DE60218845T2

DE60218845T2 - Einen Lipase-Inhibtor und einen Saccharosefettsäuremonoester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE60218845T2
Application number: DE60218845T
Authority: DE
Inventors: Karsten Maeder; Rainer Eugen Martin; Susanne Raab; Lukas Christoph Scheibler; Thomas Schindler; Marco Schroeder
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2022-05-30
Also published as: HUP0401208A3; BG66346B1; JP2004532271A; SK16092003A3; ES2282415T3; NZ529630A; EP1399152A1; NO20035318D0; MA27031A1; CO5540293A2; KR20040010689A; NO328006B1; CN1514725B; US20130079391A1; EP1399152B1; PA8546701A1; HRP20030983A2; KR100753729B1; CA2448030C; US20050101562A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Lipaseinhibitor, bevorzugt Orlistat, mit einem Schmelzpunkt ≥ 37 °C, einen Saccharose-Fettsäureester, wobei der Saccharose-Fettsäureester ein Monoester ist, und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
Beispiele solcher Lipaseinhibitoren sind Lipstatin und Orlistat. Letzteres ist ebenso bekannt als Tetrahydrolipstatin oder THL und ist aus einem natürlichen Produkt abgeleitet, das von Streptomyces toxytricini ausgeschieden wird. Es wurde festgestellt, daß diese Klasse von Verbindungen in-vitro- sowie in-vivo-Aktivität gegen verschiedene Lipasen, wie Zungenlipase, Pankreashpase, Magenlipase und Carboxylesterlipase, zeigte. Ihre Verwendung zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie wird beispielsweise in US Patent Nr. 4,598,089 beschrieben.
Orlistat wird derzeit bei Dosen von 120 mg pro Mahlzeit verabreicht, und die Dosierung ist unabhängig von der Körpermasse des menschlichen Patienten. Orlistat agiert lokal im Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) und verhindert, daß Lipase Triglyceride digeriert, und inhibiert so die Bildung von absorbierbaren Lipidabbauprodukten. Aus diesem Grund ist die systemische Verfügbarkeit der Lipaseinhibitoren nicht erforderlich, und statt dessen ist die lokale Verweilzeit im Magen-Darm-Trakt bevorzugt.
Lipaseinhibitorzusammensetzungen, die derzeit verabreicht werden, inhibieren rund 30 % der Fettabsorption nach dem Verzehr einer gemischten Mahlzeit; eine Erhöhung der Konzentrationen der Lipaseinhibitoren in der pharmazeutischen Zusammensetzung erhöht ihre klinische Wirksamkeit und/oder Potenz nicht, wohingegen sich die Intensität von lokalen Nebenwirkungen erhöht.
Analaustritt von Öl (ölige Schmierblutung) ist eine nachteilige Wirkung, die gelegentlich bei Patienten beobachtet wird, die mit Lipaseinhibitoren behandelt werden. Dieses Phänomen reflektiert die physikalische Trennung von etwas flüssigem, nicht-absorbiertem Nahrungsfett aus der Masse an. Feststoffen in dem unteren Dickdarm.
In US-Patent. Nr. 5,447,953 wurde gezeigt, daß durch Vereinigen eines Lipaseinhibitors mit wesentlichen Mengen an wasserunlöslichen rohen Fasern die inhibierende Wirkung auf die Fettabsorption erhöht werden kann. In der Patentanmeldung WO 00/09123 ist gezeigt worden, daß durch Vereinigen eines Lipaseinhibitors wie Orlistat mit geringen Mengen an Chitosan oder einem Derivat oder einem Salz davon das Phänomen des Analaustritts von Öl verringert werden kann.
Die internationale Patentanmeldung WO 01/19378 offenbart feste Lipidformulierungen für Lipaseinhibitoren, die nützlich sind, die Fettausscheidung und. unerwünschte Bildung von freiem Öl zu verringern oder zu verhindern. Es ist herausgefunden worden, daß eine höhere Wirksamkeit (hohe Fettausscheidung) mit der Verringerung von unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. freiem Öl, kombiniert werden kann. Kürzlich ist erkannt worden, daß die Wirksamkeit von Lipaseinhibitoren stark von der Art des aufgenommen Nahrungsmittels abhängen kann. Eine hohe Wirksamkeit ist bei Mahlzeiten festgestellt worden, bestehend aus Pommes frites, Wurst und. Hamburgern, während für Käse und andere Milchprodukte geringere Wirksamkeit beobachtet wurde. Die starke Nahrungsmittelabhängigkeit der Formulierungswirksamkeit ist ein unerwünschtes Phänomen, da entweder die Formulierung in zugänglichen Nahrungsmitteln überdosiert wird (mit der Konsequenz der Bildung von freiem Öl) oder in weniger zugänglichen Nahrungsmitteln nicht wirksam ist. Deshalb ist die Verringerung der Nahrungsmittelabhängigkeit eine Voraussetzung, Szenarien mit einer niedrigen Dosierung des Inhibitors, einer hohen Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen zu realisieren.
Überraschenderweise ist herausgefunden worden, daß eine bestimmte Saccharose-Fettsäureester-Untergruppe die Aktivitäten von Lipaseinhibitoren erhöhen, die Nahrungsmittelabhängigkeit verringern und die Bildung von freiem Öl verringern kann.
FIGUREN:
1 gibt an, daß die Saccharoseester-basierenden Formulierungen 240 mg SACCHAROSE-ESTER P1670: 67,4 (± 5,3 %, n = 5), 30 mg SACCHAROSEESTER P1670 66,6 (± 13 %, n = 4) im Vergleich zu Xenical 39,7 (± 8,1 %, n = 5) in einem Doppelmahlzeittest bei menschlichen freiwilligen Versuchspersonen eine ungefähr 1,7fach höhere Wirksamkeit zeigen.
2 gibt an, daß die Wirksamkeit von Xenical in dem weniger zugänglichen Essen nur 48,4 % im Vergleich zu dem zugänglichen betrug, während die Saccharoseesterformulierung 30 MG SACCHAROSEESTER P1670 73,9 % erreichte (Doppelmahlzeittest bei menschlichen freiwilligen Versuchspersonen).
3 zeigt Testemulsionen von Surfhope SE Pharma D-1811 nach der Zentrifugation bei 3100 g für t = 1 min (a) beziehungsweise t = 300 min (b). Die Emulsion, enthaltend 2,0 Gew.-% Saccharoseester, bleibt sogar nach einer Zentrifugationszeit von t = 300 min stabil (Bild (b), rechte Kapillare). Von links nach rechts: Referenz (Gemisch Sojaöl/Puffer); c = 0,01 %, c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (Gew./Gew.).
4 zeigt Testemulsionen von Surfhope SE Pharma D-1811 nach der Zentrifugation bei 3100 g für t = 1 min (a) beziehungsweise t = 300 min (b). Die Emulsionen wurden mit 1,0 Gew.-% Saccharoseester bei unterschiedlichen pH-Werten stabilisiert. Während Emulsionen bei pH ≤ 7 deutliche Phasentrennung nach der Zentrifugation für t = 300 min zeigten, offenbarten Emulsionen bei pH > 7 sichtlich weniger freies Öl.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Lipaseinhibitor, vorzugsweise Orlistat, mit einem Schmelzpunkt ≥ 37 °C, einen Saccharose-Fettsäureester, wobei der Saccharose-Fettsäureester ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetraester ist, und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
Saccharose-Fettsäureester sind nichtionische oberflächenaktive Mittel, bestehend aus Saccharose als hydrophile Komponente und einer oder mehreren Fettsäurekomponenten als lipophile Gruppe(n). Sie werden aus gereinigtem Zucker und pflanzlichen Ölen hergestellt. Da Saccharose insgesamt 8 Hydroxylgruppen aufweist, können Verbindungen von Saccharosemono- bis -octa-Fettsäureestern hergestellt werden. Die folgende Formel zeigt als ein Beispiel die chemische Struktur von Saccharosemonostearat:
Der Ausdruck „Saccharose-Fettsäureester" umfaßt einen einzelnen Saccharose-Fettsäureester sowie ein Gemisch aus zwei oder mehr Saccharoseesterfettsäuren, wie nachstehend definiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung variiert der Substitutionsgrad des Saccharoseesters zwischen 1 und 4; z. B. Mono-, Di-, Tri-, Tetraester von Fettsäuren mit Saccharose. Der Ausdruck umfaßt reine Saccharoseester sowie Gemische aus Saccharoseestern, wobei der Saccharoseester durch unterschiedliche Fettsäuren verestert sein kann und mehrere Substitutionsgrade aufweisen kann, z. B. mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert.
Saccharose-Fettsäureester und Gemische davon und deren Herstellung sind in der Technik allgemein bekannt und kommerziell erhältlich (Mitsubishi-Kagaku Foods Corp., Montello Inc., Multi-Kem Corp., usw.; siehe ebenso Garti, N.; Clement, V.; Leser, M.; Aserin, A.; Fanun, M. Sucrose ester microemulsions. J. Mol. Liq. (1999), 80 (2, 3), 253–296; Carbohydrate-alkyl ester derivatives as biosurfactants. Allen, D. K.; Tao, B. Y., J. Surfactants Deterg. (1999), 2 (3), 383–390.).
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die üblicherweise als Panclicine bezeichnet werden. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., J. Antibiot. (1994), 47 (12), 1369–1375). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf synthetische Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben sind. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, substituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen. Außerdem bezieht sich der Ausdruck „Lipaseinhibitor" ebenso auf 2-Oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-one, die in der internationalen Patentanmeldung WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.) beschrieben sind, z. B. 2-Decyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-Methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,1-benzoxazin-4-on und 2-Hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, und andere Oxetanone, die beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 01/32616 , WO 01/32669 und WO 01/32670 beschrieben sind. Am stärksten bevorzugt bezieht sich der Ausdruck „Lipaseinhibitor" auf Orlistat.
In dem deutschen Patent DE1965133 (Merck) sind einige Poly(styrol)-abgeleitete Polymere beschrieben, die direkte Lipaseinhibierung gleich nach Gallensäure und Triglyceridbindungseigenschaften zeigen.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung (Formel I), die zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich ist.
Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 , WO 00/09123 , WO 01/19340 und WO 01/19378 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung von Orlistat sind in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 185,359 , 189,577 , 443,449 und 524,495 offenbart.
Das bevorzugte Verhältnis (Gew./Gew.) zwischen dem Lipaseinhibitor und dem Saccharose-Fettsäureester ist folgendermaßen: Die Zusammensetzung kann 0,05 mg bis 20 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor, bevorzugt 0,1 mg bis 10 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor, stärker bevorzugt 0,1 bis 2 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor und am stärksten bevorzugt 0,15 bis 1 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor umfassen.
Bevorzugt ist der Lipaseinhibitor eine lipophile Verbindung. Am stärksten bevorzugt ist der Lipaseinhibitor Orlistat.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Fettsäurekomponente des Saccharose-Fettsäureesters eine gesättigte oder teilweise ungesättigte C₈- bis C₂₄-Festtsäure. Bevorzugt ist die Fettsäurekomponente des Saccharose-Fettsäureesters eine gesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäure, z. B. Saccharoselaurat, Saccharosemyristat, Saccharosepalmitat, Saccharosestearat, Saccharosearachidonat und Saccharosebehenat, bevorzugt Saccharoselaurat, Saccharosemyristat, Saccharosepalmitat, Saccharosestearat, stärker bevorzugt Saccharosepalmitat oder Saccharosestearat.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Fettsäure des Saccharoseesters aus einfach oder mehrfach ungesättigten C₈- bis C₂₄-, bevorzugt C₁₂- bis C₁₈-, -Fettsäuren ausgewählt sein, z. B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Linolsäure, gamma-Linolensäure, alpha-Linolensäure und Arachidonsäure, am stärksten bevorzugt Ölsäure, d. h., Saccharose-Fettsäureester können Saccharoseoleat sein.
Für Lipaseinhibitoren, wie oben beschrieben, z. B. Orlistat, umfassen bevorzugte Zusammensetzungen 10 bis 240 mg, stärker bevorzugt 30 bis 120 mg, z. B. 30, 40, 60, 80, 100 oder 120 mg. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen umfassen 60 bis 120 mg Orlistat und 20 mg bis 100 mg Saccharose-Fettsäureester.
Beispielsweise kann eine Zusammensetzung, wie oben definiert, 120 mg Orlistat und 60 mg Saccharoseester oder 120 mg Orlistat und 30 mg Saccharose-Fettsäureester umfassen. Eine andere Zusammensetzung kann 80 bis 120 mg Orlistat und 10 bis 40 mg Saccharose-Fettsäureester oder 20 bis 60 mg Orlistat und 5 bis 15 mg Saccharose-Fettsäureester umfassen.
Jede Dosierungseinheit der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann die tägliche Dosis der pharmazeutisch aktiven Verbindung enthalten oder kann eine Fraktion der täglichen Dosis enthalten, wie ein Drittel der Dosen. Alternativ kann jede Dosierungseinheit, die gesamte Dosis von einer der Verbindungen und eine Fraktion der Dosis der anderen Verbin dung enthalten. In diesem Fall würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und. eine oder mehrere Einheiten, enthaltend nur die andere Verbindung, einnehmen. Orlistat wird bevorzugt oral von 30 bis 800 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal pro Tag (siehe oben) verabreicht. Andere bevorzugte tägliche Dosen können in dem Bereich von 120 bis 360 mg liegen, stärker bevorzugt sind tägliche Dosen zwischen 180 und 270 mg und am stärksten bevorzugt sind 180 mg. Tägliche Dosen werden bevorzugt geteilt und. zweimal oder insbesondere dreimal pro Tag verabreicht. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer fettenthaltenden Mahlzeit verabreicht werden soll. Im allgemeinen ist es für das Verabreichen eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familiengeschichte von Fettleibigkeit aufweist oder einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr hat.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen, Suspensionen, Sachets, Riegeln oder Crackern, verabreicht werden. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harte Gelatinekapseln und Sachets verwendet werden können, sind pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, wie Lactose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96, Tween 80, Lösungsvermittler, wie Natrium-Stärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere, wie Povidon, Crospovidon; Schmiermittel, wie Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Bindemittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jegliche Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden.
Insbesondere können die obigen Zusammensetzungen einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mannitol, Lac tose, HPMC, Lecithin, Talk, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polysorbat, Polyoxyethylenstearat und Dimethicon, bevorzugt Lactose.
Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Verabreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Sachtes. Die pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe (Verdünnungsmittel und Träger) sind dem Pharmazeut bekannt. Tabletten können aus einem Gemisch der aktiven Verbindungen mit Füllstoffen, beispielsweise Calciumphosphat; Lösungsvermittlern, beispielsweise Maisstärke, Schmiermitteln, beispielsweise Magnesiumstearat; Bindemitteln, beispielsweise mikrokristalliner Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon und anderen optionalen Inhaltsstoffen, die in der Technik bekannt sind, gebildet werden, um die Tablettierung des Gemisches durch bekannte Verfahren zu ermöglichen. Ebenso können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne zugefügte Trägerstoffe enthalten, durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Inhalte der Kapseln können unter Verwendung bekannter Verfahren formuliert werden, um so die anhaltende Freisetzung der aktiven Verbindung zu erhalten. Beispielsweise können die Tabletten und Kapseln günstigerweise jeweils die Mengen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung und eines Saccharoseesters, wie oben beschrieben, enthalten.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen aus Sicht der Toxizität akzeptabel sind.
Die orale Dosierungsform kann eine Kautablette sein, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat, 0,5 bis 1000 mg Saccharose-Fettsäureester und weitere Trägerstoffe, wie Maltodextrin, Lactose oder Cellulose, beispielsweise 120 mg Orlistat, 30 mg Saccharosepalmitat, z. B. Saccharosepalmitat P1670, 960 mg Maltodextrin, 360 mg Cellactose und 15 mg Talk.
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die aktiven Verbindungen, wem gewünscht, mit anderen kompatiblen pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen verbunden werden. Gegebenenfalls können Vitaminergänzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie oben beschrieben, umfassend das Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung davon mit Saccharose-Fettsäureester und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln und/oder Trägern.
Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der obigen. Kombination von Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit. Außerdem stellt sie die obigen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bereit.
Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem. Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, wie oben definiert, und eines Saccharose-Fettsäureesters und gegebenenfalls zusätzlicher pharmazeutisch akzeptabler Trägerstoffe an den Menschen.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung und. Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, umfassend das Mischen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, mit Saccharoseester und gegebenenfalls mehr pharmazeutisch akzeptablem Verdünnungsmittel und/oder Träger.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Kit zur Behandlung von Fettleibigkeit, wobei der Kit eine erste Komponente, die ein Lipaseinhibitor ist, und eine zweite Komponente, die ein Saccharose-Fettsäureester ist, in Einheitsdosierungsformen umfaßt.
Eine andere Ausführungsform bezieht sich auf die Verwendung einer Zusammensetzung, wie oben definiert, bei der Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung und Vorbeugung von Fettkibigkeit nützlich sind, und auf ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung an den Menschen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors und eines oben definierten Saccharoseesters. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf einen Lipaseinhibitor und Saccharoseester, wie oben definiert, zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Die Erfindung wird in bezug auf die folgenden Beispiele besser verstanden, die die hierin beschriebene Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken.
BEISPIELE

Allgemeine Anmerkungen: Alle in den Bespielen verwendeten Verbindungen sind kommerziell erhältlich. Beispiel 1 – Orlistatübertragung in Öl in vitro

Formulierung	Übertragung in Creme (%)		Übertragung in Olivenöl (%)
	nach 10'	nach 60'	nach 10'	nach 60'
Xenical	5	10	35	70
L-1695	55	65	55	80
P-1670	25	45	50	80
S-1670	10	25	60	90
O-1570	55	65	45	80

Orlistatsuspensionen (4 mg, Orlistat), stabilisiert durch Saccharoseester (2 mg), wurden in 5 ml einer 10%igen Öl-in-Wasser-Emulsion übertragen (pH-Wert 4,5; Ölkomponenten: Olivenöl bzw. Creme). Die Dispersion wurde dem Mischen über den Endpunkt hinaus für einen gewünschten Zeitraum unterzogen. Die Ölphase wurde durch kalte Zentrifugation abgetrennt und der Orlistatgehalt in der Ölphase wurde durch HPLC bestimmt. Für den Vergleich wurde ein adäquates Experiment ebenso mit einer Suspension aus XENICAL^® durchgeführt.
L-1695, P-1670, S-1670, O-1570 sind kommerzielle Saccharoseester (Saccharoselaurat, Saccharosepalmitat, Saccharosestearat beziehungsweise Saccharoseoleat) von Mitsubishi-Kagaku Foods, Japan.
Die Ergebnisse zeigen, daß der Saccharoseester eine höhere Wirksamkeit der Orlistatübertragung in Öl im Vergleich zu XENICAL^® aufweist. Zusätzlich zu einer allgemeinen Übertragungswirksamkeit und im Gegensatz zu XENICAL^® wird Orlistat in unterschiedlichen Arten von Ölen (Creme: emulgiert und Casein-bedeckte ölige Tröpfchen; Olivenöl: ungeschütztes Öl) bei vergleichbareren Raten übertragen. Die hohe Nahrungsmittelabhängigkeit von Orlistat spiegelt sich in der Tatsache wider, daß die Übertragung nach 10 min in Olivenöl 7 Mal effizienter ist als die Übertragung in Creme. Der Saccharoseester zeigt weniger Nahrungsmittelabhängigkeit. Deshalb können eine Dosisreduktion und verringerte Nebenwirkungen erwartet werden.
Beispiel 2: Tablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 1

Orlistat 120 g

Saccharosepalmitat P1670 30 g

Maltodextrin 960 g

Cellactose 360 g

Talk 15 g
Orlistat, Saccharosepalmitat und Maltodextrin wurden homogen gemischt und 350 g Wasser wurden schrittweise unter kontinuierlichem Mischen zugegeben.
Mit Hilfe einer Spritze wurde die homogene Dispersion auf ein Sieb (Maschengröße 0,5 mm) in Spuren ausgebreitet. Das Sieb wurde in einen Vakuumtrocknungsofen (Heraeus VT 5050EK) gegeben, der auf 25 °C temperiert war. Der Kammerdruck wurde auf 30 Torr verringert (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Nach 5 Minuten war die Entwicklung einer Schaumstruktur beendet. Der Schaum wurde im Vakuum für mehrere Stunden getrocknet. Es wurde darauf geachtet, die Temperatur des Schaums so zu kontrollieren, daß sie 35 °C nicht überschritt. Der resultierende Schaum wurde aufgelöst und gesiebt, um ein homogenes fließfähiges Pulver zu erhalten. Cellactose und Talk wurden zugegeben und homogen durch Trockenmischen verteilt. Die resultierende Zusammensetzung wurde zu Tabletten, enthaltend Orlistat 120 mg, Saccharosepalmitat 30 mg, Maltodextrin 960 mg, Cellactose 360 mg und Talk 15 mg, tablettiert.
Beispiel 3: Kautablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 2

Orlistat 120g

Saccharosepalmitat P1670 240 g

Maltodextrin 750 g

Cellactose 375 g

Talk 15 g
Die Tabletten wurden durch dasselbe Verfaren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 4: Kautablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 3

Orlistat 60 g

Saccharosepalmitat P1670 60 g

Maltodextrin 750 g

Cellactose 375 g

Talk 15 g
Die Tabletten wurden durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 5: Kautablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 4

Orlistat 60 g

Saccharosestearat S1811 60 g

Maltodextrin 750 g

Cellactose 375 g

Talk 15 g
Die Tabletten wurden durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 6: Kautablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 5

Orlistat 60 g

Saccharosemyristat M1695 60 g

Maltodextrin 750 g

Cellactose 375 g

Talk 15 g
Die Tabletten wurden durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 7: Kautablettenformulierung
Kautabletten der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Zusammensetzung 6

Orlistat 60 g

Saccharosestearat S1816 60 g

Maltodextrin 750 g

Cellactose 375 g

Talk 15 g
Die Tabletten wurden durch dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. Beispiel 8: Pelletformulierung

Zusammensetzung 7

Orlistat 240 g

Saccharosepalmitat P1670 60 g

Avicel PH-105 35 g

Natriumstärkeglycolat 60 g

Povidon K30 30 g
Die Inhaltstoffe wurden zusammen in einem Hochgeschwindigkeitsmischer Diosna P50 trockengemischt. 240 g Wasser wurden schrittweise zugegeben und das Mischverfahren wurde für etwa 5 Minuten fortgesetzt. Ein Extruder wurde mit diesem Material beschickt (NICA lab E-140; Sieb 0,8 mm Maschengröße, Dicke 1,0 mm, Sieb, umgeben von Kühlvorrichtung).
Das Material wurde zu Spaghettis von geeigneter Länge extrudiert. Die Temperatur des Ex trudats überschritt 35 °C nicht. Das Extrudat wurde in einen Spheronizer übertragen (NICA lab S320) und für 0,5 bis 3 Minuten bei 700 U/min sphäronisiert. Die nassen Pellets werden in einem Fließbettrockner (Aeromatic, MP-1) bei einer Temperatur von unter 35 °C getrocknet. Die getrockneten Pellets werden mit Siebeinsätzen von 0,5 und 1,25 mm Maschengröße gesiebt und zu kleine und zu große Fraktionen werden verworfen. Die Pellets wurden in ein Sachet bei Dosierungen von 106 mg (entspricht 60 mg Orlistat) gefüllt.
Beispiel 9: Kapselformulierung
Die obigen Pellets wurden in Gelatinekapseln der Größe I bei einer Dosis von 106 mg (entspricht 60 mg Orlistat) gefüllt.
Beispiel 10: Tablettenformulierung
Magnesiumstearat wurde zu den in Beispiel 8 beschriebenen Pellets bei einem Gehalt von 1 Gew.-% zugegeben und homogen durch entsprechendes Mischen verteilt. Das Gemisch wurde zu 107-mg-Tabletten komprimiert, was 60 mg Orlistat entspricht.
Beispiel 11: In-vitro-Wirksamkeit
Tabelle: Verringerte Nahrungsmittel-abhängige Wirksamkeit von Saccharoseesterbasierenden Orlistatformulierungen in einem in-vitro-Lipaseinhibitionsassay mit zugänglichem und resistentem Fett. Xenical-Pellets und -Tabletten von Beispiel 2 und Beispiel 3 wurden untersucht. Wasser wurde zu einer dispergierten Tablette zugegeben, wodurch eine Orlistatkonzentration von 6,64 mg/ml erhalten wurde. Die Probe wurde für 15 min gerührt und eine geometrische Verdünnungsreihe wurde hergestellt. Ein aliquoter Teil von jedem Verdünnungsschritt wurde mit Substrat gemischt und hinsichtlich der Lipaseinhibierung bewertet. Die Endemulsion enthielt 2,5 % (Gew./Vol.) Fett und 10 mg/ml USP-Pancreatin.
Der in-vitro-Lipasetest imitiert die Magen-Darm-Fettverdauung und bewertet die Formulierungs-abhängige Inhibierung der Lipolyse. In diesem Test wird das Lipasesubstrat (Creme und gekörnte Hamburger/Pommes Frites, die resistentes bzw. zugängliches Fett darstellen) wurde mit einer THL-Formulierung unter simulierten Magenbedingungen vorinkubiert (d. h. bei pH 4,5 in Gegenwart von 20 % menschlichem Magensaft). Während dieser Vorinkubation kann die Formulierung Fetttröpfchen mit THL beladen. Die Lipolyse wurde dann durch Zugeben von künstlicher Darmflüssigkeit, enthaltend Gallensalze, Phospholipide und hydrolytische Enzyme (Pancreatin), gestartet. Nach einer Stunde wurde das organische Lösungsmittel zugegeben, um die Reaktion zu stoppen, und freie Fettsäuren wurden quantifiziert. Die Dosis-Wirkungs-Kurve ist von der Formulierung sowie von dem Typ des eingesetzten Substrats abhängig.
Der IC50-Wert ist die Konzentration, die die Triglyceridspaltung um 50 % inhibiert. Eine hohe Nahrungsmittelabhängigkeit wurde für Xenical beobachtet, wobei der IC50 sich um einen Faktor von 20 erhöhte. Die in-vitro-Nahrungsmittelabhängigkeit der Saccharoseesterbasierenden Formulierungen betrug im Vergleich zu Xenical etwa 6mal weniger.
Beispiel 12: Wirksamkeit in vivo
Die 120-mg-Orlistat-Tablettenformulierungen, beschrieben in Beispiel 2 (30 mg Saccharosepalmitat) und Beispiel 3 (240 mg Saccharosepalmitat), und Xenical wurden an menschlichen freiwilligen Versuchspersonen mittels eines Doppelmahlzeittests getestet, der aus zugänglichem Fett (Mittagessen: Hamburger, Pommes Frites) und weniger zugänglichem Fett (Abendessen: Käsemahlzeit) bestand. Das nicht absorbierte Fett wurde nach Bligh & Dyer bestimmt (Bligh, E. G.; Dyer, W. J. Can. J. Biochem. Physiol. 37 (1959) 911).
Die Ergebnisse zeigen (1), daß die Saccharoseester-basierenden Formulierungen mit 240 mg SACCHAROSEESTER P1670: 67,4 (5,3 %, n = 5), Formulierung mit 30 mg SACCHAROSEESTER P1670 66,6 (13 %, n = 4) im Vergleich zu Xenical 39,7 (± 8,1 %, n = 5) eine ungefähr 1,7fach höhere Wirksamkeitsformulierung zeigen.
Beispiel 13: Nahrungsmittelabhängigkeit in vivo
Die Fettsäure-spezifische Analyse des Stuhls erlaubt die selektive Bestimmung der Fettaufnahme beim Essen am Mittag bzw. am Abend. Die Ergebnisse zeigen (2), daß die Wirksamkeit von Xenical in der weniger zugänglichen Mahlzeit nur 48,4 % im Vergleich zu der zugänglichen betrug, während die Saccharoseesterformulierung 30 mg SACCHAROSE-ESTER P1670 73,9 % erreichte. Es kann aus diesen. Daten geschlußfolgert werden, daß die Nahrungsmittelabhängigkeit von Orlistat im wesentlichen durch Saccharoseester-basierende Formulierungen verringert werden kann.
Beispiel 14: Nebenwirkungs-in-vitro-Studien

Neben verschiedenen anderen Strategien zur Kontrolle des Analaustritts ist die Erzeugung der stabilen Nahrungsfettemulsion im Dickdarm von großer Wichtigkeit. Deshalb wurden die Emulgierungseigenschaften von Saccharoseestern, die einen breiten Bereich an Werten des Hydrophilen-lipophilen-Gleichgewichts (HLB) abdecken, unter Verwendung eines zentrifugalen Verfahrens untersucht. Dieses in-vitro-Verfahren erlaubt die Untersuchung von sowohl der Konzentration als auch den pH-abhängigen Emulsionsstabilitäten und daher die Auswahl der Saccharoseester von höchstem Potential zur Kontrolle der Nebenwirkungen. Die Ergebnisse der Konzentrationsabhängigen Emulsionsstabilitäts-Studien sind in den Tabellen 1 bis 3 aufgelistet. Tabelle 1. Stabilität der Testemulsion Surfhope SE Pharma D-1815 bei verschiedenen Konzentrationen c und Zentrifugationszeiten t.

c (Gew.-%)	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1815 t/min
	10	70	100	160	220	300
0,01	niedrig*	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig
0,1	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
0,5	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
1,0	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
1,5	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
2,0	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel

*niedrig: Öl und Wasser bilden zwei verschiedene deutlich getrennte Phasen; mittel: Emulsion, teilweise zerbrochen; hoch: keine Anzeichen von Koaleszenz, optisch nicht-transparente, stabile Emulsion

c (Gew.-%)	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1811 t/min
	10	70	100	160	220	300
0,01	niedrig*	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig
0,1	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel
0,5	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel
1,0	hoch	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
1,5	hoch	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
2,0	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch

c (Gew.-%)	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1805 t/min
	10	70	100	160	220	300
0,01	niedrig*	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig
0,1	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig
0,5	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
1,0	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
1,5	hoch	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
2,0	hoch	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel

*niedrig: Öl und Wasser bilden zwei verschiedene deutlich getrennte Phasen; mittel: Emulsion, teiweise zerbrochen; hoch: keine Anzeichen von Koaleszenz, optisch nicht-transparente, stabile Emulsion

Saccharoseester, wie Surfhope SE Pharma D-1811 (Tabelle 2), mit einem mittleren HLB-Wert von 11 sind nachweislich ein bisschen besser hinsichtlich ihrer Fähigkeit, eine Emulsion zu stabilisieren, in bezug auf Surfhope SE Pharma D-1815 (Tabelle 1) bzw. Surfhope SE Pharma D-1805 (Tabelle 3). Bei Konzentrationen von 2,0 Gew.-% zeigte Surfhope SE Pharma D-1811 stabile Emulsionen ohne visuelle Anzeichen von Koaleszenz bei Zentrifugationszeiten von bis zu t = 300 min (1). Sowohl Surfhope SE Pharma D-1815 als auch Surfhope SE Pharma D-1805 zeigten nur etwas weniger stabile Emulsionsstabilitäten. Außerdem offenbarten Messungen mit ähnlich hergestellten Emulsionen, gelagert bei Raumtemperatur für 1 Woche ohne Anlegen jeglicher Zentrifugationskraft, daß die Bedingungen, die in dem Zentrifugationsexperiment erzeugt wurden, mit einem normalen Standzeitraum von etwa 2 bis 3 Tagen korrelieren, was sich ebenso mit der durchschnittlichen Magen-Darm-Durchgangszeit bei Menschen vergleichen läßt.
3 zeigt Testemulsionen von Surfhope SE Pharma D-1811 nach der Zentrifugation bei 3100 g für t = 1 min (a) bzw. t = 300 min (b). Die Emulsion, enthaltend 2,0 Gew.-% Saccharoseester, bleibt sogar nach einer Zentrifugationszeit t = 300 min stabil (Bild (b), rechte Kapillare). Von links nach rechts: Referenz (Gemisch Sojaöl/Puffer); c = 0,01 %, c = 0,1 %; c = 0,5 %; c = 1,0 %; c = 1,5 %; c = 2,0 % (Gew./Gew.).
Ähnliche Emulsionsstabilitätstests wurden unter Verwendung von Kombinationen von Saccharoseestern und Hydrokolloiden (z. B. Xanthan, Gellangummi, Carrageenan), Sphingomyelin, Aerosilderivaten, Calciumcarboxymethylcellulose, Chitosan, Bentoniten, Molkenproteinkonzentraten, Pektinen und Poly(vinylalkohol) durchgeführt. Interessanterweise zeigten diese Studien, daß 1:1 Kombinationen (Gew./Gew.) von Surfhope SE Pharma D-1815 und Aerosil 200, Carrageenan und Molkenproteinkonzentraten aufgrund eines noch unbekannten synergistischen Mechanismus Emulsionen mit deutlich besserer Stabilität ergaben als die einzelnen Verbindungen allein.

Um die Emulsionsstabilität bei unterschiedlichen pH-Werten zu untersuchen, wurden Testemulsionen mit einer Konzentration von oberflächenaktivem Mittel von c = 1,0 Gew.-%, was den Bereich von pH 4 bis 9 abdeckt, hergestellt (Tabelle 4 bis 7). Bei pH-Werten > 7 zeigen alle untersuchten Saccharose-Fettsäureester gute Emulgierungseigenschaften. Nach Zentrifugationszeiten von 300 min trennte sich nur eine kleine freie obere Ölphase von der optisch nicht-transparenten Emulsionsphase ab. Saccharoseester mit einem HLB-Wert unter 11 ergaben nur schlechte Emulgierung bei pH-Werten < 7 (Tabelle 5 bis 7). Überraschenderweise ergab Surfhope SE Pharma D-1815 mit einem HLB von 15 sehr stabile Emulsionen. Dies zeigt deutlich, daß Saccharoseester mit einem eher hohen HLB-Wert (typischerweise rund 15) praktisch pH-unabhängige bessere Emulgierungsstabilitäten bereitstellen. Tabelle 4. Stabilität der Testemulsion Surfhope SE Pharma D-1815 (c = 1,0 Gew.-%) bei. verschiedenen pH-Werten und Zentrifugationszeiten t.

pH	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1815 t/min
	1	30	60	120	300
4	hoch*	hoch	hoch	hoch	hoch
5	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch
6	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch
7	hoch	hoch	hoch	hoch	mittel
8	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
9	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel

*niedrig: Öl und Wasser bilden zwei verschiedene deutlich getrennte Phasen; mittel: Emulsion, telweise zerbrochen; hoch: keine Anzeichen von Koaleszenz, optisch nicht-transparente, stabile Emulsion

pH	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1811 t/min
	1	30	60	120	300
4	hoch*	mittel	mittel	mittel	niedrig
5	hoch	mittel	mittel	mittel	niedrig
6	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
7	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
8	hoch	hoch	hoch	hoch	mittel
9	hoch	hoch	hoch	hoch	mittel

pH	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1807 t/min
	1	30	60	120	300
4	hoch*	mittel	mittel	mittel	niedrig
5	hoch	mittel	mittel	mittel	niedrig
6	hoch	hoch	mittel	mittel	niedrig
7	hoch	hoch	hoch	mittel	mittel
8	hoch	hoch	hoch	hoch	mittel
9	hoch	hoch	hoch	hoch	mittel

pH	Emulsionsstabilität Surfhope SE Pharma D-1805 t/min
	1	30	60	120	300
4	niedrig*	niedrig	niedrig	niedrig	niedrig
5	mittel	mittel	niedrig	niedrig	niedrig
6	mittel	mittel	mittel	mittel	mittel
7	hoch	hoch	mittel	mittel	mittel
8	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch
9	hoch	hoch	hoch	hoch	hoch

*niedrig: Öl und Wasser bilden zwei verschiedene deutlich getrennte Phasen; mittel: Emulsion, teilweise zerbro chen; hoch: keine Anzeichen von Koaleszenz, optisch nicht-transparente, stabile Emulsion

4 zeigt Testemulsionen von Surfhope SE Pharma D-1811 nach der Zentrifugation bei 3100 g für t = 1 min (a) bzw. t = 300 min (b). Die Emulsionen werden mit 1,0 Gew.-% Saccharoseester bei verschiedenen pH-Werten stabilisiert. Während Emulsionen bei pH ≤ 7 deutlichte Phasentrennung nach der Zentrifugation für t = 300 min zeigen, offenbarten Emulsionen bei pH > 7 merklich weniger freies Öl. Von links nach rechts: Referenz (Gemisch Sojaöl/Puffer) bei pH = 7; pH = 4, pH = 5; pH = 6; pH = 7; pH = 8; pH = 9.
Im Gegensatz dazu offenbarte der Saccharose-Fettsäureester S-370F sehr schlechte Emulgierungseigenschaften. Aufgrund der hohen Hydrophobie der Verbindung war die Löslichkeit in der kontinuierlichen wässerigen Phase sehr gering. Jedoch ist die Verbindung sehr leicht in Sojabohnenöl löslich, was zu einer signifikanten Erhöhung der Ölviskosität führt.
Beispiel 15: Nebenwirkungs-in-vivo-Studien
Ein in-vivo-Mausmodell wurde entwickelt, um die Fähigkeit von Saccharoseestern, die Bildung von freiem Öl nach der Orlistat-Behandlung zu verringern, zu untersuchen. Orlistat wurde mit Butter gemischt und zu dem Fressen zugegeben. Die Konzentration des Orlistats, die den Mäusen verabreicht wurde, betrug 150 μmol Orlistat/kg Körpergewicht. Das Experiment basiert auf der Beobachtung, daß die Mäuse unter einer fettreichen Nahrung, behandelt mit Orlistat oder anderen Lipaseinhibitoren, das ausgeschiedene freie Öl über ihren Pelz wäh rend der Körperpflege verteilen (US-Patent, Patent Nummer 5.431.949 ). Eine Vielzahl von Saccharoseestern, wie zuvor genannt, wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Produktion von freiem Öl zu verringern oder zu beseitigen, untersucht. Die Ergebnisse von diesen Studien sind in 5 zusammengefaßt.
Bei dieser Darstellung wurde die Ausscheidung von freiem Öl durch eine Kontrollgruppe, die Orlistat, aber kein Magen-Darm-Nebenwirkungs-Kontrollmittel erhielt, als Hintergrundgehalt verwendet und willkürlich auf null eingestellt. Jegliche Verbesserungen in der Produktion von freiem Öl werden als Minus-Prozentwert in bezug auf den Hintergrund angegeben. Diese Experimente offenbarten, daß Saccharoseester, wie Surfhope D-1811 oder Surfhope D-1805, mit einem mittleren HLB-Wert die höchste relative Verringerung der Ausscheidung von freiem Öl zeigen. Im Gegensatz dazu zeigen Saccharoseester an dem jeweiligen Ende der HLB-Skala, die entweder sehr hydrophil (Surfhope D-1815) oder sehr lipophil (Surfhope D-1803) sind, sehr wenig Aktivität. Beispiel 16: Pelletformulierung, komprimiert zu einer Kautablette

Zusammensetzung 8

Orlistat 240 g

Saccharosepalmitat P1670 60 g

Avicel PH-10S 210 g

Natriumstärkeglycolat 60 g

Povidon K30 30 g

Stearinsäure 6 g

Die Inhaltsstoffe wurden zusammen in einem Hochgeschwindigkeits-Aeromatic Fielder GP 1) trockengemischt. 240 g Wasser wurden schrittweise zugegeben und das Mischverfahren für etwa 5 Minuten fortgesetzt. Ein Extruder wurde mit diesem Material beschickt (NICA-Extruder; Sieb 0,8 mm Maschengröße, Dicke 1,0 mm). Das Material wurde zu Spaghettis von entsprechender Länge extrudiert. Die Temperatur des Extrudats überschritt 35 °C nicht. Das Extrudat wurde in einen Spheronizer (NICA-Spheronizer) übertragen und für 0,5 bis 5 Minuten sphäronisiert. Die nassen Pellets wurden in einem Fließbetttrockner (Aeromatic, MP-1) bei einer Temperatur von unter 35 °C getrocknet. Die getrockneten Pellets wurden mit Siebeinsätzen von 0,5 und 1,25 mm Maschengröße gesiebt und zu kleine und zu große Frak- tionen wurden verworfen. Stearinsäure wurde zugegeben und homogen durch Trockenmischen verteilt. Das resultierende Gemisch wurde zu Kautabletten, enthaltend Orlistat 120 mg, Saccharosepalmitat 30 mg, Avicel 105 mg, Natriumstärkeglycolat 30 mg, Povidon 15 mg und Stearinsäure 3 mg, komprimiert. Beispiel 17: Zweischicht-Kautablette

Zusammensetzung 9
a) Orlistat	240 g
b) Saccharosepalmitat P1670	60 g
c) Avicel PH-105	210 g
d) Natriumstärkeglycolat	60 g
e) Povidon K30	30 g
f) Stearinsäure	6 g
g) Lactosemonohydrat (Pulver)	1460 g
h) Avicel PH 102	200 g
i) Maisstärke 1500	100 g
k) Natriumstärkeglycolat	100 g
l) Povidon 90F	60 g
m) Glycerylbehenat	60 g
n) Magnesiumstearat	20 g

Schicht 1: Die Inhaltsstoffe a) bis e) wurden zusammen in einem Hochgeschwindigkeitsmischer (Aeromatic Fielder GP 1) trockengemischt. 240 g Wasser wurden schrittweise zugegeben und das Mischverfahren für etwa 5 Minuten fortgesetzt. Ein Extruder wurde mit diesem Material beschickt (NICA-Extruder; Sieb 0,8 mm Maschengröße, Dicke 1,0 mm). Das Material wurde zu Spaghettis von entsprechender Länge extrudiert. Die Temperatur des Extrudats überschritt 35 °C nicht. Das Extrudat wurde zu einem Spheronizer (NICA-Spheronizer) übertragen und für 0,5 bis 5 Minuten sphäronisiert. Die nassen Pellets wurden in einem Fließbetttrockner (Aeromatic, MP-1) bei einer Temperatur von unter 35 °C getrocknet. Die getrockneten Pellets wurden mit Siebeinsätzen von 0,5 und 1,25 mm Maschengröße gesiebt und zu kleine und zu große Fraktionen wurden verworfen. Stearinsäure wurde zugegeben und homogen durch Trockenmischen verteilt.
Schicht 2: Die Trägerstoffe g) bis m) wurden zusammen in einen Hochgeschwindigkeitsmischer (Aeromatic Fielder GP 1) für 5 Minuten gemischt, 400 g Wasser wurden zur Granulation zugegeben. Das nasse Granulat wurde gesiebt und in einem Fließbetttrockner (Aeromatic, MP-1) getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und. homogen mit Magnesiumstearat gemischt.

Die resultierenden Gemische aus Schicht 1 und 2 wurden zu einer Zweischichttablette komprimiert (Kilian-Komprimiervorrichtung), die Orlistat 120 mg, Saccharosepalmitat 30 mg, Avicel 105 mg, Natriumstärkeglycolat 30 mg, Povidon 15 mg und. Stearinsäure 3 mg in Schicht 1 enthält und Lactose 730 mg, Avicel 100 mg, Maisstärke 50 mg, Natriumstärkeglycolat 50 mg, Povidon 30 mg, Glycerylbehenat 30 mg und Magnesiumstearat 10 mg in der zweiten Schicht enthält. Beispiel 18: sich schnell auflösende Kautablette

Zusammensetzung 10
Orlistat	48 g
Saccharosepalmitat P1670	12 g
Natriumstärkeglycolat	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	122,4 g
Mannit pulvis	122,4 g
Myrj 52	12 g
Plasdone S630	24 g
Magnesiumstearat	4,8 g
Talk	24 g

Die Inhaltsstoffe (mit Ausnahme von Magnesiumstearat und Talk) wurden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer (Aeromatic Fielder GP 1) für 5 Minuten gemischt. 32 g Wasser wurden zur Granulation zugegeben. Das nasse Granulat wurde gesiebt (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) und in einem Fließbetttrockner (Aeromatic Strea) unter 37 °C getrocknet. Das trockene Granulat wurde gesiebt (Fitzpatrick 1,62 mm), mit Magnesiumstearat und Talk gemischt und zu einer Kautablette komprimiert (Korsch PH 250 Tablettiermaschine). Beispiel 19: sich schnell auflösende Kautablette

Zusammensetzung 11
Orlistat	48 g
Saccharosepalmitat P1670	12 g
Natriumstärkeglycolat	48 g
PEG 6000	72 g
Xylit	98,4 g
Mannit pulvis	98,4 g
Myrj 52	12 g
Alginsäure	32,64 g
Plasdone S630	24 g
Magnesiumstearat	4,8 g
Talk	14,4 g
Calciumcarbonat	15,36 g

Die Inhaltsstoffe (mit Ausnahme von Magnesiumstearat, Talk und Calciumcarbonat) wurden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer (Aeromatic Fielder GP 1) für 5 Minuten gemischt. 30 g Wasser wurden zur Granulation zugegeben. Das nasse Granulat wurde gesiebt (Siebschleuder Bergmeier 5,0 mm) und in einem Fließbetttrockner (Aeromatic Strea) unter 37 °C getrocknet. Das trockene Granulat wurde gesiebt (Fitzpatrick 1,62 mm), homogen mit Magnesiumstearat, Talk und Calciumcarbonat gemischt und zu einer Kautablette komprimiert (Korsch PH 250 Tablettiermaschine).

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Lipaseinhibitor mit einem Schmelzpunkt ≥ 37 °C, einen Saccharose-Fettsäureester, wobei der Saccharose-Fettsäureester ein Monoester ist, und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäureeinheiten in dem Ester identisch sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei 0,05 mg bis 20 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor verwendet werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend 0,1 mg bis 10 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, umfassend 0,1 bis 2 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend 0,15 bis 1 mg Saccharose-Fettsäureester pro 1 mg Lipaseinhibitor.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6, wobei der Lipaseinhibitor eine lipophile Verbindung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Fettsäureeinheit des Saccharose-Fettsäureesters eine gesättigte oder teilweise nichtgesättigte C₈- bis C₂₄-Fettsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Fettsäureeinheit des Saccharose-Fettsäureesters eine gesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Fettsäureester aus der Gruppe, bestehend aus Saccharoselaurat, Saccharosemyristat, Saccharosepalmitat, Saccharosestearat, Saccharosearachidonat und Saccharosebehanat, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei der Fettsäureester aus der Gruppe, bestehend aus Saccharoselaurat, Saccharosemyristat, Saccharosepalmitat, Saccharosestearat, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Fettsäureester Saccharosepalmitat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Fettsäureester Saccharosestearat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Fettsäureeinheit des Saccharose-Fettsäureesters eine einfach oder mehrfach ungesättigte C₁₂- bis C₁₈-Fettsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Fettsäure aus der Gruppe, bestehend aus Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Linolsäure, gamma-Linolensäure, alpha-Linolensäure und Arachidonsäure, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der Saccharose-Fettsäureester Saccharoseoleat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, umfassend 30 bis 120 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend 30, 40, 60, 80, 100 oder 120 mg Orlistat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend 60 bis 120 mg Orlistat und 20 mg bis 100 mg Saccharose-Fettsäureester.
Zusammensetzung nach einen der Ansprüche 1 bis 21, umfassend 120 mg Orlistat und 30 mg Saccharoseester.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend 80 bis 120 mg Orlistat und 10 bis 40 mg Saccharose-Fettsäureester.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, umfassend 20 bis 60 mg Orlistat und 5 bis 15 mg Saccharose-Fettsäureester.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mannitol, Lactose, HPMC, Talk, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Polyethylenglykol, Polysorbat, Polyoxyethylenstearat und Dimethicon.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, umfassend Lactose als pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, umfassend 10 bis 240 mg Orlistat und 0,5 bis 1000 mg Saccharose-Fettsäureester.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, umfassend einen oder mehrere Trägerstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Maltodextrin, Lactose und Cellulose.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, umfassend das Mischen eines Lipaseinhibitors mit einem Saccharose-Fettsäureester und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen.
Kit zur Behandlung von Fettleibigkeit, wobei der Kit eine erste Komponente, welche ein Lipaseinhibitor ist, und eine zweite Komponente, welche ein Saccharose-Fettsäuremonoester ist, in einer Einheitsdosierungsform umfaßt.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit nützlich sind.
Lipaseinhibitor und ein Saccharose-Fettsäureester nach den Ansprüchen 1 bis 28 zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit.