪酸(22)を、文献に記載の手順(Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001(B2)号(2008))によって合成することができる。
2−{4’−[(ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−ビフェニル−4−スルホニルアミノ}−3−メチル−酪酸(23)を、文献に記載の手順(Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001(B2)号(2008))によって合成することができる。
ベンゾフラン−2−カルボン酸4’−(1−カルボキシ−2−メチル−プロピルスルファモイル)−ビフェニル−4−イルエステル(24)を、文献に記載の手順(Levin,J.I.ら、米国特許第7420,001(B2)号(2008))によって合成することができる。
4−(4’−ブロモ−ビフェニル−4−スルホニル)−1−メチル−6−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸(25)を、文献に記載の手順(Chung,Y.J.ら、Bull.Korean Chem.Soc.,29(6),1103−1104(2008))によって合成することができる。
3−(1H−インドール−3−イル)−2−[4−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−プロピオン酸(26)を、文献に記載の手順(Tamura,Y.ら、J.Med.Chem.41,640−649,(1998))によって合成することができる。
3−[2−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−ピロール−1−イル]−N−(2,2−ジメチル−1−メチルカルバモイル−プロピル)−スクシンアミン酸(succinamic acid)(27)を、文献に記載の手順(Whittaker,M.ら、Chem.Rev.99,2735−2776(1999)およびその参考文献)によって合成することができる。
工程A
Golubら(Golub,L.M.ら.,Journal of Dental Research,66(8),1310−1314,1987)は、テトラサイクリンからのN,N−ジメチルアミン基の化学的除去によって分子から全ての抗菌活性が除去されることを見出した。市販の(Sigma−Aldrich,Milwaukee,WI)テトラサイクリン(28)から開始し、次いで、ヨウ化メチルを添加して反応させた場合、ヨウ化トリアルキル中間体(29)が形成される。
次いで、中間体29を、水中の亜鉛および酢酸で処理して化学修飾されたテトラサイクリン(CMT)−1(30)を得ることができる。
工程A
Green and Boothの方法(Green,A.;Booth,J.H.;Journal of the American Chemical Society,82(15),3950−3953,1960)に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログCMT−1(30)を、水中の亜鉛および水酸化アンモニウムで12α−ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して化学修飾されたテトラサイクリン(CMT)−7(31)を得ることができる。
工程A
トリアルキルアンモニウム基の除去に加えて、Golubらの方法(Golub,L.M.ら.,Journal of Dental Research,66(8),1310−1314,1987)を使用して、位置選択的様式でテトラサイクリン分子の「A」環のC4位に重水素を組み込むこともできる。ヨウ化トリアルキル中間体(29)を、D2O中の亜鉛および重水素化酢酸で処理してデジメチルアミン,重水素化テトラサイクリンアナログ32を得ることができる。
重水素化溶媒を使用することができることを除いてGreen and Boothの方法(Green,A.;Booth,J.H.;Journal of the American Chemical Society,82(15),3950−3953,1960)に従う場合、デジメチルテトラサイクリンアナログ32を、D2O中の亜鉛および重水素化水酸化アンモニウムで12α−ヒドロキシル部分を還元的脱離に供して重水素化CMT(33)を得ることができる。
工程A
Sajikiらの研究(Sajiki,H.ら、Synthetic Letters,No.9,1385−1388,2005)を使用する場合、CMT(33)を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してCMT−7−d13を得ることができる。次いで、これをH2Oで処理してアミドおよびヒドロキシル(hyroxyl)水素に戻して所望のCMT−7−d7(35)を得ることができる。
工程A
Yoshidaら(Yoshida,T.ら、Journal of the American Chemical Society,101(8),2027−2038,1979)の方法に従う場合、CMT−d8(32)を重水中パラジウムトリス−トリエチルホスフィンで処理して重水素化CMT(36)を得ることができる。
CMT(36)を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理してCMT−4−d13を得ることができる。次いで、これをH2Oで処理してアミドおよびヒドロキシル(hyroxyl)水素に戻して所望のCMT−4−d6(37)を得ることができる。
工程A
Yoshidaらの方法(Yoshida,T.ら、Journal of the American Chemical Society,101(8),2027−2038,1979)に従う場合、テトラサイクリン(28)を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して、重水素化テトラサイクリン(Tetracylcine)−d12を得ることができる。次いで、テトラサイクリン(Tetracylcine)−d12をH2Oで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシル(hyroxyl)水素に戻して所望のテトラサイクリン(Tetracylcine)−d5(38)を得ることができる。
工程A
Yoshidaらの方法(Yoshida,T.ら、Journal of the American Chemical Society,101(8),2027−2038,1979)に従う場合、化合物(17)を水素および重水の存在下で炭素上パラジウムで処理し、加熱して重水素化テトラサイクリン−d12を得ることができる。次いで、テトラサイクリン−d12をH2Oで処理して容易に交換可能なアミドおよびヒドロキシル(hyroxyl)水素に戻して所望のテトラサイクリン(Tetracylcine)−d6(39)を得ることができる。
N−ヒドロキシ−4−([4−[4−クロロフェノキシ]ベンゼンスルホニル]メチル)−2,3,5,6−テトラヒドロピラン4−カルボキサミド(40)(RO113−0830またはCTS−1027とも同定されている)を、標準的な文献に記載の手順によって合成することができる(Fisher,Lawrence E.;Dvorak,Charles;Green,Keena;Janisse,Samantha;Prince,Anthony;Sarma,Keshab;McGrane,Paul;Moore,David;Campbell,Jeffrey;Baptista,Janel;Broka,Chris;Hendricks,Than;Walker,Keith;Yee,Calvin From Bench to Pilot Plant.ACS Symposium Series,Vol.817,Chapter 6,(April 19,2002),pages 89−100およびその参考文献)。
ヒトのミクロソームおよびマウスのミクロソームにおける選択された化合物のミクロソーム安定性を決定するためのin−vitroアッセイ
ヒトおよびマウスのミクロソーム安定性を、Houstonの方法(Houston,JB;Biochem.Pharmacol.47,(1994),1469)に従って選択化合物について決定した。1μM濃度の化合物ならびに個別のヒトおよびマウスミクロソーム(0.3mg/mL、BD bioscience)をin−vitroアッセイで使用した。化合物のミクロソーム分解のための適切なエネルギー供給を確実にするために、100mMリン酸カリウム、2mM NADPH、3mM MgCl2(pH=7.4)、およびミクロソームタンパク質から構成されるエネルギー再生系を各サンプルに添加し、得られた懸濁液をローターリーシェーカー中にて37℃で60分間二連でインキュベートする。無NADPH分解を検出するためにNADPHを除いた各試験薬についてのコントロールを二連で行う。T=0およびT=60分で、アリコートを各実験反応およびコントロール反応から取り出し、同体積の氷冷停止液(ハロペリドールおよびジクロフェナク(内部標準として)を含む0.3%酢酸のアセトニトリル溶液からなる)と混合する。次いで、反応停止物を−20℃で少なくとも10分間インキュベートし、次いで、さらなる体積の水を添加する。次いで、サンプルを遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、次いで、上清をLC−MS/MSによって分析して、化合物の残存率を決定する。使用したLC−MS/MS系は、Agilent 1200 HPLCおよびCTC PAL冷却オートサンプラーをつないだAgilent 6410質量分析計(全てMassHunterソフトウェア(Agilent)によって制御)またはAgilent 1100 HPLCおよびCTC PAL冷却オートサンプラーをつないだABI2000質量分析計(全てAnalystソフトウェア(ABI)によって制御)であった。アセトニトリル−水勾配系を使用したC18逆相HPLCカラム(Agilent、Watersまたは同等物)による分離後、ピークを、MRMモードでのESIイオン化を使用した質量分析(MS)によって分析した。
神経因性疼痛阻害の測定−(SNL)−マウス動物モデル:
動物モデルの背景および説明
本発明のMMPインヒビターの神経因性疼痛阻害効果を測定するために、脊髄神経結紮(SNL)マウスモデルを、選択した化合物について使用した。Bennetらの研究(Bennet,G.J.ら、Pain,33,(1988),87−107)から開始し、KimおよびChung(Kim,S.H.;Chung,J.M.Pain,50,(1992),355−363)によって最適化されたこのモデルは、マウスにおいて最初に固定し、拡大下で横突起の1/3を除去し、同定し、次いで、切開して隣接するL4脊髄神経からL5脊髄神経を遊離させた。次いで、L5脊髄神経を、6.0絹糸縫合を使用して強く結紮する。神経損傷は痛覚過敏を誘導し、この痛覚過敏自体が機械的な熱刺激および/または冷却刺激に対する応答の増強を示す。この場合、機械的痛覚過敏を、種々の厚さおよび曲げ力のフィラメントをマウスの足底面に個別に印加するフォンフライ(von Frey)モノフィラメントによって試験する。神経手術後に足を引っ込めるのに必要な力の閾値が劇的に減少する。強力な疼痛インヒビターは、この影響を逆転させてげっ歯類の足を引っ込めさせるために必要な力をより大きくする。
接触性異痛症試験。機械的異痛症を、目盛り付きフォンフライフィラメント(セムズ−ワインスタインモノフィラメント;Stoelting,Wood Dale,IL,U.S.A.)を使用して測定した。各動物の損傷した左足の足底面を、Chaplanら(Journal of Neuroscience Methods,53,(1994),55−63)に記載のように試験した。50%足引き閾値応答を、Dixonの「上げ下げ法」(Annual Review Pharmacology Toxicology,20,(1980),441−462)に従って刺激強度を連続的に増減させることによって決定した。マウスについて、ほぼ等しく対数的に増加する曲げ力を有する8本のフォンフライフィラメントを使用した(フォンフライ番号:1.65、2.36、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08、および4.17;それぞれ0.005、0.02、0.03、0.07、0.17、0.41、0.69、1.20、および1.48gの力に等しい)。
10(Xf+κδ)/10,000
(式中、Xfは最後に使用したフォンフライフィラメント(対数単位)であり、κは応答パターンを分析する値(Chaplanら、1994によって発表された表から取得)であり,δは刺激間の平均差(対数単位)である)を使用して計算した(PWT;Luo and Calcutt,J.Pharmacology Experimental Therapeutics,303(3),(2002),1199−1205;Chaplanら,Journal of Neuroscience Methods,53,(1994),55−63)。
表4に示す行動試験の結果は、ビヒクルおよび化合物番号5と比較して化合物番号10による異痛症のほぼ完全な逆転を明確に示している。
実施例111:(SNL)−疼痛マウスモデルにおけるMMPインヒビターの腹腔内(i.p.)投与
本発明のMMP化合物を脊髄領域の外側に投与した場合の本発明のMMP化合物の生物学的利用能をさらに確認するために、SNL−マウスモデルに、化合物番号5および10の腹腔内投与を繰り返した。投与様式、マウス/群の数、ならびに投与した化合物の注射数および注射あたりの量を除いて、残りの研究(手術ならびに接触性異痛症の試験および分析に関して)を実験110と同一の様式で行った。3.2mgの各MMPインヒビター番号5および10を、320マイクロリットルのDMSOに溶解した。次いで、この溶液に、32マイクロリットルのTween 80、その後に2850マイクロリットルのリン酸緩衝化食塩水(PBS)を添加した。これは、最終濃度10%のDMSO、1%のTween、および1mg/mlの化合物を与えた。次いで、ほぼ3.3mg/Kgの用量を与えるためにマウス1日あたり0.1mlのこの溶液を注射した(連続して5日間)。処置群を表5に概説する。行動試験の結果を、表6に認めることができる。化合物番号10が5日目までに機械的異痛症(alodynia)の完全な逆転を示すことが明らかである。最後の注射(4日目)から48時間後(6日目)でさえも化合物番号10によって比較的長期の効果が発揮されることを示すことが興味深い。
モルヒネ耐性およびナロキソン誘発モルヒネ離脱についてのマウス研究。
モルヒネ離脱に及ぼすMMPインヒビターの影響。髄腔内MMPインヒビター投与後のモルヒネ離脱様行動的徴候を試験するために、離脱症状をナロキソン投与の1〜2時間後に30分間モニタリングした。各離脱徴候の測定に加えて、総合アヘン剤離脱スコアを、Songら(The Journal of Neuroscience,30(22),(2010),7613−7623)およびその他(Zachariouら、2003;Liuら、2009a)の研究から得た計算式((後方歩行数×0.1)+(下痢×2)+(ジャンプ数×0.1)+(足の震え×0.1)+下垂+震え+(体重減少%×5)+身震い(wet-dog shake)の数)を使用して計算した。結果は、化合物10がコントロールおよびビヒクルと比較して全モルヒネ離脱行動を軽減することができることを示した(図1のA〜Jを参照のこと)。
化合物10の投与前、投与中、および投与後のマウス脊髄(分節L1〜L6を含む)におけるMMP−2およびMMP−9のレベルを決定するために、ゼラチンザイモグラフィをSongらの方法(The Journal of Neuroscience,30(22),(2010),7613−7623)に従って行った。本研究の目的は、ナロキソン誘発性離脱動物モデル中の化合物10の離脱に起因する任意のMMP−2および/またはMMP−9リバウンド効果が存在するかどうかを調査した。各群について6匹のマウスを含む研究において3つの群が存在した(ナイーブ、コントロール、および化合物10の群)。結果は、ナロキソン誘発性離脱および化合物10投与の停止の0.5時間後および2時間後にMMP−2およびMMP−9レベルが同一に留まったか、コントロール(化合物10を投与したが離脱を受けていなかったマウス)群よりもわずかに低かったことを示した。化合物10の中断に起因するMMP−2および/またはMMP−9のリバウンド効果の証拠は認められなかった。
嗜癖のための自己投与げっ歯類モデル
手掛かりによって開始される再発の試験:嗜癖物質(オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなど)の自己投与に関連する手掛かりによって開始される再発に関するMMP−2およびMMP−9インヒビターの評価。この動物モデルは、嗜癖性薬物(オピオイド、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、またはコカインなど)投与に以前に関連する手掛かりへの曝露が以前に嗜癖性薬物の自己投与歴を有する禁欲的ラットにおける嗜癖性の薬物探索行動の再発を誘発し得るという考えに基づく(Shelton,K.L.;Beardsley,P.M.;Effects of drug−paired exteroceptive stimuls presentations on methamphetamine reinstatement in
rats,Parmacology Biochemistry & Behavior,90(3),434−440,(2008))。この影響は、環境および麻薬道具への再曝露が物質嗜癖への再発を誘発するという臨床例に類似すると考えられる。この方法で嗜癖物質探索を復活し得る有効性を軽解する化学物質は、物質乱用者の再発防止のための潜在的な薬物として有望であると考えられる。12匹の雄ラット(Long−Evans)を使用して、経口投与で投与することができる各用量のMMP−2インヒビターおよび/またはMMP−9インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。飼育器への馴化後、留置静脈カテーテルを、右外頸静脈に埋め込むことができる。次いで、自己投与訓練開始の少なくとも5日前に、ラットを手術から回復させた。0.1mg/kg/注入の嗜癖物質が利用可能な自己投与訓練セッションを1日2時間行う。嗜癖性薬物の自己投与セッションの開始時に、レバーを伸ばし、ハウスライトを照射する。訓練中に、右側のレバーのそれぞれの押し下げ(press)によって嗜癖性薬物が6秒間注入され、その後に14秒間のタイムアウト時間が生じる。注入開始時にハウスライトが消され、Sonalertが鳴り、各レバー上部のキューライトが周波数3Hzで光る。Sonalertおよびキューライトは、6秒間の注入中は作動したままである。注入開始の20秒後にハウスライトを再照射することができ、嗜癖性薬物の自己投与を行う機会が再度得られる(すなわち、各嗜癖性薬物の注入を20秒間開始することができ、その間にレバーの押し下げを記録することができるが、計画された結果は得られず、さらに注入することができない)。12匹のラットを使用して各経口用量のMMP−2インヒビターおよび/またはMMP−9インヒビターまたはビヒクルを評価することができる。
MMP−2インヒビター活性を、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4から構成されるアッセイバッファーを使用したKnightの方法(Knight,C.G.らFEBS LETT.296(3),(1992),263−266)によって行った。本発明のMMPインヒビターの濃度を、二連で試験した(1マイクロモル濃度)。MMP−2(ヒト組換え)酵素(10ナノモル濃度)の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2(Kd約8マイクロモル濃度)の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターGM6001を使用して個別に測定した(MMP−2 IC50=0.5ナノモル濃度)。表7に阻害研究の結果をまとめている。
実施例131.MMP−9阻害決定のためのアッセイ
MMP−9インヒビター活性を、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4から構成されるアッセイバッファーを使用したBickett、D.M.の方法(Bickett,D.M.ら、Analytical Biochemistry 212,(1993),58−64)によって行った。本発明のMMPインヒビターの濃度を、二連で試験した(1マイクロモル濃度)。MMP−9(ヒト組換え)酵素(10ナノモル濃度)の触媒ドメインを、化合物溶液に添加した。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートした。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(N−Me−Abz)−NH2[Cha=β−シクロヘキシルアラニル;Abz=2−アミノベンゾイル(アントラニロイル))(Kd約7マイクロモル濃度)の添加によって開始した。次いで、蛍光生成物DnpPChaGを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長365nmおよび発光波長450nmで測定した。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターGM6001を使用して個別に測定した(MMP−9 IC50=0.2ナノモル濃度)。表8に阻害研究の結果をまとめている。
実施例132.MMP−1阻害決定のためのアッセイ
本発明のMMPインヒビターのMMP−1インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法(Knight,C.G.ら,FEBS LETT.296(3),(1992),263−266)を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができる(すなわち、1マイクロモル濃度)。次いで、MMP−1(ヒト組換え)酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質DNP−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(N−Me−Abz)−NH2[Cha=β−シクロヘキシルアラニル;Abz=2−アミノベンゾイル(アントラニロイル)](10μM)の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物DnpPChaGを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長365nmおよび発光波長450nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
本発明のMMPインヒビターのMMP−7インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法(Knight,C.G.ら,FEBS LETT.296(3),(1992),263−266)を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができる(すなわち、1マイクロモル濃度)。次いで、MMP−7(ヒト組換え)酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
本発明のMMPインヒビターのMMP−3インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法(Knight,C.G.ら,FEBS LETT.296(3),(1992),263−266)を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができる(すなわち、1マイクロモル濃度)。次いで、MMP−3(ヒト組換え)酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質McaRPKPVENvalWRK(Dnp)NH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaRPKを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
MMP−12インヒビター活性を、電気泳動移動度シフトによる荷電によって切断基質および非切断基質を最初に分離し、その後に分離した生成物を蛍光測定し、生成物をコントロール反応物と比較して酵素活性阻害を決定することによって行うことができる。次いで、100mM HEPES(pH7.5)、0.01%Brij−35、1.5mM NaCl、および2mM CaCl2から構成されるアッセイバッファーを使用したMMP−12アッセイを行うことができる。1つのインヒビター濃度を二連で試験することができる(すなわち、1マイクロモル濃度)。最初に基質を添加し、次いで、反応混合物を室温で1時間インキュベートすることによって反応を開始することができる。次いで、100mM HEPES(pH7.5)、30mM EDTA、0.015%Brij−35、および5%DMSOからなる停止バッファーの添加によって反応を停止させることができる。次いで、ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるGM6001を使用して個別に測定することができる。
本発明のMMPインヒビターのMMP−13インヒビター活性の測定に関心がある場合、50mM Tris−HCl(pH7.6)、200mM NaCl、5mM CaCl2、および1μM ZnSO4を含むアッセイバッファーを使用するKnightの方法(Knight,C.G.ら,FEBS LETT.296(3),(1992),263−266)を使用することができる。1つの濃度を二連で試験することができる(すなわち、1マイクロモル濃度)。次いで、MMP−13(ヒト組換え)酵素の触媒ドメインを、化合物溶液に添加することができる。次いで、酵素および化合物のアッセイバッファー中の混合物を完全に混合し、37℃で60分間インキュベートする。インキュベーション完了の際、アッセイを、10μMの蛍光基質Mca−P−L−G−L−Dpa−A−R−NH2の添加によって開始する。次いで、蛍光生成物McaPLGを、自動プレートマルチリーダーによって37℃にて励起波長355nmおよび発光波長405nmで測定することができる。ポジティブコントロールを、コントロール化合物として広域スペクトルMMPインヒビターであるTyr−ヒドロキサム酸を使用して個別に測定することもできる。
Claims (21)
- 以下:
(式中、
R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される)からなる群から選択される化合物、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。 - 有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
- メタロプロテイナーゼ酵素を阻害する医薬として使用するための、以下:
(式中、
R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される)からなる群から選択される化合物、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。 - 前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、MMP−9、MMP−12、およびMMP−13からなる群から選択される1つ以上の酵素を含む、請求項4に記載の使用。
- 前記メタロプロテアーゼ酵素が、MMP−2、MMP−9、またはその両方である、請求項4に記載の使用。
- 前記メタロプロテアーゼ酵素がMMP−2酵素である、請求項4に記載の使用。
- MMP媒介容態を処置するための医薬として使用するための、以下:
(式中、
R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される)からなる群から選択される化合物、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。 - 前記容態が、疼痛に対する感受性の増強または悪化;急性疼痛;熱傷痛;非定型顔面痛;神経因性疼痛;背部痛;複合性局所疼痛症候群I型およびII型;関節痛;スポーツ損傷痛;ウイルス感染に関連する疼痛;幻肢痛;分娩陣痛;癌性疼痛;化学療法後疼痛;卒中後疼痛;術後疼痛;生理学的疼痛;炎症性疼痛;急性炎症状態;内臓痛;神経痛;有痛性糖尿病性ニューロパシー;外傷性神経損傷;脊髄損傷;麻痺;加齢;再灌流障害;外傷;組織に対する化学物質曝露または酸化的損傷;創傷治癒;皮膚の美化;嗜癖、ならびに/または嗜癖物質からの耐性および離脱からなる群から選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記疼痛に対する感受性の増強または悪化が、痛覚過敏、カウザルギー、および異痛症からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記ウイルス感染に関連する疼痛が、HIV痛、ポストポリオ症候群、および疱疹後神経痛からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記内臓痛が、アンギナ、過敏性腸症候群(IBS)、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項9に記載の使用。
- MMP媒介疾患を処置するための医薬として使用するための、以下:
(式中、
R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される)からなる群から選択される化合物、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体。 - 前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染、パーキンソン病、疲労、震え、糖尿病性網膜症、網膜の血管疾患、認知症、心筋症、腎尿細管障害、糖尿病、精神病、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症線維症候群、腸症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、歯周疾患、ウイルス感染、アルコール依存症(alcholism)、薬物乱用、卒中、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、痔核、および疼痛を生じる疾患からなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記容態が神経因性疼痛である、請求項9に記載の使用。
- 前記容態が変形性関節症痛である、請求項9に記載の使用。
- 前記容態が炎症性疼痛である、請求項9に記載の使用。
- 前記容態が物質嗜癖である、請求項9に記載の使用。
- 前記嗜癖物質が、オピオイド、アンフェタミン、コカイン、モルヒネ、アルコール、タバコ、ニコチン、および***からなる群から選択される、請求項18に記載の容態。
- A)有効量の以下:
(式中、
R1、R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、NO2、NR9R9、NR9NR9R9、NR9N=CR9R9、NR9SO2R9、CN、C(O)OR9、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、およびフルオロアルキルは1回以上任意選択的に置換され、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上任意選択的に置換される)からなる群から選択される化合物、そのN−オキシド、重水素化アナログ、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、処方物、多形、互変異性体、ラセミ混合物、および立体異性体、
B)薬学的に許容され得るキャリア、および
C)(a)疾患修飾性抗リウマチ薬;(b)非ステロイド性抗炎症薬;(c)COX−2選択的インヒビター;(d)COX−1インヒビター;(e)免疫抑制薬;(f)ステロイド;(g)生物学的応答調節物質;(h)オピオイド;および(i)炎症誘発性サイトカイン産生の低分子インヒビターからなる群から選択されるメンバー
を含む薬学的組成物。 - 有効量の少なくとも1つの請求項2に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
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