SK287602B6

SK287602B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy a sacharózomonoester mastnej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie na liečenie obezity

Info

Publication number: SK287602B6
Application number: SK1609-2003A
Authority: SK
Inventors: Karsten Maeder; Rainer Eugen Martin; Susanne Raab; Lukas Christoph Scheibler; Thomas Schindler; Marco Schroeder
Original assignee: F.Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2011-03-04
Also published as: HUP0401208A3; BG66346B1; JP2004532271A; SK16092003A3; ES2282415T3; NZ529630A; EP1399152A1; NO20035318D0; MA27031A1; CO5540293A2; KR20040010689A; NO328006B1; CN1514725B; US20130079391A1; EP1399152B1; PA8546701A1; HRP20030983A2; DE60218845T2; KR100753729B1; CA2448030C

Abstract

Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy s teplotou topenia rovnajúcou sa alebo vyššou ako 37 °C, výhodne orlistat, sacharózomonoester mastnej kyseliny a voliteľne jednu alebo viacej farmaceuticky prijateľných pomocných látok. Spôsob jej prípravy miešaním jej zložiek. Použitie tejto kompozície a jej uvedených zložiek na výrobu liečiv na liečenie a prevenciu obezity.

Description

Oblasť techniky

Predmetom riešenia je farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy, výhodne orlistat, a sacharózomonoester mastnej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie na liečenie obezity.

Doterajší stav techniky

Príkladmi takých inhibítorov lipázy sú lipsatín a orlistat. Naposledy menovaný je tiež známy ako tetrahydrolipstatín alebo THL a odvodzuje sa od prírodného produktu vylučovaného Streptomyces toxytricini. Pri tejto triede zlúčenín sa zistilo, že vykazujú in vitro, ako aj in vivo, aktivitu proti rozličným lipázam, napríklad lipáze produkovanej jazykom a pankreasom, žalúdočnej lipáze a karboxylesterlipáze. Používa sa na ovládanie alebo prevenciu obezity a hyperlipémie, ako sa napríklad opisuje v US patente 4 598 089.

Orlistat sa v súčasnosti podáva v dávkach 120 mg najedlo a dávkovanie závisí od hmotnosti tela ľudského subjektu. Orlistat pôsobí lokálne v gastrointestinálnom (GI) trakte a zabraňuje lipáze stráviť triglyceridy, a tým inhibuje tvorbu absorbovateľných kvapalných degradačných produktov lipidov. Z tohto dôvodu sa nevyžaduje systémová dostupnosť inhibítorov lipázy, ale miesto toho sa dáva prednosť lokálnej prítomnosti v gastrointestinálnom trakte.

Prípravky inhibítora lipázy podávané v súčasnosti inhibujú okolo 30 % absorbovaného tuku po konzumácii zmiešaného jedla; zvyšovanie koncentrácie inhibítorov lipázy vo farmaceutickej kompozícii nezvyšuje jeho klinickú účinnosť a/alebo účinok, ale zvyšuje sa intenzita lokálnych vedľajších účinkov.

Análne vylučovanie oleja (olejové škvrny) predstavuje nepriaznivý účinok, ktorý tu a tam pozorujú pacienti, ktorí sa liečia inhibítormi lipázy. Tento jav odráža fyzikálne oddelenie niektorých kvapalín neabsorbovaného tuku v prídele potravín od väčšiny pevných látok v dolnej časti hrubého čreva.

V US patente č. 5 447 953 bolo ukázané, že spojením inhibítorov lipázy s podstatným množstvom vo vode nerozpustných surových vláknin sa môže zvýšiť inhibičný účinok na absorpciu tuku. V patentovej prihláške WO 00/09123 sa preukázalo, že jav análneho vylučovania sa môže znížiť spojením inhibítora lipázy, napríklad orlistatu, s nižšími množstvami chitosanu alebo jeho derivátu či soli.

Medzinárodná patentová prihláška WO 01/19378 zverejnila pevné lipidové prípravky pre inhibítory lipázy užitočné na zníženie alebo predchádzanie vylučovania a nežiaducej tvorby voľného oleja. Zistilo sa, že vyššia účinnosť (vyššie vylučovanie tuku) sa môže spojiť so znížením nežiaducich vedľajších účinkov, napr. voľného oleja. Nedávno sa poznalo, že účinnosť inhibítorov lipázy možno silno závisí od druhu požitej potravy. Vysoká účinnosť sa zistila u jedál zložených z osmažených zemiakových hranolčekov, údenín a hamburgerov, zatiaľ čo nižšia účinnosť sa pozorovala pre syr a ďalšie mliečne výrobky. Silná závislosť účinku prípravku od jedla je nežiaducim javom, pretože buď sa prípravok predávkuje vo vhodnej strave (s dôsledkom vzniku voľného oleja), alebo nie je aktívny v menej vhodnej strave. Zníženie závislosti od druhu stravy je preto nevyhnutným predpokladom, aby sa realizovalimožnosti s nižšou dávkou inhibítora a s menšími vedľajšími účinkami.

Prekvapivo sa zistilo, že určitá podskupina sacharózoesteru mastnej kyseliny môže zvyšovať aktivity inhibítorov lipázy, znižovať závislosť od stravy a znižovať tvorbu voľného oleja.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy, výhodne orlistat s teplotou topenia rovnajúcou sa alebo vyššou ako 37 °C, sacharózomonoester mastnej kyseliny a voliteľne jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných pomocných látok.

Sacharózomonoestery mastných kyselín sú neiónové povrchovo aktívne látky pozostávajúce zo sacharózy ako hydrofílného podielu a jedného molámeho podielu mastnej kyseliny ako lipofilnej skupiny alebo skupín. Vyrába sa z rafinovaného cukru a rastlinných olejov. Nasledujúci vzorec ukazuje ako príklad chemickú štruktúru sacharózomonostearátu:

CH₂OO(CH₂),₅CH₃

H

OH

OH H

Výraz „sacharózomonoester mastnej kyseliny“ zahrnuje čisté estery sacharózy, ako aj zmesi esterov sacharózy, kde ester sacharózy môže vznikať esterifikáciou s rozličnými mastnými kyselinami.

Sacharózomonoestery mastných kyselín, ich zmesi a príprava sú v technike známe a sú komerčne dostupné (Mitsuhishi-Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp. atd.; pozri tiež N. Garti, V. Clement, M. Leser, A. Aserin, M. Fanun: „Sucrose ester microemulsions“, J. Mol Lig. (1999), 80 (2, 3), 253 - 296; D. K. Alien, B. Y. Tao: „Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants“, J. Surfactants Deterg. (1999), 2 (3), 383 - 390).

Výraz „inhibítor lipázy“ sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré majú schopnosť inhibovať pôsobenie lipáz, napríklad žalúdočných a pankreatických lipáz. Napríklad orlistat a lipstatín, ako sa opisujú v US patente č. 4 598 089, sú silnými inhibítormi lipáz. Lipstatín je prírodný produkt mikrobiálneho pôvodu a orlistat je výsledok hydrogenizácie lipstatínu. Ďalšie inhibítory lipázy zahrnujú triedu zlúčenín, o ktorých sa obvykle hovorí ako o panklicínoch. Panklicíny sú analógmi orlistatu (Mutoh a spol., J. Antibiot. (1994), 47 (12), 1369 až 1375). Výraz „inhibítor lipázy“ sa tiež vzťahuje na syntetické inhibítory lipázy, napríklad opísanými v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Pre tieto polyméry je charakteristické, že sú substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré inhibujú lipázy. Výraz „inhibítor lipázy“ tiež zahrnuje farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Výraz „inhibítor lipázy“ sa navyše tiež vzťahuje na deriváty 2-oxy-4//-3,l-benzoxazin-4-ónu, ktoré sa opisujú v medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), napr. 2-decyloxy-6-metyl-4//-3,l-bcnzoxazin-4-ón, 6-metyl-2tetradecyloxy-6-metyl-4//-3,l-benzoxazin-4-ón a 2-hexadecyl-oxy-6-metyl-4//-3,l-benzoxazin-4-ón a iné oxetanóny opísané napríklad v medzinárodných patentových prihláškach WO 01/32616, WO 01/32669 a WO 01/32670. Výraz „inhibítor lipázy“ sa najvýhodnejšie vzťahuje na orlistat.

V nemeckom patente DE 1965133 (Merck) sa opisujú určité polyméry odvodené z polysterénu, ktoré vykazujú priamu inhibíciu lipázy blízku žlčovej kyseline a s vlastnosťami viazať triglyceridy.

Orlistat je známa zlúčenina (vzorec (I)) užitočná na ovládanie alebo prevenciu obezity a hyperlipémie.

HCONH

Pozri US patent č. 4 598 089, vydaný dňa 1. júla 1986, ktorý tiež zverejnil spôsoby výroby orlistatu a US patent č. 6 004 996, ktorý zverejnil vhodné farmaceutické kompozície. Ďalšie vhodné farmaceutické kompozície sa opisujú napríklad v medzinárodných patentových prihláškach WO 00/09122, WO 00/09123, WO 01/19340 a WO 01/19378. Ďalšie spôsoby prípravy orlistatu sa zverejnili v európskych patentových prihláškach, publikačné čísla 185,359, 189,577, 443,449 a 524,495.

Výhodný pomer (podľa hmotnosti) medzi inhibítorom lipázy a sacharózomonoesterom mastnej kyseliny je nasledujúci: Zmes môže zahrnovať od 0,05 mg do 20 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy, výhodne od 0,1 mg do 10 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy, výhodnejšie od 0,1 mg do 2 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy a najvýhodnejšie od 0,15 mg do 1 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy.

Inhibítor lipázy je výhodne lipofílná zlúčenina. Najvýhodnejším inhibítorom lipázy je orlistat.

V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je podiel mastnej kyseliny v sacharózomonoestere mastnej kyseliny nasýtená alebo čiastočne nenasýtená mastná kyselina obsahujúca osem až dvadsaťštyri atómov uhlíka. Podiel mastnej kyseliny v sacharózomonoestere mastnej kyseliny je výhodne nasýtená mastná kyselina s dvanástimi až osemnástimi atómmi uhlíka, napr. sacharózolaurát, sacharózomyristát, sacharózopalmitát, sacharózostearát, sacharózoarachidonát a sacharózobehenát, výhodne sacharózolaurát, sacharózomyristát, sacharózopalmitát, sacharózostearát, výhodnejšie sacharózopalmitát alebo sacharózostearát.

V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sa môžu mastné kyseliny esteru sacharózy vybrať z monoalebo polynenasýtených mastných kyselín s ôsmimi až dvadsiatimi štyrmi atómmi uhlíka, výhodne s dvanástimi až osemnástimi atómmi uhlíka, napríklad vybranými zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny palmitoolejόνε], kyseliny olejovej, kyseliny elaidovej, kyseliny erukovej, kyseliny linolovej, kyseliny gama-linolovej, kyseliny alfa-linolovej a kyselinyarachidónovej, najvýhodnejšou je kyselina olejová, t. j. sacharózomonoestery mastnej kyseliny môžu byť sacharózomonooleáty.

Výhodné kompozície inhibítorov lipázy, ako sa opísali, napr. orlistat, obsahujú od 10 mg do 240 mg, výhodnejšie od 30 mg do 120 mg, napr. 30, 40, 60, 80, 100 alebo 120 mg. Osobitne výhodné zmesi obsahujú 60 mg až 120 mg orlistatu a 20 mg až 100 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.

Kompozícia, ako sa definovala, obsahuje napríklad 120 mg orlistatu a 60 mg sacharózomonoesteru alebo 120 mg orlistatu a 30 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny. Iné zmesi môžu obsahovať 80 mg až 120 mg orlistatu a 10 mg až 40 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.

Každá dávková jednotka uvedených farmaceutických kompozícii môže obsahovať denné dávky farmaceutický aktívnej zlúčeniny alebo môže obsahovať zlomok dennej dávky, napríklad jednu tretinu dávky. Alebo každá dávková jednotka môže obsahovať celú dennú dávku jednej zo zlúčenín a zlomok dávky tej druhej zlúčeniny. V takom prípade by si pacient denne vzal jednu z kombinácií dávkových jednotiek a jednu alebo viacero jednotiek obsahujúcich len tú druhú zlúčeninu. Orlistat sa výhodne podáva orálne od 30 do 800 mg na deň v rozdelených dávkach dvakrát až trikrát za deň (pozri uvedené). Iné výhodné denné dávky sa môžu pohybovať medzi 120 až 360 mg, výhodnejšie sú denné dávky medzi 180 a 270 mg a najvýhodnejšou dávkou je 180 mg. Denné dávky sa výhodne rozdelia a podávajú sa dvakrát alebo hlavne trikrát derme. Všeobecne je výhodné, aby sa inhibítor lipázy podával v rozmedzí jednej alebo dvoch hodín po požití jedla s obsahom tuku. Pre podávanie inhibítora lipázy, ako sa definuje, je všeobecne výhodné, aby sa liečba uplatnila na tých ľuďoch, ktorí majú silnú rodinnú tradíciu v obezite alebo ktorých index hmotnosti tela dosiahne hodnotu 25 alebo vyššiu.

Kompozície predloženého vynálezu sa môžu podávať ľuďom v obvyklých perorálnych prípravkoch, takých, ako sú tabletky, potiahnuté tabletky, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, emulzie, suspenzie, vrecúška, kostičky alebo keksy. Príklady nosičov, ktoré sa môžu použiť pre tabletky, potiahnuté tabletky, dražé, tvrdé želatínové kapsuly a keksy, sú farmaceutický prijateľné pomocné látky ako laktóza, ďalšie cukry a alkoholy cukrov, ako sú sorbitol, manitol, maltodextrín alebo ďalšie plnivá; povrchovo aktívne látky ako nátriumlauryl sulfát, Brij 96, Tween 80; dezintegračné látky ako nátriumglykoláty škrobu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty; polyméry ako povidón, krospovidón; mastiva ako mastenec, kyselina steárová alebo jej soli a podobne. Okrem toho môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné, rozpúšťacie, stabilizačné, navlhčovacie, väzobné, emulgačné činidlá, sladidlá, farbivá, príchuti, soli pre zmenu osmotického tlaku, tlmivé látky, polevy a antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ešte iné terapeuticky hodnotné látky. Prípravky sa môžu obvykle poskytovať vo forme jednotkovej dávky a je ich možno pripravovať akýmkoľvek spôsobom známym vo farmaceutickej technike.

Uvedené kompozície môžu zvlášť obsahovať jednu alebo viacej farmaceutických pomocných látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z manitolu, laktózy, HPMC, lektínu, mastenca, sorbitolu, polyvinylpyrolidónu, polyetylénglykolu, polysorbátu, polyoxetylénstearátu a dimetikonu, výhodne laktózy.

Na použitie v predloženom vynáleze sú výhodnými kompozíciami orálne dávkové formy, ktoré sú známymi liekovými formami na takú aplikáciu, napríklad tabletky, kapsuly alebo vrecúška. Farmaceutický prijateľné pomocné látky (riedidlá a nosiče) sú známe vo farmaceutickej technike. Tabletky sa môžu formovať zo zmesí aktívnych zlúčenín s plnivami, napríklad fosfát vápenatý, dezintegračnými činidlami, napríklad kukuričný škrob, mazivami, napríklad stearát horečnatý, spájadlami, napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón a ďalšími voliteľnými prísadami známymi v technike, aby umožnili tabletovanie zmesi pomocou známych spôsobov. Podobne sa môžu pomocou známych spôsobov pripraviť kapsuly, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu s prídavkom pomocných látok alebo bez nich. Obsah kapsúl môže byť pomocou známych spôsobov pripravený tak, aby dochádzalo k trvalému uvoľňovaniu aktívnej zlúčeniny. Každá tabletka a kapsula môže napríklad prakticky obsahovať množstvo farmaceutický aktívnej zlúčeniny a ester sacharózy, ako sa opisuje.

Výraz „farmaceutický prijateľný“, ako sa tu používa, značí, že zodpovedajúce zlúčeniny sú prijateľné z hľadiska toxicity.

Orálne dávky sa môžu formovať ako žuvacie tabletky obsahujúce 10 až 240 mg orlistatu, 0,5 - 1000 mg esteru sacharózy s mastnou kyselinou a ďalšie pomocné látky, ako súmaltodextrín, laktóza alebo celulóza, napríklad 120 mg orlistatu, 30 mg sacharózopalmitátu, napr. sacharózopalmitát P1670, 960 mg maltodextrínu, 360 mg celaktózy a 15 mg mastenca.

V kompozíciách predloženého vynálezu sa môžu aktívne zlúčeniny, keď sa žiada, spojovať s ďalšími zlúčiteľnými farmakologicky aktívnymi zložkami. So zlúčeninami predloženého vynálezu sa môžu voliteľne podávať vitamínové doplnky.

Predmetom riešenia je tiež spôsob prípravy kompozície, ako sa opisuje, zahrnujúci zmiešanie jeho farmaceutický aktívnej zlúčeniny so sacharózoesterom mastnej kyseliny a s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými riedidlami a/alebo nosičmi.

Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedenej kombinácie zlúčenín pri výrobe liečiva na liečenie a predchádzanie obezity. Predmetom vynálezu sú navyše vyššie uvedené kompozície na použitie pri liečení alebo prevencii obezity.

Okrem toho je predmetom predloženého vynálezu spôsob liečenia obezity u človeka, ktorý také liečenie potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie človeku farmaceutický aktívnej látky, ako sa definuje, sacharózoesteru mastnej kyseliny a voliteľne ďalších farmaceutický prijateľných pomocných látok.

Predmetom vynálezu je tiež použitie kompozície, ako sa definuje, pri liečení a prevencii obezity.

Predmetom ďalšieho uskutočnenia vynálezu je spôsob prípravy kompozície, ako sa definuje, zahrnujúci zmiešanie farmaceutický aktívnej zlúčeniny, ako sa definuje v patentovom nároku 1, s esterom sacharózy a navyše voliteľne s farmaceutický prijateľným riedidlom a/alebo nosičom.

Predmetom vynálezu je ďalej súprava na liečenie obezity, pričom uvedená súprava obsahuje prvú zložku, ktorou je inhibítor lipázy, a druhú zložku, ktorou sú formy jednotkovej dávky sacharózoesteru mastnej kyseliny.

Predmetom ďalšieho uskutočnenia je použitie kompozície, ako sa definuje, pri výrobe liekových foriem užitočných pri liečení a predchádzaní obezity a spôsob liečenia obezity u človeka, ktorý také liečenie potrebuje, ktorý zahrnuje podávanie človeku terapeuticky aktívneho množstva inhibítora lipázy a esteru sacharózy definovaných skôr. Predmetom vynálezu je tiež inhibítor lipázy a ester sacharózy, ako sa definujú, na liečenie a prevenciu obezity.

Vynález bude lepšie zrozumiteľný pomocou odkazu na nasledujúce príklady, ktoré ilustrujú, ale neobmedzujú tu opísaný vynález.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 naznačuje, že prípravky založené na estere sacharózy majú asi 1,7-krát vyššiu účinnosť v porovnaní s prípravkom Xenical® pri teste na ľudských dobrovoľníkoch po dvoch jedlách. Účinnosť pre 240 mg esteru sacharózy P1670: 67,4 (±5,3 %, n = 5), pre 30 mg esteru sacharózy P1670: 66,6 (±13 %, n = 4) a pre prípravok Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n = 5).

Obr. 2 naznačuje, že účinnosť prípravku Xenical® v menej dostupnom jedle bol len 48,4 % pri porovnaní s dostupným, zatiaľ čo prípravok esteru sacharózy 30 mg esteru sacharózy P1670 dosahoval 73,9 % (test na ľudských dobrovoľníkoch podvoch jedlách).

Obr 3. ukazuje test emulzií Surfhope SE Pharma D-1811 po odstredení pri 3100 g po Z = 1 min. (a) a t = 300 min. (b). Emulzia obsahujúca 2,0 % (hmotnosti) esteru sacharózy zostáva dokonca aj po čase odstreďovania t = 300 stabilná (obr. (b), pravá kapilára). Zľava doprava: referenčná zmes (zmes sójového oleja a tlmivej látky); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnosti).

Obr. 4 ukazuje test emulzií Surfhope SE Pharma D-1811 po odstredení pri 3100 g po Z = 1 min. (a) a Z = 300 min. (b). Emulzie sa stabilizovali 1,0 % (hmotnosti) esterom sacharózy pri rozličných hodnotách pH. Zatiaľ čo emulzie zreteľne ukazujú pri pH <7 oddelenie fáze po odstreďovaní pri Z = 300 min., emulzie pri pH > 7 zjavne uvoľňujú menej voľného oleja.

Obr. 5 je stĺpcový graf demonštrujúci schopnosť určitých esterov sacharózy znižovať produkciu voľného oleja. Grafická závislosť vyjadruje percentá odchýlky od kontrolnej vzorky (os y) na príslušnom estere Surfhope SE Pharma. Dávka pomocnej látky je 22 mg/350 g jedla).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecná poznámka: všetky zlúčeniny použité v týchto príkladoch sú komerčne dostupné. Príklad 1 - prevod orlistatu do oleja in vitro

Prípravok	Prevod do smotany (%)	Prevod do olivového oleja (%)
	po 10 min.	po 60 min.	po 10 min.	po 60 min.
Xenical®	5	10	35	70
L-1695	55	65	55	80
P-1670	25	45	50	80
S-1670	10	25	60	90
0-1570	55	65	45	80

Suspenzie orlistatu (4 mg) stabilizované pomocou esterov sacharózy (2 mg) sa previedli do 5 mL 10 % emulzie oleja vo vode (pH hodnota 4,5; olejové zložky: olivový olej a smotana). Zmes sa podrobila premiešaniu prevracaním po požadovaný časový úsek. Olejová fáza sa oddelila odstreďovaním za chladu a obsah orlistatu v olejovej fáze sa stanovil pomocou HPLC. Na porovnanie sa primeraný pokus uskutočnil tiež so suspenziou prípravku Xenical®. L-1695, P-1670, S-1670 a 0-1570 sú komerčné estery sacharózy (v uvedenom poradí: sacharózolaurát, sacharózopalmitát, sacharózostearát a sacharózooleát) od firmy MitsubishiKagaku Foods, Japonsko.

Výsledky naznačujú, že ester sacharózy má vyššiu účinnosť pri prevode orlistatu do oleja v porovnaní s prípravkom Xenical®. K všeobecne vyššej účinnosti prevodu a v porovnaní s prípravkom Xenical®, sa orlistat prevádza do odlišných druhov oleja (smotana: emulzifikované a kaseínom pokryté olejovité kvapôčky;

olivový olej: nechránený olej) v porovnateľnejších rýchlostiach. Vysoká závislosť od druhu potravy orlistatu sa odráža v skutočnosti, že prevod po desiatich minútach do olivového oleja je sedemkrát účinnejší ako prevod do smotany. Ester sacharózy ukazuje menšiu závislosť od druhu potravy. Preto sa môže očakávať zníženie dávky a zníženie vedľajších účinkov.

Príklad 2: príprava tabletiek

Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením:

Kompozícia 1
Orlistat	120 g
Sacharózopalmitát P1670	30 g
Maltodextrín	960 g
Celaktóža	360 g
Mastenec	15 g

Orlistat, sacharózopalmitát a maltodextrín sa homogénne miešali a po čiastkach sa pridalo 350 g vody za nepretržitého miešania.

Homogénna disperzia sa v pásoch naniesla pomocou injekčnej striekačky na sito (sieťovina veľkosti 0,5 mm). Sito sa vložilo do vákuovej sušiarni (Heraeus VT 5050 EK), ktorá sa temperovala na 25 °C. Tlak v sušiarni sa znížil na 30 torr (Leybold Heraeus Trivac D8B; Comat AG DPI 700) (1 torr = 133,32 Pa). Po piatich minútach sa ukončil rast penovej štruktúry. Pena sa sušila vo vákuu niekoľko hodín. Dbalo sa na kontrolu, aby teplota peny neprekročila 35 °C. Výsledná pena sa rozrušila a preosiala sa, aby sa získal tekutý prášok. Pri miešaní za sucha sa pridali celaktóza a mastenec. Výsledná zmes sa tabletovala do tabletiek obsahujúcich 120 mg orlistatu, 30 mg sacharózopalmitátu, 960 mg maltodextrínu, 360 mg celaktózy a 15 mg mastenca.

Príklad 6: príprava žuvacích tabletiek

Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením:

Kompozícia 2
Orlistat	120 g
Sacharózopalmitát P1670	240 g
Maltodextrín	750 g
Celaktóza	375 g
Mastenec	15 g

Tabletky sa pripravili rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2.

Príklad 4: príprava žuvacích tabletiek

Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením:

Kompozícia 3
Orlistat	60 g
Sacharózopalmitát P1670	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktóza	375 g
Mastenec	15 g

Tabletky sa pripravili rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2.

Príklad 6: príprava žuvacích tabletiek

Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením:

Kompozícia 4
Orlistat	60 g
Sacharózostearát S1811	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktóža	375 g
Mastenec	lis

Tabletky sa pripravili rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2.

Príklad 6: príprava žuvacích tabletiek 5 Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením:

Kompozícia 5
Orlistat	60 g
Sacharózomyristát M1695	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktóža	375 g
Mastenec	15 g

Tabletky sa pripravili rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2.

Príklad 77: príprava žuvacích tabletiek

Pripravili sa žuvacie tabletky s týmto zložením

Kompozícia 6
Orlistat	60 g
Sacharózostearát S1816	60 g
Maltodextrín	750 g
Celaktóža	375 g
Mastenec	15 g

Tabletky sa pripravili rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 2. 15

Príklad 8: príprava perličiek

Kompozícia 7
Orlistat	240 g
Sacharózopalmitát P1670	60 g
Avicel PH-105	35 g
Nátriumglykolát škrobu	60 g
Povidón K30	30 g

Zložky sa za sucha vzájomne zmiešali vo vysoko rýchlostnom mixére (Diosna P50). Po čiastkach sa pri20 dalo 240 g vody a miešanie pokračovalo počas asi piatich minút. Pretlačovací lis (NICA lab E-140; priehradka s 0,8 mm veľkosťou sieťoviny, hrúbka 1,0 mm, priehradka obklopená chladiacim zariadením) sa naplnil týmto materiálom. Materiál sa pretláčal za vzniku špagiet s vhodnou dĺžkou. Teplota pretlačovacieho zariadenia neprekročila 35 °C. Pretlačené špagety sa previedli do sféronozičného zariadenia (NICA lab S320) a vytvárali sa perličky počas pol minúty až troch minút pri 700 otáčkach za minútu. Vlhké perličky sa sušili v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic, MP-1) pri teplote pod 35 °C. Vysušené perličky sa preosiali s veľkosťou sieťoviny vložených sít 0,5 a 1,25 mm a frakcie pod touto veľkosťou alebo nad touto veľkosťou sa vyhodili. Perličky sa plnili do vrecúšok s dávkou 106 mg (zodpovedajúcej 60 mg orlistatu).

Príklad 9: príprava kapsuly

Opísané perličky sa plnili do želatínových kapsúl s dávkou 106 mg (zodpovedajúcej 60 mg orlistatu).

Príklad 10: príprava tabliet

K perličkám opísaným v príklade 8 sa pridal stearát horečnatý v koncentrácii 1 % hmotnosti a homogénne sa rozptýlil patričným miešaním. Zmes sa lisovala do 107 mg tabliet, ktoré zodpovedajú 60 mg orlistatu.

Príklad 11: účinnosť in vitro

Tabuľka: Účinnosť zníženej závislosti od potraviny prípravkov orlistatu založených na estere sacharózy v skúškach inhibície lipázy in vitro s dostupným a odolným tukom. Skúmali sa perličky prípravku Xenical® a tabletky z príkladu 2 a z príkladu 3. K rozdrvenej tabletke sa pridala voda, aby sa získala koncentrácia orlista40 tu 6,64 mg/mL. Vzorka sa miešala pätnásť minút a pripravila sa séria roztokov zriedených geometrickým ra7 dom. Alikvotný podiel z každého kroku zriedenia sa zmiešal so substrátom a určovala sa inhibícia lipázy. Konečná emulzia obsahovala 2,5 % (hmotnosť/objem) tuku a 10 mg/mL USP pankreatínu.

	Hamburger alebo osmažené hranolčeky IC₅₀ (ng/mL)	Smotana IC₅o(Hg/mL)	IC₅o, smotana IC₅₀, hamburger
Disperzia prípravku Xenical®	2,5	46	5 %
Disperzia z príkladu 2 (30 mg sacharózopalmitátu	2,8	9,0	31 %
Disperzia z príkladu 3 (240 mg sacharózopalmitátu	1,9	5,5	34%

Test lipázy in vitro napodobuje gastrointestinálne trávenie tuku a určuje od prípravku závislú inhibíciu lipolýzy. V tomto teste sa substrát lipázy (smotana predstavujúca odolný tuk a rozomletý hamburger alebo osmažené hranolčeky predstavujú dostupný tuk) dopredu inkuboval s prípravkom THL za simulovaných žalúdočných podmienok (t. j. pri pH = 4,5 v prítomnosti 20 % ľudských žalúdočných štiav). Počas tejto predinkubácie môže prípravok zahrnúť kvapôčky tuku do THL. Lipolýza sa potom začala prídavkom umelej črevnej kvapaliny obsahujúcej žlčové soli, fosfolipidy a hydrolytické enzýmy (pankreatín). Po jednej hodine sa pridalo organické rozpúšťadlo, aby sa zastavila reakcia a stanovili sa voľné mastné kyseliny. Krivky reakcie na dávke závisia od prípravku, rovnako ako od použitého typu substrátu.

Hodnota IC50 je koncentrácia, ktorá inhibuje štiepenie triglyceridov z 50 %. Vysoká závislosť od druhu potraviny sa pozorovala pre prípravok Xenical®, hodnota IC50 vzrastá dvadsaťkrát. Závislosť prípravku esteru sacharózy od druhu potraviny in vitro bola asi šesťkrát nižšia pri porovnaní s prípravkom Xenical®.

Príklad 12: účinnosť in vivo

Prípravky tabletiek s obsahom 120 mg orlistatu opísané v príklade 2 (30 mg sacharózopalmitátu) a v príklade 3 (240 mg sacharózopalmitátu) a prípravku Xenical® sa testovali na ľudských dobrovoľníkoch prostredníctvom testu s dvojitým jedlom, ktoré sa skladalo z dostupného tuku (obed: hamburger, osmažené hranolčeky) a menej dostupného tuku (večera: syrový pokrm) Neabsorbovaný tuk sa stanovil podľa Bligha a Dyera (E. G. Bligh a W. J. Dyer: Can. J. Biochem. Physiol., (1959), 37, 911).

Výsledky naznačujú (obr. 1), že prípravky založené na estere sacharózy vykazujú približne 1,7-krát vyššiu účinnosť pri porovnaní s prípravkom Xenical®. Pre prípravok s 240 mg esteru sacharózy P1670: 67,4 (±5,3 %, n = 5), pre prípravok s 30 mg esteru sacharózy P1670: 66,6 (±13 %, n = 4) a pre prípravok Xenical®: 39,7 (±8,1 %, n = 5).

Príklad 13: závislosť od druhu potravy in vivo

Špecifická analýza mastnej kyseliny v stolici dovoľuje selektívne stanovenie absorpcie tuku z jedál po obede a po večeri. Výsledky naznačujú (obr. 2), že účinnosť prípravku Xenical® pre menej dostupné jedlá bola len 48,2 % pri porovnaní s dostupnými, zatiaľ čo prípravok esteru sacharózy 30 mg esteru sacharózy P1670 dosahoval 73,9 %. Z týchto dát sa môže urobiť záver, že závislosť orlistatu od druhu potravy sa môže podstatne minimalizovať pomocou prípravkov založených na estere sacharózy.

Príklad 14: štúdie vedľajšieho účinku in vitro

Medzi rozličnými ďalšími stratégiami na ovládanie análneho vylučovania je ohromne dôležité vytváranie emulzií tuku z prídelu potravy v hrubom čreve. Vlastnosti na vytváranie emulzií esterov sacharózy pokrývajúce široké rozmedzie hydrofilnej-lipofilnej rovnováhy (HLB - hydrophile- lipophile balance) sa preto skúmali s použitím spôsobuzaloženého na odstreďovaní. Tieto in vitro spôsoby umožňujú skúmať stability emulzií v závislosti tak od koncentrácie, ako aj od pH, a tým vybrať estery sacharózy s najvyšším potenciálom ovládať vedľajšie účinky. Výsledky štúdií stability emulzie v závislosti od koncentrácie sa uvádzajú v tabuľkách 1 až 3.

Tabuľka 1. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzií pri rozličných koncentráciách c a rozličnom čase odstreďovania t.

C (% hmotn.)	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1815 t (min.)
	10	70	100	160	220	300
0,01	nízka*	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka
0,1	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
0,5	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
1,0	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
1,5	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
2,0	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná

*nízka: olej a voda tvoria dve rozdielne, jasne oddelené fázy; stredná: emulzia je čiastočne prerušovaná; vysoká: žiadne náznaky splynutia, opticky nepriehľadná, stabilná emulzia

Tabuľka 2. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzií pri rozličných koncentráciách c a rozličnom čase odstreďovania t.

C (% hmotn.)	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1811 t (min.)
	10	70	100	160	220	300
0,01	nízka*	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka
0,1	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná
0,5	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná
1,0	vysoká	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
1/5	vysoká	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
2,0	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká

Tabuľka 3. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzií pri rozličných koncentráciách c a rozličnom čase odstreďovania t.

C (% hmotn.)	Stabilita emulzie Surfhope sa Pharma D-l 805 t (min.)
	10	70	100	160	220	300
0,01	nízka*	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka
0,1	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka
0, 5	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
1,0	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
1,5	vysoká	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
2,0	vysoká	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná

*nízka: olej a voda tvoria dve rozdielne, jasne oddelené fázy; stredná: emulzia je čiastočne prerušovaná; vy20 soká: žiadne náznaky splynutia, opticky nepriehľadná, stabilná emulzia

Estery sacharózy, ako je Surfhope SE Pharma D-1811 (tabuľka 2), so strednou HLB hodnotou 11 dokladovali, že majú do istej miery kvalitnejšie schopnosti stabilizovať emulziu vzhľadom na Surfhope SE Pharma -1815 (tabuľka 1) a Surfhope SE Pharma D-1805 (tabuľka 3). Pri koncentrácii 2,0 % hmotnosti Surfhope SE

Pharma D-1811 sa vykazovali stabilnou emulziou bez akéhokoľvek náznaku spojovania pri čase odstreďovania až do t = 300 min. (obr. 3). Tak Surfhope SE Pharma D-1815, ako aj Surfhope SE Pharma D-1805 vykazovali len máličko nižšie stability emulzií. Okrem toho meranie s podobne pripravenými emulziami skladovanými pri laboratórnej teplote jeden týždeň bez použitia akejkoľvek odstredivej sily ukázali, že podmienky vytvárané v experimentoch s odstreďovaním sú v korelácii s časom státia asi dva až tri dni, čo je veľmi dobre zrovnateľné s priemerným časom prechodu gastrointestinálnym traktom u ľudí.

Obr 3. ukazuje test emulzií Surfhope SE Pharma D-1811 po odstredení pri 3100 g po í = 1 min. (a) a t = 300 min. (b). Emulzia obsahujúca 2,0 % (hmotnosti) esteru sacharózy zostáva dokonca aj po čase odstre9 ďovania t = 300 stabilná (obr. (b), pravá kapilára. Zľava doprava: referenčná zmes (zmes sójového oleja a pufŕa); c = 0,01 %; c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (hmotnosti).

Podobné testy stability sa urobili s použitím kombinácie esterov sacharózy a hydrokoloidných látok (napr. živíc xantánu, gélanu, karagénanu), sfmgomyelínu, aerosilových derivátov, kalciumkarboxymetylcelulózy, chitosanu, bentonitov, koncentrátov srvátkového proteínu, pektínov a polyvinylalkoholu). Je zaujímavé, že tieto štúdie ukázali, že kombinácia hmotností 1 : 1 Surfhope SE Pharma D-1815 a Aeorosil 200, karagénanovej živice a koncentrátu srvátkového proteínu poskytli emulzie s jasne lepšou stabilitou, ako samotné jednotlivé zlúčeniny, vďaka dosiaľ neznámemu synergickému mechanizmu.

Na skúmanie stability emulzie pri rôznych hodnotách pH sa pripravili emulzie s koncentráciou povrchovo aktívnej látky c - 1,0 % pokrývajúce oblasť pH od hodnoty 4 do hodnoty 9 (tabuľky 4 až 7). Pri hodnote pH > 7 všetky sacharózoestery mastnej kyseliny ukázali dobré vlastnosti na vytváranie emulzií. Po odstreďovaní počas 300 minút sa oddelila len malá vrchná fáza oleja od opticky nepriehľadnej emulznej fázy. Estery sacharózy s hodnotou HLB pod 11 poskytovali len malé schopnosti vytvárať emulzie pri pH hodnote menšej ako 7 (tabuľka 5 až 7). Surfhope SE Pharma D-1815 s HLB 15 poskytol prekvapivo vysoko stabilné emulzie.

Jasne to naznačuje, že estery sacharózy so skôr vyššou HLB hodnotou (typicky okolo 15), poskytujú prakticky kvalitnejšie od pH nezávislé schopnosti vytvárať emulzie.

Tabuľka 4. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1815 testovaných emulzií (c = 1,0 hmotn. %) pri rozličných hodnotách pH a rozličnom čase odstreďovania t.

PH	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1815 t/min
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
5	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
6	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
7	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	stredná
8	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
9	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná

Tabuľka 5. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1811 testovaných emulzii (c = 1,0 hmotn. %) pri rozličných hodnotách pH a rozličnom čase odstreďovania t.

pH	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1811 t/min
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	stredná	stredná	stredná	nízka
5	vysoká	stredná	stredná	stredná	nízka
6	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
7	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	stredná
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	stredná

*nízka: olej a voda tvoria dve rozdielne, jasne oddelené fázy; stredná: emulzia je čiastočne prerušovaná; vy30 soká: žiadne náznaky splynutia, opticky nepriehľadná, stabilná emulzia

Tabuľka 6. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1807 testovaných emulzií (c = 1,0 hmotn. %) pri rozličných hodnotách pH a rozličnom čase odstreďovania t.

pH	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1807 t/min.
	10	30	60	120	300
4	vysoká*	stredná	stredná	stredná	nízka
5	vysoká	stredná	stredná	stredná	nízka
6	vysoká	vysoká	stredná	stredná	nízka
7	vysoká	vysoká	vysoká	stredná	stredná
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	stredná
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	stredná

Tabuľka 7. Stabilita Surfhope SE Pharma D-1805 testovaných emulzií (c = 1,0 hmotn. %) pri rozličných hodnotách pH a rozličnom čase odstreďovania t.

pH	Stabilita emulzie Surfhope SE Pharma D-1805 t/min.
	10	30	60	120	300
4	nízka	nízka	nízka	nízka	nízka
5	stredná	stredná	nízka	nízka	nízka
6	stredná	stredná	stredná	stredná	stredná
7	vysoká	vysoká	stredná	stredná	stredná
8	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká
9	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká	vysoká

Obr. 4 ukazuje test emulzií Surfhope SE Pharma D-1811 po odstredení pri 3100 g po t = 1 min. (a) a t = 300 min. (b). Emulzie sa stabilizovali 1,0 % hmotnosti esteru sacharózy pri rozličných hodnotách pH. Zatiaľ čo emulzie pri pH <7 zreteľne ukazujú oddelenie fázy po odstreďovaní pre t = 300 min., emulzie pri pH >7 zjavne uvoľňujú menej voľného oleja. Zľava doprava: referenčná zmes (zmes sójového oleja a tlmivej látky) pri pH = 7; pH = 4; pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH =9.

Sacharózoester mastnej kyseliny S-370F naproti tomu ukázal veľmi zlé vlastnosti na tvorbu emulzií. Následkom vysokej hydrofóbnosti bola rozpustnosť zlúčeniny v spojitej vodnej fáze veľmi nízka. Zlúčenina sa však veľmi ľahko rozpustí v oleji zo sójových bôbov, čo vedie k významnému zvýšeniu viskozity oleja.

Príklad 11: štúdie vedľajšieho účinku in vi vo

Na skúmanie schopnosti esterov sacharózy znižovať tvorbu voľného oleja po liečení s orlistatom sa vyvinul myší model in vivo. Orlistat sa zmiešal s maslom a pridal ku krmivu. Koncentrácia orlistatu podávaného myši bola 150 gmol orlistatu na kg telesné hmotnosti. Experiment je založený na pozorovaní rozotierania vylúčeného voľného oleja do srsti behom starostlivosti o vzhľad u myši s vysokým prídelom tuku v krmive s orlistatom alebo ďalšími inhibítormi lipázy (US patent č. 5 431 949). Skúšali sa rôzne druhy esterov sacharózy, ako sa zmieňujú, z hľadiska ich schopností znižovať alebo eliminovať tvorbu voľného oleja. Výsledky týchto štúdií sa sumarizujú na obr. 5.

V tomto zobrazení sa vylučovanie voľného oleja kontrolnou skupinou, ktorá dostala orlistat, ale nie činidlo, ktoré ovláda gastrointestinálny vedľajší účinok, vzalo ako základná hodnota, ktorá sa zvolila ako nula. Akékoľvek zlepšenie na tvorbu voľného oleja sa vyjadruje ako záporná percentuálna hodnota relatívne k tejto základnej hodnote. Tieto pokusy ukázali, že estery sacharózy, napríklad Surfhope D-1811 alebo Surfhope D-1805 so strednou hodnotou HLB vykazujú najvyššie relatívne zníženie vylučovania voľného oleja. Estery sacharózy na ktoromkoľvek konci HLB stupnice, ktoré sú buď vysoko hydrofilné (Surfhope D-1815), alebo vysoko lipoftlné (Surfhope D-1803), vykazujú nižšiu aktivitu.

Príklad 16: prípravok perličiek lisovaných do žuvacej tabletky

Kompozícia 8
Orlistat	240 g
Sacharózopalmitát P1670	60 g
Avicel PH-105	210 g
Nátriumglykolát škrobu	60 g
Povidón K30	30 g
Kyselina steárová	6 g

Pri vysokej rýchlosti sa zložky za sucha vzájomne zmiešali (Aeromatic Fielder GP 1). Po častiach sa pridalo 240 g vody a miešanie pokračovalo počas asi piatich minút. Pretlačovací lis (NICA; priehradka s veľkosťou sieťoviny 0,8 mm, hrúbka 1,0 mm) sa naplnil týmto materiálom. Materiál sa pretláčal za vzniku špagiet vhodnej dĺžky. Teplota pretlačovacieho zariadenia neprekročila 35 °C. Pretlačené špagety sa previedli do sféronizačného zariadenia (NICA) a vytvárali sa perličky počas pol minúty až piatich minút. Vlhké perličky sa sušili v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic, MP-1) pri teplote pod 35 °C. Vysušené perličky sa preosiali s veľkosťou sieťoviny vložených sít 0,5 a 1,25 mm a frakcie pod alebo nad touto veľkosťou sa vyhodili.

Pridala sa kyselina steárová a homogénne sa rozložila miešaním za sucha. Výsledná zmes sa lisovala do žuvacích tabletiek obsahujúcich 120 mg orlistatu, 30 mg sacharózopalmitátu, 105 mg Avicelu, 30 mg nátriumglykolátu škrobu, 15 mg povidónu a 3 mg kyseliny steárovej.

Príklad 12; dvojvrstvá žuvacia tabletka

Kompozícia 9
a) Orlistat	240 g
b) Sacharózopalmitát P1670	60 g
c) AvicelPH-105	210g
d) Nátriumglykolát škrobu	60 g
e) Povidón K30	30 g
f) Kyselina steárová	6g
g) Monohydrát laktózy (prášok)	1460 g
h) Avicel PH 102	200 g
i) Kukuričný škrob 1500	100 g
k) Nátriumglykolát škrobu	100 g
1) Povidón 90 F	60 g
m) Glyceryl-benehát	60 g
n) Stearát horečnatý	20 g

Vrstva 1: Zložky a) až e) sa vzájomne za sucha zmiešali (Aeromatic Fielder GP 1). Po častiach sa pridalo 240 g vody a miešanie pokračovalo počas asi piatich minút. Pretlačovací lis (NICA; priehradka s veľkosťou sieťoviny 0,8 mm, hrúbka 1,0 mm) sa naplnil týmto materiálom. Materiál sa pretláčal za vzniku špagiet vhodnej dĺžky. Teplota pretlačovacieho zariadenia neprekročila 35 °C. Pretlačené špagety sa previedli do sféronizéru (NICA) a pripravovali sa perličky počas pol minúty až piatich minút. Vlhké perličky sa sušili v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic, MP-1) pri teplote pod 35 °C. Vysušené perličky sa preosiali s veľkosťou sieťoviny vložených sít 0,5 a 1,25 mm a frakcie pod touto veľkosťou lebo nad touto veľkosťou sa vyhodili. Pridala sa kyselina steárová a homogénne sa rozložila miešaním za sucha.

Vrstva 2: Pomocné látky g) až m) sa vzájomne miešali vo vysokorýchlostnom mixéri (Aeromatic Fielder GP 1) počas piatich minút a pridalo sa 400 g vody na granuláciu. Vlhký granulát sa preosial a sušil v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic, MP-1). Vysušený granulát sa preosial a homogénne sa zmiešal so stearátom horečnatým.

Výsledné zmesi vrstvy 1 a vrstvy 2 sa lisovali do tabletiek s dvomi vrstvami (lisovacie zariadenie Kilian) obsahujúcich 120 mg orlistatu, 30 mg sacharózopalmitátu, 105 mg Avicelu, 30 mg nátrimglykolátu škrobu, 15 mg povidónu a 3 mg kyseliny steárovej vo vrstve 1 a obsahujúcich 730 mg laktózy, 100 mg Avicelu, 50 mg kukuričného škrobu, 50 mg nátriumglykolátu škroba, 30 mg povidónu, 30 mg glycerylbenehátu a 10 mg stearátu horečnatého v druhej vrstve.

Príklad 18: žuvacia tabletka s rýchlou dezintegráciou

Kompozícia 10
Orlistat	48 g
Sacharózopalmitát P1670	12 g
Nátriumglykolát škrobu	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	122,4 g
Mannit pulvis	122,4 g
Myij 52	12 g
Plasdone S630	24 g
Stearát horečnatý	4,8 g
Mastenec	24 g

Zložky (s pomocnými látkami stearát horečnatý a mastenec) sa miešali vo vysokorýchlostnom mixéri (Aeromatic Fielder GP 1) počas piatich minút. Pridalo sa 32 g vody na granuláciu. Vlhký granulát sa preosial (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic Strea) pri teplote pod 37 °C. Vysušený granulát sa preosial (Fitzpatrick 1,62 mm), zmiešal sa so stearátom horečnatým a mastencom a lisoval sa do žuvacích tabletiek (tabletovací stroj Korsch PH 250).

Príklad 19: žuvacia tabletka s rýchlou dezintegráciou

Kompozícia 11
Orlistat	48 g
Sacharózopalmitát P1670	12 g
Nátriumglykolát škrobu	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	98,4 g
Mannit pulvis	98,4 g
Myrj 52	12 g
Kyselina algínová	32,64 g
Plasdone S630	24 g
Stearát horečnatý	4,8 g
Mastenec	14,4 g
Uhličitan vápenatý	15,36 g

Zložky (s pomocnými látkami stearát horečnatý, mastenec a uhličitan vápenatý) sa miešali vo vysokorýchlostnom mixéri (Aeromatic Fielder GP 1) počas piatich minút. Pridalo sa 30 g vody na granuláciu. Vlhký granulát sa preosial (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) a sušil v sušiarni s fluidným lôžkom (Aeromatic Strea) pri teplote pod 37 °C. Vysušený granulát sa preosial (Fitzpatrick 1,62 mm), zmiešal sa so stearátom horečnatým, mastencom a uhličitanom vápenatým a lisoval sa do žuvacích tabletiek (tabletovací stroj Korsch PH 250).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY tým, tým, tým, tým, že obsahuje 0,05 mg až 20 mg saže obsahuje 0,1 mg až 10 mg sachaže obsahuje 0,1 mg až 2 mg sachaže obsahuje 0,15 mg až 1 mg sachas a tým, že inhibíto1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor lipázy s teplotou topenia rovnajúcou sa alebo vyššou ako 37 °C, sacharózomonoester mastnej kyseliny a voliteľne jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných pomocných látok.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa charózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy.
3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa rózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa rózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa rózomonoesteru mastnej kyseliny na 1 mg inhibítora lipázy.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž5, vyznačujúca rom lipázy je lipofilná zlúčenina.
7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom lipázy je orlistat.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že zvyškom mastnej kyseliny sacharózomonoesteru mastnej kyseliny je zvyšok nasýtenej alebo čiastočne nenasýtenej mastnej kyseliny obsahujúci 8 až 24 atómov uhlíka.
9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že zvyškom mastnej kyseliny sacharózomonoesteru mastnej kyseliny je zvyšok nasýtenej mastnej kyseliny obsahujúci 12 až 18 atómov uhlíka.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že sacharózomonoester mastnej kyseliny je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sacharózolaurátu, sacharózomyristátu, sacharózopalmitátu, sacharózostearátu, sacharózoarachidonátu a sacharózobehenátu.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že sacharózomonoester mastnej kyseliny je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sacharózolaurátu, sacharózomyristátu, sacharózopalmitátu a sacharózostearátu.
12. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že sacharózomonoesterom mastnej kyseliny je sacharózopalmitát.
13. Kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca nej kyseliny je sacharózostearát.
14. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca charózomonoesteru mastnej kyseliny je zvyšok mono- alebo polynenasýtenej mastnej kyseliny obsahujúci 12 až 18 atómov uhlíka.
15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že zvyšok mastnej kyseliny je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo zvyšku kyseliny palmitoolejovej, kyseliny olejovej, kyseliny elaidos a tým, že sacharózomonoesterom masts a tým, že zvyškom mastnej kyseliny sa13 sa tým, že sacharózomonoesterom mastvyznačujúca sa tým, že obsahus a tým, že obsahuje 30 až 120 mg orlistas a tým, že obsahuje 30, 40, 60, 80, 100 tým, že obsahutým, tým, tým, že obsahuže obsahuže obsahuvej, kyseliny erukovej, kyseliny linoleovej, kyseliny gama-linolenovej, kyseliny alfa-linolenovej a kyseliny arachidónovej.
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca nej kyseliny je sacharózooleát.
17. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, je 10 až 240 mg orlistatu.
18. Kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca tu.
19. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca alebo 120 mg orlistatu.
20. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúca sa je 60 až 120 mg orlistatu a 20 až 100 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.
21. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž20, vyznačujúca je 120 mg orlistatu a 30 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.
22. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažl8, vyznačujúca je 80 až 120 mg orlistatu a 10 až 40 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.
23. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažl8, vyznačujúca je 20 až 60 mg orlistatu a 5 až 15 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.
24. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných pomocných látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z manitolu, laktózy, HPMC, mastenca, sorbitolu, polyvinylpyrolidónu, lecitínu, polyetylénglykolu, polysorbátu, polyo'xetylénstearátu a dimetikonu.
25. Kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že obsahuje laktózu ako farmaceutický prijateľnú pomocnú látku.
26. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 10 až 240 mg orlistatu a 0,5 až 1000 mg sacharózomonoesteru mastnej kyseliny.
27. Kompozícia podľa nároku 20, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viacej pomocných látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z maltodextrínu, laktózy a celulózy.
28. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27 na použitie na liečenie a prevenciu obezity.
29. Spôsob prípravy kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie inhibítora lipázy so sacharózomonoesterom mastnej kyseliny a voliteľne jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
30. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 27 na výrobu liečiv na liečenie a prevenciu obezity.
31. Inhibítor lipázy a sacharózomonoester mastnej kyseliny definované v nárokoch 1 až 27 na použitie na liečenie alebo prevenciu obezity.

3 výkresy